CN103181916A - 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。该缓释胶囊的含药丸芯包括盐酸文拉法辛、微晶纤维素、气相二氧化硅、吐温-80和羟丙甲基纤维素，缓释包衣包括聚丙烯酸树脂、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。本发明通过添加气相二氧化硅变化物料的流动，以及对缓释包衣的选择，使该胶囊的生产实现纯水体系。由该体系制备得到的盐酸文拉法辛缓释胶囊药物释放平稳，有效持续释放时间为24小时，每日仅需服用一次。该方法工艺简单，条件温和，不使用任何有机溶剂，对设备要求低，适合工业化生产。

Description

一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁药物及其制备方法，具体的说，涉及盐酸文拉法辛制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

随着工作和生活压力的增加，人们的精神压力也越来越大，使抑郁症变成了一种现代社会的高发常见病。据统计，全球抑郁症患者人数占总人口数的11％，约为7.7亿人。抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要临床表现的心理障碍或情感障碍，约15％的患者伴有自杀倾向。目前，抑郁症在世界十大疾病中名列第四位。据世界卫生组织预测，到2020年，抑郁症将成为仅次于心脏病的人类第二大杀手。为了减少抑郁症患者及其家人的痛苦，减轻社会负担，医药工作者不断开发新的抗抑郁药物。根据作用机理的不同，临床上常用的抗抑郁药物可分为以下几类：单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)、三环类抗抑郁剂(TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NaSSAs)。

文拉法辛，1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，是一种新型的SNRIs类抗抑郁症药物，其主要代谢物为去甲文拉法辛。文拉法辛主要药理机制为抑制神经突触前膜对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，弱抑制多巴胺再摄取，增强中枢5-羟色胺及去甲肾上腺素神经递质的功能，从而发挥抗抑郁作用。文拉法辛对单胺氧化酶无抑制作用，与胆碱能、组胺能、肾上腺能等受体无亲和力，因而没有与这些受体相关的镇静、口干、便秘、尿潴留及视物模糊等不良反应。US 4535186公开了文拉法辛及其酸加成盐。盐酸文拉法辛是一种微溶药物，在水中的溶解度为572mg/ml。盐酸文拉法辛药物具有起效快、安全性好、临床治愈率高等特点，故上市后受到广大医患者的欢迎。盐酸文拉法辛制剂有常释和缓释两种剂型。盐酸文拉法辛常释制剂口服给药后，由于盐酸文拉法辛能够快速溶解，导致给药不久后其活性成分的血药浓度迅速升高，几个小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降。给药12小时后，文拉法辛活性成分的血药浓度已逐渐下降到不足以起治疗作用的水平。因此，为了保证疗效，需增加药物的用量。然而每天多次用药会导致较大的副作用，如恶心呕吐等。临床实验表明，口服盐酸文拉法辛常释制剂治疗的病人，约45％出现恶心，约17％还发生呕吐。盐酸文拉法辛缓释制剂可以减少服药次数，降低副作用，提高患者的依从性。

目前已有不少盐酸文拉法辛缓释制剂的文献报道。

CN 97109594.9公开了一种盐酸文拉法辛的缓释胶囊及制备方法。该缓释胶囊中的球粒制备方法为：将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素混合物用水调匀，经挤压、滚圆、干燥，所到素丸用溶于二氯甲烷和无水甲醇混合液的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素进行包衣，得到缓释制剂。此方法中采用二氯甲烷和甲醇作为乙基纤维素的溶媒。其中，甲醇为一级易燃液体。按工厂使用危险程度分类，二氯甲烷和甲醇均为二类，极易发生爆炸。按溶剂毒性分类，这两种溶剂都属于二类溶剂，具有一定的毒性。因此，此方法在生产方面存在重大安全隐患，在生产过程中对操作工作的身体健康也存在威胁。

CN 200480008398公开了一种包含具有双层包衣的小丸的文拉法辛组合物，包括含药丸芯、含亲脂性层或水略溶性层的第一层包衣、含水不溶性聚合物或聚合物混合物的第二层包衣。此方法需进行双层包衣，工艺繁杂，成本高。

CN 200810204299公开一种文拉法辛缓释制剂的方法。此方法采用的是微丸上药法，在上药步骤中制备的盐酸文拉法辛、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、异丙醇混合物粘度很大，在喷雾上药过程中不易于精确控制药丸中活性成分的量。此外，此方法上药时间长，耗时耗能，效率差。

关于盐酸文拉法辛缓释制剂的文献还有CN 201010588764、CN 201010246252、CN 200910258060、CN 200910162006、CN 200810037757、CN 200680017731、CN 200610165403、CN 200480033714等。这些文献所提供的方法采用微丸、双层片或渗透泵打孔半透膜等技术来达到缓释的目的，所需的制剂设备较复杂，生产工艺流程较长。

总而言之，目前盐酸文拉法辛缓释制剂的制备，缺乏一种简单有效、经济环保的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，该胶囊能够实现药物平稳释放，有效持续释放时间为24小时，每日仅需服用一次；另一目的是提供该胶囊的制备方法，该方法工艺简单，条件温和，不使用任何有机溶剂，对设备要求低，适合工业化生产。

实现上述目的的具体技术方案如下：

一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，包括空心胶囊和空心胶囊内的缓释微丸，其中，缓释微丸的组成如下：

(1)含药丸芯，其按重量比包括基于含药丸芯总重的以下组分：

(2)缓释包衣，其按重量比包括基于缓释微丸总重的组分：

本发明同时还提供了上述缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

参照市售盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名：怡诺思)的规格，自制的胶囊有两种规格，为每粒含文拉法辛75mg或150mg两个规格。

在pH＝6.8的KH₂PO₄-NaOH缓冲溶液中分别对自制的盐酸文拉法辛缓释微丸与怡诺思进行体外释放度对比实验。

本发明所制得的盐酸文拉法辛缓释胶囊的2小时释放度可有效地控制在30％以内，较大幅度地提高了药物的缓释效果。本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊制备方法中采用了气相二氧化硅来改变物料的流动性和粘性，避免了丸粒间的粘连。此外，本发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊制备方法中，缓释包衣材料不需要使用有机溶剂作溶媒，所需设备简单，使该方法具有经济、安全、环保等特点。

具体实施方式

下述实施例用以说明本发明，但不限制发明的范围。

实施例1

含药丸芯组成：

盐酸文拉法辛35％，微晶纤维素60％，气相二氧化硅3.5％，吐温-80 1％，羟丙甲基纤维素0.5％。

缓释包衣组成：

聚丙烯酸树脂3％，滑石粉6％，聚乙二醇6000 2％，十二烷基硫酸钠1％。

制备方法为：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

该缓释胶囊的规格为75mg/颗。

实施例2

含药丸芯组成：

盐酸文拉法辛45％，微晶纤维素50％，气相二氧化硅1.5％，吐温-80 2％，羟丙甲基纤维素E5 1.5％。

缓释包衣组成：

聚丙烯酸树脂5％，滑石粉5％，聚乙二醇6000 1％，十二烷基硫酸钠0.1％。

制备方法为：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

该缓释胶囊的规格为75mg/颗。

实施例3

含药丸芯组成：

盐酸文拉法辛50％，微晶纤维素45％，气相二氧化硅1％，吐温-80 3％，羟丙甲基纤维素1％。

缓释包衣组成：

聚丙烯酸树脂12％，滑石粉0.5％，聚乙二醇6000 0.1％，十二烷基硫酸钠0.05％。

制备方法为：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

该缓释胶囊的规格为150mg/颗。

实施例4

含药丸芯组成：

盐酸文拉法辛55％，微晶纤维素40％，气相二氧化硅4％，吐温-80 0.1％，羟丙甲基纤维素0.9％。

缓释包衣组成：

聚丙烯酸树脂10％，滑石粉0.5％，聚乙二醇6000 0.1％，十二烷基硫酸钠0.5％。

制备方法为：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

该缓释胶囊的规格为150mg/颗。

实施例5

含药丸芯组成：

盐酸文拉法辛40％，微晶纤维素55％，气相二氧化硅2％，吐温-80 1％，羟丙甲基纤维素2％。

缓释包衣组成：

Eudragit NE30D 9％，滑石粉0.1％，聚乙二醇6000 2％，十二烷基硫酸钠0.01％。

制备方法为：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液；

(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

该缓释胶囊的规格为150mg/颗。

释放度对比研究实验

释放度检测方法取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)的装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2、4、8、12与24小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，加水适量使溶解并定量稀释成每1ml中约含文拉法辛40μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VA)，按外标法分别计算出每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在2、4、8、12与24小时时的释放溶出量应分别相应为标示量的30％以下、30～55％、55～80％、65～90％和80％以上，均应符合规定。

原研制剂(商品名：怡思诺)与自制的盐酸文拉法辛缓释胶囊在不同溶出介质进行体外释放度对比实验。结果下表所示。

怡诺思与自制盐酸文拉法辛缓释胶囊在四种不同溶出介质中的释放度比较

根据美国FDA橙皮书150mg规格为参比制剂，经计算相似因子，自制品75mg和150mg两个规格样品在四种介质中的溶出行为与原研药相似(相似因子f2均大于50)。

Claims (7)

1.一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，包括空心胶囊和空心胶囊壳内的缓释微丸，其中，缓释微丸的组成为含药丸芯和缓释包衣，其中含药丸芯的组分包括盐酸文拉法辛、微晶纤维素、气相二氧化硅、吐温-80和羟丙甲基纤维素；缓释包衣的组分包括聚丙烯酸树脂、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠；

该缓释胶囊由包括下述步骤的方法制得：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液中；

(3)制粒、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊壳中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

2.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于含药丸芯各组份重量百分比为：

盐酸文拉法辛          35％-55％

微晶纤维素            40％-60％；

气相二氧化硅          1％-4％；

吐温-80               0.01％-3％；

羟丙甲基纤维素        0.5％-2％

其中各组分重量百分比是基于含药丸芯总重的重量百分比。

3.如权利要求1或2所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于缓释包衣各组分重量百分比比为：

聚丙烯酸树脂          3％-12％；

滑石粉                0.1％-6％；

聚乙二醇              0.1％-2％；

十二烷基硫酸钠        0.01-1％。

其中各组分重量百分比是基于缓释微丸总重的重量百分比。

4.如1-3任一权利要求所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素E5。

5.如1-3任一权利要求所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。

6.如1-3任一权利要求所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述聚丙烯酸树脂为EudragitNE30D。

7.一种制备如权利要求1-6任一项所述盐酸文拉法辛缓释胶囊的方法，其包括以下步骤：

(1)将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和气相二氧化硅混合；

(2)向所得混合物加入吐温-80和羟丙甲基纤维素的混合水溶液中；

(3)制粒、滚圆、干燥，得含药丸芯；

(4)将聚乙二醇和十二烷基硫酸钠溶解于水中，加入聚丙烯酸树脂和滑石粉，得缓释包衣液；

(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；

(6)将缓释微丸装入空心胶囊壳中，即可得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。