JP2009501233A - バイオアベイラビリティーの高いｏ−デスメチルベンラファキシンスクシネートの経口用遅延放出投薬形態 - Google Patents

バイオアベイラビリティーの高いｏ−デスメチルベンラファキシンスクシネートの経口用遅延放出投薬形態 Download PDF

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Abstract

Ｏ−デスメチルベンラファキシンスクシネート（ＤＶＳ）の経口用のバイオアベイラビリティーが高い単位投薬形態であって、少なくとも約１時間の遅延放出と数時間にわたる持続放出とを起こし、約１２〜約１４時間以内に約８５％を超える総放出量が提供される単位投薬形態が記載される。１つの実施形態において、スーパーバイオアベイラブルなDVS組成物は、約２時間の遅延放出を起こし、そして約１２〜約１４時間以内に約９５％を超える総放出量が提供される。うつ病の処置およびＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の胃腸の副作用を低減させるための処方物の使用もまた、記載される。

Description

本発明は、バイオアベイラビリティーの高いＯ−デスメチルベンラファキシンスクシネートの経口用投薬形態、およびうつ病を処置し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンの副作用を低減するためのその使用に関する。
（出願の背景）
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）は、ベンラファキシンの主要な代謝産物であり、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを選択的にブロックする。Klamerus, K. J. et al.,「Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite」, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)（非特許文献１）。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシン（化学的には、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フェノール）エチル］−シクロヘキサノールと呼ばれる）は、米国特許第4,535,186号（特許文献１）においてフマル酸塩として例示された。しかし、Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンのフマル酸塩は、適切でない物理化学的特性および浸透特性を有している。Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンはまた、国際特許公報WO 00/32555（特許文献２）に遊離塩基としても例示されている。
ＯＤＶのコハク酸塩形態は、米国特許第6,673,838号（特許文献３）に記載されている。ＯＤＶのコハク酸塩一水和物形態は、長期放出性のヒドロゲル錠剤に組み入れられており、この錠剤は、悪心、嘔吐、下痢、および腹痛などの有害作用を低下させる。ヒドロゲルマトリクスとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用することを記載した処方物が、WO 02/064543 A2（特許文献４）に記載されている。
米国特許第4,535,186号明細書 国際公開パンフレット第00/32555号 米国特許第6,673,838号明細書 国際公開パンフレット第02/064543号 Klamerus, K. J. et al.,「Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite」, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)
しかし、ヒドロゲル処方物の効果は、ＯＤＶヒドロゲル錠剤が食物とともに提供された場合、変化しやすいことが観察されている。
（発明の要旨）
本発明は、ＯＤＶスクシネートで構成される経口用の遅延放出投薬形態（本明細書においてＤＶＳという）、およびその投薬単位の約１０〜２０ｗｔ％の範囲の腸溶性コートを提供する。これらの経口用の遅延放出投薬単位は、バイオアベイラビリティーを高め、望ましくない副作用を低減し、そして血漿中の変動性を低下させる。
有利なことには、１つの実施形態において、本発明の組成物は、ＯＤＶスクシネートの大部分の放出を、結腸での放出を最小限にしつつ、その処方物が回腸および小腸に達するまで遅らせることによって、ＯＤＶスクシネートのバイオアベイラビリティーを増強する。さらに、本明細書に記載の組成物は、少なくとも８時間の期間にわたって持続放出を起こし、経口で摂取される経口投薬単位のうちの少なくとも約８５％の総放出が１２時間以内に放出される。
本発明のこれらの利点および他の利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかになる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、経口用のバイオアベイラビリティーの高いＤＶＳの投薬単位を提供する。これらの持続放出処方物は、副作用（悪心、嘔吐および過敏性腸症候群が挙げられる）の発生率を低下させる。理論によって束縛されることを望むことなく、これらの副作用は、上部消化管での放出を回避し、下部消化管において放出を提供することによって避けられると考えられている。さらに、本明細書において提供されるスーパーバイオアベイラブルなDVSを使用すると、血漿中の提示（plasma exposure）における患者のばらつき（patient variability）の低下をもたらすと考えられる。
有利なことには、１つの実施形態において、本発明のスーパーバイオアベイラブルなDVS処方物は、少なくとも約１時間の遅延放出と数時間にわたる持続放出とを起こし、約１２時間〜約１４時間以内に少なくとも約８５％を超える全放出量を提供する経口投薬単位でDVSを含有する。１つの実施形態において、このスーパーバイオアベイラブルな持続放出DVS処方物は、約２時間の遅延放出を起こし、約１２時間〜約１４時間以内に約９５％を超える全放出量を提供する。
１つの実施形態において、本発明のＤＶＳ経口投与単位（oral dosing unit）は、最小限でも、ＤＶＳを含むコアと、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とで構成される。適切には、上記コアは、総経口投与単位のうち、ＤＶＳを約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、または約４７ｗｔ％〜約５２ｗｔ％含有する。ＤＶＳを含有するコアは、持続放出処方物であってもよいし、以下に非常に詳細に記載されるような他の適切なコアが選択されてもよい。１つの実施形態において、遅延放出コートおよび／または腸溶性コートが、上記コアの上に提供される。
上記遅延放出コートおよび／または腸溶性コート（速度制御フィルム）は、ＤＶＳコアに直接塗布されてもよいし、またはこのＤＶＳコアと任意のオーバーコートとの間に位置する中間コーティング層が存在してもよい。必要に応じて、さらなるシールまたはトップコートを、腸溶性コートの外側に設けることもできる。
ＤＶＳは、米国特許第6,673,838号（これは、本明細書において参考として援用される）に記載の通りに調製される。他の実施形態において、ＤＶＳは、コアの１００％重量に基づいて、約２０％ｗ／ｗ〜約７５ｗｔ％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ〜約５０ｗｔ％、約３０％ｗｔ％〜約４５ｗｔ％、または約３５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の範囲で変動し得る。適切には、このＤＶＳは、総経口投薬単位の約１０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、そして好ましくは約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、そしてより好ましくは、経口投薬単位の総重量の約５０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の範囲を変動し得る。
１つの実施形態において、上記コアは、約２５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の微結晶性セルロースを含む。他の実施形態において、上記コアは、別の結合剤もしくは追加の結合剤、またはさらなる賦形剤（例えば、希釈剤、充填剤、流動促進剤、抗接着剤およびアジュバント）を含むことができ、そのコア中の賦形剤の総量が、コアの約２５ｗｔ％ｗ／ｗ〜約８０ｗｔ％ｗ／ｗになるように提供される。
例えば、存在する場合は、１以上の結合剤／充填剤および／または希釈剤は、コーティングされていない投薬形態の約１５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ〜約４２％ｗ／ｗの量で各々が存在することができる。処方物中のｐＨ調整剤の総量は、上記コアの約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約３％〜約７％ｗ／ｗの範囲で変動し得る。しかし、これらの割合は、必要により、または当業者に所望されるように調整することができる。
１つの実施形態において、上記充填剤／結合剤は、非水溶性である。上記充填剤／結合剤は、公知の充填剤／結合剤の中から選択することができる（例えば、とりわけセルロースおよびポビドンが挙げられる）。１つの実施形態において、上記充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドンおよびこれらの混合物の中から選択される。他の適切な充填剤／結合剤（水溶性のものまたは部分的に水溶性のものを含む）を、必要に応じて非水溶性の充填剤／結合剤と組み合わせて使用することができる。
適切なｐＨ調製剤としては、例えば、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムが挙げられる。さらに他の適切な成分は、当業者に容易に明らかになる。
１つの実施形態において、ＤＶＳコアは、速度制御成分を含む持続放出処方物を提供するさらなる層とともに提供される。代表的には、このような速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活化可塑化ポリマー（inert plasticized polymer）の中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒポメロース（hypomellose）およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非水溶性または不活性の「可塑性」ポリマーの例としては、１以上のポリメタクリル酸（すなわち、Eudragit（登録商標）ポリマー）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な速度制御ポリマー材料としては、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
従って、１つの実施形態において、本発明の処方物は、ＤＶＳコアの上に１以上のコーティングを含む。さらに他の実施形態において、上記コアは、非機能性のシールコーティング（すなわち、放出速度に影響しないコート）および機能性の第２のコーティングを含むことができる。
１つの実施形態において、初期シールコートを、上記コアに直接塗布することができる。このシールコートの成分は当業者によって改変されてもよいが、このシールコートは、適切なポリマーの中から選択することができる。適切なポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組合せであり、これらは必要に応じて可塑剤および他の所望の成分を含有する。特に適切なシールコートは、ＨＰＭＣを含む。例えば、適切なシールコートは、ＨＰＭＣ溶液として、約３％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ、好ましくは５％ｗ／ｗ〜７．５％ｗ／ｗの濃度で塗布することができる。
初期シールコートは、例えば噴霧によって、流動床コーティング機（fluid bed coater）で塗布することができる。１つの実施形態において、Aeromatic StreaTM流動床装置は、Wurster カラムおよび底のスプレーノズルシステムを備えている。およそ２００ｇの乾燥ペレットコアをこのユニットに充填する。およそ５０℃〜６０℃の入り口温度、５〜１０ｇ／分のコーティング溶液噴霧速度、１〜２ｂａｒの噴霧化圧力で、Opadry（登録商標）クリアシールコートを塗布する。所望の生成物温度は、３５℃〜４５℃、好ましくは３８℃〜４３℃である。
乾燥の際、適切な条件下において、上記初期シールコートは、コーティングされていないコアの約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの範囲にある。別の実施形態において、他の不活化成分のなかでも、ＨＰＭＣを含む市販のシールコートが利用される。このような市販のシールコートの１つが、Opadry（登録商標）クリア（Colorcon, Inc.）である。
１つの実施形態において、上記経口投薬単位は、放出または「遅延」のコーティング層をさらに含む。この放出コーティング層は、初期シールコートの上に塗布されてもよいし、コアの上に直接塗布されてもよい。
１つの実施形態において、上記放出コートは、エチルセルロースベースの生成物を含む制御型放出コーティング層である。１つの適切なエチルセルロースベースの生成物の例が、エチルセルロース分散物水溶液（２５％固体）である。このような生成物の１つが、Surelease（登録商標）製品（Colorcon, Inc.）として市販されている。１つの実施形態において、約３％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、好ましくは約３％〜約７％、または約５％ｗ／ｗのメチルセルロース（２５％固体）分散物水溶液が、コアに塗布される。別の実施形態において、上記制御型放出コートは、エチルセルロースベースの生成物とヒポメロースとの両方を含む。必要に応じて、ヒポメロースは、例えば、約５〜１５重量％、好ましくは約１０重量％の量で、エチルセルロース分散液と混合されてコート溶液を形成する。従って、このようなエチルセルロースは、コート溶液の約８５重量％〜約９５重量％であり得、ある実施形態において、コート溶液の約９０重量％であり得る。乾燥の際、適切な条件下において、総制御型放出コートは、コーティングされていないコアまたは最初にコーティングされたコアの約２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの範囲にある。
１つの実施形態において、上記経口投薬単位は、初期の「遅延」を提供することができる腸溶性コートを含む。特定の実施形態において、この腸溶性コートは、約３０分〜約２時間程度まで放出を遅延させることができる。この腸溶性コートは、制御放出コートの上でも、初期シールコートの上でも、コアの上に直接でも塗布することができる。
腸溶性コーティングは、例えば、ポリメチルアクリル酸、ヒポメロースおよびメチルセルロース、またはこれらの混合物を含むことができる。
１つの実施形態において、上記腸溶性コートは、メタクリル酸およびメタクリル酸塩のコポリマーである生成物を含む（例えば、市販品であるEudragit（登録商標）L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG)）。適切には、この腸溶性コートを塗布して、これが、コーティングされていないコアまたは最初にコーティングされたコアの約１０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、または約１２ｗｔ％〜約１７ｗｔ％、または約１５．５ｗｔ％〜１６．５ｗｔ％の量でコアをコートする。１つの実施形態において、上記腸溶性コートは、Eudragit（登録商標）L30D-55コポリマー(Rohm GmbH & Co. KG)、タルク、クエン酸トリエチルおよび水で構成される。より詳細には、この腸溶性コーティングは、約７ｗｔ％〜約９ｗｔ％のEudragit（登録商標）L 30 D55コーティングの３０ｗｔ％分散物；約４ｗｔ％〜約５ｗｔ％／ｗのタルク、約０．７ｗｔ％〜約１ｗｔ％のクエン酸トリエチル；ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウムおよび水）を含むことができる。
この腸溶性コートは、コーティングされていないスフェロイドコア（すなわち、コーティングされていないコア）に直接塗布してもよいし、初期シールコートの上に塗布してもよい。上記に記載されるとおり、腸溶性コートは、代表的に流動床コーティング機で塗布される。１つの実施形態において、Surelease（登録商標）エチルセルロース分散物水溶液（２５％固体）は、シールコートと類似の様式で塗布される。エチルセルロースコートが塗布された後、ペレットをさらに５〜１０分間乾燥させる。次いで、これらを回収し、メッシュスクリーンを通して篩過して、凝集塊およびサイズの大きい粒子を除去する。
１つの実施形態において、最終シールコートを腸溶性コートの上に塗布し、必要に応じて最終工程としてタルクを利用し、その後そのＤＶＳ処方物を適切なパッケージユニットに充填する。適切には、この最終シールコートは、ＨＰＭＣと水で構成され、乾燥すると、コーティング経口投薬単位全量の約１ｗｔ％未満になる。
本明細書に記載の処方物は、本明細書に記載の技術および当業者に公知の方法を使用して調製することができる。
（ＩＩ．処方物／キット／送達の方法）
別の実施形態において、本発明は、本発明のＤＶＳ処方物を含有する生成物を提供する。
１つの実施形態において、このＤＶＳ処方物は、患者またはその介護人による使用のためにパッケージングされる。例えば、この処方物は、ホイルもしくは他の適切なパッケージにパッケージングすることができ、患者が摂取するための食物（例えば、アップルソースなど）または飲料に混合するのに適切である。
別の実施形態において、このＤＶＳ処方物は、生理学的に適合性である懸濁液体に懸濁される。経口用の液体医薬組成物について、薬学的キャリアおよび賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。
なお別の実施形態において、上記ＤＶＳ処方物は、カプセル、カプレット、または経口送達用の同様のものに充填される。
別の実施形態において、本発明は、医薬の調製における本明細書に記載の処方物の使用を提供し、この医薬としては、うつ病、ベンラファキシンでの処置を受けた被験体のベンラファキシンの胃腸の副作用、および過敏性腸症候群の処置に有用な医薬が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明は、小児患者または老年の患者に送達するための医薬の調製において本明細書に記載の処方物を使用することを提供する。
他の実施形態において、本発明は、投与単位（経口投与、経皮投与または粘膜投与のための投与単位が挙げられるが、これらに限定されない）の調製において、本明細書に記載の処方物を利用することを提供する。
薬学的パックおよび容器（例えば、ホイルパッケージまたは他の適切な容器）を備えるキットも、本発明の１つの実施形態によって包含され、これらは、本明細書に記載の処方物を単位投薬形態で含む。
なおさらなる実施形態において、本発明は、本発明の処方物の有効用量を投与することによって、その必要のある被験体を処置する方法を提供する。本発明の処方物は、うつ病、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症（agorophobia）、注意欠陥障害、強迫性障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満症、神経性食欲不振、神経性大食症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、血管運動性のフラッシング（vasomotor flushing）、コカイン嗜癖およびアルコール嗜癖、性機能障害、境界性人格障害、慢性疲労症候群、失禁（urinary incontinence）、疼痛、シャイ・ドレーガー症候群、レーノー症候群、パーキンソン病およびてんかんの処置に有用である。これらの処方物はまた、認識を増強するか、あるいは患者の認識障害、患者の喫煙または他のタバコ使用の中止、うつ病またはうつ病でないヒト女性の視床下部性無月経の処置、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠感またはＯ−デスメチルベンラファキシンスクシネートの経口投与から生じる開口障害の発生の低下に有用である。
適切には、本発明の処方物は、ベンラファキシンの胃腸の副作用を、その処置を受けている被験体において低下することができ、本発明には、本発明の処方物を患者に投与することが含まれる。論理によって束縛されるのを望むことなく、本明細書に記載の通りに、本明細書に記載の持続放出処方物のコアを有する経口投薬単位を提供すると、ＤＶＳの大部分の放出を、結腸での放出を最小限にしつつ、処方物が回腸および小腸に達するまで遅らせることによってＤＶＳのバイオアベイラビリティーを増強する本発明の組成物がもたらされることが予測される。このような組成物は、少なくとも１時間の遅延放出と数時間にわたる持続放出とを起こし、約１２時間〜約１４時間以内に約８５％を超える総放出量が提供されることが予測される。本発明のペレット化経口投薬単位は、血漿中での提示が低レベルでしか変動せず（存在する場合）、悪心および関連する副作用の低い発生率を提供することもまた予測される。
本発明の経口投薬単位の有効量は、前述の状態の１以上の症状を予防、抑制、または軽減するのに十分な量である。前述の状態の各々を処置、予防、抑制または軽減するのに有用な投薬量は、処置されるべき状態の重症度および投与経路によって異なる。この用量および投与頻度は、個々のヒト患者の年齢、体重、反応性および過去の病歴に従っても異なる。一般的には、本明細書に記載の状態について推奨される一日の投与範囲は、１日あたり１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＯＤＶの範囲内にあり、より好ましくは１日あたり約３７．５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内にあり、さらにより好ましくは１日あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内にある。本発明の他の実施形態において、投薬量は、１日あたり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲である。投薬量は、遊離塩基（ＯＤＶ）に関して記載されており、コハク酸塩（ＤＶＳ）に対して調整される。例えば、１００ｍｇ ＯＤＶ強度の経口投薬単位の処方物は、代表的に約１５２ｍｇのDVS-233を含む。別の例において、本発明の１５０ｍｇ ＯＤＶ強度の経口投薬単位は、代表的に約２２８ｍｇのDVS-233を含む。患者を管理する際、治療は、低い用量から開始して、必要な場合に増加させることが一般的に好ましい。非ヒト患者についての投薬量は、当業者によって調整することができる。
ＤＶＳはまた、他の活性剤（例えば、ベンラファキシンが挙げられる）と組み合わせて提供することができる。ベンラファキシンの投薬量は、好ましくは１日あたり約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇであり、より好ましくは１日あたり約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。さらにより好ましくは、ベンラファキシンの投薬量は、１日あたり約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。ＤＶＳの比は、患者の応答速度に依存して患者ごとに変動するが、一般的にはＯＤＶ塩 対 ベンラファキシンの比は少なくとも６：１である。ベンラファキシンまたは本発明の経口投薬単位とともにレジメン中で送達される別の活性剤は、本発明の経口投薬単位と一緒に処方されてもよいし、別々に送達されてもよい。
任意の適切な投与経路を、患者に有効量のＤＶＳを提供するための使用することができる。例えば、経口経路、粘膜経路（例えば、経鼻、舌下、頬側、経直腸または経膣）、非経口経路（例えば、静脈内または筋肉内）、経皮経路および皮下経路を使用することができる。投与の好ましい経路としては、経口、経皮および粘膜が挙げられる。
ＤＶＳは、従来の薬学的な調合技術に従って、薬学的なキャリアまたは賦形剤（例えば、薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤）と合わせて、医薬組成物または薬学的な投薬形態を形成することができる。適切な薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤としては、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A. R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)（これは、本明細書において参考として援用される）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。語句「薬学的に許容可能な」とは、哺乳動物などの動物（例えば、ヒト）に投与される場合に、生理学的に許容可能であり、かつアレルギー性反応または同様の不都合な反応（例えば、胃の不調、めまい感など）を代表的には引き起こさない、添加剤または組成物をいう。
経口の固形医薬組成物としては、デンプン、砂糖、微結晶性セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記医薬組成物および薬学的な投薬形態はまた、ベンラファキシンまたは上記に議論されたその塩を含み得る。
以下の実施例は、本発明の例示的な投薬形態、およびその使用を説明する。これらの実施例は、本発明に対する限定ではない。
（実施例１：2% Surelease（エチルセルロース分散物））
Figure 2009501233
（実施例２：3% Surelease（エチルセルロース分散物））
Figure 2009501233
（実施例３：ヒプロメロース／微結晶性セルロースペレットコアを含む腸溶性コーティングカプセル）
Figure 2009501233
この処方は、生成物が経口で摂取されてから２時間のずれた期間を経た後に、１２時間以内に、インビボでその内容物の８５％を超える放出が起こり、２０時間以内に約１００％が放出されることが予想される。
（実施例４：腸溶性コートなしでコア中にヒプロメロース／微結晶性セルロースを含むスーパーバイオアベイラブルな処方物）
Figure 2009501233
Figure 2009501233
Figure 2009501233
（実施例５：バイオアベイラビリティー研究）
本発明の組成物は、結腸での放出を最小限にしつつ、回腸および小腸に処方物が達するまでＤＶＳの大部分の放出を遅らせることによって、ＤＶＳのバイオアベイラビリティーを増強するように設計されている。
本実施例は、健康な被験体において例示的な持続放出デスベンラファキシンスクシネート（DVS-SR）処方物の絶対的なバイオアベイラビリティーおよびデスベンラファキシン（DV）の薬物動態を評価するために行う実験を記載する。
１つの実施形態において、本発明は、腸溶性コートを有する以下の持続放出ＤＶＳ処方物のコアで構成される経口投薬単位を提供する。別の実施形態において、本発明は、以下の持続放出ＤＶＳ処方物で構成されるコアの上に遅延放出コートを備える経口投薬単位を提供する。
Figure 2009501233
 a: 塩基として（理論値＝塩基として65.9%）
b: 加工中に使用−最終生成物には現れない。
この一回用量の非盲検の２つの期間の交差研究において、被験体を無作為抽出して、各期間において、上記の表において記載されたとおりの１×１００ｍｇのＤＶＳ−ＳＲの経口錠剤を投与するか、または単回の１時間あたり５０ｍｇのデスベンラファキシンスクシネート（ＤＶＳ）（０．９％食塩水中）の静脈注射のいずれかで投与した。合計のラセミ体混合物（Ｒ＋Ｓ）およびＤＶの比（Ｒ／Ｓ）について、血漿をアッセイした。ＤＶＳのラセミ体混合物の経口のＡＵＣ値およびＩＶのＡＵＣ値から、絶対的なバイオアベイラビリティーを計算した。
合計１４体の被験体を登録し、この研究を完了した。DVS-SRは、一般的には十分に許容された。ルーチンの実験室試験、生命徴候測定およびＥＣＧにおいて、臨床的に重要な変化はなかった。５０ｍｇのＩＶ処方物は、１００ｍｇの経口処方物（１６０ｎｇ／ｍＬ）よりも高いＣmax（232 ng/mL）を示した。これらの半減期は類似しており、１４〜１５時間の範囲であった。そしてDVS-SRの１００ｍｇ経口処方物は、全体的な提示がより高かった（AUC経口 3996 対 AUCIV 2443 ng*h/mL）。経口処方物の絶対的なバイオアベイラビリティーは、８０．５％であった。ＲとＳの鏡像異性体は、ＩＶ処方物および経口処方物の両方に対する濃度プロフィール全体にわたって、互いにほぼ等価であった。
DVS-SRは、良好な経口アベイラビリティーを提供し（80.5%）、均等にバランスのとれた鏡像異性体比を提供する。
（実施例６：イヌにおけるバイオアベイラビリティー研究）
実施例１のDVS-233処方をカプセル中に処方した。この「原型」DVS-233カプセルを、イヌのバイオアベイラビリティー研究において、実施例５の表の処方を有するDVS-233 SR錠剤と比較した（DVS-233 SR錠剤は、遅延コーティングまたは腸溶性コーティングを欠いている）。６匹の雌イヌをこの研究に割り当てた。原型カプセルおよびＳＲ錠剤を、餌を与えたおよそ３０分後に交差設計（crossover design）において各イヌに一回経口用量として投与した。投与の０時間（投与前）、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間後に、血液サンプルを採取し、血漿を分離して、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）含量についてアッセイした。各イヌについて薬物動態学パラメータを決定し（AUC0-∞）、記述統計を計算した。原型カプセルは、バイオアベイラビリティーが高いことを示すおよそ２０％高い総提示を示した。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるべきものではない。これらの実施形態に対する種々の改変は、本明細書の記載から当業者には明らかである。そのような改変は、添付された特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
特許、特許出願、刊行物、手順などが、本出願全体を通じて引用される。これらの文書の開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。本明細書と参考文献との間に矛盾が存在し得る範囲に対して、開示の語法が本明細書を支配する。
図１は、本発明のスーパーバイオアベイラブルな 150 mg DVS経口投薬単位の放出プロフィールを示すチャートを提供する。

Claims (26)

  1. 経口投薬単位において、ＤＶＳと非水溶性充填剤とを少なくとも含むコアを含むスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ（Ｏ−デスメチルベンラファキシンスクシネート）持続放出組成物であって、少なくとも約１時間の遅延放出と数時間にわたる持続放出とが起こり、約１２時間〜１４時間以内に約８５％を超える総放出量が提供される、スーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  2. 約２時間の遅延放出が起こり、約１２時間〜１４時間以内に約９５％を超える総放出量が提供される、請求項１に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  3. 前記経口投薬単位が、エチルセルロースを含む制御放出コートをさらに含む、請求項１または２に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  4. 前記制御放出コートが、制御放出コートの重量に基づいて、約１０重量％のヒプロメロースをさらに含む、請求項３に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  5. 前記制御放出コートが、制御放出コートの重量に基づいて、約９０重量％のエチルセルロース分散物を含む、請求項３または４に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  6. 前記制御放出コートが、経口投薬単位の約５重量％〜２０重量％で存在する、請求項３〜５のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  7. 前記コアがＤＶＳおよび微結晶性セルロースを含み、前記経口投薬単位が制御放出コートおよび腸溶性コートをさらに含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  8. 前記コアと前記制御放出コートとの間にシールコートをさらに含む、請求項３〜７のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  9. 前記コアがＤＶＳ、微結晶セルロースおよびマトリクス形成ポリマーを含み、前記経口投薬単位が腸溶性コートをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  10. 前記マトリクス形成ポリマーがヒプロメロースである、請求項９に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  11. 前記コアがタルクをさらに含む、請求項９または１０に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  12. 前記コアが、総経口投薬単位の
    約４４〜４６ｗｔ％のＤＶＳ
    約１２〜１４ｗｔ％のヒプロメロース
    約２１〜２２ｗｔ％の微結晶性セルロース
    約２〜４ｗｔ％のタルク
    約１％の滑沢剤
    を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  13. ＤＶＳが、前記経口投薬単位の４０〜６０ｗｔ％を構成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  14. 前記経口投薬単位が、３７．５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲でＯＤＶを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  15. 前記経口投薬単位が、２００ｍｇ ＯＤＶ強度の投薬単位である、請求項１４に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  16. 前記経口投薬単位が、１５０ｍｇ ＯＤＶ強度の投薬単位である、請求項１４に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  17. 前記経口投薬単位が、１００ｍｇ ＯＤＶ強度の投薬単位である、請求項１４に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  18. 前記経口投薬単位が、５０ｍｇ ＯＤＶ強度の投薬単位である、請求項１４に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  19. 前記腸溶性コートが、経口投薬単位の１０〜２０重量％を構成する請求項７〜１８のいずれかに記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  20. 前記腸溶性コートが、メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチル、水酸化ナトリウムおよびタルクを含む、請求項７〜１９のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  21. 前記腸溶性コートが、経口投薬単位の
    約７〜９ｗｔ％のEudragit L30D-55
    約０．７〜１ｗｔ％のクエン酸トリエチル
    約１〜１．５ｗｔ％の水酸化ナトリウム
    約４〜５ｗｔ％のタルク
    を含む、請求項７〜２０のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物。
  22. 医薬を調製する際の請求項１〜２１のいずれかに記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物の使用。
  23. うつ病の処置の必要がある被験体においてうつ病を処置するための方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
  24. デスベンラファキシンの胃腸の副作用を、その処置を受けた被験体において低減するための方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
  25. 前記胃腸の副作用が悪心および嘔吐である、請求項２４に記載の方法。
  26. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載のスーパーバイオアベイラブルなＤＶＳ組成物を含む容器を備える薬学的パック。
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