CN101247791A - O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的高生物可利用的口服缓释剂型 - Google Patents

O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的高生物可利用的口服缓释剂型 Download PDF

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Abstract

本发明描述一种O－去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS)口服的高生物可利用单位剂型，具有至少约1小时的缓释以及超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内大于约85％的全部释放。在一个实施方案中，极好生物可利用的DVS组合物具有至少约2小时的缓释以及在约12至约14小时内大于约95％的全部释放。本发明还描述了该制剂在治疗抑郁和减少胃肠道副作用中的用途。

Description

O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的高生物可利用的口服缓释剂型
本发明涉及一种O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的口服高生物可利用剂型，及其在治疗抑郁和减少O-去甲基文拉法辛副作用中的用途。
发明背景
O-去甲基文拉法辛(ODV)是文拉法辛的主要代谢产物，其选择性阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收。Klamerus，K.J.等，“文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药动学组成参数介绍”，J.Clin.Pharmacol.32：716-724(1992年)。O-去甲基文拉法辛，化学名称为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环己醇，美国专利4,535,186列举了其富马酸盐。但是，O-去甲基-文拉法辛的富马酸盐的理化性质和渗透性不太合适。在国际专利申请WO 00/32555中还列举了O-去甲基-文拉法辛的游离碱。
美国专利6,673,838描述了ODV的琥珀酸形式。ODV的琥珀酸一水合物已经被掺入延长释放水凝胶药片，以减少副作用，例如恶心、呕吐、腹泻和腹部疼痛。WO 02/064543 A2描述了羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作水凝胶基质用途的制剂。
但是，当ODV水凝胶药片与食物一起服用时，可观察到水凝胶制剂的效果是可变的。
发明概述
本发明提供口服缓释剂量单位，其由ODV琥珀酸盐(在此称为DVS)和占剂量单位约10至20wt％的肠溶衣组成。这些口服缓释剂量单位提高了生物利用度，减少了不期望的副作用并减少了在血浆中的可变性。
有利地，在一个实施方案中，本发明的组合物提高了ODV琥珀酸盐的生物利用度，通过推迟大多数ODV琥珀酸盐的释放，直到制剂在回肠和小肠时，同时结肠释放最小化。更进一步，在此所述的组合物提供超过至少8小时的持续释放，同时在口服剂量单位12小时内提供至少约85％的全部释放。
本发明的这些和其他益处将从下面本发明的详细描述很容易得出。
附图简述
图1提供显示本发明极好生物可利用的150mg DVS口服剂量单位的释放曲线图。
发明详述
本发明提供一种口服高生物利用的DVS的剂量单位。这些持续释放制剂降低副作用的影响，包括恶心、呕吐以及肠易激综合症。不希望受理论的限制，据认为这些副作用可以是通过绕过上胃肠到释放并在下胃肠道提供释放而避免的。更进一步，这里提供的极高生物可利用的DVS的用途据认为导致在血浆暴露中降低病人可变性。
有利地，在一个实施方案中，本发明的具有极好生物可利用DVS的制剂含有口服剂量单位形式的DVS，所述口服剂量单位具有至少约1小时的延迟释放及超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内大于约85％的全部释放。在一个实施方案中，极好生物可利用的持续释放的DVS制剂具有约2小时的延迟释放及在约12至约14小时内大于约95％的全部释放。
在一个实施方案中，本发明的DVS口服剂量单位至少是由含DVS的药芯，及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。合适地，药芯含有全部口服剂量单位的约40wt％-60wt％，约45-55wt％或约47-52wt％的DVS。含DVS的药芯可以是持续释放制剂或可选择如下面进一步详述的其他合适的药芯。在一个实施方案中，在药芯上提供缓释包衣和/或肠溶衣。
缓释包衣和/或肠溶衣(速率一控制膜)可以直接施用于DVS药芯，或可以是存在于DVS药芯与任何外部包衣之间的中间包衣层。任选地，进一步密封或外包衣可以存在于肠溶衣的外面。
DVS按照美国专利6,673,838中所描述的方法制备，美国专利在此引入作为参考。在另一个实施方案中，基于药芯重量100％计，DVS可以为约20％w/w-约75wt％w/w、25wt％-约50wt％、约30wt％-约45wt％、或约35wt％-约55wt％。合适地，DVS的范围可以占全部口服剂量单位的约10％w/w-约70％w/w，以及优选约40-约60wt％，以及更优选为整个口服剂量单位的总重量的约50-约55wt％。
在一个实施方案中，药芯含有约25wt％-约30wt％的微晶纤维素。在另一个实施方案中，药芯可以含有另外的粘合剂或额外的粘合剂，或进一步的赋形剂例如稀释剂、填充剂、助流剂、抗粘着剂和辅助剂，以提供药芯中赋形剂的总量为药芯的约25wt％-约80wt％w/w。
例如，当存在时，一种或多种粘合剂/填充剂和/或稀释剂的各自存在量是为未包衣剂型的约15％w/w-约80％w/w，或约20％w/w-约70％w/w，或约25％w/w-约45％w/w、或约30％w/w-约42％w/w。在制剂中pH调节剂的总量可以为药芯的约0.1％w/w-约10％w/w，或约1％w/w-约8％w/w，或约3％w/w-约7％w/w。然而，这些百分比可以由本领域的技术人员根据需要或期望进行调整。
在一个实施方案中，填充剂/粘合剂是水不溶的。填充剂/粘合剂可以从已知的填充剂/粘合剂中选择，其中包括，举例来说，纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，填充剂/粘合剂从微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮及其混合物中选择。其他合适的填充剂/粘合剂包括那些水溶的，或者如果需要的话，可以使用和水不溶性填充剂/粘合剂组合的部分水溶性填充剂/粘合剂。
合适的pH调节剂包括，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂。尽管如此，其他合适的组分对于本领域技术人员来讲是很容易显而易见的。
在一个实施方案中，DVS药芯包括进一步的层，所述层提供含有速率控制组分的持续释放制剂。通常，这样的速率控制组分选自亲水聚合物和惰性增塑聚合物的速率控制聚合物。合适的速率控制亲水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、hypomellose及其混合物。适合的水不溶或惰性“可塑的”聚合物的实例包括但不限于一种或多种聚甲基丙烯酸酯(也就是Eudragit聚合物)。其它合适的速率控制聚合物材料包括，如羟基烷基纤维素、聚(乙烯)氧化物、烷基纤维素、羧甲基纤维素、亲水纤维素衍生物和聚乙二醇。
因而，在一个实施方案中，本发明的制剂含有一种或多种位于DVS药芯上的包衣。在另一个实施方案中，药芯可以含有非功能性密封层(也就是不会影响释放速率的包衣)和功能性第二包衣。
在一个实施方案中，最初的密封层可以直接施用于药芯上。尽管这一密封层的组分可以由本领域的技术人员修改，密封层可以从合适的聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯醇及其组合中选择，任选地含有增塑剂和其他想要的组分。特别合适的密封层含有HPMC。例如，合适的密封层可以使用HPMC的溶液，其浓度为约3％w/w-25％w/w，以及优选5％w/w-约7.5％w/w。
最初的密封层可以在流化床包衣机上施用，如通过喷雾完成。在一个实施方案中，Aeromatic StreaTM流化床装置安装有Wurster柱和底部喷雾嘴系统。在单位中充满大约200g的干燥小球药芯。应用Opadry透明密封层，入口温度为大约50℃-60℃，包衣溶液的喷雾速率为5-10克/分钟，雾化压力为1-2巴。想得到的产品温度为35℃-45℃，以及优选38℃-43℃。
一旦干燥，在合适的条件下，最初的密封层范围是未包衣药芯的约1％w/w-约3％w/w，或约2％w/w。在另一个实施方案中，利用商业上可用的含有HPMC、其他惰性组分的密封层。这样一类商业上可用的密封层为OpadryClear(Colorcon，Inc.)。
在一个实施方案中，口服剂量单位含有进一步释放或“延迟”包衣层。这一释放包衣层可以应用在最初密封层上或直接用在药芯外面。
在一个实施方案中，释放包衣是控释包衣层，含有基于乙基纤维素的产品。一个合适的基于乙基纤维素产品的例子是水溶乙基纤维素分散体(25％固体)。这样一类产品是商业上可得到的，如Surelease产品(Colorcon，Inc.)。在一个实施方案中，约3％w/w-约25％w/w，以及优选约3％-约7％，或约5％w/w的水溶乙基纤维素(25％固体)分散体溶液应用于药芯上。在另一个实施方案中，控释包衣既含有基于乙基纤维素的产品和hypomellose。任选地，hypomellose以如约5-15％重量以及优选约10％重量的量与乙基纤维素分散体混合，形成包衣溶液。因此，这样的乙基纤维素可以是包衣溶液的约85％-约95％重量，或在实施方案中为约90％重量。当在合适的条件干燥时，全部控释包衣范围是为未包衣或最初包衣药芯的约2％-约5％，或约3％-约4％w/w。
在一个实施方案中，口服剂量单位含有肠溶衣，其可以提供最初的“延迟”。在某些实施方案中，肠溶衣可以延迟释放约30分钟至2小时。肠溶衣可以应用于控释包衣上、最初的密封层上或直接用在药芯上。
肠溶衣可以含有，如聚甲基丙烯酸酯、hypomellose、和乙基纤维素及其组合物。
在一个实施方案中，肠溶衣含有这样的产品，其为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，例如商业上可得到的EudragitL 30 K55(Rhm GmbH&Co.KG)。合适地，这一肠溶衣是这样应用的，以便其以未包衣或最初包衣药芯的约10wt％-20wt％，或约12wt％-约17wt％，或约15.5wt％-16.5wt％的量包衣药芯。在一个实施方案中，肠溶衣是由EudragitL30D-55共聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石、柠檬酸三乙酯和水组成。更特别地，肠溶衣可以含有约7wt％-约9wt％的30wt％的EudragitL 30 D55包衣的分散液；约4wt％-约5wt％/w的滑石、约0.7wt％-约1wt％的柠檬酸三乙酯；pH调节剂例如氢氧化钠和水。
肠溶衣可以直接应用到未包衣的球型药芯上，也就是未包衣药芯上，或可以直接应用到最初的密封层上。如上所描述的肠溶衣通常是在流化床包衣机上使用。在一个实施方案中，Surelease水溶乙基纤维素分散液(25％固体)是以与密封层相似的方式施用。在使用乙基纤维素包衣后，小球再干燥5-10分钟。然后将其移开并网筛过筛以除去大块和太大的颗粒。
在一个实施方案中，最终的密封层应用于肠溶衣上，及任选地，在把DVS制剂填入合适的包装单元之前，利用滑石作为最后一步。合适地，这一最终密封层是由HPMC和水组成，在干燥时，其量小于总的包衣口服剂量单位的约1wt％。
使用这里所描述的工艺以及本领域技术人员已知的方法制备在此所述的制剂。
II.制剂/试剂盒/传送方法
在另一个实施方案中，本发明提供含有本发明DVS制剂的产品。
在一个实施方案中，DVS制剂被包装以利于病人或其看护者使用。例如，制剂可以被包装入箔中或其他合适的包装中，并适于混合进病人食用的食品(如苹果酱或类似物)或饮料。
在另一个实施方案中，DVS制剂混悬于生理学配伍的悬浮液体中。用于口服液体药物组合物的载体和赋形剂可以包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等。
在再一个实施方案中，DVS制剂被填入胶囊、小胶囊(caplets)或类似物来口服递送。
在另一个实施方案中，本发明提供在此所述的制剂在药物制备中的用途，包括但不限于用于治疗抑郁、经历此治疗的患者中文拉法辛的胃肠道副作用以及肠易激综合症的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供在此所述的制剂在制备用于向小儿或衰老病人递送药物中的应用。
在其他实施方案中，本发明提供在此所述的制剂制备剂量单位中的用途，剂量单位包括但不限于口服、透皮或粘膜给药。
通过本发明的一个实施方案，还包含含有容器的药物包装和试剂盒，，例如箔包装或其他合适的容器，具有单元剂型形式的在此所述的制剂。
而在进一步的实施方案中，本发明提供治疗需要其的患者的方法，通过给服有效剂量的本发明的制剂。本发明的制剂用于治疗抑郁、焦虑、惊恐性障碍、非显著焦虑障碍、创伤后精神紧张障碍、经前期焦躁障碍、纤维肌痛、恐怖症、注意力缺陷障碍、分神强迫障碍、社交焦虑障碍、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲旺盛、抽动秽语综合征、血管舒缩性潮红可卡因和酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、慢性疲劳综合症、小便失禁、夏-德综合征、雷诺(氏)综合征、帕金森氏病和癫痫症。这些制剂还可用于增加认识或治疗病人的认知损伤、用于病人的戒烟或停止其他烟草使用、治疗抑郁症或非抑郁症的人类女性的下丘脑性经闭、降低由口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹部疼痛、头痛、迷走神经不适或牙关禁闭的影响。
适合地，本发明的制剂可以减少文拉法辛伴随其治疗所引起的胃肠道副作用，包括给病人服用本发明的制剂。不受理论的限制，预期的是提供在此所述的口服单位剂量，具有在此所述的持续释放药芯，将产生增强DVS生物利用度的本发明组合物，这是通过推迟大多数DVS的释放直到制剂进入回肠和小肠，同时结肠释放最小化来实现的。这样的组合物预期具有至少约1小时的缓释和超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内大于约85％的全部释放。其还预期提供本发明的小球口服剂量单位，其将提供在血浆暴露中的低水平可变性(即便有)以及将提供低的恶心和伴随的副作用的影响。
本发明的有效量的口服单位剂量是足以预防、抑制或减轻上述情形的一种或多种症状的量。用于治疗、预防、抑制或减轻上述每种病症的剂量将随所治疗病症的严重性和给药途径而变化。剂量和给药频率也将根据个体的人类患者年龄、体重、响应和既往病史而变化。一般来说，对于本文所述病症的推荐日剂量范围为约10mg-约1000mg ODV/天，更优选在约37.5mg-约300mg/天，以及更优选约50mg至约200mg/天。在本发明的其他实施方案中，剂量范围将是约30mg-约90mg/天。剂量是根据游离碱(ODV)的描述，并按照琥珀酸盐(DVS)做相应调整。例如，制剂100mg ODV强度的口服剂量单位通常含有约152mg的DVS-233。在另一个实施例中，制本发明150mg ODV强度的口服剂量单位通常含有约228mg的DVS-233。在处置患者中，一般优选该疗法以较低剂量开始，如果需要可以升高剂量。对于非人类患者而言，可以由本领域技术人员相应调整剂量。
DVS还可以与其他活性剂包括举例来说文拉法辛合用提供。文拉法辛的剂量优选约75mg-约350mg/天，并更优选约75mg-约225mg/天。而更优选文拉法辛的剂量为约75mg-约150mg/天。DVS的比例根据患者的反应率视具体情况而变化，但是通常ODV盐比文拉法辛至少为6∶1。文拉法辛或其他活性剂与本发明的口服单位剂量一起递送时，可以与本发明的口服剂量单位一起制备，或分别递送。
可以使用任何适宜的给药途径为患者提供有效量的DVS。例如，可以使用口服、粘膜给药(如鼻内、舌下、口腔、直肠或阴道)、胃肠外给药(如静脉内或肌肉内)、透皮给药和皮下给药途径。优选的给药途径包括口服、透皮和粘膜给药。
DVS可以与药用载体或赋形剂(如药学上可接受的载体和赋形剂)根据常规药物混合技术混合，形成药物组合物或剂型。适宜的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.编辑，19th edition，1995，Mack Pub.Co.)所描述的那些，该文献在这里引入作为参考。短语“药学上可接受”指当给药于动物如哺乳动物(如人)时，生理可耐受的且一般不产生过敏反应或者类似的不良反应如胃部不适、头晕等的添加剂或组合物。
口服固体药物组合物可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成颗粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。药物组合物和剂型也可以包括如上所述的文拉法辛或其盐。
下面的实施例详细说明本发明示例性的剂型，及其用途。这些实施例并不限制本发明。
实施例1：2％苏丽丝(乙基纤维素分散体)
    成分   mg/胶囊(150mgODV剂量)
    小球药芯：
    DVS-233     227.62
    微晶纤维素     97.55
    密封层：
    Opadry Clear     6.50
    释放包衣：
    乙基纤维素分散体(NF)     6.50
    肠溶衣：
    Eudragit L 30-D55     71.77
    柠檬酸三乙酯     2.15
    氢氧化钠     3.23
    滑石     10.64
    水*     不适用
*在最终制剂中不出现
实施例2：3％苏丽丝(乙基纤维素分散体)
    成分    mg/胶囊(150mgODV剂量)
    小球药芯：
    DVS-233    227.62
    微晶纤维素    97.55
    密封层：
    Opadry Clear    6.50
    释放包衣：
    乙基纤维素分散体(NF)     9.75
    肠溶衣：
    Eudragit L 30-D55     71.77
    柠檬酸三乙酯     2.15
    氢氧化钠     3.23
    滑石     10.64
    水*     不适用
*在最终制剂中不出现
实施例3：含有Hypromellose/微晶纤维素小球药芯的肠溶衣胶囊
    成分   mg/胶囊(150mgODV剂量)
    小球药芯：
    DVS-233     227.62
    微晶纤维素     97.55
    Hypromellose     65.0
    密封层：
    Opadry Clear     6.50
    肠溶衣：
    Eudragit L30-D55     71.77
    柠檬酸三乙酯     2.15
    氢氧化钠     3.23
    滑石     10.64
    水*     不适用
*在最终制剂中不出现
这一制剂预期，在产品口服后的2小时滞后期之后的12小时内体内释放超过85％的含量，以及在20小时内具有约100％的释放。
实施例4：在药芯具有Hypromellose/微晶纤维素以及没有肠溶衣的极高生物可利用的制剂
A.含有小球药芯和延迟包衣的胶囊剂单元
    成分  mg/胶囊(150mgODV剂量)
    小球药芯：
    DVS-233     227.62
    微晶纤维素     97.55
    Hypromellose     65.0
    密封层：
    Opadry Clear     6.50
    “延迟”包衣：
    苏丽丝乙基纤维素分散体     27.0
    Hypromellose     3.0
    水*     不适用
*在最终制剂中不出现
B.含有延迟包衣的片剂单元
    成分  mg/胶囊(150mgODV剂量)
    药片药芯：
    DVS-233     227.62
    Hypromellose     135.00
    微晶纤维素     62.0
    滑石     18.00
    硬脂酸镁     7.00
    “延迟”包衣：
    苏丽丝乙基纤维素分散体     27.0
    Hypromellose     3.0
    水*     不适用
C.具有肠溶衣的药片药芯
    成分   mg/片(150mgODV剂量)
    药片药芯：
    DVS-233     227.62
    Hypromellose     135.00
    微晶纤维素     62.0
    滑石     18.00
    硬脂酸镁     7.00
    肠的(“延迟”)包衣：
    Eudragit L30-D55     71.77
    柠檬酸三乙酯     2.15
    氢氧化钠     3.23
    滑石     10.64
实施例5-生物利用度研究
本发明的组合物是设计用于增强DVS的生物利用度，通过推迟大多数DVS的释放直到制剂在回肠和小肠时，同时结肠释放最小化。
这一实施例描述了进行的评估示例性持续释放的去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS-SR)制剂的绝对生物利用度及在健康患者中去甲基文拉法辛的药代动力学的研究。
在一实施方案中，本发明提供了由含有肠溶衣的其后持续释放DVS配方的药芯组成的口服剂量单位。在另一个实施方案中，本发明提供了包含在药芯上缓释包衣的口服单位剂量，所述药芯是由其后持续释放DVS制剂组成。
100MG ODV浓度DVS-233 SR片剂
100mg
成分 mg/片 ％w/w
DVS-233一水合琥珀酸盐 151.74(100.0)a 44.63
羟丙基甲基纤维素2208 Usp，100,000Cr(Methocel，K100 MPremium Cr)(Intra-Granular) 170.00 50.00
微晶纤维素Nf(Avicel Ph200) 7.20 2.11
滑石Usp，Luzenac Pharma 7.65 2.25
硬脂酸镁Nf/Ep(VegetableGrade) 3.40 1.00
总计 340 100
纯水USP/BP/Epb
a：作为基准(理论＝65.9％作为基准)
b：在制备中使用-在最终产品中不出现。
在此单一剂量中，标签公开，两周期交叉研究，受试者在每一时期随机接受在上面表格中所描述的DVS-SR的1×100mg口服片剂或单独静脉输注50mg/l小时的去甲基文拉法辛琥珀酸盐(DVS)的0.9％盐水。检测血浆中DV的全部外消旋混合物(R+S)和比率(R/S)。从DVS外消旋混合物的口服和IV的AUC值计算出绝对生物利用度。
总共有14个受试者参加并完成研究。DVS-SR通常是很好耐受的。在常规实验室测试、生命征兆测量和心电图中，没有显著临床变化。50mg的IV制剂具有比100mg的口服制剂(160ng/mL)更高的Cmax(232ng/mL)。半衰期是相似的，为14-15小时，以及DVS-SR的100mg口服制剂具有更高的全部暴露(AUCoral3996比AUCIV 2443ng*h/mL)。口服制剂的绝对生物利用度为80.5％。通过IV制剂和口服制剂的浓度分布曲线，R和S对映异构体彼此是大致相等的。
DVS-SR提供很好的口服生物利用度(80.5％)以及均匀平衡的对映异构体比率。
实施例6-犬科动物的生物利用度研究
实施例1的DVS-233制剂配制成胶囊。这一“原型”DVS-233胶囊在狗的生物利用度研究中与在实施例5表中无缓释包衣或肠溶衣的DVS-233片剂比较。六只雌狗安排进行此研究。大约在进食30分钟后，原型胶囊和SR片剂作为单一口服剂量以交叉给药设计给予每只狗。血样在给药后0(预剂量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集，分离出血浆并测定O-去甲基文拉法辛(ODV)的浓度。测定每只狗的药动学参数(AUC0-∞)并计算描述统计学。原型胶囊提供大约20％的更高的总暴露指示高生物利用度。
本发明不限于本文中描述的特定的实施方案的范围。对本领域的技术人员来说，根据上述说明，这些实施方案的多种变型是显而易见的。这些变型落入所附权利要求书的保护范围之内。
本申请通篇引用了专利、专利申请、出版物、规程等。这些文献的公开内容以全文引入以作参考。对于说明书和参考文献之间可能存在的冲突，以本文中所做的公开的语言为准。

Claims (26)

1、一种极高生物可利用的DVS(O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐)持续释放组合物，该组合物在口服剂量单位中包含含有至少一种DVS和水不溶性填充剂的药芯，所述口服剂量单位具有至少约1小时的缓释以及超过数小时的持续释放，以提供在约12至约14小时内的超过85％的全部释放。
2、根据权利要求1的极高生物可利用的DVS组合物，其具有约2小时的缓释以及在约12至约14小时内的超过约95％的全部释放。
3、根据权利要求1或2的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的口服剂量单位进一步含有包含乙基纤维素的控释包衣。
4、根据权利要求3的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的控释包衣进一步含有基于控释包衣重量计的约10％重量的hypomellose。
5、根据权利要求3或4的极高生物可利用的DVS组合物，其中所述的控释包衣含有基于控释包衣重量计的约90％重量的乙基纤维素分散体。
6、根据权利要求3至5中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中所示的控释包衣构成口服剂量单位约5-20％的重量。
7、根据权利要求3至6中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包括DVS和微晶纤维素，且口服剂量单位进一步含有控释包衣和肠溶衣。
8、根据权利要求3至7中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其进一步包含在药芯和控释包衣之间的密封层。
9、根据权利要求1至8中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包含DVS、微晶纤维素和基质形成聚合物，且口服剂量单位进一步含有肠溶衣。
10、根据权利要求9的极高生物可利用的DVS组合物，其中基质形成聚合物为hypomellose。
11、根据权利要求9或10的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯进一步含有滑石。
12、根据权利要求1至11中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中药芯包含：
DVS    约44至46wt％
Hypomellose 约12至14wt％
微晶纤维素  约21至22wt％
滑石        约2至4wt％
润滑剂      约1％，占全部口服剂量单位。
13、根据权利要求1至11中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中DVS含有口服剂量单位的40至60wt％。
14、根据权利要求1至13中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服单位剂量含有37.5mg至300mg的ODV。
15、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是200mg ODV强度的剂量单位。
16、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是150mg ODV强度的剂量单位。
17、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是100mg ODV强度的剂量单位。
18、根据权利要求14的极高生物可利用的DVS组合物，其中口服剂量单位是50mg ODV强度的剂量单位。
19、根据权利要求7至18中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣含有口服剂量单位的10至20％重量。
20、根据权利要求7至19中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣包含甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、氢氧化钠和滑石。
21、根据权利要求7至20中任一项的极高生物可利用的DVS组合物，其中肠溶衣包括：
Eudragit L30D-55   约7至9wt％
柠檬酸三乙酯       约0.7至1wt％
氢氧化钠           约1至1.5wt％
滑石               约4至5wt％，占口服剂量单位。
22、根据权利要求1至21中任一项的极高生物可利用DVS组合物在制备药物中的应用。
23、一种治疗有其需要患者的抑郁的方法，包括向患者给药包含权利要求1至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的组合物。
24、一种减少经历其治疗的患者的去甲基文拉法辛的胃肠道副作用的方法，包括向患者给药包含权利要求1至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的组合物。
25、根据权利要求24的方法，其中胃肠道副作用为恶心和呕吐。
26、一种药物包装，包含具有权利要求1至21中任一项的极高生物可利用的DVS组合物的容器。
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