JP7475324B2 - 治療方法 - Google Patents

Description

本願は、参照により全体が本明細書に援用される２０１４年１２月２２日に出願されたオーストラリア仮特許出願番号第２０１４９０５１９４号の利益を主張する。

本発明の分野
本発明は駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）を有する対象を強心剤である５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物の持続送達性製剤で治療する方法に関する。

この明細書において参照される文献の書誌事項が本明細書の最後にアルファベット順で集められている。

本明細書内でのどの先行文献（またはその先行文献に由来する情報）またはどの公知の事への言及も本明細書が関連する努力傾注分野の共通一般知識の一部がその先行文献（またはその先行文献に由来する情報）またはその公知の事によって形成されると認めた、またはそのことを受け入れた、またはいかなる形でもそのことを示唆したと理解されことはなく、且つ、そのように理解されるべきではない。

心不全（ＨＦ）は心臓がその静脈還流量に対処するために充分にポンプ作用を行うことができないこと、および／または体の代謝要求を満たすために充分な心拍出量を送ることができないことによって広く規定される複合病状態である。重症の心不全は増々一般的になっている生命に関わる心血管障害であり、明白な能力障害、高頻度の入院、および高死亡率を特徴とする。ＨＦは老人になるほど増えており（最大で人口の１０％）、６５歳を超える人々の間で最も一般的な入院の原因になっている。ＨＦは入院する主要な原因または一助であるため、医療支出の大きな一因として持ち上がっている。ＨＦの特定の臨床症状はその心不全の根本原因によって決定される。

心不全（ＨＦ）という用語は（例えば、運動中または重症の場合では休息時の）代謝要求を満たすために、または静脈還流量に対処するために心機能が充分な血液を送ることができない病態生理学的障害に大まかに当てはまる。そこで一連のさらに下位の分類を適用することができるが、最も一般的な臨床パラダイムではＨＦは易疲労性および臓器（例えば腎臓）機能不全につながる減少した心拍出量の症状、および（息切れの原因となる）肺または（下肢および腹部の膨腫につながる）末梢のどちらかでのうっ血に関連する症状に応じて検討される。ＨＦは最も一般的な慢性心血管障害である。米国ではおよそ５００００００人の患者が心不全を有しており、これらの患者のうちの最大で１５～２０％が最も進行した形の心不全を有する。心不全は老人の間で特に一般的（７０歳を超える一般人口のうちの最大で１０％）であり、６５歳を超える人々の入院の最大の原因になっている。再入院が頻繁にあり、患者の２５％が入院から１か月以内に再入院し、５０％超が６か月以内に再入院する。米国でのＨＦによる入院の平均的な費用は２００００ドルを超え、平均的な入院期間は４日から５日である。

ＨＦを患う多くの患者が左心室（ＬＶ）心筋機能不全を有している。しかしながら、多様なＬＶ機能不全とＨＦが関係している場合がある。これらの患者には正常なＬＶサイズと保持された駆出率を有する患者から重度のＬＶの拡大および／または顕著な駆出率の低下を有する患者までが含まれる (Yancy et al)。

駆出率（ＥＦ）は心不全患者の間での患者の人口統計、併存疾患、予後および治療応答のために重要な分類と考えられており、治験の患者はＥＦに基づいて選択されることが多い (Yancy et al)。

ＥＦが低下したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）は４０％以下のＥＦを有する。無作為化比較対照治験は主にＨＦｒＥＦの患者を参加登録しており、これらの患者だけが今日までに有効な治療法を有している(Yancy et al)。

ＥＦが保持されたＨＦ（ＨＦｐＥＦ）は４０％を超えるＥＦを有する患者に当てはまり、４０～４９％までのＥＦを有する患者は境界型ＨＦｐＥＦと見なされる。ＨＦｐＥＦを定義または診断するために幾つかの基準が提唱されており、それらには次のものが含まれる。
（ｉ）ＨＦの臨床徴候および症状、
（ｉｉ）保持された、または正常なＬＶＥＦの証拠、および
（ｉｉｉ）ドップラー心エコー検査または心カテーテル法によって判定され得るＬＶ拡張機能不全の証拠。

現在、ＨＦｒＥＦとは対照的にＨＦｐＥＦには有効な治療法が無い (Yancy et al, Loffredo et al)。

入院を必要とする進行したＨＦｒＥＦを有する患者にとって心収縮を刺激するために静脈内投与用ドブタミンおよびミルリノンなどの陽性変力薬を使用することが一般的である。近年、そのような患者の治療用の経口制御放出製剤が開発された（国際公開第２０１３／０２３２５０号パンフレット）。さらに、「選択肢が無い」患者、すなわち、心臓移植または人工心臓移植がふさわしい患者への長期変力薬支援の使用が、近年、ＨＦｒＥＦの治療についてのアメリカ心臓協会ガイドラインによって推奨されている。

β遮断薬とカルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬およびアンギオテンシン受容体遮断薬およびジゴキシンをはじめとするＨＦｐＥＦ用の多数の治療法が提唱されている(Kamajda and Lam, Sharma and Kass) が、どれも決定的な利益がほとんど無く、または全く無い。アルドステロン受容体遮断薬であるスピロノラクトンを使用する最近の研究 (Edelmann et al) は左心室拡張機能を改善したが、ＨＦｐＥＦ患者の最大運動能力、患者症状、またはクオリティ・オブ・ライフに影響することが無かった。ホスホジエステラーゼ－５阻害薬であるシルデナフィルを使用する別の最近の研究（ＲＥＬＡＸ研究）はＨＦｐＥＦ患者の運動能力または臨床状態を改善することが無かった (Redfield et al)。遅発性ナトリウム電流の選択的阻害薬であるラノラジンを使用する治験もＨＦｐＥＦ患者の心エコー検査パラメーターまたは運動パフォーマンスを変化させることが無かった (Komajda and Lam)。ネプライシン阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬および後期糖化生成物を含む幾つかの新しいアプローチによって臨床前研究または初期臨床研究において幾つかの有望な効果が得られているが、それらのアプローチはまだ完全には研究されていない。

ＨＦｐＥＦ患者では収縮機能は正常である、またはわずかに低下しただけであると一般的に考えられているので変力薬はそれらの患者では検討されていない。したがって、心不全患者を治療する医師は現在の文献に基づいてＨＦｐＥＦ患者の治療のためにミルリノンなどの薬品の使用を推奨することはないだろう。

ＨＦｐＥＦの臨床症状のうちの１つ以上を改善する治療法が必要である。

国際公開第２０１３／０２３２５０号パンフレット

Edelmann F., et al., Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; JAMA, 2013, 309(8):781-791. Komajda M. and Lam C.S.P., Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: a Clinical Dilemma; European Heart Journal, 2014, 35:1022-1032. Loffredo F.S., et al., Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, Molecular Pathways of the Aging Myocardium; Circulation Research, 2014, 115:97-107. Redfield M.M., et al., Effect of Phosphodiesterase-5 Inhibition on Exercise Capacity and Clinical Status in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; JAMA, 2013, 309(12): 1268-1277. Sharma K. and Kass D.A., Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, Mechanisms, Clinical Features, and Therapies; Circulation Research, 2014, 115:79-96. Yancy C.W. et al., 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation, 2013, 128: e240-e327.

本発明は制御放出性ミルリノンがＨＦｐＥＦを有する患者の臨床症状の改善に有効であるという発見に少なくとも部分的に基づいている。

本発明の第１の態様では、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）を有する患者を治療する方法であって、式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＯＨであり、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_３が水素、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（ＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、または－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、且つ
ＰＹが１個または２個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい４－、３－または２－ピリジニルである；
の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤を前記患者に投与することを含み、
前記製剤によりＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される前記方法が提供される。

別の態様では本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＯＨであり、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_３が水素、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（ＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、または－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、且つ
ＰＹが１個または２個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい４－、３－または２－ピリジニルである；
の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤であり、
前記製剤により、ＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療に使用するための前記持続性送達製剤をさらに提供する。

その他の態様では、本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＯＨであり、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_３が水素、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（ＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、または－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、且つ
ＰＹが１個または２個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい４－、３－または２－ピリジニルである；
の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤であって、
前記製剤により、ＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される前記持続性送達製剤の、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療に使用される医薬品の製造における使用も提供する。

さらにその他の態様では、本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＯＨであり、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_３が水素、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（ＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、または－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、且つ
ＰＹが１個または２個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい４－、３－または２－ピリジニルである；
の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤であって、
前記製剤によりＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される前記持続性送達製剤の、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療における使用をさらに提供する。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、または－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＯＨであり、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_３が水素、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（ＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、または－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、且つ
ＰＹが１個または２個のＣ_１～Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい４－、３－または２－ピリジニルである；
の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤であって、
前記製剤によりＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療のための前記持続性送達製剤の調製方法であり、
本明細書においてこれまでに規定されたような式（Ｉ）の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物を１種類以上の重合体と共に製剤して徐放性マトリックス製剤を提供すること、および
前記製剤が式（Ｉ）の前記化合物について所望の放出プロファイルを提供することを検査して確認すること、
を含む前記調製方法をさらに提供する。

幾つかの実施形態では、前記持続性送達製剤は静脈内投与に適切な製剤である。他の実施形態では前記持続性送達製剤は経口制御放出製剤である。

幾つかの実施形態では前記患者は５０％を超える駆出率を有する。

本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の前記化合物は１，２－ジヒドロ－３－シアノ－６－メチル－５－（４－ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン（ミルリノン）である。

１．定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語と科学用語は本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法と材料と類似の、またはそれらと同等のあらゆる方法と材料を本発明の実施または検討に使用することができるが、好ましい方法と材料を説明する。本発明の目的のために次の用語を以下で定義する。

冠詞「ａ」および「ａｎ」は１つまたは１つよりも多くの（すなわち、少なくとも１つの）その物品の文法上の客体を表すために本明細書において使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素または１つより多くの要素を意味する。

この明細書を通して、別途文脈により要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた要素または完全体または（複数の）要素もしくは（複数の）完全体からなる群の包含を意味するが、いかなる他の要素または完全体または（複数の）要素もしくは（複数の）完全体からなる群の除外も意味することがないと理解される。

本明細書において使用される「持続性送達製剤」という用語は長期間にわたって式（Ｉ）の前記化合物を患者に送達することができる製剤を指す。その製剤は数時間、数日、または数週間の期間にわたって式（Ｉ）の前記化合物が送達される静脈内送達向けの製剤であり得る。その持続性送達製剤は「制御放出製剤」製剤であり得る。

「制御放出製剤」という用語は式（Ｉ）の前記化合物がボーラス投与量として投与される製剤であるが、制御された形でその薬品が放出される前記製剤を指す。制御放出製剤の目的はゼロ次薬品送達カイネティクス（すなわち、時間に関しての線形送達）を提供することである。剤形からの薬品の制御放出は２つの過程、すなわち溶解と放出に左右される。

本明細書において使用される場合、「駆出率が保持された心不全」（ＨＦｐＥＦ）という用語は駆出率（ＥＦ）が４０％以上である心不全を指し、４０～４９％までのＥＦを有する心不全は境界型ＨＦｐＥＦと見なされる。

本明細書において使用される場合、「駆出率が低下した心不全」（ＨＦｒＥＦ）という用語は駆出率（ＥＦ）が４０％以下である心不全を指す。

本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基または分岐飽和炭化水素基を指す。適切な場合、そのアルキル基は特定の数の炭素原子を有してよく、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を直鎖状配置または分岐状配置で有するアルキル基を含むＣ_１～６アルキルを有してよい。適切なアルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、４－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、５－メチルペンチル、２－エチルブチルおよび３－エチルブチルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書において使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語はフッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。

本明細書において使用される場合、「ピリジン」または「ピリジニル」という用語は次の式：を有する環に１個の窒素原子を有する６員の芳香族環基を指す。

ピリジン環は式（Ｉ）の構造に結合することができ、式（Ｉ）では、２位、３位または４位の炭素原子のうちのいずれかの位置におけるＰＹで示されている。

式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。薬学的に許容可能な適切な塩には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容可能な無機酸の塩；または酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容可能な有機酸の塩が含まれるがこれらに限定されない。

塩基性塩には薬学的に許容可能な陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムと共に形成される塩が含まれるがこれらに限定されない。

塩基性窒素含有基は、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドなどの低級アルキルハライド、ジメチル硫酸およびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸、およびその他のような薬剤を用いて四級化され得る。

「対象」という用語は一般にヒトを意味する。しかしながら、本発明は非ヒト霊長類ならびにブタ、ヒツジ、イヌおよびウマを含む動物モデル系の治療にまで及ぶ。非ヒト動物への商業的応用には、ウマ、イヌおよびラクダなどの競技用動物、ならびにウマおよびイヌなどの作業動物の治療が含まれる。「ヒト」は、幼児、小児、青年、１０代の若者、若年の成人、成人、中年および老人からのあらゆる年齢の人を意味する。本明細書は１日齢から１２０歳までの年齢の範囲を企図している。極度の緊急事態では胎児の子宮内治療を検討することができ、そして、それは本発明によって包含される。
２．本発明の方法

本発明は、式（Ｉ）の化合物でＨＦｐＥＦを有する患者を治療する方法に関する。１つの態様では本発明は、式（Ｉ）の化合物の持続性送達製剤であって、前記製剤によりＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される前記持続性送達製剤でＨＦｐＥＦを有する患者を治療する方法に関する。

幾つかの実施形態では前記のＨＦｐＥＦを有する患者は境界型ＨＦｐＥＦ（４０％を超える駆出率と４９％の駆出率との間の駆出率）を有する患者である。他の実施形態では前記のＨＦｐＥＦを有する患者は５０％以上の駆出率を有する患者である。

投与は、あまり有毒ではなく、且つ、ＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な式（Ｉ）の前記化合物のレベルを達成するために充分な条件下で行われることが一般的である。毎分０．１μｇ／体重ｋｇから約毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の速度で化合物の血流への送達を可能にするように式（Ｉ）の前記化合物が製剤されることが好都合である。この範囲は０．１μｇ／ｋｇ体重／分、０．２μｇ／ｋｇ体重／分、０．３μｇ／ｋｇ体重／分、０４μｇ／ｋｇ体重／分、０．５μｇ／ｋｇ体重／分、０．６μｇ／ｋｇ体重／分、０．７μｇ／ｋｇ体重／分、０．８μｇ／ｋｇ体重／分、０．９μｇ／ｋｇ体重／分、１μｇ／ｋｇ体重／分、２μｇ／ｋｇ体重／分、３μｇ／ｋｇ体重／分、４μｇ／ｋｇ体重／分、５μｇ／ｋｇ体重／分、６μｇ／ｋｇ体重／分、７μｇ／ｋｇ体重／分、８μｇ／ｋｇ体重／分、９μｇ／ｋｇ体重／分、１０μｇ／ｋｇ体重／分、１１μｇ／ｋｇ体重／分、１２μｇ／ｋｇ体重／分、１３μｇ／ｋｇ体重／分、１４μｇ／ｋｇ体重／分、１５μｇ／ｋｇ体重／分、１６μｇ／ｋｇ体重／分、１７μｇ／ｋｇ体重／分、１８μｇ／ｋｇ体重／分、１９μｇ／ｋｇ体重／分および２０μｇ／ｋｇ体重／分、ならびにそれらの間にある端数を包含する。特定の実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は約０．３７～０．７５μｇ／ｋｇ体重／分までの速度を含む約０．３～１μｇ／ｋｇ体重／分の速度で送達される。

投与される式（Ｉ）の化合物の量は治療を受ける対象、それらの健康状態、それらの体重、および使用される製剤に左右される。適切な経口投与量は５ｍｇから７５ｍｇの範囲、特に１０～５０ｍｇまたは１０～４０ｍｇの範囲内にある。適切な静脈内投与には連続点滴としての０．１～０．７５μｇ／ｋｇ／分の範囲での投与が含まれる。

経口制御放出剤形の形態である場合、投与量は一日当たりの単回用量、例えば、３０～４０ｍｇからなる１用量として提供されてよく、または分割投与量、例えば、一日当たり２回、３回、または４回に分割された投与量で提供されてよい。１２時間毎の１５～３０ｍｇまたは１５～２０ｍｇという量は本発明に従う有用な治療量であり、１２時間毎の投与または１日２回の投与を可能にする。８時間毎の１０～１５ｍｇという量は１日３回の投与を可能にし、６時間毎の７．５～１０ｍｇという量は１日４回の投与を可能にする。特定の実施形態では投与は１日に２回である。

ミルリノンなどの式（Ｉ）の化合物の最適な血漿中レベルは１００ｎｇ／ｍＬ～４００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、特に１００ｎｇ／ｍＬ～３００ｎｇ／ｍＬの範囲内にある。式（Ｉ）の前記化合物の血漿クリアランスは腎臓疾患または心血管疾患のどちらかの存在によって影響を受ける。式（Ｉ）の持続性送達化合物の最適な用量は、要求される定常状態レベルが達成されるまで患者の式（Ｉ）の化合物の血漿中レベルを定期的にモニターすると共に用量を段階的に漸増することにより、個々の患者について決定される必要があり得る。幾つかの実施形態では本方法は式（Ｉ）の前記化合物の血漿中濃度をモニターするステップ、および必要であれば１００～４００ｎｇ／ｍＬの範囲の血漿中濃度を達成するように投与量を調節するステップをさらに含む。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物において次のうちの少なくとも１つが当てはまる。すなわち、
Ｒ_１が水素、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルＯＨ、特に水素、－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＯＨ、より特別には水素から選択され、
Ｒ_２が－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、特にメチルまたはエチル、より特別にはメチルから選択され、
Ｒ_３が－ＣＮ（シアノ）、－ＮＨ_２、ハロ、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＣＯ_２Ｃ_１～３アルキル、特に－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈおよび－ＣＯ_２ＣＨ_３、より特別には－ＣＮから選択され、そして
ＰＹが非置換型４－、３－または２－ピリジニル、特に非置換型４－ピリジニルである。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の前記化合物は１，２－ジヒドロ－３－シアノ－６－メチル－５－（４－ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノンである。この化合物は２－メチル－６－オキソ－ジヒドロ－３，４’－ビピリジン－５－カルボニトリルおよびミルリノンとしても知られる。

ミルリノンを含む式（Ｉ）の化合物を作製する方法が当技術分野において知られており、例えば、英国特許第２０６５６４２号明細書および米国特許第４３１３９５１号明細書に見ることができる。

幾つかの実施形態では前記静脈内投与は１～４８時間の期間にわたって投与される連続静脈内点滴であってよいが、この期間に限定されない。

他の実施形態では前記持続性送達製剤は経口制御放出製剤である。幾つかの実施形態では前記経口制御放出製剤は、
（ｉ）式（Ｉ）の前記化合物と１種類以上の重合体と１種類以上の賦形剤を含むコア、および
（ｉｉ）徐放性被覆材
を含む。

式（Ｉ）の前記化合物は、（小さな、または大きい）粒子に形成されるか、または前記製剤のコアを形成する不活性粒子に被覆されるマトリックスを提供するために１種類以上の重合体と混合され得る。そのコアの重合体は親水性重合体、疎水性重合体、またはプラスチック重合体から選択される。親水性重合体は溶解および膨潤するので、水に溶解し、且つ、水と接触して水和してヒドロゲルを形成する。疎水性重合体は溶解しないがそのマトリックスが可溶性成分を放出するので浸食しやすい場合がある。プラスチック重合体は不溶性マトリックスまたは骨格マトリックスを形成し、浸食されない。胃、小腸および大腸中の体液に曝露されると親水性重合体は水和し、薬品の放出に対する拡散障壁として作用するヒドロゲルを形成し、疎水性重合体は細孔および浸食部分を介して拡散により薬品を放出する。プラスチックマトリックスからの薬品の放出は液体の浸透率によって制御され、チャンネル形成剤、すなわち、薬品の他に添加される可溶性成分の存在によって促進される。

幾つかの重合体の挙動はｐＨに依存する。これは、ｐＨがイオン化状態に影響するので、その重合体が酸性部分または塩基性部分を含有している場合に特に当てはまる。イオン化によって重合体を疎水性から親水性へ変換することができ、付随して放出特性の変換が生じる。

溶解した式（Ｉ）の化合物の例えば胃腸（ＧＩ）管への放出は前記粒子上の被覆材によっても制御され得る。この被覆材は腸の中で出会う状況に対して相対的に安定である重合体または重合体の混合物であることが典型的である。多くの場合、その被覆材は、腸の中で体液に接触して膨潤し、均一であり、且つ、下層のマトリックスに対して起こり得る変化に対して安定であるヒドロゲル障壁を形成する少なくとも１種類の親水性重合体を含む。そのヒドロゲルは溶解した式（Ｉ）の化合物の徐放も支援する。その表面被覆材の特質は、その重合体成分中の酸性部分または塩基性部分の存在次第でｐＨ依存性であり得る。

幾つかの制御放出製剤の特有の不利な点は、その剤形が溶解液と接触した直後に起こる薬品のバースト放出の可能性である。水和後に急速にヒドロゲルを形成する親水性重合体をフィルム被覆材中またはマトリックス中に使用することによりバースト放出現象の発生率を著しく低下させることができる。

制御放出経口用製剤には１種類以上の薬品‐重合体マトリックスが前記コアや微粒子を提供する一体化錠剤剤形、または薬品で被覆された不活性粒子が前記コアを提供するビーズ剤形が含まれる。これらの種類の製剤は薬品の放出をさらに制御するためのオプションの表面フィルム被覆材を含んでよい。微粒子剤形は錠剤に形成されるか、またはカプセルに充填されてよい。これは、崩壊し、即時に溶解し、そして、ボーラス用量の薬品を放出するように設計されている即放性（ＩＲ）製剤とは異なる。

式（Ｉ）の前記化合物を含有するコアマトリックスは造粒または直接打錠によって形成されてよく、多孔性を提供するために不均質であってよい。

特に、適切な放出プロファイルを達成するためにコアマトリックスは親水性重合体と疎水性重合体のどちらか、またはそれらの両方を含んでよい。さらに、これもまたｐＨ依存性であり得る様式で前記の重合体のうちの１つ以上が水和すると膨潤して粘性が有り、ゼラチン状であり、したがって薬品の放出に対する障壁を提供するヒドロゲルを形成することができる。ヒドロゲルの組成がその特質を決定するので、適切な薬品の放出カイネティクスを達成するためにその組成を操作することがあり得る。

透過性が重合体の膨潤およびヒドロゲル動態の組込みにつながる水和と直接的に関連することが多い拡散放出機構がオプションの表面フィルム被覆材によって提供される。

ＧＩ管の通過中に出会う様々な環境にわたって所望の放出プロファイルを達成するため、以下の説明において提供されるマトリックスとオプションの表面フィルム被覆材の少なくとも１つの組合せを本発明の製剤に使用することができる。

ＧＩ管の通過中に出会う様々な環境にわたって所望の放出プロファイルを達成する式（Ｉ）の化合物の持続放出製剤、特にミルリノンの持続放出製剤が国際公開第２０１３／０２３２５０（Ａ１）号として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＡＵ２０１２／０００９６７号明細書の中で説明されている。式（Ｉ）の化合物の持続放出製剤の放出プロファイルは国際公開第２０１３／０２３２５０（Ａ１）号パンフレットの中で説明される溶解試験方法に従って、且つ、下の実施例において説明されるように決定され得る。式（Ｉ）の化合物の持続放出製剤によってゼロ次薬品送達カイネティクス（すなわち、時間に関しての線形送達）が提供されることが好ましい。

本発明は、本明細書においてこれまでに規定されたような式（Ｉ）の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の持続性送達製剤であって、前記製剤によりＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量で式（Ｉ）の前記化合物の送達が可能になり、毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で式（Ｉ）の前記化合物が送達される、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療のための前記持続性送達製剤の調製方法であり、
本明細書においてこれまでに規定されたような式（Ｉ）の５－（ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン化合物を１種類以上の重合体と共に製剤して徐放性マトリックス製剤を提供するステップ、および
前記製剤が式（Ｉ）の前記化合物について所望の放出プロファイルを提供することを検査して確認するステップ
を含む前記調製方法をさらに提供する。

幾つかの実施形態では前記持続性送達製剤は経口投与用である。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は１種類以上の製薬用賦形剤と共に製剤される。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は、式（Ｉ）の前記化合物および１種類以上の重合体および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤および徐放性被覆材を含むコアとして製剤される。幾つかの実施形態ではその製剤に１種類以上のシール性被覆材が加えられる。幾つかの実施形態ではその製剤に１種類以上の腸溶性被覆材が加えられる。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は単位剤形、例えばミニ錠剤またはビーズとして製剤される。幾つかの実施形態ではその持続性送達製剤は本明細書において規定されるような組成物である。幾つかの実施形態ではその持続性送達製剤は
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の前記化合物と１種類以上の重合体と１種類以上の賦形剤を含むコア、および
（ｉｖ）徐放性被覆材
を含む。

特定の実施形態では前記持続性送達製剤は重合体マトリックスに式（Ｉ）の化合物を含み、その重合体マトリックスと式（Ｉ）の化合物の混合物がシール性被覆材を有する。その式（Ｉ）のシール被覆重合体マトリックス化合物は徐放性被覆材を有し、その製剤は腸溶放出性被覆材をさらに含む。所望により徐放性被覆材と腸溶放出性被覆材の間に緩衝性被覆材が存在してもよい。

前記製剤が式（Ｉ）の前記化合物の所望の放出プロファイルを提供することを検査して確認する方法が当技術分野において知られており、それらの方法には本明細書に記載される試験などの溶解試験または放出試験が含まれ得る。前記持続性送達製剤によってゼロ次薬品送達カイネティクス（すなわち、時間に関しての線形送達）が提供されることが好ましい。

コア薬品‐重合体マトリックスの製剤において使用される重合体は次の通りである。
・ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ならびにＮ‐イソプロピルアクリルアミドを含むアクリル重合体およびメタクリル重合体；
・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）としても知られるポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ならびにＰＥＯおよびＰＰＯのブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）としても知られる）；
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むセルロースエーテル；
・ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグルコリド（polyglucolide）（ＰＧＡ）、様々な比率でのポリ乳酸とポリグルコリド（polyglucolide）の共重合体（ＰＬＧＡ）；
・ポリ（スクロースアクリレート）；
・ポリリシン、ポリビニルアミン、ポリエチルイミン（ＰＥＩ）、ポリグルタミン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンとビニルアセテートの共重合体（ｐＥＶＡ）；
・ポリエチレングリコールテレフタラート、ポリブチレンテレフタラートおよびそれらの共重合体（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（登録商標）としても知られる）；Ｒｅ－Ｇｅｌ（登録商標）としても知られるＰＥＧとＰＬＧＡの共重合体；Ｃｈｒｏｎｏｍｅｒ（登録商標）としても知られるポリオルトエステル；ポリ酸無水物；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、特にＲＬ３０Ｄ、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＳ３０Ｄ、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＮＥ３０Ｄ、ＮＭ３０Ｄ、ＮＥ４０Ｄ、Ｌ１００としても知られる様々な分子量および比率のアクリル酸とエステルの共重合体、またはメタクリル酸とエステルの共重合体；ＣＡＰ（登録商標）としても知られるフタル酸セルロースとフタル酸エステルセルロースの共重合体；
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）としても知られるポリビニルピロリドンおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ（登録商標）としても知られるポリビニルアセテートとのその共重合体；
・部分的加水分解および／またはカルボキシレートもしくは長鎖脂肪酸（Ｃ８～Ｃ１６）などの修飾物の結合により化学的に修飾されていてもよい、非イオン性多糖、アミノ多糖、カルボキシル化多糖および硫酸化多糖を包含する天然起源の重合体であって、
グアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、カラゲナン（イオタとラムダの両方）、リン（Linn）ガム、アルギン酸塩、スクレログルカン、デキストラン、キチンおよびキトサン、ペクチン、ローカストビーンガムを含むガラクトマンナンを含む天然起源の重合体。

さらに、ポリマーブレンド、例えば、親水性特質と疎水性特質を有する重合体を混合しているポリマーブレンドは制御放出製剤に適切な放出プロファイルを生じさせるために特に有用であることが頻繁に見られ、そのようなポリマーブレンドには次のものが含まれることになる。
・デンプンまたはセルロース重合体とのメチルメタクリレート重合体；
・ポリアクリル酸‐プルロニック‐ポリアクリル酸ブロック共重合体；
・９７１ＮＦを含むＣａｒｂｏｐｏｌ、カラゲナン、キサンタンガム、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、Ｌ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）およびカルボキシメチルセルロースから選択される陰イオン性重合体と共にキトサン、ポリリシン、ポリアリルアミン、またはポリビニルアミンから選択される陽イオン性重合体を使用する高分子電解質積層膜；
・ＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）などの親水性重合体と混合されることが多いエチルセルロースまたはコンプリトール８８８ ＡＴＯなどの疎水性セルロース重合体；
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００‐５５などのｐＨ依存性重合体と混合されているＨＰＭＣなどの親水性膨潤重合体；
・共有結合により架橋されるか、または特に天然起源の重合体についてはホウ酸、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を含む多価陽イオンの付加により架橋され得るポリマーブレンド；
・ポリマーブレンドにおいて使用されることが多い天然のガム類、特にセルロースエーテルとカラゲナン、ローカストビーンガムとキサンタンガム。

三成分ブレンドはあまり一般的ではないが、一つの例は、膨潤可能な高分子量架橋アクリルポリマーＣａｒｂｏｐｏｌとラクトースとの非イオン性水溶性重合体ポリオックスのブレンドである。

フィルム被覆材が一体化錠剤以外に多ユニット型剤形と使用するために検討されている。重合体、溶媒および可塑剤、特にクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルまたはプロピレングリコールを含む被覆材が選択される。ポリ（ジメチルシロキサン）または他のシランエラストマーが使用されるとき、可塑剤は必要ない場合があり得る。

水和してヒドロゲル障壁を提供することができる表面被覆材の特定の例には、セルロース重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）重合体、ならびにＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとしても知られ、可塑剤としてのプロピレングリコールと共に使用されるポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールおよびＰＥＧのグラフト共重合体が挙げられる。この被覆材の特質はｐＨと無関係である。

高分子電解質積層膜（ＰＥＭ）は、
・正に帯電した多価電解質と負に帯電した多価電解質の選択、
・積層される層の数、
・フィルムを形成するために使用される多価電解質の分子量
を含む可変項目の組合せにより適切な速度の薬品の放出を生じさせることができるフィルム被覆材の１つの特定の例である。

ＰＥＭの膜透過性は刺激に反応することがあり得、それによりｐＨ、イオン強度または温度の変化が特定の溶質に対する膜透過性を変化させる可能性を有する。

多層錠剤製剤は非常に溶けやすい薬品に特に有用である。そのような剤形は、フィルムまたは圧着障壁として実装され得る１種類または２種類の半透過性被覆材を有する親水性マトリックスコアを含む。典型的な重合体にはセルロース誘導体、特にＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、ＨＰＣ、ＥＣ、もしくはＭＣ、または天然ガム類、特にトラガカントまたはグアーガムが含まれる。

１つの実施形態では前記コアは式（Ｉ）の化合物、
８００００～１２００００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、
約５０ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
そのヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８００００～１２００００ｃｐｓ）とそのヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ）の比率が２：１～１：２であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースに対する式（Ｉ）の化合物の比率が１：２～１：６である。

ヒプロメロースまたはＨＰＭＣとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースは様々な粘度のものが利用可能である。本発明においてヒドロキシプロピルメチルセルロースは８００００～１２００００ｃｐｓおよび約５０ｃｐｓという２つの粘度で存在する。８００００～１２００００の粘度を有する適切なＨＰＭＣは、グルコースのＣ２、Ｃ３およびＣ６ヒドロキシル部分に１９～２４％のメトキシエーテル置換および７～１２％のヒドロキシプロピルオキシエーテル置換を含み、且つ、約１０００００ｃｐｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８ ＵＳＰである。粘度は２％の濃度で２０℃の水中において測定される。適切なＨＰＭＣ（８００００～１２００００）はＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍである。約５０ｃｐｓの粘度を有する適切なＨＰＭＣはＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶである。

幾つかの実施形態では前記ＨＰＭＣ（８００００～１２００００）は８００００～１２００００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）によって置き換えられてよい。

幾つかの実施形態ではそのＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８００００～１２００００）はＨＰＭＣ（８００００～１２００００）、特にＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍである。

幾つかの実施形態では前記ＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）はＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶである。

幾つかの実施形態ではＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８００００～１２００００）のＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）に対する比率は１．５：１～１：１．５の範囲内にあり、特に約１：１である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の全ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣもしくはＨＰＣ（８００００～１２００００）とＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）に対する比率は１：２～１：６、特に約１：３～１：５、より特別には約１：３である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は前記コアの１０～３０（重量／重量）％、特に前記コアの１５～２５（重量／重量）％、より特別には前記コアの約２０（重量／重量）％の量で存在する。

幾つかの実施形態では前記ＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８００００～１２００００）は前記コアの２０～４０（重量／重量）％、特に前記コアの２５～３５（重量／重量）％、より特別には前記コアの約３０（重量／重量）％の量で存在する。

幾つかの実施形態では前記ＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）は前記コアの１０～４０（重量／重量）％、特に２０～３５（重量／重量）％または前記コアの２５～３５（重量／重量）％、より特別には前記コアの約３０（重量／重量）％の量で存在する。

幾つかの実施形態では前記コアは結合剤や潤滑剤などの薬学的に許容可能な賦形剤も含む。適切な結合剤にはショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態ではその結合剤はミクロクリスタリンセルロースである。

幾つかの実施形態では前記結合剤は前記コアの１０～３０（重量／重量）％、特に前記コアの約１５～２５（重量／重量）％、より特別には前記コアの約１８（重量／重量）％の量で存在する。幾つかの実施形態ではミルリノンなどの式（Ｉ）の前記化合物およびミクロクリスタリンセルロースなどの前記結合剤は約３０～５０％、特に前記コアの約４０（重量／重量）％の割合で前記コアの中に一緒に存在する。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の結合剤に対する比率は１：２～２：１、特に約１：１である。

適切な潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、植物性ステアリンおよびステアリン酸などの脂肪、タルク、またはシリカが含まれる。特定の実施形態ではその潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

幾つかの実施形態では前記潤滑剤は前記コアの０．５～５（重量／重量）％、特に前記コアの約１～３（重量／重量）％、特に前記コアの約２（重量／重量）％の量で存在する。

別の実施形態では前記コアは式（Ｉ）の化合物、
少なくとも２種類の天然ガム類および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む親水性マトリックス
を含み、前記２種類の天然ガム類の比率が２：１～１：２であり、且つ
式（Ｉ）の前記化合物の前記親水性マトリックスに対する比率が１：１～１：２．５である。

適切な天然ガム類にはグアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、カラゲナン（イオタとラムダの両方）、リン（Ｌｉｎｎ）ガム、アルギン酸塩、スクレログルカン、デキストラン、キタン（ｃｈｉｔａｎ）およびキトサン、ペクチン、およびローカストビーンガムを含むガラクトマンナンが含まれる。幾つかの実施形態では前記親水性マトリックスにはキサンタンガムまたはローカストビーンガムが含まれる。特定の実施形態では前記親水性マトリックスにはキサンタンガムおよびローカストビーンガムが含まれる。

幾つかの実施形態ではキサンタンガムのローカストビーンガムに対する比率は約１．５：１～１：１．５、特に約１：１である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の親水性マトリックスに対する比率は１：１～１：２、特に約１：１．５である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は前記コアの１５～２５（重量／重量）％、特に前記コアの１８～２２（重量／重量）％、より特別には前記コアの約２０（重量／重量）％の量で存在する。

幾つかの実施形態では前記親水性マトリックスは前記コアの２０～４０（重量／重量）％、特に前記コアの２５～３５（重量／重量）％、より特別には前記コアの約３０（重量／重量）％の量で存在する。キサンタンガムのローカストビーンガムに対する１：１という比率について、それぞれのガムの量はコアの約１５（重量／重量）％である。

幾つかの実施形態では前記賦形剤は結合剤、充填剤、滑剤、潤滑剤およびそれらの混合物から選択される。

適切な結合剤にはショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えばミクロクリスタリンセルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態では前記結合剤はミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはミクロクリスタリンセルロースとＰＶＰの混合物である。

幾つかの実施形態では前記結合剤は前記コアの１７～３０（重量／重量）％、より特別には前記コアの約２３．５（重量／重量）％の量で存在する。幾つかの実施形態では前記結合剤は約２０（重量／重量）％のミクロクリスタリンセルロースと約３．５（重量／重量）％のＰＶＰを含む。

適切な充填剤または増量剤にはラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムが含まれる。特定の実施形態ではその充填剤はラクトースである。

幾つかの実施形態では前記充填剤は前記コアの２０（重量／重量）％、特に前記コアの約２５（重量／重量）％の量で前記コア内に存在する。

適切な滑剤にはヒュームドシリカ、タルクおよび炭酸マグネシウムが含まれる。特定の実施形態ではその滑剤はヒュームドシリカである。

幾つかの実施形態では前記滑剤は前記コアの約０．５～１．５（重量／重量）％、特に前記コアの約１（重量／重量）％の量で存在する。

適切な潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、植物性ステアリンおよびステアリン酸などの脂肪、タルク、またはシリカが含まれる。特定の実施形態ではその潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

幾つかの実施形態では前記潤滑剤は前記コアの０．２５～１（重量／重量）％、特に前記コアの約０．５（重量／重量）％の量で存在する。

さらに別の実施形態では前記コアは
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、１種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含む被覆組成物、および
（ｉｉ）不活性球形粒子
を含み、前記球形粒子の表面上に前記被覆組成物が被覆されており、
式（Ｉ）の化合物の前記球形粒子に対する比率が約１：５～１：２５であり、且つ
前記被覆粒子がシール性被覆材をさらに含む。

前記不活性球形粒子は微小粒子系において一般的に使用されるあらゆる不活性球形粒子であり得る。前記不活性球形粒子は０．０６～２ｍｍの直径を有していることが典型的である。適切な不活性球形粒子は糖球形粒子および／またはデンプン球形粒子である。そのような粒子はカプセルまたは錠剤への製剤に適切である。微小粒子投薬系は徐放性製剤に次の利益を提供することができる。すなわち、
・胃排出にあまり依存せず、結果として個体内／個体間の胃内通過時間の変動が少なくなる（２ｍｍ未満の大きさは、幽門が閉じているときでも絶えず胃から抜け出すことができる）、
・粒子がより良好に分布し、粒子が局在化して刺激を与える可能性を避ける、
・損傷を受けた場合に性能障害を起こす余地が少ないので放出調節製剤について薬品の安全性が改善される、
・多粒子製剤は、大腸が唯一の吸収ウィンドウであるとき、大腸への選択的送達にとって一般的であり、それらは連続的なＧＩ吸収にも使用され得る。
さらに、異なる放出プロファイルを有する粒子を混合して腸の様々な領域で曝露を最適化することが可能である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物は被覆重合体と結合剤などの賦形剤を含む被覆組成物に調製される。次にその被覆組成物が球形粒子に被覆される。

適切な被覆組成物は式（Ｉ）の化合物に加えて重合体、可塑剤および結合剤を含む。必要であればその被覆組成物を塗布のために適切な溶媒、例えば水に溶解または懸濁してよい。適切な重合体にはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、またはＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース重合体が含まれる。適切な可塑剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セバシン酸ジブチル、グリセリン、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジエチルが含まれる。１つの特定の実施形態ではその重合体はＨＰＭＣであり、その可塑剤はＰＥＧであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹクリア（登録商標）の商標で販売されている。別の特定の実施形態ではその重合体はＰＶＡであり、その可塑剤はＰＥＧおよび／またはグリセリンであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）の商標で販売されている。

前記被覆組成物は結合剤を含んでもよい。適切な結合剤にはショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えばミクロクリスタリンセルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質、ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態ではその結合剤はＰＶＰである。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の前記重合体／可塑剤混合物に対する比率は約１．５：１～２：１、特に約１．６：１～１．８：１である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の結合剤に対する比率は８：１～１２：１の範囲内にあり、特に約１１：１である。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物の球形粒子に対する比率は約１：１０～１：２５、特に約１：１５～１：２０である。
シール性被覆材／緩衝性被覆材

幾つかの実施形態では本発明の製剤はシール性被覆材を含んでよい。そのシール性被覆材をコアに、例えば、前記球形粒子の薬品被覆層に重ねて塗布してよく、またはコアの打錠により形成された錠剤上の被覆材として使用してよく、例えば、コアと徐放性被覆材の間（シール被覆）の被覆材、または徐放性被覆材と腸溶放出性被覆材の間（緩衝性被覆）の被覆材などの製剤の層と層の間の被覆材として使用してもよい。そのシール性被覆材または緩衝性被覆材は重合体と可塑剤を含んでよい。適切な重合体にはＰＶＡ、ならびにＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース重合体が含まれる。適切な可塑剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セバシン酸ジブチル、グリセリン、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジエチルが含まれる。特定の実施形態ではその重合体はＨＰＭＣであり、その可塑剤はＰＥＧであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹクリア（登録商標）の商標で販売されている。別の特定の実施形態ではその重合体はＰＶＡであり、その可塑剤はＰＥＧおよび／またはグリセリンであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）の商標で販売されている。そのシール性被覆材または緩衝性被覆材は所望の色を生じさせるための色素、例えば、白色を生じさせる二酸化チタンを含んでもよい。そのシール性被覆材または緩衝性被覆材は前記製剤の３～１５（重量／重量）％、特に５～１２（重量／重量）％、より特別には５～１０（重量／重量）％の量で存在し得る。
徐放性被覆材

上記の製剤は徐放性被覆材を含む。適切な徐放性被覆材にはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ＥＣ、ＭＣおよびＣＭＣなどのセルロース誘導体被覆材、または、アクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸もしくはそれらのエステルの共重合体、例えば、ＲＬ３０Ｄ、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＳ３０Ｄ、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＮＥ３０Ｄ、ＮＥ４ＯＤおよびＬ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で販売されている被覆材が含まれる。特定の実施形態ではその徐放性被覆材は水に不溶性であるエチルセルロース（ＥＣ）を含んでよく、その場合にその徐放性被覆材は所望により少量の低粘度ＨＰＭＣ（例えば、６ｃｐｓ）などの水溶性重合体、例えば、Ｏｐａｄｒｙクリア（商標）を含んでもよい。他の実施形態ではその徐放性被覆材はアクリル酸、アクリルエステル、メタクリル酸、またはメタクリルエステルを含んでよく、所望により第四級アンモニウム基を有する少量のメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）共重合体を含んでよい。この徐放性被覆は、エチルアクリレート（Ａ）、メチルメタクリレート（Ｂ）および第四級アンモニウム基を有する少量のメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）（Ｃ）からなる１種類以上の共重合体から構成され得る。この実施形態の重合性材料について、単量体Ａ：Ｂのモル比は１：１～１：３の範囲内にあり、好ましくは１：２であり、単量体Ａ：Ｃのモル比は１：０．０１～１：０．５の範囲内にあり、好ましくは０．０５～０．２５の範囲内にある。前記の層のうちの１つ以上が２種類の共重合体の混合物を含むとき、それらの共重合体のうちの第１の共重合体における単量体Ａ：Ｂ：Ｃのモル比は約１：２：０．２であり、およびそれらの共重合体のうちの第２の共重合体における単量体Ａ：Ｂ：Ｃのモル比は１：２：０．１であり、第１と第２の共重合体の比率は１：５～１：１５の範囲にあり、特に約１：９である。

前記徐放性被覆材は潤滑剤を含んでもよい。前記徐放性被覆材は可塑剤を含んでもよい。前記徐放性被覆材は付着防止剤を含んでもよい。

特定の実施形態では前記徐放性被覆材はアクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓを含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１である。

特定の実施形態では前記徐放性被覆材はアクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓおよび可塑剤を含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、ＥＣの可塑剤に対する比率が９：１～２：１の範囲内にあり、特に約３：１である。

特定の実施形態では前記徐放性被覆材はアクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓを含み、タルクおよび可塑剤をさらに含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、ＥＣのタルクに対する比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、そして、ＥＣの可塑剤に対する比率が９：１～２：１の範囲内にあり、特に約３：１である。

特定の実施形態では前記徐放性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄまたはそれらの混合物を含み、その中で第１と第２の共重合体の比率が１：５～１：１５の範囲内にあり、特に約１：９である。

前記徐放性被覆材は錠剤状の製剤に、または薬品被覆球形粒子に塗布され得る。

幾つかの実施形態では前記製剤は１種類より多くの徐放性被覆材を含んでよい。幾つかの実施形態では第１の徐放性被覆材は第２の徐放性被覆材の下に存在してよい。第１と第２の徐放性被覆材は同一でも異なっていてもよい。例えば、第１の被覆材がエチルセルロース被覆材であってよく、且つ、第２の被覆材がＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの混合物などのＥｕｄｒａｇｉｔ被覆材であってよく、または第１の被覆材がＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの混合物であってよく、且つ、第２の被覆材がＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄであってよい。

通常、前記徐放性被覆材は前記徐放性被覆製剤の１～４０（重量／重量）％、特に３～３０％、より特別には５～２５％の量で存在する。１つの実施形態ではエチルセルロース被覆材は前記徐放性被覆製剤の３～１５（重量／重量）％、特に５～１０％、例えば、約７．５％の量で存在してよく、または前記徐放性被覆製剤の約５（重量／重量）％の量で存在してよい。別の実施形態ではエチルセルロース被覆材は前記徐放性被覆製剤の約１０（重量／重量）％の量で存在してよい。さらに別の実施形態ではＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆材は前記徐放性被覆製剤の約２５（重量／重量）％の量で存在してよく、前記徐放性被覆製剤の約１５（重量／重量）％の量で存在し得るＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆材をさらに含んでよい。
腸溶放出性被覆

所望により上記の製剤のうちのいずれも腸溶放出性被覆材を含んでもよい。適切な腸溶放出性被覆材には酢酸フタル酸セルロース重合体またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体などのセルロース被覆材、またはアクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸もしくはそれらのエステルの共重合体、例えばＬ１００、Ｌ１００‐５５およびＳ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で販売されている被覆材が含まれる。特定の実施形態ではその腸溶放出性被覆材はポリ（メタクリル酸－エチルアクリレート）１：１共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）、ポリ（メタクリル酸－エチルアクリレート）１：１共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）およびメタクリル酸－メチルメタクリレート共重合体（１：２）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）を含んでよい。好ましい実施形態ではその腸溶放出性被覆材はポリ（メタクリル酸－エチルアクリレート）１：１共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）またはその水性分散体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ‐５５）である。

前記腸溶放出性被覆材は潤滑剤を含んでもよい。前記腸溶放出性被覆材は可塑剤を含んでもよい。前記腸溶放出性被覆材は付着防止剤を含んでもよい。

特定の実施形態では前記腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５を含む。

特定の実施形態では前記腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５と可塑剤を含み、その中で重合体と可塑剤の比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１である。

特定の実施形態では前記腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５、可塑剤および付着防止剤を含み、その中で重合体および可塑剤の比率が１９：１～４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、重合体の付着防止剤に対する比率は４：１～１：４の範囲内にあり、好ましくは３：１～１：３の範囲内にあり、より好ましくは３：２～２：３の範囲内にあり、例えば、３：２または１：１である。
通常、前記腸溶放出性被覆材は前記腸溶放出性被覆製剤の２０～６０（重量／重量）％、例えば、２０～５０（重量／重量）％、特に２５～４０（重量／重量）％の量、例えば、前記腸溶放出性被覆製剤の約４０（重量／重量）％または３０（重量／重量）％の量で存在する。１つの実施形態ではポリ（メタクリル酸－エチルアクリレート）１：１共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）からなる被覆材は前記腸溶放出性被覆製剤の約３０（重量／重量）％の量で存在してよい。
製剤

幾つかの実施形態では本発明の製剤は分散剤、溶媒、保存剤、着香剤、微生物抑制剤などのような賦形剤をさらに含んでよい。分散剤の例には植物油、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素（例えば、ｎ‐デカン、ｎ‐ヘキサンなど）、脂肪族エステルまたは芳香族エステル（例えば、オクタノエート）およびケトンが挙げられる。水との混和性が弱い溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびフッ素化炭化水素も分散剤の例である。分散剤はマトリックスを形成する過程において、および／または本発明の調製後だが投与前に製剤から除去され得る。適切な保存剤および抗菌材には、例えば、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、重亜硫酸塩、ラウリル酸のモノグリセリルエステル（モノラウリン）、カプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩またはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）、エデト酸およびカプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩またはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）およびエデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）が含まれる。

本発明の方法において使用される医薬組成物は当技術分野において知られている方法を用いて製剤および投与され得る。製剤および投与の技術を、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Loyd V. Allen, Jr （編）、The Pharmaceutical Press、ロンドン、第２２版、２０１２年９月、Martindale: The Complete Drug Reference, Alison Brayfield （編）、Pharmaceutical press、ロンドン、第３８版、２０１４年に、製剤方法と試薬についてHandbook of Pharmaceutical Excipients, Raymond C. Rowe ら（編）、Pharmaceutical Press、ロンドン、第７版、２０１２年に見ることができる。

静脈内使用に適切な医薬剤形には無菌注射溶液または無菌注射分散剤、および無菌注射溶液の即時調製用の無菌粉剤が含まれる。それらの医薬剤形は製造条件および貯蔵条件下で安定である必要があり、還元または酸化、および細菌または真菌などの微生物の混入活動に対処して保存されてもよい。

その静脈内液剤または静脈内分散剤向けの溶媒または分散媒は前記化合物に適した従来の溶媒系または担体系のうちのいずれかを含んでよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、適切なそれらの混合物、および植物油を含んでよい。例えば、レシチンなどの被覆材を使用することにより、分散剤の場合は要求される粒径を保持することにより、および界面活性剤を使用することにより適正な流動性を維持することができる。必要な場合には様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを含むことにより微生物の活動を防ぐことができる。モル浸透圧濃度を調節するための薬剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを含むことが多くの場合に好ましい。前記注射用製剤は血液と等張になることが好ましい。前記静脈内組成物の中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりそれらの組成物の長期吸収が可能になる。

無菌静脈内液剤は適切な溶媒の中に必要に応じて上で述べた成分のような他の様々な成分と共に必要な量の活性化合物を組み入れ、その後でフィルター滅菌することにより調製される。一般的に、分散剤は基本分散媒と上で列挙した成分のうちの必要な他の成分を含む無菌ベヒクルに様々な滅菌済み活性成分を組み入れることにより調製される。無菌静脈内液剤の調製用の無菌粉剤の場合、活性成分とあらゆる所望の追加成分の事前にフィルター滅菌した溶液を真空乾燥または凍結乾燥することが好ましい調製方法である。

前記経口製剤はあらゆる種類の固形経口剤形、例えば、錠剤、ミニ錠剤、またはカプセル剤であり得る。例えば、本発明の製剤は錠剤型に打錠されてよいし、または前記被覆粒子はカプセルに充填されてよい。固形経口剤形の製剤技術は当技術分野において公知である。

本発明の特定の実施形態では重合性マトリックス中に式（Ｉ）の化合物を含む製剤であって、その重合性マトリックスと式（Ｉ）の化合物の混合物がシール性被覆材を有する前記製剤が提供される。その式（Ｉ）のシール被覆重合体マトリックス化合物は徐放性被覆材を有し、その製剤は腸溶放出性被覆材をさらに含む。所望によりその徐放性被覆材とその腸溶放出性被覆材の間に緩衝性被覆材が存在してもよい。

幾つかの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物はミルリノンである。幾つかの実施形態では前記コアの重合体マトリックスは２：１～１：２、特に１．５：１～１：１．５、より特別には約１：１の比率のＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８００００～１２００００）とＨＰＭＣ（５０ｃｐｓ）である。幾つかの実施形態では前記シール性被覆材はＨＭＰＣまたはＰＶＡから選択される重合体とＰＥＧおよび／またはグリセリンから選択される可塑剤を含む。幾つかの実施形態では前記緩衝性被覆材はＨＭＰＣまたはＰＶＡから選択される重合体とＰＥＧおよび／またはグリセリンから選択される可塑剤を含む。幾つかの実施形態では前記徐放性被覆材はエチルセルロースを含む。幾つかの実施形態では前記腸溶放出性被覆材は酢酸フタル酸セルロース重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体、またはアクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸およびそれらのエステルの共重合体を含む。

幾つかの実施形態では前記製剤は他の医薬品を含んでよいし、または他の医薬品と共に連続して、および／または別々に投与されてもよい。そのような医薬品には、限定されないが、エナラプリルおよびラミプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；限定されないが、イルベサルタンおよびカンデサルタンなどのアンギオテンシン受容体遮断薬；限定されないが、ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；限定されないが、メトプロロールおよびカルベジロールなどのβ遮断薬；限定されないが、フルセミド、ヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンなどの利尿薬；および、限定されないが、硝酸塩およびヒドララジンなどの血管拡張薬が含まれる。

本発明を容易に理解し、且つ、実際に実行することができるようにこれより以下の非限定的な実施例によって特定の好ましい実施形態を説明する。

ＧＩ管の通過中に出会う様々な環境にわたって所望の放出プロファイルを達成する式（Ｉ）の化合物の本発明に準拠する持続放出製剤、特にミルリノンの持続放出製剤が国際公開第２０１３／０２３２５０（Ａ１）号として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＡＵ２０１２／０００９６７号明細書の中で説明されている。所望の放出プロファイルを達成する製剤の例を以下に説明する。式（Ｉ）の化合物の持続放出製剤の放出プロファイルは国際公開第２０１３／０２３２５０（Ａ１）号パンフレットの中で説明される溶解試験方法に従って決定され得る。

実施例１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスを含むミニ錠剤製剤

ステップ１：計量
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。

ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ ５０ｃｐｓ、ミルリノン、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＭおよびアビセルＰＨ１０２をＡＳＴＭ４０メッシュに通してふるい分けした。

ステップ３：造粒
１． 上でふるいにかけた成分（粒内）を急速混合造粒機に加えた。
２． 乾式混合を１５０ｒｐｍのインペラ速度で５分間にわたって行った。
３． 次に４２０ｇの精製水を２分以内にゆっくりと添加し、１５００ｒｐｍで回転するチョッパーを使用して湿式マッシングを１５０ｒｐｍで２分間にわたって行った。
４． 最後に湿った顆粒をボウルから取り出した。

ステップ ４： 乾燥
１． 急速乾燥機内で湿った塊を５０℃の製品温度で４５分間にわたり、水分の重量％が３～４（重量／重量）％に低下するまで乾燥させた。
２． 顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュに通してふるい分けした。

ステップ５：製粉（顆粒）
１． コミルを使用して１０１６番（１ｍｍ）のふるいにより顆粒を製粉した。
２． ステップ４および５の顆粒をまとめて混合した。

ステップ６：ふるい分け
１． 粒外アビセルをＡＳＴＭ４０メッシュに通してふるい分けした。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュに通してふるい分けした。

ステップ７：混合（粒外）
１． 顆粒と粒外アビセルを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで５分間にわたって混合した。
２． 顆粒とステアリン酸マグネシウムを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで１５分間にわたって混合した。
３． 潤滑剤を添加した顆粒をダブルコーンブレンダーから取り出し、いつでも打錠可能にした。

ステップ８：打錠
１． １セットの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットをＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機に取り付けた。
ａ．上部パンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ．下部パンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）

ステップ１０：被覆（シール被覆）
１． フィルム被覆の１０（重量／重量）％の重量増になる割合でＯｐａｄｒｙホワイトを使用してミニ錠剤をシール被覆した。
２． 次の機器パラメーターでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。：

ステップ１２：徐放性被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、アクアコートＥＣＤ ３０（エチルセルロース分散体）を使用してミニ錠剤の７．５（重量／重量）％の徐放性被覆を行った。

２． 次の機器パラメーターでＷｕｒｓｔｅｒコーティング機（２．４リットルのボトム・スプレーコンテナ）により被覆を行った。

３． 被覆後、熱風炉内で硬化を約６０℃の製品温度で２時間にわたって行った。

ステップ１４：緩衝性被覆
１． Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用して５（重量／重量）％の重量増になる割合で緩衝性被覆を行った。
２． 次の機器パラメーターでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。:

ステップ１５：腸溶性被覆
１． タルクを付着防止剤として使用し、且つ、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５重合体を３０（重量／重量）％の重量増になる割合で使用することにより緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。

２． 次の機器パラメーターでボトム・スプレーコンテナ（２．４Ｌ）を使用して被覆を行った。

３． 被覆後、熱風炉内でミニ錠剤の硬化を４０℃の製品温度で２時間にわたって行った。

実施例２：天然ガム類からなる親水性マトリックスを含むミニ錠剤製剤

ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋に入れて計量した。ミルリノンの量を次の計算に基づいて計量した。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンの錠剤当たりのミリグラム数＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析＝２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
ミクロクリスタリンセルロースを使用してＡＰＩ（活性医薬成分）の量を調節した。

ステップ２：ふるい分け
１． ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分をＡＳＴＭ４０メッシュに通してふるい分けした。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュに通してふるい分けした。

ステップ３：混合
１． 上記の表の成分１～３を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１０分間にわたって行った。
２． 次に成分４～７を添加し、さらに混合を４９ｒｐｍで１０分間にわたって行った。
３． 次に成分８を添加し、潤滑剤供給を４９ｒｐｍで５分間にわたって行った。
４． 最後に混合物を二重のポリ袋に収集した。

ステップ４：打錠
１． １セットの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットをＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機に取り付けた。
ａ．上部パンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ．下部パンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って充分な硬度と厚みを得た。

ステップ５：シール性被覆
１． フィルム被覆剤としてＯｐａｄｒｙホワイトを使用してミニ錠剤のシール被覆を３（重量／重量）％の重量増になる割合で行った。Ｏｐａｄｒｙフィルム被覆システムの粉末を水に添加し、プロペラ撹拌を用いて４５分間にわたって混合した。製造業者の指示に従って被覆懸濁液を調製することができる。
２． 次のパラメーターでＧａｎｓｏｎｓコーティング機（ＧＡＣ‐２７５）を使用することにより被覆を行った。

ステップ７：ミニ錠剤の徐放性（ＳＲ）被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、エチルセルロース分散体（アクアコートＥＣＤ３０Ｄ）による、５（重量／重量）％の重量増になるＳＲ被覆をミニ錠剤に行った。

２． 次のパラメーターでＧａｎｓｏｎｓコーティング機（ＧＡＣ‐２７５）を使用することにより被覆を行った。

３． 真空オーブン内で（真空にせずに）ミニ錠剤の硬化を６０℃で２時間にわたって行った。

ステップ９：緩衝性被覆
１． バッチ０２８のステップ５において記載されているように、Ｏｐａｄｒｙホワイトをフィルム被覆剤として使用して５（重量／重量）％の重量増になる割合でミニ錠剤のシール被覆を行った。
２． 次のパラメーターで２．４ＬのＷｕｒｓｔｅｒコーティングコンテナ（ＧＰＣＧ１．１）により被覆を行った。

ステップ１１：腸溶性被覆
１． 可塑剤としてのクエン酸トリエチルおよび付着防止剤としてのタルクと共に腸溶性重合体としてのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５により緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。

２． 次のパラメーターで２．４ＬのＷｕｒｓｔｅｒコーティングコンテナ（ＧＰＣＧ１．１）により被覆を行い、４０（重量／重量）％の腸溶性被覆を生じさせた。

実施例３：ミルリノンビーズの製剤

ステップ１：薬物重層
１． 薬物分散体の調製手順
ａ． ミルリノン、コリドン３０およびＯｐａｄｒｙホワイトをＡＳＴＭ３０メッシュに通してふるい分けした。全ての成分を１つのポリ袋に集めた。
ｂ． 精製水をビーカーに入れて計量し、プロペラミキサーに入れて激しい渦を巻き起こした。
ｃ． 渦が持続している水にステップ（ａ）の成分をゆっくりと添加した。添加の完了後にプロペラミキサー速度を低下させて渦が起こることを避けた。混合を３０分間にわたって行った。
２． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機による薬物重層
ａ． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機に次の付属品を装備した。
ｉ） ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｉｉ） ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｉｉｉ） １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｂ． ３５０．０ｇの粒状糖（３０／３５＃）（Ｗｅｒｎｅｒ社、ドイツ）を前記コンテナに入れた。
ｃ． 粒状糖を４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｄ． ２５５分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメーターで粒状糖に薬物分散体をスプレーした。

ｅ． 被覆後、ペリスタポンプを停止し、製品温度を４４℃にし、その後で被覆工程を停止した。
ｆ． 総収量は３９０．４３ｇであった。

ビーズのスプレー被覆の間の（重量／重量）％単位の重量増を決定する２つの方法ある。

方法Ａ：
被覆工程の完了後でしか重量増は計算できず、その時に次の式を用いて重量増を調査することができる：
生じた実際の（重量／重量）％単位の重量増＝最終的な重量－最初の重量／最初の重量×１００。

方法Ｂ：
４０（重量／重量）％の腸溶性被覆に製造ロスを補うための１０％余分な溶液を使用することを除き、記載されたとおりに被覆用分散体／溶液が調製されるものとする。４０（重量／重量）％に相当する溶液の分量がビーズに完全にスプレーされるので、生じる最終的な重量増は４０（重量／重量）％であると考えらえる。

ステップ２：薬物重層ビーズのシール被覆（１０（重量／重量）％）
１． ＧＰＣＧ１．１に次の付属品を装着した。
ａ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｂ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｃ． １．２ｍｍの液体ノズルインサート
２．被覆溶液の調製

ａ． 計量した量の水に激しい渦を起こし、それにゆっくりとＯｐａｄｒｙホワイトを添加した。添加の完了後に速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を４５分間にわたって行った。
ｂ． ２６０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメーターで３９０．０ｇの薬物重層球体に被覆溶液をスプレーした。

ｃ． 被覆後、温度を４５℃にし、その後で被覆工程を停止した。

総収量は４１２．０ｇであることがわかった。

ステップ３Ａ：１０（重量／重量）％の被覆材を有するビーズを調製するための（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）シール被覆ビーズの第一層徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆用分散体の調製

ａ． Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを一緒にビーカーに入れて混合した。
ｂ． ４５００ｒｐｍのホモジェナイザーで回転する精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを４５００ｒｐｍで１０分間にわたってホモジェナイズした。
ｃ． 次にステップａの重合体分散体をステップｂの賦形剤分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して混合を３８０ｒｐｍで３０分間にわたって行った。

２． ４１２．０ｇのビーズをＧＰＣＧ１．１の２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナに移し、２８℃に達するように加熱した。

３． ３０３分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメーターでビーズに被覆を行って１０（重量／重量）％の第一層ＳＲ被覆を達成した。

４． 総収量は４５１．０ｇであった。分析（溶解試験）のために真空を用いずに真空オーブン内で２１．００ｇのビーズを５０℃で３０分間にわたって硬化した。

ステップ３Ｂ：１５（重量／重量）％の被覆材を有するビーズを調製するための（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）シール被覆ビーズの第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズをステップ３Ａにおいて説明された９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの徐放性被覆分散体でステップ３Ａに記載される方法に従って被覆したが、それはビーズに対して１５（重量／重量）％の徐放性被覆を達成するために充分な期間にわたって行われた。

ステップ３Ｃ：（重量／重量）％の被覆材を有するビーズを調製するための（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）シール被覆ビーズ２０の第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズをステップ３Ａにおいて説明された９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの徐放性被覆分散体でステップ３Ａに記載される方法に従って被覆したが、それはビーズに対して２０（重量／重量）％の徐放性被覆を達成するために充分な期間にわたって行われた。

ステップ３Ｄ：２５（重量／重量）％の被覆材を有するビーズを調製するための（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）シール被覆ビーズの第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズをステップ３Ａにおいて説明された９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの徐放性被覆分散体でステップ３Ａに記載される方法に従って被覆したが、それはビーズに対して２５（重量／重量）％の徐放性被覆を達成するために充分な期間にわたって行われた。

ステップ３Ｅ：総計で３０（重量／重量）％のＳＲ被覆材を有するビーズを調製するためのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する第一層ＳＲビーズの第二層徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆用分散体の調製

ａ． Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄをビーカーに入れた。
ｂ． ４５００ｒｐｍのホモジェナイザーで回転する精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを４５００ｒｐｍで１０分間にわたってホモジェナイズした。
ｃ． 次にステップａの重合体をステップｂの賦形剤分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して混合を３８０ｒｐｍで３０分間にわたって行った。

２． ステップ３Ｄ由来の単層ＳＲビーズをＧＰＣＧ１．１の２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナに移し、２８℃に達するように加熱した。
３． 被覆工程の充分な期間にわたって記録された次のパラメーターでビーズに被覆を行って５（重量／重量）％の第二層ＳＲ被覆と３０％の総ＳＲ被覆を達成した。

４． 分析（溶解試験）のために真空を用いずに真空オーブン内でビーズの総収量を５０℃で３０分間にわたって硬化した。

ステップ３Ｆ：総計で４０（重量／重量）％のＳＲ被覆材を有するビーズを調製するためのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する第一層ＳＲビーズの第二層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ３Ｄに従って調製されたビーズをステップ３Ｅにおいて説明されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄの徐放性被覆分散体でステップ３Ｅに記載される方法に従って被覆したが、それは１５（重量／重量）％の第二層徐放性被覆および４０（重量／重量）％の総ＳＲ被覆を達成するために充分な期間にわたって行われた。

ステップ４：（Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用する１０（重量／重量）％の重量増の割合での）ＳＲ被覆ビーズの緩衝性被覆
１． 被覆溶液の調製

調製手順は上記のステップ２（２）の手順と同一であった。
２． １８０分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメーターでＧＰＣＧ１．１ボトム・スプレーアッセンブリーを使用してビーズに被覆を行った。

ステップ５：４０（重量／重量）％の腸溶性の重量増の割合でＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５を使用する腸溶性被覆
１． 被覆溶液の調製

２． 水中でタルクとクエン酸トリエチルを１０分間にわたってホモジェナイズした。次にこの賦形剤分散体をＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５分散体に２５０ｒｐｍでゆっくりと撹拌しながらゆっくりと注いだ。最終的に速度を２００ｒｐｍにまで減速し、混合を３０分間にわたって行った。
３． 最初にビーズを２８℃の製品温度に達するように加熱し、次に７６５分間継続する被覆を開始した。記録されたパラメーターを下に提示する。

３． 最後に前記装置内で４０～４３℃の間の温度で硬化を２時間にわたって行った。総収量は工程の最後で５４３．００ｇであった。

実施例４：即放性ミルリノン製剤

手順：
１． 計量：
記載されている全ての成分を二重底のポリ袋に入れて正確に計量し、ラベルとタグを付けた。
２． ふるい分け：
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤とミルリノンをＡＳＴＭ４０メッシュに通してふるい分けした。
ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュに通してふるい分けした。
３． 混合：
ミルリノン、およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤をＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーに入れ、１５分間にわたって混合した。ステアリン酸マグネシウムをその混合物に添加し、５分間にわたって混合した。
４． 打錠：
２ｍｍの先端を有する円形Ｂ形パンチを使用して潤滑剤を添加した混合物を打錠した。

工程中のチェック：
錠剤の重量：１０ｍｇ
硬度：３０Ｎ～４０Ｎ
厚み：２．４ｍｍ～２．５ｍｍ
摩損度：０．４８６％
崩壊試験：４～５分

実施例５：ミルリノンのｐＨ溶解性試験
目的：様々な緩衝液におけるミルリノンの飽和溶解度を実施すること。
緩衝液：
１． ｐＨ１．２の塩酸緩衝液
２． ｐＨ４．５の酢酸緩衝液
３． ｐＨ６．８のリン酸緩衝液
４． ｐＨ７．４のリン酸緩衝液

手順：
１． ２ｍＬの緩衝溶液を８ｍＬのＵＳＰタイプＩ透明ガラスバイアル（スクリューキャップおよびＰＴＦＥ隔壁付き）に入れる。
２． １０ｍｇのミルリノンを各バイアルに加え、そのバイアルを振ってその化合物を溶かす。
３． 飽和溶液が形成されるまでミルリノンの添加を続ける。
４． ミルリノンの添加後にその飽和溶液のｐＨを測定する。
５． 最初のｐＨと比較して、どのようなものであれ０．１単位よりも大きいｐＨの差でも観察される場合、そのｐＨを最初のｐＨに戻すためにそれぞれ酸または塩基を使用してｐＨを調節した。
６． バイアルをスクリューキャップで閉じ、回転チューブ振盪機を使用して２４時間にわたって混合し続ける。

注記：バイアルを頻繁に観察し、溶液が透明である場合、追加の量のミルリノンを添加して飽和溶液を作製する。

結果：

結論：ミルリノンは酸性ｐＨにおいて溶解性が高く、その溶解性はｐＨの上昇とともに徐々に低下することが溶解度の結果より示されている。したがって、ミルリノン錠剤向けの特徴的な溶解媒体はｐＨ６．８または７．４であるべきである。

実施例６：製剤の溶解プロファイル
次の手順を使用して式（Ｉ）の化合物の持続放出製剤がＧＩ管の通過中に出会う様々な環境にわたって所望の放出プロファイルを達成するか決定した。その所望の持続放出製剤はゼロ次薬品送達カイネティクス（すなわち、時間に関しての線形送達）を提供する。その剤形からの薬品の制御放出は２つの過程、すなわち溶解と放出に左右される。

試薬
１． オルトリン酸二水素カリウム（ＡＲグレード）
２． 塩酸（ＡＲグレード）
３． 水酸化ナトリウム（ＡＲグレード）
４． メタノール（ＨＰＬＣグレード）
５． 水（ＨＰＬＣグレード）

溶解パラメーター（酸ステージ用）
媒体：０．１Ｎ塩酸、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：２時間

０．１Ｎ塩酸、ｐＨ１の希釈液および溶解緩衝液の調製
１０００ｍＬの水に８．５ｍＬの濃塩酸を入れ、よく混合する。

ｐＨ６．８の希釈液の調製
１０００ｍＬの水に６．８ｇのオルトリン酸二水素カリウムと０．９ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウム溶液またはオルトリン酸を使用してｐＨを６．８に調節する。

ミルリノンのｐＨ１での分析のための標準溶液の調製
約５５ｍｇのミルリノン標準試薬を正確に計量し、１００ｍＬの容積のフラスコに移す。約１０ｍＬのメタノールを添加し、超音波処理して溶解し、次に０．１Ｎ塩酸をフラスコの印まで満たす。５ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸で１００ｍＬまで希釈する。５ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸で１００ｍＬまでさらに希釈する。

試料溶液の調製
１つのカプセルの内容物を６個の溶解容器のそれぞれに移し、０．１Ｎ塩酸溶解緩衝液における溶解試験を開始する。特定の時間に各溶解容器から約１０ｍＬのアリコットを取り出す。４ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸希釈液で１０ｍＬまでさらに希釈する。

溶解パラメーター（０．１Ｎ塩酸緩衝液ステージ用）
媒体：０．１Ｎ塩酸緩衝液、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：１時間、２時間

試験物品が０．１Ｎ塩酸溶解緩衝液に２時間にわたって曝露し、次にｐＨ６．８緩衝液に１２時間にわたって曝露する予定である場合、その試験物品を溶解容器から取り出し、水で簡単に洗浄し、そしてｐＨ６．８緩衝液を含有する必要な溶解容器に直ちに投入する。

手順
溶解媒体をブランクとして使用し、２６５ｎｍでの標準溶液（二組）と試料溶液の吸光度を測定する。
計算

式中、
ＡＴ＝試料溶液の吸光度
ＡＳ＝標準溶液の平均吸光度
ＤＳ＝標準溶液の希釈係数
ＤＴ＝試料溶液の希釈係数
Ｐ＝現状のままに基づくミルリノン標準試薬の効力の割合（％）
Ｃ＝カプセル当たりのミルリノンのラベル表記（ｍｇ単位）

溶解パラメーター（緩衝液ステージ用）
媒体：ｐＨ６．８緩衝液、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、および１２時間

ｐＨ６．８溶解緩衝液および希釈液の調製
１０００ｍＬの水に６．８ｇのオルトリン酸二水素カリウムと０．９ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウム溶液またはオルトリン酸を使用してｐＨを６．８に調節する。

標準溶液の調製
約５５ｍｇのミルリノン標準試薬を正確に計量し、１００ｍＬの容積のフラスコに移す。約１０ｍＬのメタノールを添加し、超音波処理して溶解し、次にｐＨ６．８希釈液をフラスコの印まで満たす。５ｍＬの上記の溶液を希釈液で２００ｍＬまで希釈する。

試料溶液の調製
１つのカプセルの内容物を６個の溶解容器のそれぞれに移し、ｐＨ６．８溶解緩衝液における溶解試験を開始する。特定の時間に各溶解容器から約１０ｍＬのアリコットを取り出す。４ｍＬの上記の溶液を希釈液で１０ｍＬまでさらに希釈する。

手順
溶解媒体をブランクとして使用し、２６５ｎｍでの標準溶液（二組）と試料溶液の吸光度を測定する。
計算

式中、
ＡＴ＝試料溶液の吸光度
ＡＳ＝標準溶液の平均吸光度
ＤＳ＝標準溶液の希釈係数
ＤＴ＝試料溶液の希釈係数
Ｐ＝現状のままに基づくミルリノン標準試薬の効力の割合（％）
Ｃ＝カプセル当たりのミルリノンのラベル表記（ｍｇ単位）

実施例６の表１：０．１Ｎ塩酸とそれに続くｐＨ６．８リン酸緩衝液の中での実施例１の腸溶性被覆ミニ錠剤の溶解プロファイル

結論：実施例１の製剤はゼロ次放出プロファイルを示し、且つ、最大で１０５％（このバッチの評価分析は１０５％である）までの最大放出を示した。その３０％の腸溶性被覆は胃における薬物の放出を防ぐために充分であった。

本発明の製剤からの１２時間にわたるミルリノンのインビトロゼロ次放出、および静脈内投与されたミルリノンと一致する持続性放出プロファイルが溶解プロファイルデータから示されている。特に、ｐＨ６．８での活性医薬成分の約１００％の放出をもたらす約１２時間にわたるミルリノンのゼロ次放出（すなわち、Ｒ^２＞０．９）が溶解プロファイルから示されている。この持続性放出プロファイルはミルリノンの静脈内製剤を使用する投与方式によって達成されるものと類似する患者における血漿曝露と一致する。

実施例７：イヌにおけるＩＲミルリノン製剤（実施例４）に対するＨＰＭＣ ＥＲミルリノン製剤（実施例１）の薬物動態試験
実験

材料
ペンタガストリンおよびギ酸アンモニウムをＳｉｇｍａ社（ミズーリ州、セントルイス）より購入した。アムリノンをＬＫＴラボ社（ミネソタ州、セントポール）から購入した。実施例１のミルリノン製剤（ＥＲミルリノン）と実施例４のミルリノン製剤（ＩＲミルリノン）を記載の通りに調製した。ゼラチンカプセルをＴｏｒｐａｃ社（ニュージャージー州、フェアフィールド）から受領した。ジクロロメタンと高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードのアセトニトリルをハネウェル社（ミシガン州、マスキーゴン）から購入した。ミリポアシステム（マサチューセッツ州、ビレリカ）を使用して水を得た。アメリカ化学会グレードのギ酸をアクロス・オーガニクス社（ニュージャージー州）から受領した。

動物
８ｋｇと１１ｋｇの間の体重の研究用に繁殖させた雌ビーグル犬（マーシャル・ファームス社、ニューヨーク州、ノースローズ）を国際実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）ガイドラインに従って拘束せずに飼育した。

試験日ではない日に２１％がタンパク質である３００ｇのイヌ用飼料２０２１番（ハーラン・テクラド（Harlan Teklad）社、ウィスコンシン州、マジソン）を一日一回与えてイヌを飼育した。各試験の前に一晩にわたってイヌを絶食させた。全ての試験を実験動物の管理と使用に関する指針（National Research Council,1996）に従って実施した。

胃酸ｐＨ改変処置および投薬
ペンタガストリンを生理食塩水に溶解し（０．０２４ｍＬ／ｋｇ）、試験物品の投与３０分前に筋肉内（ＩＭ）注射により動物の右または左の後肢に投与した（６ｕｇ／ｋｇ）。用量投与の後にその領域を優しくマッサージした。

サイズ３のゼラチンカプセルにミニ錠剤を入れて計量することにより（複数の）用量の経口用ミルリノンを調製した。１個または２個のミルリノンが充填されたカプセルを各イヌに経口投与し、続いて嚥下を助けるために水（１０ｍＬ）を経口投与した。３匹ずつのイヌからなる２つの群において実験を実施した。

ｐＨ依存性吸収の評価
処置と処置の間に少なくとも１週間の休薬期間を有する非ランダム化クロスオーバー計画の中でビーグル犬（ｎ＝３）に投薬した。用量投与の前日に全ての動物にそれらの通常の１日量の餌を与えた。ＩＲ用量投与の前日の１７時４０分およびＥＲ用量投与の前日の１８時２２分から全ての動物を絶食させた。３時間毎の採取の後に全ての動物に餌を与えた。ペンタガストリンで前処置した動物にＩＲミルリノン製剤とＥＲミルリノン製剤を経口投与した（ゼラチンカプセル中の５ｍｇ／ｋｇ）。投与前、ならびに投与から０．５時間、１時間、１．５時間、３時間、６時間、９時間、１１時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、および４８時間後に連続血液試料（２ｍＬ）を頸静脈からエチレンジアミンテトラ酢酸カリウムチューブに採取した。血漿を得るために処理するまで血液試料を氷上に保持した。血液試料を約５℃で１０分間にわたって３２００ＲＰＭで遠心分離した。血漿試料を９６ウェルプレートチューブ（１．１ｍＬ）に直接移した。それらのチューブに栓をした。液体クロマトグラフィー‐タンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析するまで血漿試料を－２０±５℃で保存した。

試料分析
ジクロロメタンタンパク質沈殿を用いてミルリノンをイヌの血漿から抽出した。市販のビーグル犬の血漿に０．５～５００ｎｇ／ｍＬの分析範囲にわたって個々の試験化合物を添加したものを使用して検量線を作成した。５０マイクロリットルの各血漿試料と内部標準（アムリノン、２ｎｇ）を微量遠心チューブに加えた。１体積（１．０ｍＬ）のジクロロメタンを各チューブに加え、ラックを約６分間にわたってボルテックスにかけて沈殿形成を助けた。それらのチューブを室温で６分間にわたって１３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清（８００ｕＬ）を清浄な培養チューブに移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐを使用して室温で乾燥した。それらの乾燥したチューブに再構成溶液（１５０ｕＬの移動相Ａ）を添加し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ‐４０００三重四極質量分析機への２０ｕＬの試料の注入により試料分析を実施した。Ｂｅｔａｓｉｌ Ｃ８（１００×２．１ｍｍ）５μ（サーモ・エレクトロン社）を使用して分析物を分離した。

クロマトグラフィー条件は０．３ｍｌ／分の流速で１０％移動相Ａ（１／９のアセトニトリル／１０ｍＭアンモニウムギ酸エステル、ｐＨ３．０）と９０％移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）から１．５分間での８０％移動相（ＭＰ）Ａへの上昇、次に２分間での９０％ＭＰ‐Ａへの上昇であった。システムを１０秒間で初期状態に戻し、カラムを１．４分間にわたって初期条件で再平衡化した。ミルリノンの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）遷移（ｍ／ｚ２１２→１４０）および内部標準の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）遷移（アムリノン、ｍ／ｚ１８８→１３３）を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を正イオンモードで実施した。データ分析は１／ｘ^２加重線形フィッティングを用いた。全ての分析の結果は、品質管理試料の実績、再現性、直線性、真度、および精度を含む、許容可能な仕様の範囲内にあった。定量下限は、再現性、真度、および精度に関して前もって規定された基準を用いて０．５ｎｇ／ｍＬの濃度において確立された。

薬物動態分析
ＩＲミルリノンおよびＥＲミルリノンの経口投与後に得られた時間対血漿中濃度プロファイルを、非コンパートメント分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナル、バージョン５．２ソフトウェア；ファーサイト（Pharsight）社、カリフォルニア州、マウンテンビュー）を用いて分析した。Ｃｍａｘは観察された最も高い血漿中濃度と定義され、ＴｍａｘはＣｍａｘが生じる時間であった。線形アップ／対数ダウン法を用いてゼロ時点から定量可能な最終時点までの濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ０‐ｔ）を算出した。ＡＵＣ０‐ｔを無限大時間にまで外挿し、ＡＵＣ０‐∞として報告した。

結果
胃酸ｐＨに対する様々な処置の効果
表１および図５は３匹のイヌからなる群におけるＩＲミルリノン製剤投与およびＥＲミルリノン製剤投与の薬物動態値を提示している。このデータは、ＥＲミルリノンがＩＲミルリノンと比較して減少したＣｍａｘを達成したこと（６５０ｎｇ／ｍＬ対３１８０ｎｇ／ｍＬ）、ＥＲミルリノンがＩＲミルリノンと比較してＡＵＣによって評価される同様の全体的曝露量を達成したこと（６７５１ｎｇ・時間／ｍＬ対９４７８ｎｇ・時間／ｍＬ）、およびＥＲミルリノンが１２時間の期間にわたって安定的なミルリノン血漿中濃度を保持したことを示している。

ＰＫパラメーターの説明
Ｃ_ｍａｘ：最大観察濃度
ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘの時点
ＡＵＣ_{（０－ｔ）}：最終非ゼロ濃度までのＡＵＣ（ｔは対応する時間である）
ＡＵＣ_{（０－∞）}：ＡＵＣ_{（０－∞）}＝ＡＵＣ_{（０－ｔ）}＋ＡＵＣ_{（ｔ－∞）}
ｔ_１／２：半減期；薬品血漿中濃度が２分の１に低下するためにかかった時間
Ｖｚ＿ｏｂｓ：観察された分布容積
Ｃｌ＿ｏｂｓ：観察されたクリアランス

上のインビボ薬物動態データは５ｍｇ／ｋｇの投与量でのミルリノンの投与後の血漿レベルを示している。即放性（ＩＲ）ミルリノンおよび徐放性（ＥＲ）ミルリノン（すなわち、本発明の組成物）の経口投与後に得られたそれらの時間対血漿中濃度プロファイルを分析した。表１はそのＩＲミルリノン製剤投与とＥＲミルリノン製剤投与についての薬物動態データを示している。これらのデータは、ＥＲミルリノンがＩＲミルリノンと比較して減少したＣｍａｘを達成したこと、およびＥＲミルリノンが１２時間の期間にわたって安定的なミルリノン血漿中濃度を保持したことを示している。

このインビボデータは実施例６において先に得られたインビトロ放出データを実証し、且つ、本発明の製剤が所望の放出プロファイルの要求事項を満たしていることを確認する。

実施例８：
ＨＦｐＥＦを有する患者におけるミルリノンの治療上の有用性を例示するために次の試験を実施した。ＨＦｐＥＦを有する患者が休息条件下、および症候限界性仰臥位サイクリング時にスワン・ガンツカテーテル法による侵襲性中心血行動態評価を受けた。特に肺動脈楔入圧および肺毛細血管楔入圧を測定した。ＨＦｐＥＦを有する患者は左心室拡張機能不全のために肺動脈楔入圧および肺毛細血管楔入圧の急激、且つ、過剰な上昇を示すことがよく知られている。この測定の後に１０分間にわたる５０μｇ／ｋｇのミルリノンの静脈内ボーラスまたは生理食塩水の点滴を受けるように患者を無作為に割り当てた。この点滴の最後に前記測定を繰り返した。
下の表に結果が示されている。

これらのデータはミルリノンによってＨＦｐＥＦを有する患者における運動時の血行動態応答が改善されることを示しており、この効果がこれらの患者において有益であると予期されることになる。

本明細書において引用された全ての特許、特許出願、および刊行物の開示の全体が参照により本明細書に援用される。

本明細書におけるあらゆる参照文献の引用は、そのような参照文献が本出願の「先行技術」として利用可能であることを認めることとして解釈されるべきではない。

本明細書を通して、本発明をいずれか１つの実施形態または特定の特徴の組合せに限定せずに本発明の好ましい実施形態を説明することが目的であった。したがって、当業者は本開示を参照して本発明の範囲から逸脱することなく特定の実施形態において様々な改変と変更を行うことができることを理解する。全てのそのような改変と変更は添付されている特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。

Claims (19)

1. 運動時に測定された肺動脈圧が４１ｍｍＨｇ～４９ｍｍＨｇを示し、または、運動時に測定された肺毛細血管楔入圧が３０ｍｍＨｇ～３３ｍｍＨｇを示す患者が有する駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）の治療薬であって、１，２－ジヒドロ－３－シアノ－６－メチル－５－（４－ピリジニル）－２（１Ｈ）－ピリジノン（ミルリノン）またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
   前記治療薬が、ＨＦｐＥＦの症状を緩和するために有効な定常状態における血漿中レベルを達成する量でミルリノンを送達可能な持続性送達製剤であり、
   前記持続性送達製剤が経口制御放出製剤であり、
   毎分０．１μｇ／体重ｋｇから毎分２０μｇ／体重ｋｇの間の範囲で前記ミルリノンが送達される治療薬。
2. 前記送達により１００～４００ｎｇ／ｍＬの範囲の前記ミルリノンの血漿中濃度が達成される、請求項１記載の治療薬。
3. 前記経口制御放出製剤が
   （ｉ）前記ミルリノンと１種類以上の重合体と１種類以上の賦形剤を含むコア、および
   （ｉｉ）徐放性被覆材
   を含む、請求項１または２に記載の治療薬。
4. 前記製剤が、ミルリノン、
   ８００００～１２００００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、
   約５０ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
   少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
   前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８００００～１２００００）と、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５０ｃｐｓ）との比率が２：１～１：２であり、
   ミルリノンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースとの比率が１：２～１：６である、請求項３に記載の治療薬。
5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８００００～１２００００）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ）との比率が約１：１である、請求項４に記載の治療薬。
6. 前記ミルリノンが前記コアの１０～３０（重量／重量）％の量で存在する、請求項４又は５に記載の治療薬。
7. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８００００～１２００００）が前記コアの２０～４０（重量／重量）％の量で存在する、請求項４から６のいずれか一項に記載の治療薬。
8. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５０ｃｐｓ）が前記コアの２０～４０（重量／重量）％の量で存在する、請求項４から７のいずれか一項に記載の治療薬。
9. 前記コアが、ミルリノン、
   少なくとも２種類の天然ガム類および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む親水性マトリックスを含み、
   前記少なくとも２種類の天然ガム類が、グアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、カラゲナン、リンガム、アルギン酸塩、スクレログルカン、デキストラン、キタン（ｃｈｉｔａｎ）、キトサン、ペクチン、およびガラクトマンナンからなる群から選択され、
   前記２種類の天然ガム類の比率が２：１～１：２であり、且つ
   前記ミルリノンと前記親水性マトリックスとの比率が１：１～１：２．５である、請求項３に記載の治療薬。
10. 前記ガラクトマンナンがローカストビーンガムである、請求項９に記載の治療薬。
11. 前記親水性マトリックスがキサンタンガム、ローカストビーンガムまたはそれらの混合物を含む、請求項９又は１０に記載の治療薬。
12. 前記コアが
    （ｉ）ミルリノン、１種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含む被覆組成物、および
    （ｉｉ）不活性球形粒子
    を含み、
    前記球形粒子の表面上に前記被覆組成物が被覆されており、
    ミルリノンと前記球形粒子との比率が約１：５～１：２５であり、且つ、前記被覆粒子がシール性被覆材をさらに含む、請求項３に記載の治療薬。
13. 前記徐放性被覆材がセルロース誘導体、またはアクリル酸、メタクリル酸および／もしくはそれらのエステルの共重合体を含み、前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれら組み合わせからなる群から選択される、請求項３から１２のいずれか一項に記載の治療薬。
14. 前記セルロース誘導体がエチルセルロースである、請求項１３に記載の治療薬。
15. 前記徐放性被覆材が低粘度ＨＰＭＣをさらに含む、請求項１３に記載の治療薬。
16. 前記徐放性被覆材が、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステルまたはそれらの混合物の共重合体であって、所望によりメタクリル酸エステルが第四級アンモニウム基を有していてもよい前記共重合体を含む、請求項３から１５のいずれか一項に記載の治療薬。
17. 前記製剤が１よりも多くの徐放性被覆材を含む、請求項３から１６のいずれか一項に記載の治療薬。
18. 前記製剤がシール性被覆材、緩衝性被覆材および腸溶放出性被覆材のうちの１つ以上をさらに含む、請求項３から１６のいずれか一項に記載の治療薬。
19. 前記製剤により約０．３７５μｇ／ｋｇ体重／分から約０．７５μｇ／ｋｇ体重／分までの速度でミルリノンが血流に送達される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の治療薬。