CN102085197B - 一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抗抑郁药物文拉法辛缓释制剂及其制备方法，能够确保药物持续平稳的释放，保持血药浓度平稳，每天服用一次即可。制备工艺简单易行，不使用有机溶剂，适于工业化生产。

Description

一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁药物及其制备方法，具体的说，涉及文拉法辛缓释制剂及其制备方法，属药物制剂领域

背景技术

抑郁症被医学界公认为是一种常见的精神疾病，全球每20人就有1人患有抑郁症，每年约8.5亿人因此产生自杀倾向或死于自杀，给社会和家庭带来非常大的经济和心理负担。针对抑郁症发病率的逐年上升及社会危害，医药学工作者不断开发出新的抗抑郁药物。根据作用机制的不同，目前常用抗抑郁药物可以简单地分为四大类：单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。

文拉法辛化学名称为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环己醇，具有双重抑制效果，即同时治疗抑郁症与焦虑症症状，临床效果明显优于其他类别的抗抑郁药，是SNRI类的代表药物。盐酸文拉法辛上市以来，以快速起效，安全性好，临床治愈率高的特点，受到广大医患的欢迎。文拉法辛有常释和缓释两种剂型，由于其快速溶解的性质，常释制剂在给药后短时间内即可达到较高的血药浓度，然后迅速下降，由此使得患者每天要多次服用，并且导致了较大的副反应，如恶心呕吐等。文拉法辛缓释制剂减少了服药次数，降低副反应，提高了患者的依从性，已经大量应用于临床。

微丸制成缓释制剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于其他形式的缓释制剂。目前已有许多文拉法辛缓释制剂相关文献报道，97109594.9公开了文拉法辛缓释制剂微丸，由文拉法辛、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素组成的混合物，挤压、滚圆，得素丸，用二氯甲烷和无水乙醇混合物中加入乙基纤维素和羟丙甲基纤维素包衣材料包衣得缓释制剂，此方法包衣液中含有剧毒的二氯甲烷和易燃易爆的无水乙醇，不仅对操作人员有安全隐患，对设备要求也极高。200610165403.7公开了一种可24小时持续释放的缓释包衣小丸，包括丸芯、隔离层、缓释层，隔离层羟丙甲纤维素包衣，缓释层丙烯酸树脂包衣，此方法采用双层包衣法，工艺繁琐，成本较高。200680032546.9公开了文拉法辛盐酸盐的控释药物组合物及其制备方法，文拉法辛盐酸盐喷到蔗糖和淀粉组成的惰性核上，亲脂材料包衣，此方法在中采用亲脂材料，需大量有机溶剂溶解，设备要求高，有安全隐患。200810204299.7公开了文拉法辛缓释制剂的制备方法，将文拉法辛，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素均匀分散在异丙醇中，喷至蔗糖丸芯，干燥得上药小丸；聚丙烯酸树脂水分散体包衣，然而乙基纤维素与异丙醇混合后粘性极大，喷的过程无法精确控制，因此无法得到合适的丸粒。

本发明提供一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法，制剂释放速度平稳，制备工艺简单，不使用有机溶剂，利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种文拉法辛缓释制剂，该制剂能够实现药物平稳释放，有效持续时间长，每日仅需服用一次；另一目的是提供该制剂的制备方法，该方法工艺简单，条件温和，全程不使用有机溶剂，污染较小，对设备要求低，适合工业化生产，实现上述目的具体技术方案如下：

一种文拉法辛缓释胶囊，包括胶囊壳和胶囊中的微丸，微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和辅料，包衣层为缓释包衣。

辅料包括稀释剂、阻滞剂、粘合剂和润湿剂，缓释包衣包括包衣材料，润滑剂和消泡剂。惰性核为微晶纤维素空白丸，粒径小于250微米。稀释剂为微晶纤维素和糊精，其中糊精所占质量比为15％-25％；粘合剂为羟丙甲纤维素；阻滞剂为乙基纤维素；润湿剂为水；包衣材料为聚丙烯酸树脂；润滑剂为滑石粉；消泡剂为二甲基硅油。惰性核5-25份，文拉法辛60-90份，稀释剂90-120份，阻滞剂5-15份，粘合剂5-15份，润湿剂150-250份，包衣材料300-350份，润滑剂40-60份，消泡剂0.2-0.6份。

制备方法包括如下步骤：

(1)丸芯制备：文拉法辛，稀释剂，阻滞剂，粘合剂混合均匀，放入供粉室，微晶纤维素惰性核置于包衣造粒机内，喷入润湿剂同时供粉，至粉末全部层积在惰性核上。

(2)包衣液配置：将处方量的润滑剂，消泡剂加入水中混合均匀，再与包衣材料混合均匀。

(3)缓释胶囊的制备：用上述包衣液喷雾包衣丸芯，包衣增重20-29％，烘干，装入胶囊即得。

膜控型缓释制剂的关键在于载药粘合剂和包衣液处方的选择。本发明具体技术方案的选择过程如下：

采用惰性核包被的方法进行微丸的制备，得到的微丸紧致，表面圆整，避免个别丸粒出现表面凸起的现象，利于完整均匀包衣，从而实现药物平稳释放；辅料的选择对制剂释放速度影响较大，不同的辅料所对应的溶剂也有较大区别，因此在辅料选择上，申请人进行了大量的实验，通过对淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等多种稀释剂对比研究，以糊精和微晶纤维素两种辅料联合使用效果最为理想，加入糊精可增加物料粘性，利于滚圆，形成的丸芯致密，但若用量过大，则会导致粘性过大，出现丸粒粘连或过于抑制释放速度的现象，因此需严格把握用量；加入乙基纤维素作为阻滞剂，防止药物过快释放，与缓释包衣层一起，是实现缓释效果的“双保险”。选择水为润湿剂，羟丙甲纤维素为粘合剂，并采用将文拉法辛与辅料混匀，放入供粉室，喷水同时供粉的制备工艺，既保证了粘合效果，使药物成分均匀的附着在惰性核上，并且避免了使用有机溶剂；另外，包衣液配置过程也不使用有机溶剂，降低了生产成本和对生产设备的要求，消除了有机溶剂带来的安全隐患，利于工业化生产。控制包衣增重20-29％，确保了有效成分的合理释放。包衣增重低于20％，有突释现象出现，高于29％，释放度太低，造成产品不合格。消泡剂的使用是为了消除包衣材料与润滑剂混匀过程中产生的大量泡沫，便于微丸包衣。

本发明的有益效果在于：采用创新的制剂处方工艺，具有步骤简单，条件温和，全程不使用有机溶剂，污染小，对设备要求低等适合工业化生产的优势，同时确保了制剂产品达到平稳释放，血药浓度能长时间比较恒定的维持在有效浓度范围内，从而减少用药次数，提高了患者的依从性。

附图说明

图1：市售产品与实施例产品累计释放度曲线图。

从说明书附图中可以看出，本发明提供的文拉法辛缓释制剂能够与市售原研产品达到相同的释放效果，释放行为与上市产品一致。

具体实施方式

下述实施例用以说明本发明，但不限制发明的范围

实施例1

微丸组成：

微晶纤维素空白丸16份，文拉法辛80份，微晶纤维素78份，糊精20份，羟丙甲纤维素12份，乙基纤维素14份，水210ml

包衣组成：

聚丙烯酸树脂330份，滑石粉51份，二甲基硅油0.4份

制备方法：

(1)丸芯制备：将处方量的文拉法辛，微晶纤维素，糊精，羟丙甲纤维素，乙基纤维素过筛混合均匀，放入供粉室，微晶纤维素空白丸置于包衣造粒机内，喷水同时供粉，至粉末全部层积在惰性核上。

(2)包衣液配置：取处方量的滑石粉，消泡剂加60ml水混合均匀，再与聚丙烯酸树脂混合均匀，得包衣液。

(3)缓释胶囊的制备：用上述包衣液喷雾包衣丸芯，包衣增重26％，烘干，装入胶囊即得。

实施例2

微丸组成：微晶纤维素空白丸18份，文拉法辛85份，微晶纤维素83份，糊精20份，羟丙甲纤维素12份，乙基纤维素13份，水220ml

包衣组成：聚丙烯酸树脂340份，滑石粉48份，二甲基硅油0.3份

制备方法：

(1)丸芯制备：将处方量的文拉法辛，微晶纤维素，糊精，羟丙甲纤维素，乙基纤维素过筛混合均匀，放入供粉室，微晶纤维素空白丸置于包衣造粒机内，喷水同时供粉，至粉末全部层积在惰性核上。

(2)包衣液配置：取处方量的滑石粉，消泡剂加58ml水混合均匀，再与聚丙烯酸树脂混合均匀，得包衣液。

(3)缓释胶囊的制备：用上述包衣液喷雾包衣丸芯，包衣增重27％，烘干，装入胶囊即得。

实施例3

微丸组成：微晶纤维素空白丸11份，文拉法辛62份，微晶纤维素79份，糊精28份，羟丙甲纤维素10份，乙基纤维素11份，水180ml

包衣组成：聚丙烯酸树脂310份，滑石粉43份，二甲基硅油0.3份

制备方法：

(1)丸芯制备：将处方量的文拉法辛，微晶纤维素，糊精，羟丙甲纤维素，乙基纤维素过筛混合均匀，放入供粉室，微晶纤维素空白丸置于包衣造粒机内，喷水同时供粉，至粉末全部层积在惰性核上。

(2)包衣液配置：取处方量的滑石粉，消泡剂加48ml水混合均匀，再与聚丙烯酸树脂混合均匀，得包衣液。

(3)缓释胶囊的制备：用上述包衣液喷雾包衣丸芯，包衣增重27％，烘干，装入胶囊即得。

对市售盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)以及上述实施例所得文拉法辛缓释制剂进行释放度的考察，结果见下表：

表1：市售胶囊

时间(h)	2	4	8	12	24
						1	12.82	37.12	69.36	79.41	88.79
2	14.41	43.27	69.63	76.51	91.50
						3	15.87	44.11	72.58	82.15	93.40
4	13.88	40.29	72.14	79.84	90.28
						5	14.72	44.32	69.96	80.35	91.46
6	15.93	44.68	69.61	82.74	93.33
						均值	14.60	42.30	70.55	80.17	91.46

表2：处方1

时间(h)	2	4	8	12	24
						1	13.70	39.32	68.15	78.24	91.35
2	14.13	40.47	69.45	78.53	92.38
						3	14.42	41.75	69.86	79.95	93.06
4	13.70	39.32	70.02	79.39	91.64
						5	14.26	39.01	70.01	80.39	92.78
6	14.57	39.59	72.45	79.82	92.32
						均值	14.13	39.91	69.99	79.39	92.3

表3：处方2

时间(h)	2	4	8	12	24
						1	17.36	43.35	69.66	80.07	93.40
2	17.65	43.93	70.52	80.65	94.85
						3	17.76	43.07	69.08	79.78	93.68
4	16.61	40.77	68.21	78.61	92.79
						5	16.90	41.92	68.50	79.19	92.52
6	17.47	42.49	68.79	80.63	94.54
						均值	17.43	42.59	69.13	79.82	93.63

表4：处方3

时间(h)	2	4	8	12	24
						1	16.89	42.31	70.01	78.95	92.90
2	17.01	42.98	70.35	79.35	93.89
						3	17.23	43.07	69.59	79.59	93.25
4	16.97	41.25	69.31	79.01	93.04
						5	17.13	41.35	69.01	78.30	92.95
6	17.52	42.29	69.38	79.19	93.59
						均值	17.12	42.20	69.61	79.01	93.27

Claims (6)

1.一种文拉法辛缓释胶囊，包括胶囊壳和胶囊中的微丸，其特征在于，微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯包括惰性核和包被于惰性核上的文拉法辛和辅料，包衣层为缓释包衣；所述惰性核为微晶纤维素空白丸；所述辅料包括稀释剂、阻滞剂、粘合剂和润湿剂，缓释包衣包括包衣材料，润滑剂和消泡剂；所述稀释剂为微晶纤维素和糊精。

2.根据权利要求1所述的文拉法辛缓释制剂，其特征在于各成分重量配比为惰性核5-25份，文拉法辛60-90份，稀释剂90-120份，阻滞剂5-15份，粘合剂5-15份，润湿剂150-250份，包衣材料300-350份，润滑剂40-60份，消泡剂0.2-0.6份。

3.根据权利要求1所述的文拉法辛缓释制剂，其特征在于稀释剂中糊精所占质量比为15％-25％。

4.根据权利要求1或2所述的文拉法辛缓释制剂，其特征在于所述阻滞剂为乙基纤维素；粘合剂为羟丙甲纤维素；润湿剂为水。

5.根据权利要求1或2所述的文拉法辛缓释制剂，其特征在于所述包衣材料为聚丙烯酸树脂；润滑剂为滑石粉；消泡剂为二甲基硅油。

6.制备权利要求1所述的文拉法辛缓释制剂，其特征在于，包括如下步骤：

(1)含药丸芯制备：文拉法辛，稀释剂，阻滞剂，粘合剂混合均匀，放入供粉室，微晶纤维素惰性核置于包衣造粒机内，喷入润湿剂同时供粉，至粉末全部层积在惰性核上。

(2)包衣液配置：将处方量的润滑剂，消泡剂加入水中混合均匀，再与包衣材料混合均匀。

(3)缓释胶囊的制备：用上述包衣液喷雾包衣丸芯，包衣增重20-29％，烘干，装入胶囊壳即得。

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