KR20080025405A

KR20080025405A - Ｏ-데스메틸벤라팍신 숙시네이트의 고도로 생체이용가능한경구 지연 방출형 투여 형태

Info

Publication number: KR20080025405A
Application number: KR1020087001067A
Authority: KR
Inventors: 시에드 엠 샤; 마디 비 포지; 크리스토퍼 리차드 디오리오
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2008-03-20
Also published as: NO20080088L; US20070014859A1; WO2007011619A2; CR9626A; MX2008000666A; RU2007148195A; WO2007011619A3; AU2006270315A1; IL188313A0; SV2008002612A; EP1904040A2; BRPI0613484A2; GT200600307A; JP2009501233A; CA2612960A1; TW200740427A; AR054833A1; ECSP088106A; PE20070192A1; CN101247791A

Abstract

약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 약 85% 초과의 총 방출을 제공하는, 1 시간 이상의 지연성 방출 및 여러 시간에 걸친 서방성 방출을 갖는 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트 (DVS) 의 경구, 고도의 생체이용가능한 단위 투여 형태가 기술된다. 한 구현예에서, 초생체이용가능한 DVS 조성물은 약 2 시간의 지연성 방출 및 약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 약 95% 초과의 총 방출을 갖는다. 우울증을 치료하고 O-데스메틸벤라팍신 (ODV) 의 위장관 부작용을 감소시키는데 있어서의 제제의 용도가 또한 기술된다.

O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신 숙시네이트의 고도로 생체이용가능한 경구 지연 방출형 투여 형태 {HIGHLY BIOAVAILABLE ORAL DELAYED RELEASE DOSAGE FORMS OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE SUCCINATE}

본 발명은 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트의 경구, 고도로 생체이용가능한 투여 형태, 및 우울증의 치료 및 O-데스메틸벤라팍신의 부작용을 감소시키는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

벤라팍신의 주요 대사물질인 O-데스메틸벤라팍신 (ODV) 은 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 선택적으로 차단한다 (Klamerus, K. J. 등, "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin . Pharmacol . 32:716-724 (1992)). 화학적으로 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-페놀)에틸]-시클로헥사놀이라고 하는 O-데스메틸-벤라팍신은 미국 특허 제 4,535,186 호에서 푸마레이트염으로서 예시되었다. 그러나, O-데스메틸-벤라팍신의 푸마레이트염은 부적합한 생리화학적 및 침투성 특징을 가지고 있다. O-데스메틸-벤라팍신은 또한 국제 특허 공개 제 WO 00/32555 호에서 자유 염기로서 예시되어 있다.

ODV 의 숙시네이트 형태는 미국 특허 제 6,673,838 호에 기술되어 있다. ODV 의 숙시네이트 모노히드레이트 형태는 확장 방출형 히드로-겔 정제에 혼입되어서, 메스꺼움, 구토, 설사 및 복부 통증과 같은 부작용을 감소시킨다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 의, 히드로겔 매트릭스로서의 용도를 기술하는 제제는 WO 02/064543 A2 에 기술되었다.

그러나, 히드로겔 제제의 효과는 ODV 히드로겔 정제가 음식과 함께 제공되는 경우 다양할 수 있는 것으로 관찰되었다.

발명의 요약

본 발명은 본원에서 DVS 라고 하는 ODV 숙시네이트 및 장용 코팅으로 투여 단위 당 약 10 내지 20 중량% 의 범위로 구성된 경구 지연 방출형 투여 단위를 제공한다. 상기 경구 지연 방출형 투여 단위는 생체이용가능성을 증대시키고, 바람직하지 못한 부작용을 감소시키고, 혈장 내 변이성을 감소시킨다.

유리하게는, 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 제제가 회장 및 소장에 있는 시간까지 대부분의 ODV 숙시네이트의 방출을 지연시키고, 한편으로는 대장에서의 방출을 최소화시킴으로써, ODV 숙시네이트의 생체이용가능성을 증대시킨다. 추가로, 본원에 기술된 조성물은 8 시간 이상의 기간에 걸쳐 서방성 방출을 제공하고, 한편으로는 경구 투여 단위가 경구로 섭취된 지 12 시간 내에 총 방출의 85% 이상을 제공한다.

본 발명의 상기 및 다른 이점은 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 쉽게 알게 될 것이다.

도 1 은 본 발명의 초생체이용가능한 (superbioavailable) 150 mg DVS 경구 투여 단위의 방출 프로파일을 보여주는 차트를 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 DVS 의 경구, 고도로 생체이용가능한 투여 단위를 제공한다. 이러한 서방성 제제는 메스꺼움, 구토, 및 과민성 대장 증후군을 포함하는 부작용의 발생을 저하시킨다. 이론에 얽매이지 않으면서, 상부 GI 관에서의 방출을 피하고 하부 GI 관에서의 방출을 제공함으로써, 이러한 부작용을 피한다고 생각된다. 추가로, 본원에 제공되는 초생체이용가능한 DVS 의 용도는 혈장 노출 시, 감소된 환자 변이성을 초래하는 것으로 생각된다.

유리하게는, 한 구현예에서, 본 발명의 초생체이용가능한 DVS 제제는 약 1 시간 이상의 지연성 방출 및 여러 시간에 걸친 서방성 방출을 갖는 경구 투여 단위 내에 DVS 를 포함하여, 약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 총 약 85% 초과를 방출시킨다. 한 구현예에서, 초생체이용가능한 서방성 DVS 제제는 약 2 시간의 지연성 방출 및 약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 약 95% 초과의 총 방출을 가진다.

한 구현예에서, 본 발명의 DVS 경구 투여 단위는 최소한 DVS 를 함유하는 코어, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다. 적합하게는, 코어는 총 경구 투여 단위의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 약 45 내지 55 중량%, 또는 약 47 내지 52 중량% 의 DVS 를 함유한다. DVS 를 함유하는 코어는 서방성 제제 내에 있을 수 있거나, 또는 하기에 더욱 상세히 기술되는 기타 적합한 코 어가 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 지연 방출형 코팅 및/또는 장용 코팅이 코어에 걸쳐 제공된다.

지연 방출형 코팅 및/또는 장용 코팅 (속도-조절 필름) 은 DVS 코어에 직접 적용될 수 있거나, 또는 DVS 코어 및 임의의 오버 코팅 (over coat) 사이에 위치한 중간 코팅층일 수 있다. 임의로, 추가의 밀봉 또는 탑 코팅이 장용 코팅 외부에 위치할 수 있다.

DVS 는 본원에 참조로써 삽입된 미국 특허 제 6,673,838 호에 기술된 바와 같이 제조된다. 다른 구현예에서, DVS 는 코어 100 중량% 를 기준으로, 약 20% w/w 내지 약 75 중량% w/w, 25 중량% 내지 약 50 중량%, 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 55 중량% 의 범위일 수 있다. 적합하게는, DVS 는 총 경구 투여 단위 당 약 10% w/w 내지 약 70% w/w, 및 경구 투여 단위의 총 중량 당 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 55 중량% 의 범위일 수 있다.

한 구현예에서, 코어는 약 25 중량% 내지 약 30 중량% 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 다른 구현예에서, 코어는 또다른 결합제 또는 추가의 결합제, 또는 희석제, 충진제, 활택제, 항-부착제, 및 보조제와 같은 추가의 부형제를 함유하여, 코어 내 부형제의 총량을 코어의 약 25 중량% 내지 약 80 중량% w/w 로 제공할 수 있다.

예를 들어, 하나 이상의 결합제/충진제 및/또는 희석제가 존재하는 경우, 이것들은 각각 비코팅된 투여 형태의 약 15% w/w 내지 약 80% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 70% w/w, 또는 약 25% w/w 내지 약 45% w/w, 또는 약 30% w/w 내지 약 42% w/w 의 양으로 존재할 수 있다. 제제 내 pH 조정제의 총량은 코어의 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 8% w/w, 또는 약 3% w/w 내지 약 7% w/w 범위일 수 있다. 그러나, 이들 % 는 필요하거나 또는 요구된다면 당업자에 의해 조정될 수 있다.

한 구현예에서, 충진제/결합제는 물에 불용성이다. 충진제/결합제는 다른 것들 중에서도, 예를 들어, 셀룰로스 및 포비돈을 포함하여 공지된 충진제/결합제 중에서 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 충진제/결합제는 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 수용성이거나 또는 부분적으로 수용성인 것을 포함하여 기타 적합한 충진제/결합제가, 필요하다면, 물에 불용성인 충진제/결합제와 병용하여 사용될 수 있다.

적합한 pH 조정제에는 다른 것들 중에서, 예를 들어, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬이 포함된다. 더욱 다른 적합한 성분은 당업자가 쉽게 알 것이다.

한 구현예에서, 속도-조절 성분을 함유하는 서방성 제제를 제공하는 추가의 층이 DVS 코어에 제공된다. 전형적으로, 상기 속도 조절 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소화된 중합체 중에서 선택되는 속도 조절 중합체이다. 적합한 속도 조절 친수성 중합체에는, 제한 없이, 폴리비닐 알콜 (PVA), 하이포멜로스 및 그의 혼합물이 포함된다. 적합한 불용성 또는 불활성 "플라스틱" 중합체의 예에는 제한 없이, 하나 이상의 폴리메타크릴레이트 (즉, Eudragit

중합체) 가 포함 된다. 기타 적합한 속도-조절 중합체 물질에는, 예를 들어, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리(에틸렌) 옥시드, 알킬 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 친수성 셀룰로스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

따라서, 한 구현예에서, 본 발명의 제제는 DVS 코어에 걸쳐서 하나 이상의 코팅을 함유한다. 더욱 다른 구현예에서, 코어는 비-기능성의 밀봉 코팅 (즉, 방출 속도에 영향을 주지 않는 코팅) 및 기능성 제 2 코팅을 함유할 수 있다.

한 구현예에서, 초기의 밀봉 코팅은 코어에 직접 적용될 수 있다. 이러한 밀봉 코팅의 성분이 당업자에 의해 개질될 수 있더라도, 밀봉 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 및 그의 조합물과 같은 적합한 중합체 중에서 선택될 수 있고, 임의로 가소화제 및 다른 적합한 성분을 함유한다. 특히 적합한 밀봉 코팅은 HPMC 를 함유한다. 예를 들어, 적합한 밀봉 코팅은 HPMC 용액으로서, 약 3% w/w 내지 25% w/w, 및 바람직하게는 5% w/w 내지 약 7.5% w/w 의 농도로 적용될 수 있다.

초기의 밀봉 코팅은 예를 들어, 분무에 의해 유동층 코팅기 상에 적용될 수 있다. 한 구현예에서, Aeromatic Strea™ 유동층 장치는 Wurster 칼럼 및 바닥 분무 노즐 시스템에 적합하다. 대략 200 그램의 건조된 펠렛 코어가 단위체에 충전된다. Opadry

Clear 밀봉 코팅은 주입 온도가 대략 50℃ 내지 60℃ 이고, 코팅 용액 분무 속도는 5 내지 10 그램/분이고, 분사 압력이 1 내지 2 bar 로 적용된다. 목적하는 생성물 온도는 35℃ 내지 45℃, 및 바람직하게는 38℃ 내지 43℃ 이다.

건조 시, 적합한 조건 하에, 초기의 밀봉 코팅은 비코팅 코어의 1 % w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 2% w/w 의 범위에 있다. 또다른 구현예에서, 기타의 불활성 성분 중에서 HPMC 를 함유하는 시판의 밀봉 코팅이 사용된다. 하나의 그러한 시판의 밀봉 코팅은 Opadry

Clear (Colorcon, Inc.) 이다.

한 구현예에서, 경구 투여 단위는 추가의 "방출성 또는 지연성" 코팅층을 함유한다. 이러한 방출 코팅층은 코어에 걸쳐 직접적으로 또는 초기의 밀봉 코팅에 걸쳐서 적용될 수 있다.

한 구현예에서, 방출 코팅은 에틸셀룰로스-계 생성물을 함유하는 제어 방출형 코팅층이다. 하나의 적합한 에틸셀룰로스-계 생성물의 예는 수성 에틸셀룰로스 분산액 (25% 고체) 이다. 하나의 그러한 생성물은 슈릴리즈 (Surelease)

제품 (Colorcon, Inc.) 으로서 시판된다. 한 구현예에서, 약 3% w/w 내지 약 25% w/w, 및 바람직하게는 약 3% 내지 약 7%, 또는 약 5% w/w 의 수성 에틸셀룰로스 (25% 고체) 분산액의 용액이 코어에 적용된다. 또다른 구현예에서, 제어 방출형 코팅은 에틸셀룰로스-계 생성물 및 하이포멜로스 둘 다를 함유한다. 임의로, 예를 들어, 약 5 내지 15 중량%, 및 바람직하게는, 약 10 중량% 의 양의 하이포멜로스가 에틸셀룰로스 분산액과 혼합되어, 코팅액을 형성한다. 따라서, 그러한 에틸셀룰로스는 코팅액의 약 85 중량% 내지 약 95 중량% 이거나, 또는 구현예에서, 약 90 중량% 일 수 있다. 적합한 조건 하에 건조 시, 총 제어 방출형 코팅은 비코팅 또는 초기-코팅 코어의 약 2% 내지 약 5%, 또는 약 3% 내지 약 4% w/w 의 범위에 있다.

한 구현예에서, 경구 투여 단위는 초기 "지연" 을 제공할 수 있는 장용 코팅을 함유한다. 특정 구현예에서, 장용 코팅은 약 30 분 내지 2 시간 동안 지연 방출할 수 있다. 장용 코팅은 제어 방출형 코팅에 걸쳐서, 초기 밀봉 코팅에 걸쳐서, 또는 코어에 걸쳐서 직접 적용될 수 있다.

장용 코팅은 예를 들어, 폴리메타크릴레이트, 하이포멜로스, 및 에틸셀룰로스, 또는 그의 조합을 함유할 수 있다.

한 구현예에서, 장용 코팅은 시판의 Eudragit

L 30 K55 (Roehm GmbH & Co. KG) 와 같이 메타크릴산 및 메타크릴레이트의 공중합체인 생성물을 함유한다. 적합하게는, 이러한 장용 코팅은, 그것이 비코팅 또는 초기-코팅 코어의 약 10 중량% 내지 20 중량%, 또는 약 12 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 약 15.5 중량% 내지 16.5 중량% 의 양으로 코어를 코팅하는 식으로 적용된다. 한 구현예에서, 장용 코팅은 Eudragit

L30D-55 공중합체 (Roehm GmbH & Co. KG), 탈크, 트리에틸 시트레이트, 및 물로 구성된다. 더욱 특히, 장용 코팅은 Eudragit

L 30 D55 코팅의 30 중량% 분산액 약 7 중량% 내지 약 9 중량% ; 탈크 약 4 중량% 내지 약 5 중량% ; 트리에틸 시트레이트 약 0.7 중량% 내지 약 1 중량% ; 수산화나트륨과 같은 pH 조정제 및 물을 함유할 수 있다.

장용 코팅은 비코팅 회전 타원체 코어, 즉 비코팅 코어에 직접 적용될 수 있거나, 또는 초기 밀봉 코팅에 걸쳐서 적용될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 장용 코팅은 전형적으로 유동층 코팅기 상에 적용된다. 한 구현예에서, 슈릴리 즈

수성 에틸셀룰로스 분산액 (25% 고체) 은 밀봉 코팅으로서 유사한 방식으로 적용된다. 에틸셀룰로스 코팅이 적용된 후, 펠렛을 추가의 5 분 내지 10 분 동안 건조시킨다. 다음, 그것들을 제거하고, 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하여, 응집물 및 과도하게 큰 입자를 제거한다.

한 구현예에서, 최종 밀봉 코팅을 장용 코팅에 걸쳐서 적용하고, 임의로, DVS 제제를 적합한 포장 단위에 충전시키기 전에 탈크를 최종 단계로서 사용한다. 적합하게는, 이러한 최종 밀봉 코팅은 HPMC 및 물로 구성되고, 건조 시, 총 코팅된 경구 투여 단위의 약 1 중량% 미만이다.

본원에 기술된 제제는 본원에서 기술된 기술, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 방법을 사용해 제조될 수 있다.

II. 제제/키트/전달 방법

또다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 DVS 제제를 함유하는 생성물을 제공한다.

한 구현예에서, DVS 제제는 환자 또는 그의 간병인에 의해 사용되도록 포장된다. 예를 들어, 제제는 호일 또는 기타 적합한 포장지에서 포장될 수 있고, 식품 (예를 들어, 사과 소스 등) 에 또는 환자가 소모하는 음료에 혼합하기에 적합하다.

또다른 구현예에서, DVS 제제는 생리학적으로 융화가능한 현탁 액체 내에서 현탁된다. 경구 액체 약학적 조성물에 대해서, 약학적 담체 및 부형제는 제한 없이, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 방부제, 착색제 등을 포함할 수 있다.

더욱 또다른 구현예에서, DVS 제제는 경구 전달을 위해 캡슐, 캐플렛 등에 충전된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 우울증, 그런 치료를 받는 개체에서의 벤라팍신의 위장관 부작용, 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용한 약제를 포함하나 이에 제한되지 않는 약제의 제조에 있어서 본원에 기술된 제제의 용도를 제공한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 소아과 또는 노인과 환자에 전달하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 기술된 제제의 용도를 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 경구, 경피, 또는 점막 투여용 투여 단위를 포함하나 이에 제한되지 않는 투여 단위의 제조에 있어서, 본원에 기술된 제제의 용도를 제공한다.

본원에 기술된 제제를 단위 투여 형태로 갖는, 호일 포장 또는 기타 적합한 용기와 같은 용기를 포함하는 키트 및 약학적 포장이 본 발명의 한 구현예에 포함된다.

더욱 추가의 구현예에서, 본 발명은 유효 투여량의 본 발명의 제제를 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제제는 우울증, 불안, 공황 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌 장애, 섬유근통, 광장공포증, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 무식욕증, 신경성 폭식증, 길데라 뚜렛 증후군 (Gilles de la Tourette Syndrome), 혈관운동계 홍조, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애, 경계선적 성격 장애, 만성 피로 증후군, 요실금, 통증, 샤이 드래거 증후군 (Shy Drager syndrome), 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome), 파킨슨 질환, 및 간질의 치료에 유용하다. 이들 제제는 또한 환자의 인지 증진 또는 인지 장애의 치료, 환자의 흡연 또는 기타 담배 사용의 중지, 우울증 또는 비-우울증 여성에서의 시상하부 무월경의 치료, O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트의 경구 투여로 인한 메스꺼움, 구토, 설사, 복부 통증, 두통, 혈관미주신경 쇠약, 또는 파상풍 발생의 저하에 유용하다.

적합하게는, 본 발명의 제제는 본 발명의 제제를 환자에 투여하는 것을 포함하는 치료를 받는 개체에서 벤라팍신의 위장간 부작용을 감소시킬 수 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 서방성 제제의 코어를 갖는 본원에 기술된 경구 투여 단위를 제공하는 것은, 상기 제제가 회장 및 소장에 머무를 때까지 대부분의 DVS 의 방출을 지연시키고, 그러면서 대장에서의 방출을 최소화시킴으로써, DVS 의 생체이용가능성을 증진시키는 본 발명의 조성물을 초래할 것이다. 그러한 조성물은 약 1 시간 이상의 지연성 방출 및 여러 시간에 걸친 서방성 방출을 가져서 총 85% 초과가 약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 방출되게 된다. 또한, 본 발명의 펠렛화된 경구 투여 단위를 제공하는 것은 혈장 노출 시 낮은 수준의 다양성 (있다면) 을 제공할 것이고, 메쓰꺼움 및 관련 부작용의 발생이 낮을 것이다.

본 발명의 유효량의 경구 투여 단위는 전술한 상태 중 하나 이상의 증후를 예방, 억제, 또는 완화시키는데 충분한 양이다. 전술한 상태 중 각각을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는데 유용한 투여량은 치료되는 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 투여량 및 투여 빈도는 또한 개개 인간 환자의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 상태에 대해 권고되는 일일 투여량 범위는 일일 당 10 mg 내지 약 1000 mg ODV 범위 이내 및 더욱 바람직하게는 약 37.5 mg 내지 약 300 mg/일 범위 내 및 더욱 더 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 200 mg/일 범위 내이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 투여량의 범위는 약 30 mg 내지 약 90 mg/일일 것이다. 투여량은 자유 염기 (ODV) 로 기술되고, 따라서 숙시네이트 염 (DVS) 에 대해 조정된다. 예를 들어, 제제의 100 mg ODV 농도 경구 투여 단위는 전형적으로 약 152 mg 의 DVS-233 을 함유한다. 또다른 예에서, 본 발명의 150 mg ODV 농도 경구 투여 단위는 전형적으로 약 228 mg 의 DVS-233 을 함유한다. 환자에서 다룰 때, 일반적으로, 치료는 필요하다면 더 낮은 투여량에서 시작되어 증가되는 것이 바람직하다. 비-인간 환자에 대한 투여량은 당업자에 의해 조정될 수 있다.

DVS 는 또한, 예를 들어, 벤라팍신을 포함하여 다른 활성 제제와 병용해서 제공될 수 있다. 벤라팍신의 투여량은 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 350 mg/일 및 더욱 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 225 mg/일이다. 더욱 더 바람직하게는, 벤라팍신의 투여량은 약 75 mg 내지 약 150 mg/일이다. DVS 의 비율은 환자의 반응 속도에 따라 환자마다 다양할 것이나, 일반적으로 적어도 6:1 ODV 염 대 (vs) 벤라팍신일 것이다. 본 발명의 경구 투여 단위와 함께 처방 시 전달되는 벤라팍신 또는 또다른 활성 제제는 본 발명의 경구 투여 단위와 함께 제제되거나, 또는 따로 전달될 수 있다.

임의의 적합한 투여 경로는 유효량의 DVS 를 환자에 제공하도록 적용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 볼측, 직장 또는 질내), 비경구 (예를 들어, 정맥 내 또는 근육 내), 경피, 및 피하 경로가 적용될 수 있다. 바람직한 투여 경로에는 경구, 경피 및 점막이 포함된다.

DVS 는 통상의 약학적 화합물 기술에 따라 약학적 담체 또는 부형제 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제) 와 병용되어, 약학적 조성물 또는 투여 형태를 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제에는, 제한 없이, 본원에서 참조로써 삽입된 [Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A. R., ed., 19^th edition, 1995, Mack Pub. Co.)] 에서 기술된 것들이 포함된다. 구 "약학적으로 허용가능한" 은, 포유류 (예를 들어, 인간) 와 같은 동물에 투여 시, 생리학적으로 관용적이고, 전형적으로 알레르기원성 반응 또는 위장 전도, 현기증 등과 같은 유사한 부적절한 반응을 일으키지 않는 첨가제 또는 조성물을 말한다.

경구 고체 약학적 조성물에는 제한 없이, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제가 포함될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여 형태는 또한 상기 논의된 바와 같이 벤라팍신 또는 그의 염을 포함할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 실례의 투여 형태, 및 그의 용도를 예시한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 : 2% 슈릴리즈 (에틸셀룰로스 분산액)

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
펠렛 코어 :
DVS-233	227.62
미세결정질 셀룰로스	97.55

밀봉 코팅 :
오파드라이 클리어 (Opadry clear)	6.50

방출 코팅 :
에틸셀룰로스 분산액 (NF)	6.50

장용 코팅 :
Eudragit L30-D55	71.77
트리에틸 시트레이트	2.15
수산화나트륨	3.23
탈크	10.64
물*	NA

*최종 제제에서 나타나지 않음.

실시예 2 : 3% 슈릴리즈 (에틸셀룰로스 분산액)

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
펠렛 코어 :
DVS-233	227.62
미세결정질 셀룰로스	97.55

밀봉 코팅 :
오파드라이 클리어	6.50

방출 코팅 :
에틸셀룰로스 분산액 (NF)	9.75

장용 코팅 :
Eudragit L30-D55	71.77
트리에틸 시트레이트	2.15
수산화나트륨	3.23
탈크	10.64
물*	NA

*최종 제제에서 나타나지 않음.

실시예 3 : 하이프로멜로스/미세결정질 셀룰로스 펠렛 코어가 있는 장용 코 팅된 캡슐

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
펠렛 코어 :
DVS-233	227.62
미세결정질 셀룰로스	97.55
하이프로멜로스	65.0
밀봉 코팅 :
오파드라이 클리어	6.50

장용 코팅 :
Eudragit L30-D55	71.77
트리에틸 시트레이트	2.15
수산화나트륨	3.23
탈크	10.64
물*	NA

*최종 제제에서 나타나지 않음.

본 제제는 생체 내에서, 생성물이 2 시간의 지연기 후에 경구로 섭취된 생성물 중 그의 함량의 85% 초과가 12 시간 내에 방출되고, 20 시간 내에 약 100% 가 방출될 것으로 예상된다.

실시예 4 : 코어에 하이프로멜로스/미세결정질 셀룰로스가 있고 장용 코팅은 없는 초생체이용가능한 제제

A. 펠렛 코어 및 지연성 코팅이 있는 캡슐 투여 단위

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
펠렛 코어 :
DVS-233	227.62
미세결정질 셀룰로스	97.55
하이프로멜로스	65.0
밀봉 코팅 :
오파드라이 클리어	6.50

"지연" 코팅 :
슈릴리즈 에틸셀룰로스 분산액	27.0
하이포멜로스	3.0


물*	NA

*최종 제제에서 나타나지 않음.

B. 지연성 코팅이 있는 정제 투여 단위

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
정제 코어 :
DVS-233	227.62
하이프로멜로스	135.00
미세결정질 셀룰로스	62.00
탈크	18.00
마그네슘 스테아레이트	7.00

"지연" 코팅 :
슈릴리즈 에틸셀룰로스 분산액	27.0
하이포멜로스	3.0


물*	NA

C. 장용 코팅이 있는 정제 코어

성분	mg/캡슐 (150 mg ODV 투여량)
정제 코어 :
DVS-233	227.62
하이프로멜로스	135.00
미세결정질 셀룰로스	62.00
탈크	18.00
마그네슘 스테아레이트	7.00

장용 ("지연") 코팅 :
Eudragit L30-D55	71.77
트리에틸 스테아레이트	2.15
수산화나트륨	3.23
탈크	10.64

실시예 5 - 생체이용가능성 연구

본 발명의 조성물은 제제가 회장 및 소장에서 머무를 때까지 대부분의 DVS 의 방출을 지연시키고, 한편으로는 대장에서의 방출을 최소화시킴으로써, DVS 의 생체이용가능성을 증진시키도록 고안된다.

본 실시예는 건강한 대상에서의, 실례의 서방성 데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS-SR) 제제의 완전한 생체이용가능성 및 데스벤라팍신 (DV) 의 약물학성을 평가하기 위해 수행된 연구를 기술한다.

한 구현예에서, 본 발명은 장용 코팅을 가진 하기 서방성 DVS 제제의 코어로 이루어진 경구 투여 단위를 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 서방성 DVS 제제로 이루어진 코어에 걸친 지연 방출형 코팅을 포함하는 경구 투여 단위를 제공한다.

100 MG ODV 농도 DVS-233 SR 정제
100 mg
성분	mg/정제	% w/w
DVS-233 숙시네이트 모노히드레이트	151.74 (100.0)^a	44.63
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 Usp, 100,000 Cr (Methocel, K100 M 프리미엄 Cr) (과립-내)	170.00	50.00
미세결정질 셀룰로스 Nf (Avicel Ph200)	7.20	2.11
탈크 Usp, Luzenac Pharma	7.65	2.25
마그네슘 스테아레이트 Nf/Ep (식물 등급)	3.40	1.00
총	340	100
정제수 USP/BP/Ep^b
a : 염기로서 (이론 = 염기로서 65.9%). b : 과정 중 사용됨 - 최종 생성물에서 나타나지 않음.

이러한 단일-투여량, 개방형 라벨, 2 개 기간의 교차 연구에서, 대상을 무작위로 정하여, 상기 표에 기술된 바와 같이 1 x 100 mg 경구 정제의 DVS-SR, 또는 각 기간에서 0.9% 식염수 내 데스벤라팍신 숙시네이트 (DVS) 의 단일 50 mg/1 시간의 정맥 내 주입을 받도록 하였다. DV 의 총 라세믹 혼합 (R+S) 및 비율 (R/S) 에 대해 혈장을 분석하였다. 완전한 생체이용가능성을 DVS 의 라세믹 혼합물의 경구 및 정맥 내 AUC 값으로부터 계산하였다.

총 14 명의 대상을 등록하고, 본 연구를 완성하였다. DVS-SR 은 일반적으로 좋은 내약성을 나타내었다. 통상의 실험실 테스트, 생명 증후 측정, 및 ECG 에서, 임상적으로 중요한 변화는 없었다. 50 mg 정맥 내 제제는 100 mg 경구 제제 (160 ng/mL) 보다 더 높은 C_max(232 ng/mL) 를 가졌다. 반감기는 유사하였고, 그 범위는 14 ~ 15 시간이고, DVS-SR 의 100 mg 경구 제제가 더 높은 전반적인 노출을 가졌다 (AUC_경구 3996 대 (vs) AUC_정맥내 2443 ng*h/mL). 경구 제제의 완전한 생체이용가능성은 80.5% 였다. R 및 S 거울상이성질체는 정맥 내 및 경구 제제 둘 다에 대한 농도 프로파일을 통틀어서, 대략 서로 동일하였다.

DVS-SR 는 양호한 경구 생체이용가능성 (80.5%) 을 제공하였고, 고르게 균형잡힌 거울상이성질체 비율을 제공하였다.

실시예 6 - 개과에서의 생체이용가능성 연구

실시예 1 의 DVS-233 제제를 캡슐에 제형하였다. 개에서, 이러한 "원형 (prototype)" DVS-233 캡슐을, 지연성 코팅 또는 장용 코팅이 없는 실시예 5 의 표의 제형을 갖는 DVS-233 SR 정제와 생체이용가능성 연구에서 비교하였다. 6 마리의 암컷 개를 본 연구에 사용하였다. 교차 디자인에서, 원형 캡슐 및 SR 정제를, 음식을 먹인 지 대략 30 분 후에, 단일 경구 투여량으로 각각의 개에 투여하였다. 혈액 샘플을 0 (투여전), 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간째에 채취하고, 혈장을 분리하고, O-데스메틸벤라팍신 (ODV) 함량에 대해 어세이하였다. 각각의 개에 대해 약동학적 변수 (AUC₀ _-∞) 를 측정하고, 기술 통계량을 계산하였다. 원형 캡슐은 대략 20% 더 높은 총 노출을 제공하였고, 이는 더 높은 생체이용가능성을 지시한다.

본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 범주가 제한되는 것은 아니다. 상세한 설명에서, 당업자에 의해 본 구현예에 대한 다양한 변형이 이루어질 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범주 내에 속한다.

특허, 특허 출원, 공개물, 과정 등은 출원을 통틀어서 언급된다. 이러한 문서의 개시는 전체가 참조로써 본원에 삽입된다. 명세서 및 참조 문헌 사이에 마찰이 존재할 수 있는 범위까지, 개시물의 언어는 본원에서 조절된다.

Claims

약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 약 85% 초과의 총 방출을 제공하는, 약 1 시간 이상의 지연성 방출 및 여러 시간에 걸친 서방성 방출을 갖는 경구 투여 단위 내에 적어도 DVS 를 함유하고 물에 불용성인 충진제를 함유하는 코어를 포함하는 초생체이용가능한 (superbioavailable) DVS (O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트) 서방성 조성물.
제 1 항에 있어서, 약 2 시간의 지연성 방출 및 약 12 시간 내지 약 14 시간 내에 약 95% 초과의 총 방출을 갖는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 경구 투여 단위가 에틸셀룰로스를 포함하는 제어 방출형 코팅을 추가로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 제어 방출형 코팅이 제어 방출형 코팅의 중량을 기준으로 약 10 중량% 의 하이포멜로스를 추가로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 제어 방출형 코팅이, 제어 방출형 코팅의 중량을 기준으로 약 90 중량% 의 에틸셀룰로스 분산액을 포함하는 초생체이용 가능한 DVS 조성물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출형 코팅이 경구 투여 단위의 약 5 내지 20 중량% 로 이루어진 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 DVS 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 경구 투여 단위가 제어 방출형 코팅 및 장용 코팅을 추가로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 및 제어 방출형 코팅 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 DVS, 미세결정질 셀룰로스 및 매트릭스 형성 중합체를 포함하고, 경구 투여 단위가 장용 코팅을 추가로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 9 항에 있어서, 매트릭스 형성 중합체가 하이포멜로스인 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 코어가 추가로 탈크를 포함하는 초생체이 용가능한 DVS 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 하기를 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물 :

DVS 총 경구 투여 단위의 약 44 내지 46 중량%,

하이포멜로스 약 12 내지 14 중량%,

미세결정질 셀룰로스 약 21 내지 22 중량%,

탈크 약 2 내지 4 중량%,

윤활제 약 1%.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, DVS 를 경구 투여 단위의 40 내지 60 중량% 로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 단위가 ODV 를 37.5 mg 내지 300 mg 의 범위로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 14 항에 있어서, 경구 투여 단위가 200 mg 의 ODV 농도 투여 단위인 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 14 항에 있어서, 경구 투여 단위가 150 mg 의 ODV 농도 투여 단위인 초생 체이용가능한 DVS 조성물.
제 14 항에 있어서, 경구 투여 단위가 100 mg 의 ODV 농도 투여 단위인 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 14 항에 있어서, 경구 투여 단위가 50 mg 의 ODV 농도 투여 단위인 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 7 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 경구 투여 단위의 10 내지 20 중량% 로 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 7 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 공중합체, 트리에틸 시트레이트, 수산화나트륨 및 탈크를 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물.
제 7 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 하기를 포함하는 초생체이용가능한 DVS 조성물 :

Eudragit L30D-55 경구 투여 단위의, 약 7 내지 9 중량%,

트리에틸 시트레이트 약 0.7 내지 1 중량%,

수산화나트륨 약 1 내지 1.5 중량%,

탈크 약 4 내지 5 중량%.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 초생체이용가능한 DVS 조성물의, 약제 제조에서의 용도.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 초생체이용가능한 DVS 조성물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 우울증을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 초생체이용가능한 DVS 조성물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 치료를 받는 개체에서, 데스벤라팍신의 위장관 부작용을 감소시키는 방법.
제 24 항에 있어서, 위장관 부작용이 메스꺼움 및 구토인 방법.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 초생체이용가능한 DVS 조성물을 갖는 용기를 포함하는 약학적 팩.