CN107468664A - 一种文拉法辛缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种文拉法辛缓释片，属于药物制剂领域。本发明应用新型亲水凝胶骨架系统，在聚合物基质的选择上立足于生物相容性好的新型缓释基质材料，所述的缓释基质为海藻酸及其衍生物、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂、透明质酸、丙烯酸聚合物、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或几种与壳聚糖的组合物，但不限于这几种聚合物。且药物可达到24小时的缓释效果。体内外效果实验证明本发明的文拉法辛缓释片达到了很好的体内外缓释效果。本发明还提供一种文拉法辛缓释片的制备方法，和渗透泵片、包衣微丸、包衣片相比，该制剂制备工艺简单，重现性好，大大降低了生产成本,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及一种文拉法辛缓释片制剂及其制备方法，本发明的文拉法辛缓释片可使药物达到24小时的缓释效果。和渗透泵片、包衣微丸、包衣片相比，该制剂制备工艺简单，重现性好，大大降低了生产成本。
背景技术
随着工作和生活压力的增大，人们的精神压力也越来越大，抑郁症已经成为现代社会的高发常见病。目前，据WHO预测，到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的人类的第二大杀手。抑郁症是由各种原因引起的，主要的临床表现为心理或情感障碍，约15％的患者伴有自杀倾向。为了减轻抑郁症患者和家属的痛苦，医药工作者不断开发新的抗抑郁药物。
文拉法辛(Venlafaxine HCl)，化学名称为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，临床上常用其盐酸盐，即盐酸文拉法辛。本品属于乙胺类衍生物，是5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重抑制剂，适用于各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性的焦虑症，一直是用于治疗抑郁症的一线药物。
文拉法辛的主要药理作用机制为抑制神经突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增强中枢5-羟色胺和肾上腺素神经递质的功能，从而发挥抑制作用。其对单胺氧化酶无抑制作用，与胆碱能、组胺能、肾上腺素等受体无亲和力，所以不会出现与这些受体相关的镇静、便秘、口干等不良反应。且盐酸文拉法辛作为一种新型的抗抑郁药，具有起效快、耐受性好、安全性好、治愈率高，短期和长期治疗效果均较好等特点，广大的医生和患者的接受程度均较高。本品最早由美国惠氏(Wyeth-Ayerst)公司研究开发，已经在美国、法国、加拿大等国批准上市。临床使用时，文拉法辛每日的起始剂量为75mg,普通胶囊或片剂的规格为25mg,而文拉法辛以常释制剂使用时，由于其较大的溶解度，给药后短时间内即可达到较高的血药浓度，然后迅速下降，所以患者每天需要多次给药，还可导致大部分的患者产生恶心、呕吐等不良反应。为克服以上所述缺陷，已进行了许多相关研究,最终目的是研发出每日用药一次即可提供稳定血药浓度的制剂，所以设计能够持续缓慢释药的给药剂型可有效解决以上问题，通过持续释放药物，保持平稳的血药浓度，可减少药物的副作用，提高患者的顺从性等。目前国内外上市的盐酸文拉法辛缓释制剂包括缓释胶囊和缓释片。
为实现盐酸文拉法辛的缓慢释放，目前主要采用的方法是采用包衣微丸、双片层、渗透泵打孔半透膜片等技术来达到缓释的目的，也有包衣片的报道。
例如，美国惠氏公司专利CN97109594.9描述了一种基于微晶纤维素和羟丙甲基纤维素制备盐酸文拉法辛素丸，利用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的二氯甲烷和甲醇溶液进行包衣制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊。
CN200680032546.9公开了一种盐酸文拉法辛的缓释药物组合物及其制备方法，包括被均匀包被药物层的惰性核，而药物层又被硬化层和亲脂剂包被，其中硬化层和亲脂剂通常需要乙醇和丙酮等有机溶剂溶解。
由于此方法中采用二氯甲烷、甲醇等有机溶剂，具有一定的毒性，在生产方面存在重大的安全隐患，在生产过程中对工作人员的身体健康也存在一定的威胁，且所用设备、厂房等均需要具备防爆功能等。
CN200810037757.2描述了一种在片芯中加入缓控释骨架材料，同时在片芯外层用缓控释包衣材料包衣来达到缓慢释放的目的。
CN海藻酸钠81149 A描述了一种盐酸文拉法辛渗透泵缓释制剂，渗透泵类型为单室渗透泵，选用HPMC为主要缓释辅料，以醋酸纤维素为半透膜，可使药物实现24小时以上的缓释，且能保证其自身的稳定性。
CN200910162006.8描述了一种在微丸处方中加入缓释骨架材料，然后利用丙烯酸树脂水分散体为粘合剂制备微丸，在外层包一层缓释层来达到缓慢释放的目的。
尽管所述这些技术可以用于控制药物的释放，但其工艺缺点也逐渐凸显出来，如制备工艺复杂，对设备的要求较高，生产成本较高。因此在实际生产中仍存在着一定的限制性，所以目前研究者仍主要致力于新型缓释骨架材料的应用技术研发，以有效控制药物的释放。
发明内容
本发明目的是制备一种文拉法辛缓释片，采用具有不同缓释能力的基质材料的联合应用来克服现存技术的不足。
本发明的另一个目的是提供一种文拉法辛缓释片的制备方法，其工艺方法简单，该方法包括混合盐酸文拉法辛和缓释聚合物基质形成混合物，将该混合物进行湿法或干法制粒，润滑，压制成片，或采用粉末直接压片。
为了达到所述目的，本发明是通过下述技术方案实现的：
本发明的文拉法辛缓释片包含药物、缓释聚合物基质组合物、其它辅料，各组分的重量百分组成为：a)药物8-25％,b)缓释聚合物基质组合物50-80％；c)其他辅料0.3-25％。
所述的缓释聚合物基质组合物是具有良好的生物相容性、生物可降解性和较强缓释能力的材料，包括海藻酸及其衍生物、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂、透明质酸、丙烯酸聚合物、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯等中的一种或几种与壳聚糖的组合物。其中壳聚糖在缓释聚合物基质中的重量百分比为15-90％。由于不同基质材料的不同的pH敏感性，其可在不同的pH条件下互为骨架，并利用基质材料间的智能相互作用，实现对盐酸文拉法辛释放的有效控制，从而发挥协同缓释作用，以实现文拉法辛24小时内平稳缓慢的释放。
所述的盐酸文拉法辛缓释片为每片含药物活性成分60-90mg,优选75mg(以盐酸文拉法辛计)。
所述的壳聚糖包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖及其衍生物，优选分子量为300-600kDa的壳聚糖。
所述的丙烯酸聚合物包括不同类型卡波姆，选自卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆71G。
所述的其它辅料包括：稀释剂、粘合剂、润滑剂。
所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、磷酸二氢钙等中的任意一种或一种以上的混合物。
所述的粘合剂为聚维酮、水、无水乙醇、不同比例的乙醇-水混合物、淀粉浆等之一或其组合物。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、滑石粉、微粉硅胶等之一或其组合物。
优选的，本发明所述的缓释聚合物组合物中，壳聚糖所占重量百分比例为60-90％。
本发明进一步优选壳聚糖与不同聚合物基质的组合物。壳聚糖与其他缓释聚合物基质的优选比例关系为1：3-6:1。
进一步地，本发明优选海藻酸钠、卡拉胶、卡波姆、黄原胶、结冷胶或其与单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯的混合物与壳聚糖的组合物作为缓释聚合物基质。
当缓释聚合物基质为丙烯酸聚合物与壳聚糖的组合物时，所述的丙烯酸聚合物包括不同类型的卡波姆，优选卡波姆974P、卡波姆971P或卡波姆71G。壳聚糖与卡波姆的比例为：2:1-6:1。
当缓释聚合物基质为海藻酸钠与单硬脂酸甘油酯的混合物与壳聚糖的组合物时，海藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、壳聚糖的优选比例为：6:1：3-3：1：6。
当缓释聚合物基质为卡拉胶与山嵛酸甘油酯的混合物与壳聚糖的组合物时，卡拉胶、山嵛酸甘油酯、壳聚糖的优选比例为：3:0.3：1-1：1：3。
当缓释聚合物基质为卡波姆、硬脂酸与壳聚糖的组合物时，卡波姆、硬脂酸与壳聚糖的优选比例为1:0.1：2-1:1:5。
所述的文拉法辛缓释片的制备方法，可通过湿法制粒方法制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓控释聚合物基质混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过筛制得湿颗粒，湿颗粒干燥，然后在整粒后的干颗粒中加入处方量的润滑剂或抗粘剂，混合均匀，压制成片。
所述的文拉法辛缓释片的制备方法，可通过干法制粒方法制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓控释聚合物基质混合均匀，滚压法制得干颗粒，然后在整粒后的干颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片。
所述的文拉法辛缓释片的制备方法，可通过粉末直接压片方法制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓控释聚合物基质混合均匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片。
本发明具有如下优点和效果：本发明制备工艺简单，易于操作，适于大规模生产，且本发明应用的聚合物的可压性和成型性均较好，可不使用或少量使用填充剂，降低了生产成本，本发明制备的缓释片的体积较小，方便患者吞服，有利于提高患者服药的依从性。由于不同基质间的协同作用，能够使药物缓慢持续释放24小时，且具有较好的体内吸收行为。可采用传统的湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片制备，利用不同基质的性质差异及智能相互作用协同调控药物的缓慢释放.
附图说明
图1为盐酸文拉法辛从不同单一聚合物基质骨架片中的释放行为；
图2为盐酸文拉法辛从不同壳聚糖-缓释聚合物基质组合物骨架片中的释放行为；
图3为盐酸文拉法辛从不同分子量壳聚糖-卡波姆组合物骨架片中的释放行为；
图4为盐酸文拉法辛从不同壳聚糖-卡波姆组合物比例的骨架片中的释放行为；
图5为盐酸文拉法辛从壳聚糖-不同型号卡波姆组合物骨架片中的释放行为；
图6为盐酸文拉法辛从不同比例壳聚糖-卡波姆组合物骨架片中的释放行为；
图7为pH对盐酸文拉法辛壳聚糖-卡波姆组合物骨架片释放行为的影响；
图8为胃液接触时间对盐酸文拉法辛壳聚糖-卡波姆组合物骨架片释放行为的影响；
图9是本发明实施例10与市售控释片的体外释放图比较；
图10为本发明自制片与市售控释片在动物体内血药浓度曲线图。
具体实施方式
下述实施例中的方法，如果如特殊说明，均为常规方法。其中所述的药物与辅料均符合美国药典和中国药典中的相关要求。
下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。
下述的实施例中，所述的体外溶出实验方法为，采用中国药典2015版二部附录XC第一法即篮法，转速设置为100转/分钟，温度保持在37±0.5℃，依法操作，分别在1、2、3、4、6、8、10、12、24h时，各取溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，保留续滤液8ml，并即时在操作容器中补充相同温度相同体积的新鲜溶出介质10ml，溶出介质为：0.1mol/L的HCl溶液900ml测试2h,之后为900ml的pH6.8的磷酸盐缓冲液；采用紫外分光光度法，在273nm的波长处分别测定吸光度，计算在不同时间的药物释放量。
实施例1缓释聚合物基质的选择
单一聚合物作为缓释载体的考察
以盐酸文拉法辛为模型药物，考察四种单一聚合物作为其缓释载体的可行性，考察的聚合物包括海藻酸钠，卡拉胶，黄原胶，卡波姆，固定处方中聚合物的量为225mg，盐酸文拉法辛为75mg，溶出结果如图1所示。
由图可知，单独应用聚合物为载体时，卡拉胶只能缓释8h左右；海藻酸钠缓释10h左右，且海藻酸钠在前2h的释放量为54％，突释较严重；而黄原胶和卡波姆具有较强的凝胶化能力，使药物的释放速率减慢，可缓释12h以上。但是对于黄原胶和卡波姆而言，在2h后，40％的药物从黄原胶中释放，42％的药物从卡波姆中释放，突释较大。综合来讲，以上四种聚合物单独作为缓释基质时，由于海藻酸钠、卡拉胶、黄原胶在中性条件下凝胶能力较弱，溶蚀较快，对药物的控释能力较弱，药物释放迅速，而对于卡波姆，虽然其具有较强的吸水溶胀能力，形成的凝胶强度较大，但其对于水溶性较大的盐酸文拉法辛的缓释能力仍不足。因此单一基质作为水溶性药物的缓释载体具有一定的局限性，缓释行为不理想。
壳聚糖与不同聚合物组合体系缓释行为的比较
由于单一聚合物作为缓释基质时，缓释作用存在一定的局限性，为了克服单一聚合物作为基质的不足，延长药物的释放时间，将上述四种聚合物与壳聚糖联合应用作为组合缓释基质，以壳聚糖-海藻酸钠体系为参比，考察组合聚合物种类对药物释放的影响，并对此组合系统的缓释能力进行考察。固定处方中缓释基质总量为225mg，壳聚糖与缓释基质聚合物比例为1:1，盐酸文拉法辛用量为75mg，溶出结果见图2。
壳聚糖与此四种聚合物联用时，均可以缓释24h。但是对于壳聚糖-黄原胶与壳聚糖-卡拉胶组合体系，2h后，分别有37％和38％的药物从组合系统中释放，突释较大；4h时，57％，58％的药物分别从两体系中释放；12h时，释放均超过90％，均不符合盐酸文拉法辛的质量标准。基于壳聚糖-卡波姆组合系统的缓释能力优于其它三个组合系统，盐酸文拉法辛可实现较缓慢的释放。
在单一系统中，黄原胶的控释能力大于卡波姆和海藻酸钠，但是壳聚糖-卡波姆的控释能力却大于壳聚糖-黄原胶和壳聚糖-海藻酸钠，说明了由于四种聚合物的结构组成不同，pH敏感性和凝胶化能力等均不同，进而造成对药物控释能力的不同。对于壳聚糖-卡波姆系统，由于卡波姆其分子结构中存在大量的交联结构，其吸水溶胀和凝胶化能力较强，缓释能力较强，符合盐酸文拉法辛的质量标准，可实现盐酸文拉法辛24h的缓释效果，选择壳聚糖-卡波姆系统进行影响因素的考察。
壳聚糖分子量对药物释放的影响
聚合物的溶解、溶胀和溶蚀行为受聚合物基团组成和分子量等性质的影响，进而影响药物的释放行为，而在壳聚糖与聚合物组合系统中，壳聚糖分子量的不同，其分子链的卷曲程度也不同，与其他聚合物的作用程度不同，从而影响药物的释药行为。因此本试验固定处方中聚合物的量为225mg，壳聚糖/卡波姆＝1:1，盐酸文拉法辛为75mg，制备含不同分子量的壳聚糖(50kDa、100kDa和400kDa)的片剂，溶出结果如图3所示。
数学统计分析结果见表1。
表1 盐酸文拉法辛从不同分子量壳聚糖-卡波姆组合物骨架片释放动力学参数和数学模型
结果表明，三条溶出曲线间相似因子值分别为f2(50-100)＝82.9，f2(400-100)＝55.6，f2(50-400)＝56.4，均大于50，表明三条溶出曲线间无显著性差异，也暗示药物的释放速率受壳聚糖分子量的影响较小。但400kDa的壳聚糖与海藻酸钠组合系统的溶出数据中的k1.2与另外两组有显著性差异(p<0.05)，而k6.8与其他两组间的差异较小，暗示分子量高的壳聚糖与海藻酸钠组合系统的药物释放速率慢于相应的低分子量的壳聚糖的处方，可能的原因是在酸性介质中，壳聚糖的凝胶能力较强，其自身分子量的差异即粘度的差异在此溶出条件下表现的较为明显，低分子量的壳聚糖溶蚀速度快于分子量高的壳聚糖，使其释药速率较快。但在pH6.8的条件下，药物的释放是由卡波姆的较强的凝胶能力和壳聚糖与卡波姆形成的聚电解质复合物共同控制，壳聚糖的分子量对药物释放的影响不显著。总的来看，壳聚糖的分子量对药物释放影响较小，400kDa的壳聚糖与海藻酸钠组合系统，突释相对较小，且释放速率更为平稳，以此分子量的壳聚糖进行进一步的研究。
基质与药物质量比的影响
在亲水骨架片中，片剂中的含药量和基质的量都可能影响药物的释放。而在壳聚糖-海藻酸钠系统中，由于盐酸文拉法辛与卡波姆，壳聚糖的溶解性能不同，药物与基质质量比的不同可能会影响介质向片芯的渗透，进而影响药物的释放。所以固定处方中盐酸文拉法辛为75mg，壳聚糖/卡波姆＝1:1，考察不同基质与药物比例(M/D)为2/1、5/2、3/1和4/1时对药物释放的影响，溶出结果如图4所示。
从溶出结果可以看出，当基质与药物的比例从2/1增大到5/2时，释药具有显著性差异(f2＝39<50)，继续增加M/D，从5/2增加到4/1时，释药无显著性差异(f2>50)。随着片剂中基质量的增加(M/D＝2-M/D＝4)，即M/D越大，k1.2与k随之减小，但是k6.8只减小了0.07％/h，说明药物在酸性介质中的释放速率受M/D影响相对较大，可能是随着基质量的减少，基质的凝胶化能力减弱，控释能力不足，突释较大；当转入模拟肠液中时，各处方释放速率的差异不显著。当M/D＝3或4时，溶出曲线几乎重合(f2＝94>50)，且二者突释相对较小，考虑到在同等缓释条件下，尽量减少片重的原则，固定M/D＝3进行后续研究。
卡波姆不同型号的影响
卡波姆是一种高分子丙烯酸交联聚合物，根据其交联程度和粘度的不同可以分为不同的型号，不同型号卡波姆所产生的缓释效果可能也有所不同。为此，固定处方中的基质的量为225mg，壳聚糖/卡波姆＝1:1，盐酸文拉法辛为75mg，制备含有不同型号卡波姆的片剂，如用于口服的971P、71G和974P，溶出结果如图5所示。
数学模型拟合结果见表2。
表2 盐酸文拉法辛从壳聚糖-不同型号卡波姆组合物骨架片释放动力学参数和数学模型
结果表明，三种型号的卡波姆控释盐酸文拉法辛释放的能力较为相似，溶出曲线间均无显著性差异(f2>50)，且974P和971P两个处方的k1.2(％h-1)和k6.8(％h-1)值均无显著性差异(p>0.05)。24h时，974P、971P和71G三种型号的卡波姆制备的片剂的药物释放量分别为90％，88％和78％，71G型号的卡波姆释放不完全，而974P与971P型号的卡波姆的溶出曲线几乎重合(f2＝90)，优选粘度较大，应用更为广泛的974P的卡波姆进行后续研究。
壳聚糖与卡波姆比例对药物释放的影响
壳聚糖与卡波姆在模拟胃肠道环境下可以形成聚电解质复合物，且二者联用时的比例为1:1时的缓释能力强于单一聚合物，由于壳聚糖和卡波姆自身独特的化学结构，其在溶解度等方面性质的差异，因而在二者的组合系统中，其比例的变化可能会影响其缓释能力，进而影响药物的释放。因此固定处方中的基质的量为225mg，盐酸文拉法辛的量为75mg，不同壳聚糖/卡波姆为5/1、3/1、2/1、1/1、1/2、1/3和1/5时对药物释放的影响，溶出结果如图6所示。
数据统计分析结果见表3-3。
表3 盐酸文拉法辛从不同比例壳聚糖-卡波姆组合物骨架片释放动力学参数和数学模型
由图可知，随着壳聚糖/卡波姆比例的增大(从1:5到5:1)，前2h的释放速率降低，可能的原因是壳聚糖在pH1.2中可水化形成凝胶层减慢药物的释放，在一定范围内增加壳聚糖量，凝胶强度也增加，药物释放速率减慢，当增加到3:1时，基本维持不变；而在pH6.8的模拟肠液中的释放速率先降低而后增大，可能是以下因素共同作用的结果。随着卡波姆量的减少，其在pH6.8中的凝胶化强度减弱，药物的释放增加；但在一定范围内随着壳聚糖量的增加，其在pH1.2条件下更多的壳聚糖发生质子化，在转换介质后，其可与较多电离的卡波姆通过静电作用形成聚电解质复合物，从而减慢药物的释放；但在另一方面，随着壳聚糖量的增多，在pH1.2条件下未电离的壳聚糖可能增多，由于壳聚糖在pH6.8条件下溶解度较小，形成凝胶的能力较弱且具有一定的崩解性，药物的释放速率会随之增大。当壳聚糖/卡波姆为1:3，1:5时，壳聚糖的量较少，壳聚糖与卡波姆间的相互作用较弱，形成的聚电解质复合物较少，主要呈现的是卡波姆的性质，片剂的突释较大，2h后释放43％左右；当壳聚糖/卡波姆为1:2，1:1时，n<0.45，暗示盐酸文拉法辛主要通过扩散机制释放；当壳聚糖/卡波姆为2:1，3:1，5:1时，壳聚糖用量增加，壳聚糖在模拟胃液环境下可形成凝胶，降低突释，2h后，药物释放分别为31％，26％，27％，n的拟合结果在0.45～0.89，表明盐酸文拉法辛是通过扩散与聚合物溶蚀相结合的方式释放。
溶出介质pH的影响
本试验固定处方中的基质的量为225mg，盐酸文拉法辛的量为75mg，以壳聚糖/卡波姆＝5/1作为研究对象，测定在三种不同的pH条件下盐酸文拉法辛在壳聚糖-卡波姆缓释系统的释放行为，结果如图7所示。
数学统计分析结果见表4。
表4.pH对盐酸文拉法辛壳聚糖-卡波姆组合物骨架片释放行为的数学模型
盐酸文拉法辛在两种释放介质中的溶解度均在400mg/ml左右，没有较为明显的pH依赖性，但是此处方在不同pH的溶出条件下，药物的释放有所不同，说明该系统本身具有pH依赖性，药物在模拟胃肠转运条件中的释放速率最慢。从表3-4中的Peppas拟合可以看出，药物在三种溶出条件下的释药机制均为扩散和溶蚀。在pH 1.2的模拟胃液和pH 6.8的模拟肠液中，由于壳聚糖在酸性条件下的凝胶化作用和卡波姆在pH 6.8条件下较强的凝胶化能力，均可逐渐水化形成凝胶层，而后逐渐溶蚀，释放药物。而片剂在模拟胃肠转换的溶出条件下，4h后药物的释放慢于pH 1.2和pH 6.8介质中的释放，表明在模拟胃肠转换的条件下，4h后在片剂表面自组装形成的聚电解质复合物膜减慢了药物的释放。
胃液接触时间的影响
由于身体状况、饮食情况等的差异，片剂经口服后在胃中的滞留时间也有差异。而不同的胃肠转运条件，可能导致片剂不同的溶蚀和溶胀结果。为了研究片剂经不同时间的胃液处理后，即片剂在模拟胃液中的接触时间为0.5h，1h，2h，然后将片剂置于模拟肠液中，总计时间为24h，本试验固定处方中的基质的量为225mg，盐酸文拉法辛的量为75mg，考察壳聚糖/卡波姆＝5:1处方药物释放行为的差异。溶出结果如图8所示。
数学模型拟合结果见表5。
表5 胃液接触时间对药物释放动力学的影响
由图和表可知，药物经不同模拟胃液接触时间处理后的释放间无显著性差异(f2>50)，且药物都是通过扩散和溶蚀进行释放(0.45<n<0.89)。而药物在酸中的释放速率比在模拟肠液中的释放速率快，与上述片剂在不同pH介质中的释放一致。此处方的释放结果与中国药典2015版规定的盐酸文拉法辛缓释片的质量标准相符。
实施例2
盐酸文拉法辛缓释片：
制备工艺：
将盐酸文拉法辛与辅料均过80目筛，壳聚糖分子量为400kDa，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入适量的70％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，制粒，放置于55℃条件下烘干，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为39.5％，51.7％，68.5％，78.7％，91.0％。
实施例3
盐酸文拉法辛缓释片：
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,分子量为200kDa的壳聚糖及除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，粉末直接于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为46.2％，57.2％，70.5％，80.9％，95.0％。
实施例4
盐酸文拉法辛缓释片：
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与所有辅料过80目筛,分子量为100kDa壳聚糖与处方量的其他各成分按等量递加法混匀，粉末直接于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为37.9％，58.1％，74％，90.4％，98.6％。
实施例5
盐酸文拉法辛缓释片
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与所有辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa，卡波姆的类型为971P，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，滚压法制粒，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为37.5％，57.3％，73.5％，82％，93.0％。
实施例6
盐酸文拉法辛缓释片
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,壳聚糖分子量400kDa，卡波姆的类型为974P，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入适量的70％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，制粒，放置于55℃条件下烘干，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为32％，44.4％，55.4％，64.2％，81.2％。
实施例7
盐酸文拉法辛缓释片
将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa，卡波姆的类型为974P，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为26.9％，39％，55.6％，71.6％，97.2％。
实施例8
盐酸文拉法辛缓释片
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa，卡波姆的类型为971P，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入适量的PVP乙醇溶液作为粘合剂，制软材，制粒，放置于55℃条件下烘干，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为51.2％，66.8％，79.7％，88.2％，98.0％。
实施例9
盐酸文拉法辛缓释片
制备工艺：
将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为29.9％，44.5％，55.6％，66.2％，88.2％。
实施例10
盐酸文拉法辛缓释片
制备工艺：将所述盐酸文拉法辛与辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa，卡波姆的类型为974P，除润滑剂硬脂酸镁外的各成分按等量递加法混匀，而后加入适量的70％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，制粒，放置于55℃条件下烘干，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后，置于压片机中压制成片。
体外释放研究结果表明，药物在2,4,6，8,12，24h的释放度分别为27.7％，39.8％，60％，75.8％，99.8％。
实施例11
本实施例为了更好地说明制备的缓释片剂具有较优良的生物效果，选择自制缓释片与市售控释片进行动物体内药动学试验研究。
具体实施方案如下：
采用交叉试验设计，选用三条健康比格犬，禁食12h过夜，于第2日早晨空腹服自制盐酸文拉法辛缓释片(实施例10所得自制片)与市售盐酸文拉法辛控释片，剂量为75mg，每条于给药后灌水50ml，在给药后1、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48h于前肢股静脉取血，血样分别置涂有肝素的5ml具塞离心管中，于4000r/min离心10min，取上层血浆于-20℃冰箱中保存备用，在经过7d的洗净期后，同法给药，按同样的方法取血测定。采用高效液相色谱法测定给药后血浆中盐酸文拉法辛的浓度，得到血药浓度时间曲线如附图5所示，用DAS2.1程序进行数据处理，得出等剂量单次口服盐酸文拉法辛缓释片与市售片(博乐欣)后相关药动学参数见表1,对所得相关药动学数据进行计算可得，和市售制剂相比，自制片的相对生物利用度为103％，即自制片在动物体内的吸收行为理想，可实现与市售制剂相当的缓释行为。
因此，本发明提供了一种盐酸文拉法辛缓释片的处方组成及其制备方法，工艺简单易行，适于规模化生产。作为一种有效的递送系统，其还可与市售制剂产生同等的释药速率和生物效果。对于需要治疗的抑郁症患者，可通过以每日服用一次的方式给予治疗。
表1：自制片与市售片的犬体内药动学参数
Claims (10)
1.一种文拉法辛缓释片，其特征在于，包含文拉法辛、缓释聚合物基质组合物和其它辅料，其特征在于，各成分的重量百分组成为：文拉法辛8-25%，缓释聚合物基质组合物50-80%，其他辅料0.3-25%；其中所述的缓释聚合物基质组合物包括海藻酸及其衍生物、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂、透明质酸、丙烯酸聚合物、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或几种与壳聚糖的组合物；所述的其它辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑剂之一或其组合物。
2.如权利要求1所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，所述的壳聚糖占缓释聚合物基质重量百分比为15-90%，优选为：60-85%。
3.如权利要求1或2所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，所述的缓释聚合物基质为海藻酸钠与壳聚糖的组合物时，海藻酸钠与壳聚糖的优选比例为2:1-1:2。
4.如权利要求1-3任何一项所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，所述的缓释聚合物基质为丙烯酸聚合物与壳聚糖的组合物时，丙烯酸聚合物与壳聚糖的优选比例为3:1-6:1，当丙烯酸聚合物为不同类型的卡波姆，如卡波姆974P、卡波姆971P或卡波姆71G时，壳聚糖与卡波姆的比例为：2:1-6:1。
5.如权利要求1中所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，当缓释聚合物基质为海藻酸钠与单硬脂酸甘油酯的混合物与壳聚糖的组合物时，海藻酸钠、单硬脂酸甘油酯、壳聚糖的优选比例为：6:1：3-3：1：6。
6.如权利要求1中所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，当缓释聚合物基质为卡拉胶与山嵛酸甘油酯的混合物与壳聚糖的组合物时，卡拉胶、山嵛酸甘油酯、壳聚糖的优选比例为：3:0.3：1-1：1：3。
7.如权利要求1中所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，当缓释聚合物基质为卡波姆、硬脂酸与壳聚糖的组合物时，卡波姆、硬脂酸与壳聚糖的优选比例为1:0.1：2-1:1:5。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，所述的文拉法辛可以为其药用盐，优先盐酸文拉法辛；所述的稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、磷酸二氢钙等中的任意一种或一种以上的混合物；所述的粘合剂为聚维酮、水、无水乙醇、不同比例的乙醇-水混合物、淀粉浆之一或其组合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、滑石粉、微粉硅胶之一或其组合物；所述的抗粘剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂醇之一或其组合物。
9.根据权利要求1-8任何一项所述的文拉法辛缓释片，其特征在于，所述的壳聚糖包括不同分子量、不同脱乙酰度的壳聚糖及其衍生物。
10.如权利要求1所述的文拉法辛缓释片的制备方法，其特征在于，通过湿法制粒制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓释聚合物基质混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过筛制得湿颗粒，湿颗粒干燥，然后在整粒后的干颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片；
或通过干法制粒方法制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓释聚合物基质混合均匀，滚压法制得干颗粒，然后在整粒后的干颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片；
或通过粉末直接压片方法制备，包括如下步骤：称取处方量的药物、稀释剂，与缓释聚合物基质混合均匀，加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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