WO2007010847A1 - 徐放製剤 - Google Patents

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WO2007010847A1
WO2007010847A1 PCT/JP2006/314043 JP2006314043W WO2007010847A1 WO 2007010847 A1 WO2007010847 A1 WO 2007010847A1 JP 2006314043 W JP2006314043 W JP 2006314043W WO 2007010847 A1 WO2007010847 A1 WO 2007010847A1
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WO
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gastric
preparation
gastric retention
liquid
hours
Prior art date
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PCT/JP2006/314043
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French (fr)
Inventor
Nobuyuki Isshiki
Noboru Kamada
Hideki Takeuchi
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Definitions

  • the present invention relates to a gastric retentive preparation, a method for determining gastric retentivity, and a method for adjusting the gastric residence time. More specifically, the present invention shows a sufficient gastric retention time in the stomach and has a gastric retention layer that disintegrates rapidly and forcefully in the intestinal tract, and the mechanical strength of the gastric retention product. The present invention relates to a method for determining gastric retention by measuring the above and a method for adjusting the gastric residence time.
  • a gastric retention preparation has been developed as a preparation for controlling the release of a drug in the stomach, and further research is ongoing.
  • gastric retentive preparations include mucoadhesive, special-shaped, swollen and floating types! / Speak.
  • the mucoadhesive-type gastroretentive preparation is one in which the preparation is adhered to the gastric mucosa by including a mucoadhesive substance in the preparation, thereby prolonging the gastric residence time.
  • this preparation is difficult to adhere to the actively moving stomach wall and is easily peeled off from the mucosa due to the turnover of the mucosa, so a sufficient residence time in the stomach cannot be obtained.
  • there are safety issues such as concerns about irritation to the gastric mucosa.
  • a special shape type gastric retentive preparation is a special shape that is retained in the stomach in the shape of a cross rod or a windmill by stretching and stretching under a gastric environment such as a specific temperature or pH. It is a formulation designed to take. However, due to its special shape, it is difficult to manufacture, and it can also damage the gastric mucosa and prevent the passage of food.
  • the swollen gastric retentive preparation is intended to extend the gastric residence time by using a base that swells when contacted with water and having a size that prevents the preparation from passing through the pylorus.
  • the swollen gastric retentive formulation attempts to prevent the passage of the pylorus by increasing the size of the formulation, and attempts to achieve this increase by increasing the size of the formulation. Therefore, it essentially lacks the strength necessary to resist mechanical movements such as gastric contraction, and therefore swollen preparations are eroded and easily downsized.
  • the drug release Because it is controlled by food, it is difficult to control drug release if it is a formulation that is difficult to erode, and if it is a formulation that is easily eroded, it is reduced in size and easily discharged from the stomach.
  • the swollen gastric retentive preparation is larger than the other gastric retentive preparations and has the disadvantages that it is difficult to take.
  • the floating-type gastric retention preparation extends the gastric residence time by floating the preparation in the stomach. However, since this preparation takes time to be administered orally and the force floats, the stomach force may be excreted before it floats in the stomach.
  • Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-132803
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2001—527023
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z002445 Pamphlet
  • the present invention provides a preparation that has a sufficient residence time in the stomach and is easy to take and that disintegrates quickly and forcefully after being discharged from the stomach and is easy to manufacture industrially. It is an object of the present invention to provide a method for determining gastric retention and a method for adjusting the gastric residence time.
  • the inventors of the present invention showed sufficient retention based on maintaining a long-time shape in the stomach and good disintegration in the intestinal tract. As shown, it is necessary to adjust the mechanical strength of the drug product by selecting the retention layer in the stomach, which does not belong to any type, and by selecting the type and amount of the base used in the retention layer in the stomach. The present inventors have found that the gastric residence time can be adjusted more and completed the present invention.
  • the gist of the present invention is a gastric retention preparation having a gastric retention layer and a drug release layer, wherein the gastric retention layer is not disintegrated in the stomach but is disintegrated in the intestinal tract.
  • FIG. 1 is a diagram showing an apparatus used for a strength test.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution properties of ciprofloxacin of the gastric retention preparation of Example 11.
  • the vertical axis represents the dissolution rate of ciprofloxacin, and the horizontal axis represents the time from the start of the dissolution test.
  • the gastric retention preparation according to the present invention has a gastric retention layer and a drug release layer, and the gastric retention layer does not disintegrate in the stomach but disintegrates in the intestinal tract. It is.
  • “does not disintegrate in the stomach” means that a stable shape is maintained without being eroded by gastric juice or gastric contraction.
  • the 14th revised Japanese Pharmacopoeia hereinafter referred to as “Japan Pharmacopoeia” dissolution test method
  • the shortest diameter of the gastric retention layer hereinafter referred to as “short diameter” after stirring for 15 hours at 200 rpm and 37 ° C in the first fluid is 7 mm or more, which is difficult to pass through the pylorus.
  • the formulation is 8 mm or more.
  • the preparation in addition to erosion by gastric juice, it is also subjected to mechanical actions such as gastric contraction, so that the preparation preferably has mechanical strength.
  • a preparation having mechanical strength for example, a preparation that can retain its shape even when subjected to a test simulating the mechanical action received in the stomach, for example, in a 50 mL (30 ⁇ 115 mm) coral tube , Put glass beads (50 g) with an outer diameter of about 4-5 mm and JP 1 liquid (30 mL), set the tube sideways, and replace JP 1 liquid (30 mL) every 2.5 hours.
  • a formulation with a maximum load of 5000 g or more when rotated at 60 mm / min until swirling at 200 rpm for 10 hours at 37 ° C until it reaches a thickness of 1 mm may be eroded or downsized to a size that can pass through the pylorus immediately. Therefore, a preparation having a maximum load of 100 OOg or more is preferable.
  • the minor axis of the preparation after the test is preferably 7 mm or more, particularly 8 mm or more, which is difficult to pass through the pylorus.
  • “Disintegrate in the intestinal tract” means that the gastric retention layer rapidly disintegrates in the intestinal fluid.
  • Examples of the gastric staying layer that disintegrates in the intestinal tract include, for example, pulling up the preparation stirred in the first solution under the conditions of the paddle method of the above-mentioned JP dissolution test, and then in the second solution, 200 rpm, 37
  • Examples include preparations in which the longest diameter (hereinafter referred to as “long diameter”) of the gastric retention layer after stirring for 9 hours at ° C is 6 mm or less. The longer diameter of the gastric retention layer after the test is shorter! It can be said that the preparation is more disintegratable, so the preparation with the long diameter force of mm or less, especially 2 mm or less is preferred, and the preparation that completely disintegrates the gastric retention layer is the most. preferable.
  • a base used for producing a gastric retention layer that does not disintegrate in the stomach but disintegrates in the intestinal tract for example, intestinal fluid (pH 5-8) rather than in an acidic medium such as gastric juice ( ⁇ 1-3).
  • a polymer base exhibiting high solubility or swelling in a weakly acidic or weakly alkaline medium hereinafter referred to as “PH dependent polymer base”.
  • the PH-dependent polymer base include enteric bases and polymer bases selected from the group consisting of carboxymethylcelluloses, polyacrylic acids, and polysaccharides having carboxyl groups or sulfo groups (hereinafter referred to as “acidic functional groups”). Containing polymer base ").
  • the enteric base may be any base that dissolves or swells in an aqueous solution having a pH of 5.5 or higher, which is commonly used for enteric preparations. Examples thereof include cellulose acetate phthalate and senorelose acetate succin.
  • Methyl cellulose phthalate Methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate and carboxymethyl ethyl cellulose derivatives; methyl methacrylate Methacrylic acid copolymer, styrene acrylic acid copolymer, methyl acrylate-methacrylic acid octyl acrylate copolymer, methacrylic acid ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, Eudragit) L30D-55), methyl acrylate-methyl methacrylate monomethacrylic acid copolymer (sold as Eudragit FS30D), and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (sold as Eudragit L100, Eudragit S100), etc.
  • Methacrylate Methacrylic acid copolymer st
  • Enteric acrylic copolymers enteric polybule derivatives such as polybutyrate phthalate and polybutacetotal phthalate; buracetate maleic anhydride copolymer, vinylbutyl ether maleic anhydride copolymer and Examples include enteric vinyl maleate copolymers such as a tylene maleic acid monoester copolymer. Of these, enteric cellulose derivatives or enteric acrylic copolymers are preferred. Enteric bases can be used alone or in admixture of two or more at any ratio.
  • Examples of carboxymethylcelluloses include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, and the like.
  • Examples of polyataryl acids include carboxybule polymer, polycarbophil calcium, and the like.
  • Examples of the polysaccharide having a carboxyl group or a sulfo group include sodium carboxymethyl starch, alginic acid, xanthan gum, dielan gum, hyaluronic acid, carrageenan, chondroitin sulfate and dextran sulfate. Of these, carboxymethylcelluloses or polyacrylic acids are preferred.
  • the acidic functional group-containing polymer base may be used alone, or two or more acidic functional group-containing polymer bases may be used in any ratio, and may be further mixed with an enteric base.
  • the pH-dependent polymer base is highly soluble or swellable, the gastroretentive preparation is easily disintegrated. It may become. This tendency is more often seen when an acidic functional group-containing polymer base is used as the base.
  • a hydrophobic base that exhibits moderate strength in water, it is possible to obtain a gastric retention preparation that retains its shape in the stomach and disintegrates in the intestinal tract.
  • Such hydrophobic bases include, for example, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and cellulose acetate; ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (sold as Eudragit NE) and ethyl acrylate monomethyl methacrylate.
  • Acrylic acid copolymers such as monomethacrylate trimethylammo-muethyl copolymer (sold as Eudragit RL and Eudragit RS); vinyl acetate polymers such as ethylene vinyl acetate copolymer and vinyl acetate rosin; Oils and fats such as hydrogenated oil, whale wax, beeswax, carnapa wax, lanolin and cocoa butter; higher fatty acids such as strong puric acid, lauric acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, arachidic acid and behenic acid; higher fatty acids Alkyl ester, (poly) glycerin higher fatty acid ester, higher fatty acid sorbitan, higher fatty acid Higher fatty acid esters such as reethylene glycol and higher fatty acid esters of sucrose; higher alcohols such as lauryl alcohol, myristinoleanolone, cetinoreanolenoleol, stearinoleanolen
  • higher fatty acid alkyl esters examples include myristyl myristate, cetyl palmitate, cholesteryl stearate, and batyl monostearate.
  • examples of the (poly) glycerin higher fatty acid ester include glyceryl myristate, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, diglyceryl monostearate, tetraglyceryl monostearate, tetraglyceryl tristearate, tetraglyceryl pentastearate, Hexaglyceryl monostearate, hexaglyceryl tristearate, hexaglyceryl tetrabehenate, decaglyceryl monostearate, decaglyceryl distearate, decaglyceryl tristearate, decaglyceryl pentastearate, pentahydroxystearic acid Examples include decaglyceryl, decaglyceryl heptearate and
  • Examples of the higher fatty acid sorbitan include sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan tristearate, and the like.
  • Higher fatty acid polyethylene Examples of the recall include ethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monostearate, ethylene glycol distearate, diethylene glycol stearate and polyethylene glycol distearate.
  • Examples of higher sucrose fatty acid esters include sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose laurate, sucrose behenate, and sucrose ester. Is mentioned. Of these, cellulose derivatives or fats and oils are preferred.
  • the hydrophobic base one kind may be used alone, or two or more kinds may be mixed and used at an arbitrary ratio.
  • the ratio of the pH-dependent polymer base to the hydrophobic base is such that the residence time in humans is 12 to 24 hours depending on the base used, and it rapidly disintegrates in the intestinal tract. It may be determined in the following.
  • the hydrophobic base is usually from 0 to 40 parts by weight, preferably from 0 to 30 parts by weight, particularly preferably from 0 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of the pH-dependent polymer base in the gastric retention layer.
  • the ratio of the acidic functional group-containing polymeric base to the hydrophobic base is also determined by the base used for each. Accordingly, it may be determined that the residence time in humans is 12 to 24 hours and rapidly disintegrates in the intestinal tract.
  • the hydrophobic base is usually 1 to 40 parts by weight based on 1 part by weight of the acidic functional group-containing polymer base of the gastric retention layer.
  • the upper limit value of this ratio is preferably 30 parts by weight or less, particularly preferably 20 parts by weight or less.
  • the lower limit value is preferably 2 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more.
  • water-soluble base examples include hydroxyalkyl celluloses such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910) and hydroxychetyl cellulose; polybuyl derivatives such as povidone, crospovidone and polybutal alcohol; Polyethylene oxides; Methylcellulose; Gelatin; Polysaccharides such as arsenic starch, partially arsenic starch, pullulan, dextrin, sodium alginate, gum arabic; sugars such as lactose, sucrose, trehalose and glucose; mannitol, Examples thereof include sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol and maltitol. [0025] The ratio of the water-soluble base in the gastric retention layer may be appropriately determined so that the residence time in the stomach is 12 to 24 hours and rapidly disintegrates in the intestinal tract.
  • the proportion of the water-soluble base in the gastric residence layer is preferably 50% by weight or less, particularly preferably 40% by weight or less.
  • the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer is 60% by weight. Exceeding this may result in insufficient gastric residence time. Therefore, the upper limit of the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer is preferably 60% by weight or less, particularly preferably 50% by weight or less. Conversely, if the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer is less than 5% by weight, disintegration in the intestinal tract may be reduced. Therefore, the lower limit of the proportion of the water-soluble base in the gastric retention layer is preferably 5% by weight or more, particularly 10% by weight or more.
  • the gastric retention layer may further contain an excipient, a binder, a fluidizing agent, a lubricant and the like.
  • excipient include crystalline cellulose, corn starch, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • binder include methyl cellulose, hydroxypropyl pill cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan, polyethylene glycol, gelatin, gum arabic, arsenic starch, and partially pregelatinized starch.
  • the fluidizing agent include light anhydrous caustic acid and hydrous diacids.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, talc, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, and sodium stearyl fumarate.
  • the proportion of the above-mentioned base in the gastric retention layer may be appropriately determined according to the type and amount of other base used together.
  • the gastric retention layer can be produced by a conventional method.
  • the above-mentioned bases may be mixed and compression molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably 500 kgf to 1500 kgf.
  • any base commonly used in sustained-release oral administration preparations is used.
  • crystalline cellulose alkyl cellulose such as methyl cellulose and ethyl cellulose; hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (2208, 2906, 2910), and hydroxy quinolose such as hydroxy chineno cenorelose Senolellose;
  • Carboxymethylcelluloses such as canoleboxymethinoresenorelose, carboxymethylcellulose calcium and croscarmellose sodium; Guams such as guar gum, xanthan gum and dielan gum; Polyethylene oxides; Aminoalkylmetatalylate copolymers; Acrylic Acid copolymers; Carboxybulols; Polybulurpyrrolidones; Polybulols; Macrogols; Carnaparou Oils and fats such as hardened oil; corn starch, potato
  • the drug to be contained in the drug release layer is arbitrary as long as sustained release is required.
  • drugs that are absorbed in the duodenum and vagina or jejunum drugs that are effective in the stomach and vagina or upper intestine, drugs that are degraded in the lower gastrointestinal tract, and drug transport carriers present in the intestinal cells in the lower gastrointestinal tract
  • examples include drugs that are susceptible to spillage into the digestive tract and drugs that are alkaline or neutral and insoluble in the lower part of the digestive tract.
  • Drugs absorbed in the duodenum and vagina or jejunum include, for example, sodium-dependent sugar transporter inhibitors; diuretics such as furosemide; blood coagulation factor Xa inhibitors; immunosuppressive drugs such as cyclosporine; Examples include body agonists.
  • Examples of drugs that exert their medicinal properties in the stomach and stomach or upper small intestine include, for example, sodium-dependent sugar transporter 1 inhibitor; carbohydrate-degrading fermentation such as voglibose, carbose, and miglitol Element inhibitors; purine absorption inhibitors; urease inhibitors; antibacterial agents; proton pump inhibitors, H blockers, anti-ulcer agents such as mucosal protective anti-ulcer agents; antacids; acid secretion inhibitors;
  • Examples of drugs that are degraded in the lower digestive tract include, for example, central nervous system drugs, cardiovascular drugs, respirator drugs, gastrointestinal drugs, hormone drugs, antihistamines, metabolic drugs, anti-ulcer drugs, Examples include substances and chemotherapeutic agents.
  • Examples of drugs that are susceptible to outflow into the gastrointestinal tract by the drug transporter present in the intestinal cells in the lower gastrointestinal tract include pile cancer agents such as paclitaxel; antibacterial agents such as ciprofloxacin; saquinavir and ritonavir And HIV protease inhibitors such as nelfinavir.
  • Examples of the drug that is insoluble or insoluble in the lower gastrointestinal tract include iron salts; digoxin; antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, griseofulvin, itraconazole, and mitoconazole.
  • the drug release layer can be produced by a conventional method.
  • the above-mentioned base and drug are mixed and compression-molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably ⁇ 500 kgf to 1500 kgf.
  • the gastric retentive preparation according to the present invention is a bilayer or multilayer tablet having a gastric retentive layer and a drug release layer, and is produced by a method commonly used for the production of bilayer tablets or multilayer tablets.
  • a method in which the base used for the gastric retention layer and the drug release layer is separately filled into a tableting machine and compression molded at a pressure of 300 kgf to 2000 kgf, preferably 500 kgf to 1500 kgf, manufactured by the method described above. And a method of producing the gastric retention layer and the drug release layer by bonding them.
  • Examples of the bonding method include a method of compressing and compressing the gastric retention layer and the drug release layer, and an adhesive layer containing a binder such as hydroxypropylcellulose between the gastric retention layer and the drug release layer.
  • Examples of the method include compression and tableting.
  • the shape of the gastric retentive preparation is arbitrary as long as it is suitable for manufacturing, taking, etc., for example
  • Lens shape disc shape, circular shape, couplet shape, elliptical shape, triangle, quadrangle, pentagon, hexagon
  • the size of the gastric retentive drug product is such that the lower limit of the diameter (or the minor axis when deformed) is greater than 6 mm.
  • the diameter is preferably 7 mm or more. If the diameter is less than 6 mm, the gastric residence time may be insufficient. In addition, the upper limit of the diameter (the major axis in the case of an irregular shape) is arbitrary as long as it can be taken. The force is usually 30 mm or less.
  • a coloring agent such as a pigment may be contained in the drug release layer and Z or the gastric retentive layer in order to improve discrimination.
  • the colorant is optional as long as it can be used as a pharmaceutical product.
  • food color such as food yellow No. 5, food red No. 2 and food blue No. 2; food lake dye; iron sesquioxide; yellow sesquioxide Iron etc. are mentioned.
  • the test preparation was placed in a sinker, submerged in JP 1 liquid (900 mL), and stirred for 15 hours at 37 ° C and a paddle rotation speed of 200 rpm.
  • the test preparation was gently lifted, submerged in JP 2 liquid (900 mL), stirred for 9 hours at 37 ° C and paddle rotation speed of 200 rpm, and then the major axis of the gastric retention layer of the preparation was measured with calipers.
  • the gastric retention layer does not recognize any residue, or if there is a slight amount of spongy force or soft substance, the time required for starting the stirring is described as the dissolution time. did.
  • test preparation (1) 50 mL (30 x 115 mm) Falcon TM Coal tube (for centrifugation) (Blue Mattas, Nippon Betaton 'Dickinson'), test preparation (1), outer diameter 3.962 to 4.69 9mm glass Beads BZ-4 (manufactured by Azwan) (50 g) and JP 1 liquid (30 mL) were added. Place the tube sideways and exchange JP 1 liquid (30 mL) every 2.5 hours for 10 hours at 37 ° C. In turn, after rotating at 200 rpm, the minor diameter of the gastric retention layer of the preparation was measured with calipers.
  • test preparation was placed in a rheometer (SUN RHEO METER CR-150; manufactured by Sun Science Co., Ltd.) with the drug release layer down and the gastric retention layer up, and a 3.5 cm circular flat compression adapter was attached.
  • the maximum load was measured using a compression clearance of 1 mm and a measurement range of 10 kg.
  • Figure 1 shows the equipment used for the test.
  • the test preparation was orally administered to a group of 2 to 3 8-: LO beagle dogs, and then the gastric residence time was measured by X-ray imaging over time. That is, a beagle dog was placed in a cage that was allowed to drink water freely, fasted for 20 hours or more, and then fed with a mixture of solid dog food 250 g and chiam 50 g 30 minutes before administration of the preparation. After confirming that eating was complete, the test preparation and 20 mL of water were administered. Next, 10 mL Zbody of 20 wZv% barium sulfate was administered, and water was stopped until the end of the test.
  • Furosemide (1250 mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroise 90S H4000SR, 3250 mg) and hydroxypropylcellulose (HPC-M fine powder, 500 mg) were mixed in a mortar to prepare a composition for a drug release layer.
  • hydroxypropylcellulose (HPC-M fine powder, 200 mg) and yellow ferric oxide (5 mg) were mixed in a mortar, A composition for the staying layer was prepared.
  • each tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (130 mg) and hydroxypropylcellulose (20 mg) in the drug release layer, and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (80 mg), hydroxypropiate in the gastric retention layer.
  • a flat circular gastric retentive preparation with a diameter of 8 mm containing cellulose (20 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was produced.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
  • a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing tosuccinate (70 mg), lactose (30 mg) and yellow iron trioxide salt (0.5 mg) was prepared.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing a copolymer (Eudragit L100-55, 80 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was prepared.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg)
  • hydroxypropyl Manufactured a flat circular gastric retentive preparation with a diameter of 8 mm containing roulose (20 mg) and containing ethyl acetate acrylate copolymer (8 Omg) and hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 20 mg) in the gastric retentive layer. did.
  • JP2 liquid Long diameter (JP2 liquid): 1. 71mm
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • the drug release layer per tablet contains ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and the gastric retention layer contains methacrylic acid.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and hardened oil (75 mg) in the gastric retention layer.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
  • hydroxypropyl cellulose 20 mg
  • hardened oil 75 mg
  • Example 1 furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg) are contained in the drug release layer per tablet, and ethylcellulose (Ethocel) is contained in the gastric retention layer.
  • Example 1 According to Example 1, except that a deformed mortar with a major axis of 14 mm and a minor axis of 7 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 150 mg) ), Hydroxypropyl methylcellulose 2910 (Metroze 60SH50, 115 mg), hydroxypropylcellulose (35 mg), and gastric retention layer with hardened oil (135 mg), carboxybule polymer (7.5 mg), crospovidone (Polyplasdone XL-10) , 7.5 mg) containing a 14 mm long diameter and 7 mm short diameter uncoated tablet.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropylmethylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 150 mg
  • Hydroxypropyl methylcellulose 2910 Metalroze 60SH50, 115 mg
  • hydroxypropylcellulose 35 mg
  • gastric retention layer with hardened oil (135 mg)
  • carboxybule polymer
  • Example 1 According to Example 1, except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metrouse 60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45 mg), and gastric retention layer containing ethyl methacrylate acrylate copolymer (140 mg), hydroxypropylcellulose ( 40 mg) and lactose (20 mg) were produced in a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metroze 90SH4000SR, 150mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 Metale 60SH50, 205mg
  • Hydroxypropylcellulose 45 mg
  • Example 1 According to Example 1, except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metrouse 60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45mg), and gastric retention layer containing methacrylic acid acrylate copolymer (160mg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroze 90SH100SR, 40 mg) was prepared as a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metroze 90SH4000SR, 150mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 Metale 60SH50, 205mg
  • Hydroxypropylcellulose 45m
  • Example 1 Except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metrouse 60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45 mg) (90SH100SR, 4 Omg), a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was produced.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metroze 90SH4000SR, 150mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 Metale 60SH50, 205mg
  • Hydroxypropylcellulose 45 mg
  • a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was produced
  • Example 1 Except that a deformed mortar having a major axis of 14 mm and a minor axis of 7 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR) 150 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2910 (Metroze 60SH50, 115 mg), hydroxypropylcellulose (35 mg), and methacrylic acid acrylate copolymer (52.5 mg), hydroxypropyl in the gastric retention layer A gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 14 mm and a minor axis of 7 mm containing methylcellulose acetate succinate (52.5 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH100SR, 30 mg) and lactose (15 mg) was produced.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR
  • hydroxypropyl methylcellulose 2910 Metalroze 60SH50
  • Example 1 Except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metrouse 60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45mg), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (160mg), hydroxypropylcellulose (40mg) A gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was prepared.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metroze 90SH4000SR, 150mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 Metale 60SH50, 205mg
  • Hydroxypropylcellulose 45mg
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate 160mg
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
  • a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing tosuccinate (70 mg) and hydroxypropylcellulose (30 mg) was prepared.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydroxypropylmethylcellulose cellulose.
  • a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing tosuccinate (60 mg), hydroxypropylcellulose (5 mg) and lactose (35 mg) was produced.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethyl acrylate acrylate.
  • Copolymer (4 Omg), hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Metroze 90SH100SR, lOmg), a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm was produced.
  • the drug release layer per tablet contains ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropylcellulose (85 mg), and the gastric retention layer contains methacrylic acid.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and pulverized hydroxypropylmethyl in the gastric retention layer
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
  • hydroxypropylcellulose (20 mg)
  • pulverized hydroxypropylmethyl in the gastric retention layer
  • a flat circular gastroretentive preparation having a diameter of 8 mm containing cellulose phthalate 200731 (HPMCPHP-55, 80 mg) and hydroxypropylcellulose (2 Omg) was produced.
  • Example 1 ciprofloxacin (30 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR-303, 85 mg), hydroxypropyl cellulose (8 mg)
  • a flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing WSR N-750 (5 mg) and carmellose calcium (ECG-505, 5 mg) was produced.
  • Example 1 metformin (50 mg), hydroxypropenoremethinoresenorelose 2208 (Metroze 90SH30000F, 130 mg), hydroxypropyl per drug release layer per tablet
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and hardened oil (70 mg) in the gastric retention layer.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
  • hydroxypropylcellulose 20 mg
  • hardened oil 70 mg
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and hardened oil (75 mg) in the gastric retention layer.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
  • hydroxypropyl cellulose (20 mg)
  • hardened oil 75 mg
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and hardened oil (80 mg) in the gastric retention layer.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH4000SR, 130 mg
  • hydroxypropyl cellulose 20 mg
  • hardened oil 80 mg
  • 8 mm diameter flat circular gastric retention preparation containing carboxybulu polymer (5 mg), polyethylene oxide (POLYOX WSR Coagulant, 5 mg) and anhydrous calcium hydrogen phosphate (lOmg)
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydrogenated oil (90 mg).
  • Example 33 According to Example 1, the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydrogenated oil (90 mg). Then, a flat circular gastric retention preparation having a diameter of 8 mm containing carboxybule polymer (10 mg) was produced.
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydrogenated oil (90 mg).
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropyl cellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains hydrogenated oil (90 mg).
  • Example 1 According to Example 1, except that a deformed mortar with a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm was used in Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 ( Metroze 90SH4000SR, 150mg), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (Metrouse 60SH50, 205mg), Hydroxypropylcellulose (45mg) 157.5 mg), microcrystalline cellulose (76.5 mg) and guar gum (36 mg) were produced in a gastroretentive preparation of a deformed tablet having a major axis of 17.5 mm and a minor axis of 7.5 mm.
  • the above preparation was orally administered to beagle dogs 8 hours after laparotomy, the preparation remaining in the stomach was removed, and the short diameter and maximum load of the gastric retention layer of this preparation were measured (in vivo Strength test).
  • the above preparation was treated in JP 1 liquid at 37 ° C for 8 hours, and then the short diameter and maximum load of the gastric retention layer were measured (in vitro strength test). (In vivo strength test)
  • the drug release layer per tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg), and the gastric retention layer contains ethylcellulose (ethosel).
  • a flat circular gastric retentive preparation with a diameter of 8 mm containing STD10FP (50 mg), hydrogenated oil (Loveli wax 101, 50 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was produced.
  • JP2 liquid 8.00mm
  • Example 1 furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg) and hydroxypropylcellulose (20 mg) were contained in the drug release layer per tablet, and hydroxypropylmethylcellulose 2208 ( A flat circular gastroretentive preparation with a diameter of 8 mm containing Metroze 90SH100000SR, lOOmg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) was prepared.
  • each tablet contains furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH4000SR, 130 mg), hydroxypropylcellulose (20 mg) in the drug release layer, and carboxybule polymer (carbohydrate) in the gastric retention layer.
  • Example 1 except for using a 6 mm flat circular mortar, according to Example 1, furosemide (50 mg), hydroxypropyl methylcellulose 2208 (Metroise 90SH100000SR, 40 mg), hydroxypropylcellulose per tablet (10 mg), and ethylcellulose (Ethocel STD10FP, 12.5 mg), hydrogenated oil (Lovely wax 101, 12.5 mg), barium sulfate (25 mg) and yellow ferric oxide (0.5 mg) ) Containing 6 mm diameter flat circular gastric retentive preparation.
  • furosemide 50 mg
  • hydroxypropyl methylcellulose 2208 Metalroise 90SH100000SR, 40 mg
  • hydroxypropylcellulose per tablet 10 mg
  • ethylcellulose Ethocel STD10FP, 12.5 mg
  • hydrogenated oil Lovely wax 101, 12.5 mg
  • barium sulfate 25 mg
  • yellow ferric oxide 0.5 mg
  • the preparation according to the present invention exhibits a sufficient gastric residence time and rapidly disintegrates in the intestine, whereas the swollen gastroretention preparations of Comparative Examples 1, 3 and 4 have Maximum load value is 5 Since it is less than OOOg, it does not show sufficient gastric residence time.
  • the suspension type gastric retentive preparation of Comparative Example 5 also has a small diameter and therefore does not exhibit a sufficient gastric residence time.
  • the gastric retention preparation according to the present invention is an easy-to-dose preparation having a sufficient gastric residence time, and disintegrates rapidly after being excreted from the stomach, and thus is useful as a sustained-release preparation. .

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Abstract

【課題】　　十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃から排出された後は速やかに崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する 【解決手段】　胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする胃内滞留製剤。該胃内滞留製剤の胃内滞留層は、日本薬局方溶出試験法のパドル法の条件で、第１液中、２００ｒｐｍ、３７°Cで１５時間攪拌した後の胃内滞留層の短径が７ｍｍ以上であり、次いで、第２液中、２００ｒｐｍ、３７°Cで９時間攪拌した後の胃内滞留層の長径が６ｍｍ以下であるのが好ましい。

Description

明 細 書
徐放製剤
技術分野
[0001] 本発明は、胃内滞留製剤、胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法 に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、胃内で十分な滞留時間を示 し、腸管中で速や力に崩壊する胃内滞留層を有する胃内滞留製剤、該胃内滞留製 剤の機械的強度の測定による胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方 法に関するものである。
背景技術
[0002] 胃内で薬物の放出を制御する製剤として胃内滞留製剤が開発され、さらに研究が 進められている。胃内滞留製剤としては、例えば、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型 及び浮遊型等が知られて！/ヽる。
[0003] 粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、 製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、こ の製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくぐまた粘膜の代謝回転により粘膜からは がれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性 が懸念される等、安全性に問題がある。
[0004] 特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又は pH等の胃内環境のもとで伸長、伸 展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるよう に設計された製剤である。し力しながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり 、し力も胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。
[0005] 膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤が幽門を通 過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。 し 力 ながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しょう とするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しょうとするものである。した がって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠 、て 、 るため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸 食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御す るのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されて しまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服 用しづら 、と 、う欠点を有する。
[0006] 最近、薬物層と膨潤層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立 して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された (特許文献 1参照)。しかしながら、 本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食され やすぐ服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞 留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていない ものであることが判明した (比較例 1参照)。
[0007] また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り 囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃 から製剤を遅延排出するのに十分な剛性 (機械的強度)を有する製剤が報告されて いる（特許文献 2参照)。し力しながら、ポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで 取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困 難である。
[0008] 浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長 させるものである。し力しながら、この製剤は、経口投与されて力も浮遊するまで時間 がかかるため、胃内で浮遊する前に胃力も排出されてしまうことがある。
[0009] この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と 薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された (特許文献 3参 照)。この製剤の浮遊層は、ェチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導 体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す (比較例 2参照)。しかし、体内では ほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある 。また、そのままの形態で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれ がある。
特許文献 1 :特開 2005— 132803号公報
特許文献 2：特表 2001— 527023号公報 特許文献 3：国際公開第 2004Z002445号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃 力 排出された後は速や力に崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する こと、並びに胃内滞留性の判定方法及び胃内滞留時間の調節方法を提供することを 課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、胃内においては長時 間形状を保持することに基づく十分な滞留性を示し、かつ腸管内においては良好な 崩壊性を示すと 、うこれまでのどの型にも属しな ヽ胃内滞留層を用いること、及び胃 内滞留層に用いる基剤の種類や量を選択して製剤の機械的強度を調節すること〖こ より胃内滞留時間を調節できることを見出し、本発明を完成させた。
[0012] すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤 であって、胃内滞留層が胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする胃 内滞留製剤、該胃内滞留製剤の機械的強度の測定による胃内滞留性の判定方法 及び胃内滞留時間の調節方法、に存する。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]強度試験に用いた装置を示す図である。
[図 2]実施例 11の胃内滞留製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦 軸はシプロフロキサシンの溶出率、横軸は溶解試験開始からの時間を表す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層及び薬物放出層を有し、その胃内滞 留層が胃内では崩壊せず、腸管内では崩壊することを特徴とするものである。
[0015] 本明細書において、「胃内では崩壊せず」とは、胃液や胃の収縮運動によって浸食 されず安定な形状を保持することを意味する。胃内で崩壊しな ヽ胃内滞留層を有す る製剤としては、例えば、第 14改正日本薬局方 (以下「日局」という。）溶出試験法の パドル法の条件で、第 1液中、 200rpm、 37°Cで 15時間攪拌した後の胃内滞留層の 最短径 (以下、「短径」という。）が幽門を通過しにくい 7mm以上、好ましくは 8mm以 上である製剤が挙げられる。
[0016] 胃内では、胃液による浸食に加え胃の収縮運動等の機械的な作用も受けることか ら、製剤が機械的強度を有するのが好ましい。機械的強度を有する製剤としては、例 えば、胃内で受ける機械的作用を模した試験に付してもその形状を保持することが できる製剤、例えば 50mL容（30x115mm)のコ-カルチューブに、外径約 4〜5m mのガラスビーズ（50g)及び日局 1液（30mL)を入れ、チューブを横向きに設置し、 日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 37°Cで 10時間、 200rpmで旋回 させた後、厚さ lmmになるまで毎分 60mmで圧縮したときの最大荷重が 5000g以上 である製剤が挙げられる。最大荷重が 5000g未満の製剤は、浸食を受けやすぐ幽 門を通過できる大きさにまで小型化するおそれがある。したがって、最大荷重が 100 OOg以上である製剤が好ましい。試験後の製剤の短径は、幽門を通過しにくい 7mm 以上、特に 8mm以上であるのが好ましい。
[0017] 「腸管内で崩壊する」とは、胃内滞留層が腸液中で速やかに崩壊することを意味す る。腸管内で崩壊する胃内滞留層としては、例えば、上述した日局溶出試験のパド ル法の条件において第 1液中で攪拌処理した製剤を引き上げた後、第 2液中、 200r pm、 37°Cで 9時間攪拌した後の胃内滞留層の最長径 (以下、「長径」という。）が 6m m以下である製剤が挙げられる。試験後の胃内滞留層の長径が短!、製剤ほど崩壊 性が高いといえるので、長径力 mm以下、特に 2mm以下の製剤が好ましぐ胃内滞 留層が完全に崩壊する製剤が最も好ましい。
[0018] 胃内では崩壊せず、腸管内で崩壊する胃内滞留層の製造に用いられる基剤として は、例えば、胃液 (ρΗ1〜3)のような酸性媒体中よりも腸液 (pH5〜8)のような弱酸性 乃至弱アルカリ性の媒体中で高!ヽ溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤（以下「PH 依存型高分子基剤」という。）が挙げられる。 PH依存型高分子基剤としては、腸溶性 基剤並びにカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基又 はスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤（以下「酸性官能基 含有高分子基剤」という。）が挙げられる。 [0019] 腸溶性基剤としては、腸溶性製剤に常用されている pH5. 5以上の水溶液中で溶 解又は膨潤する基剤であれば任意であり、例えば、セルロースアセテートフタレート、 セノレロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルェチ ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及 びカルボキシメチルェチルセルロース等の腸溶性セルロース誘導体;メタクリル酸メ チルーメタクリル酸共重合体、スチレン アクリル酸共重合体、アクリル酸メチルーメ タクリル酸 アクリル酸ォクチル共重合体、メタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体 (オイドラギット L100-55,オイドラギット L30D- 55として市販）、アクリル酸メチルーメ タクリル酸メチル一メタクリル酸共重合体 (オイドラギット FS30Dとして巿販)及びメタ クリル酸—メタクリル酸メチル共重合体 (オイドラギット L100,オイドラギット S100とし て巿販)等の腸溶性アクリル酸系共重合体;ポリビュルプチレートフタレート及びポリ ビュルァセトァセタールフタレート等の腸溶性ポリビュル誘導体；ビュルアセテートマ レイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテルマレイン酸無水物共重合体及びス チレンマレイン酸モノエステル共重合体等の腸溶性マレイン酸 ビニル系共重合体 などが挙げられる。これらのうち、腸溶性セルロース誘導体又は腸溶性アクリル酸系 共重合体が好ましい。腸溶性基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を任意の 比率で混合して用いてもょ ヽ。
[0020] カルボキシメチルセルロース類としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシ ゥム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ポリアタリ ル酸類としては、例えば、カルボキシビュルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等 が挙げられる。カルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類としては、例えば、カル ボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジエランガム、ヒアルロ ン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等が挙げられる。これら のうち、カルボキシメチルセルロース類又はポリアクリル酸類が好ましい。酸性官能基 含有高分子基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を任意の比率で混合して 用いてもよぐさらに腸溶性基剤と混合してもよい。
[0021] pH依存型高分子基剤の溶解性又は膨潤性が高 ヽと、胃内滞留製剤が崩壊しやす くなることがある。この傾向は、基剤に酸性官能基含有高分子基剤を用いたときにより 多く見られる。このようなときには、水中において適度な強度を示す疎水性基剤を含 ませることにより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤と することができる。このような疎水性基剤としては、例えば、ェチルセルロース、酢酸セ ルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸ェチル-メタクリル酸メチル共重合体（オイ ドラギット NEとして巿販)及びアクリル酸ェチル一メタクリル酸メチル一メタクリル酸塩 化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体 (オイドラギット RL、オイドラギット RSとして 巿販)等のアクリル酸系共重合体;エチレン 酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル榭脂 等の酢酸ビニル系重合体;硬化油、鯨ロウ、蜜蝌、カルナパロウ、ラノリン及びカカオ 脂等の油脂類;力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ァ ラキン酸及びべヘン酸等の高級脂肪酸；高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセ リン高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコー ル及びショ糖高級脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリ スチノレアノレコーノレ、セチノレアノレコーノレ、ステアリノレアノレコーノレ及びべへニノレアノレコー ル等の高級アルコール；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリス タリンワックス等の炭化水素類；ポリ力プロラタトン；ポリ乳酸；ポリグリコール酸；ポリアミ ド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチ ン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸 バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリス チン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリ ン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、 ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸へキサグリセリル、トリステアリン 酸へキサグリセリル、テトラべヘン酸へキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル 、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デ カグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリ セリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては 、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン 酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレング リコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリ エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコ ール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。ショ糖高級脂肪酸ェ ステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、 ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖べへニン酸エステル及 びショ糖エル力酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂 類が好ましい。疎水性基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を任意の比率で 混合して用いてもよい。
[0022] pH依存型高分子基剤と疎水性基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒ トでの滞留時間が 12〜24時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めれ ばよい。胃内滞留層の pH依存型高分子基剤 1重量部に対する疎水性基剤は、通常 0〜40重量部、好ましくは 0〜30重量部、特に好ましくは 0〜20重量部である。
[0023] また、 pH依存型高分子基剤が酸性官能基含有高分子基剤のとき、酸性官能基含 有高分子基剤と疎水性基剤との比率もまた、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの 滞留時間が 12〜24時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよい 。胃内滞留層の酸性官能基含有高分子基剤 1重量部に対する疎水性基剤は、通常 1〜40重量部である。この比率の上限値は 30重量部以下、特に 20重量部以下であ るのが好ましぐ下限値は 2重量部以上、特に 5重量部以上であるのが好ましい。
[0024] 胃内滞留層に、 pH依存型高分子基剤及び必要な疎水性基剤と共に、水溶性基剤 を含ませることにより、胃内滞留層の崩壊性を調節し、胃内滞留時間や腸管内にお ける崩壊性を調節することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロ キシェチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及 びポリビュルアルコール等のポリビュル誘導体；ポリエチレンォキシド類;メチルセル ロース;ゼラチン；ひ化澱粉、部分ひ化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリ ゥム、アラビアゴム等の多糖類;乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖;マン 二トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコ ールなどが挙げられる。 [0025] 胃内滞留層における水溶性基剤の比率は、胃内での滞留時間が 12〜24時間とな り、かつ腸管内で速やかに崩壊するように適宜定めればよい。
[0026] 腸溶性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層 に占める水溶性基剤の割合が 50重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低 下し胃内滞留時間が不十分となることがあることから、胃内滞留層に占める水溶性基 剤の割合は、 50重量％以下、特に 40重量％以下が好ましい。
[0027] 酸性官能基含有高分子基剤及び疎水性基剤を含む胃内滞留層に、さらに水溶性 基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が 60重量％を超える と胃内滞留時間が不十分となることがある。このため胃内滞留層に占める水溶性基 剤の割合の上限は、 60重量％以下、特に 50重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞 留層に占める水溶性基剤の割合が 5重量％未満となると、腸管内での崩壊性が低下 することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、 5重 量％以上、特に 10重量％以上が好ましい。
[0028] 胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることがで きる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素 カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ -ルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、 ひ化澱 粉及び部分 α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸 及び含水二酸ィ匕ケィ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸ェ ステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃 内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応 じて、適宜定めればよい。
[0029] 胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し 、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成型する方法が 挙げられる。
[0030] 薬物放出層の基剤には、徐放型経口投与製剤に常用されている任意の基剤を用 いることができる。例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びェチルセルロース 等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロキ シェチノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース；カノレボキシメチノレセノレロース 、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のカルボ キシメチルセルロース類；グァーガム、キサンタンガム及びジエランガム等のガム類； ポリエチレンォキシド類；アミノアルキルメタアタリレートコポリマー類；アクリル酸系共 重合体；カルボキシビュルポリマー類；ポリビュルピロリドン類；ポリビュルアルコール 類；マクロゴール類；カルナパロウ及び硬化油等の油脂類；トウモロコシ澱粉、馬鈴薯 澱粉、小麦澱粉、デキストリン、 α化澱粉、部分 α化澱粉、カルボキシメチルスターチ ナトリウム及びプルラン等の澱粉類；乳糖及び白糖等の糖類；マン-トール、キシリト ール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン 酸マグネシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無 機質;タエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリァセチン及び中鎖脂肪酸トリダリ セライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所 望の徐放ィ匕の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセル口 ース又はポリエチレンォキシドを含むのが好ましい。上述した基剤は、 1種類を単独 で用いても、 2種類以上を任意の比率で混合して用いてもょ 、。
[0031] 薬物放出層に含ませる薬物は、徐放ィ匕が求められるものであれば任意である。例 えば、十二指腸及び Ζ又は空腸において吸収される薬物、胃及び Ζ又は小腸上部 で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細 胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物及び消化管 下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物等が挙げられる。
[0032] 十二指腸及び Ζ又は空腸において吸収される薬物としては、例えば、ナトリウム依 存性糖輸送担体阻害薬；フロセミド等の利尿薬；血液凝固因子 Xa阻害薬；シクロスポ リン等の免疫抑制薬； 受容体作動薬等が挙げられる。
[0033] 胃及び Ζ又は小腸上部で薬効を発揮する薬物としては、例えば、ナトリウム依存性 糖輸送担体 1阻害薬;ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール等の炭水化物分解酵 素阻害薬；プリン体吸収阻害薬；ゥレアーゼ阻害薬；抗菌剤；プロトンポンプ阻害剤、 Hブロッカー、粘膜保護型抗潰瘍剤等の抗潰瘍剤;制酸剤;酸分泌抑制剤;整腸剤
2
等が挙げられる。
[0034] 消化管下部で分解される薬物としては、例えば、中枢神経用薬、循環器用薬、呼 吸器用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、代謝性医薬、抗潰瘍剤、抗 生物質及び化学療法剤等が挙げられる。
[0035] 消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を 受けやすい薬物としては、例えば、パクリタキセル等の杭がん剤；シプロフロキサシン 等の抗菌剤；サキナビル、リトナビル及びネルフィナビル等の HIVプロテアーゼ阻害 剤等が挙げられる。
[0036] 消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物としては、例えば、鉄塩;ジ ゴキシン；ケトコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ミトコ ナゾール等の抗真菌剤等が挙げられる。
[0037] 薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物 を混合し、 300kgf〜2000kgf、好まし <は 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形す ることにより製造する方法が挙げられる。
[0038] 本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層と薬物放出層を有する二層又は多層 の錠剤であり、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することが できる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填 し、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形すること により製造する方法、前述した方法で製造した胃内滞留層と薬物放出層とを接着さ せることにより製造する方法が挙げられる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留 層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒド ロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方 法等が挙げられる。
[0039] 腸溶性基剤、特にアクリル酸系共重合体を含む胃内滞留層は、比較的疎水性を示 し、一方、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシドを含む薬物放出層 は、比較的親水性を示す。したがって、両者を圧縮打錠しただけでは接着しにくいこ とがあり、これらを接着させる際、接着強度を高めるため胃内滞留層に前述した水溶 性基剤を含ませるのが好まし 、。
[0040] 胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば
、レンズ形、円板形、円形、カブレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形
、花形、小判型等が挙げられる。
[0041] 胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限 (異形のときは短径)が 6mmより大きぐ特に
7mm以上であるのが好ましい。直径が 6mm以下になると、胃内滞留時間が不十分 となることがある。また、直径の上限 (異形のときは長径)は服用できれば任意である 力 通常は 30mm以下である。
[0042] 胃内滞留製剤には、識別性を向上させるため、薬物放出層及び Z又は胃内滞留 層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品として使用可能なもので あれば任意であり、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食 用色素;食用レーキ色素;三二酸化鉄;黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
実施例
[0043] 以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより 何ら限定されるものではな 、。
[0044] (溶解試験）
日局溶解試験法のパドル法に従 、、被験製剤をシンカーに入れ、 日局 1液（900m L)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで 15時間攪拌した。次いで、被験製剤を 静かに引き上げ、日局 2液（900mL)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで 9時間 攪拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残 留物を認めないか、又は認めても海綿状である力若しくは軟質の物質がわずかにな つたときは、攪拌開始カゝら要した時間を溶解時間として記載した。
[0045] (強度試験）
50mL容（30x115mm)のファルコン™コ-カルチューブ（遠心分離用）（ブルーマ ッタス， 日本べタトン 'ディッキンソン社製）に、被験製剤（1個）、外径 3. 962〜4. 69 9mmのガラスビーズ BZ— 4 (ァズワン社製） (50g)及び日局 1液（30mL)を入れた。 チューブを横向きに設置し、 37°Cで 10時間、日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交 換しながら、 200rpmで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の短径をノギスで測定した 。次いで、得られた被験製剤を、薬物放出層を下、胃内滞留層を上にレオメーター（ SUN RHEO METER CR— 150；サン科学社製）に設置し、 3. 5cm円形平面 の圧縮アダプターを用い、圧縮クリアランス lmm、測定レンジ 10kgで最大荷重を測 定した。図 1に試験に用いた装置を示す。
[0046] (胃内滞留時間）
被験製剤を一群 2〜3頭の 8〜： LO月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的に X線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるよう にしたケージ内にビーグル犬を入れ、 20時間以上絶食した後、製剤投与 30分前に 、固形ドッグフード 250g、チヤム 50gを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認し た後、被験製剤と 20mLの水とを投与した。次いで、 20wZv%の硫酸バリウムを 10 mLZbody投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、 1時間おきに X線 撮影を行 ヽ、適宜、 20wZv%の硫酸バリウムを lOmLZbody投与した。 なお、被 験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム（500mg) 及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC—H微粉、 500mg)を混合し、直径 3mmの IR測定用製錠機を用いて調製した X線造影用の円形錠剤を埋包した。 被験製剤 の投与から X線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞 留時間とした。なお、 16時間では胃内に観察されたが、 24時間後には胃内で観察さ れなかったものの胃内滞留時間は 16時間とした。
[0047] (実施例 1)
フロセミド（1250mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90S H4000SR、 3250mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC— M微粉、 500mg )を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネート（信越 AQOAT AS— MF、 800mg)、ヒドロ キシプロピルセルロース（HPC— M微粉、 200mg)及び黄色三二酸化鉄（5mg)を 乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物 を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機 (N— 30E、岡田精工社製）に充填し、直 径 8mmの円形の臼杵を用 ヽ、約 lOOOkgf Zcm2の打錠圧で圧縮成型することによ つて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス 2208 (130mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（80mg)、ヒドロキシプロピ ルセルロース（20mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形 の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充 填後、 X線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放 出層に X線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充 填後、 X線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層 に X線造影用錠剤を埋包した。
[0048] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 53mm
溶解時間（日局 2液） : 3. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 32mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 16時間
[0049] (実施例 2)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート（70mg)、乳糖 (30mg)及び黄色三二酸ィ匕鉄 (0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0050] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 42mm
溶解時間（日局 2液）：1. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 23mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験） 胃内滞留時間： 16時間
[0051] (実施例 3)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（ オイドラギット L100— 55、 80mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)及び黄色 三二酸化鉄 (0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0052] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 32mm
溶解時間（日局 2液） : 3. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 23mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 16時間
[0053] (実施例 4)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（8 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 20mg) を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0054] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 84mm
溶解時間（日局 2液） : 5. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 31mm,最大荷重： > 10000g
[0055] (実施例 5)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（8 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 20mg )を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0056] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 10. 29mm
長径（日局 2液）： 1. 71mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 41mm,最大荷重： > 10000g
[0057] (実施例 6)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（8 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100000SR、 20 mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0058] (強度試験）短径（日局 1液）： 9. 65mm,最大荷重： > 10000g
[0059] (実施例 7)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（7 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 20mg )及び乳糖（lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0060] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 10. 25mm
溶解時間（日局 2液）： 7. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 62mm,最大荷重： 9760g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 19時間 [0061] (実施例 8)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（6 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 40mg )を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0062] (強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 34mm,最大荷重： 6490g
[0063] (実施例 9)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（7 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 30mg )を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0064] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 10. 43mm
長径（日局 2液）： 1. 82mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 90mm,最大荷重： > 10000g
[0065] (実施例 10)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体 (4
Omg)、ヒドロキシプロピルセルロース（lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内 滞留製剤を製造した。
[0066] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 74mm
溶解時間（日局 2液）：3. 5時間 (強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 79mm,最大荷重： 6130g
[0067] (実施例 11)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（35mg)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg)、低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース（5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤 を製造した。
[0068] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 65mm
溶解時間（日局 2液） : 3. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 21mm,最大荷重： 5140g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 15時間
[0069] (実施例 12)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（75mg)、カルボキシビュルポリマー
(5mg)、ポリエチレンオキサイド（5mg)、無水リン酸水素カルシウム（15mg)を含む 直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0070] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. OOmm
溶解時間（日局 2液） : 8. 0時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. OOmm,最大荷重： 6720g
(胃内滞留時間確認試験） 胃内滞留時間： 19時間
[0071] (実施例 13)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 80 mg)、カノレボキシビニノレポリマー（10mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WS R 301、 lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0072] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 82mm
長径（日局 2液）：4. 14mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 47mm,最大荷重： 7750g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 16時間
[0073] (実施例 14)
実施例 1において、長径 14mm、短径 7mmの異形の臼杵を用いた以外は実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース 2910 (メトローズ 60SH50、 115mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（35mg) を含み、胃内滞留層に硬化油（135mg)、カルボキシビュルポリマー（7.5mg)、クロ スポビドン（Polyplasdone XL— 10、 7.5mg)を含む長径 14mm、短径 7mmの異开 錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0074] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 7. 14mm
溶解時間（日局 2液）：8時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 05mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験） 胃内滞留時間： 19時間
[0075] (実施例 15)
実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50, 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（140mg)、ヒド ロキシプロピルセルロース（40mg)、乳糖（20mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5 mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0076] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 25mm
溶解時間（日局 2液）：7時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 82mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 16時間
[0077] (実施例 16)
実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50, 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（160mg)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 40mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0078] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 98mm
溶解時間（日局 2液）：4時間
(強度試験） 短径（日局 1液）： 8. 55mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 19時間
[0079] (実施例 17)
実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50, 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー ト（160mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 4 Omg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0080] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 76mm
溶解時間（日局 2液）：4時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 43mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 17時間
[0081] (実施例 18)
実施例 1にお 、て長径 14mm、短径 7mmの異形の臼杵を用いた以外は実施例 1 に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 (メトローズ 60SH50、 115mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（35mg)を 含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（52. 5mg)、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（52. 5mg)、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 30mg)、乳糖（15mg)を含む長径 1 4mm,短径 7mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0082] (溶解試験） 短径（日局 1液） : 8. 79mm
溶解時間（日局 2液）：5時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 35mm,最大荷重： 7940g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 18時間
[0083] (実施例 19)
実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50, 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー ト（160mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（40mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5 mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。
[0084] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 21mm
溶解時間（日局 2液）：4時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 97mm,最大荷重： > 10000g
[0085] (実施例 20)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート（lOOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した
[0086] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 09mm
溶解時間（日局 2液）： 2. 5時間 (強度試験）
短径（曰局 1液）： 8. OOmm,最大荷重：〉 lOOOOg
[0087] (実施例 21)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート (70mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（30mg)を含む直径 8m mの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0088] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 00mm
溶解時間（日局 2液）：8時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 51mm,最大荷重： 6770g
[0089] (実施例 22)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート（60mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（5mg)及び乳糖（35mg)を 含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0090] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 38mm
溶解時間（日局 2液）：2時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 20mm,最大荷重： 8460g
[0091] (実施例 23)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体 (4 Omg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg) を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0092] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 34mm
溶解時間（日局 2液）：2時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 9. 35mm,最大荷重： 6790g
[0093] (実施例 24)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層にメタクリル酸 アクリル酸ェチル共重合体（35mg)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100SR、 lOmg)、カルメロ ースカルシウム（5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0094] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 59mm
溶解時間（日局 2液）：3時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 96mm,最大荷重： 5120g
[0095] (実施例 25)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート 200731 (HPMCPHP— 55、 80mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（2 Omg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0096] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 34mm
溶解時間（日局 2液）：5時間
(強度試験） 短径（日局 1液）： 8. 14mm,最大荷重： > 10000g
[0097] (実施例 26)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に粉砕したセルロースアセテートフタレート（8
Omg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内 滞留製剤を製造した。
[0098] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 31mm
溶解時間（日局 2液）： 2. 5時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 82mm,最大荷重： > 10000g
[0099] (実施例 27)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチ レンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8
5mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX
WSR N— 750、 5mg)、カルメロースカルシウム（ECG— 505、 5mg)を含む直径 8 mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0100] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 03mm
溶解時間（日局 2液）：5. 34mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 12mm,最大荷重： > 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 14時間
[0101] (実施例 28)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にメトフオルミン（50mg)、ヒドロキシプロピ ノレメチノレセノレロース 2208 (メトローズ 90SH30000F、 130mg)、ヒドロキシプロピル セルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（80mg)、カルボキシビ二ルポリマ 一（10mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR 301、 10mg)を含む直径 8 mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0102] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 00mm
溶解時間（日局 2液）：9時間
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 80mm,最大荷重： 5160g
[0103] (実施例 29)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（70mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, 5mg)、無水リン 酸水素カルシウム（20mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した
[0104] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 27mm
溶解時間（日局 2液）：4. 85mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 70mm,最大荷重： 5300g
[0105] (実施例 30)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（75mg)、カルボキシビュルポリマー (10mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, 10mg)、結晶セ ルロース（Avicel PH101、 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を 製造した。
[0106] (溶解試験） 短径（日局 1液）： 9. 21mm
溶解時間（日局 2液）：5. 79mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 70mm,最大荷重： 5180g
[0107] (実施例 31)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（80mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, 5mg)、無水リン 酸水素カルシウム（lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した
[0108] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 27mm
溶解時間（日局 2液）：4. 84mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 01mm,最大荷重： 8090g
[0109] (実施例 32)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー
(5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR— N750、 5mg)を含む直径 8m mの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0110] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 21mm
溶解時間（日局 2液）：4. 13mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 10mm,最大荷重： > 10000g
[0111] (実施例 33) 実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー (10mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0112] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 41mm
溶解時間（日局 2液）：4. 77mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 26mm,最大荷重： > 10000g
[0113] (実施例 34)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、ポリエチレンオキサイド (P OLYOX WSR-N750, 5mg)、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル 、 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0114] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 08mm
溶解時間（日局 2液）：5. 53mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 02mm,最大荷重： > 10000g
[0115] (実施例 35)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポビドン（PLASDONE K29/32, 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の 胃内滞留製剤を製造した。
[0116] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 00mm 溶解時間（日局 2液）：4. 97mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 8. 05mm,最大荷重： > 10000g
[0117] (比較例 1)
実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実 施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチル セルロース 2910 (メトローズ 60SH50, 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（180mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース 2208 (メ卜ローズ 90SH30000F、 157. 5mg)、結晶セルロース（76. 5mg) 及びグァーガム（36mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5mmの異形錠の胃内滞留 製剤を製造した。
[0118] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 30mm
長径（日局 2液）： 21. 74mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 59mm,最大荷重： 4520g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間: 8時間
[0119] 別途、上記製剤をビーグル犬に経口投与 8時間後に開腹し、胃内に残存している 製剤を摘出し、この製剤の胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した (in vivo強 度試験)。 なお、前述した強度試験に準じて、上記製剤を日局 1液中、 37°Cで 8時 間処理した後、胃内滞留層の短径及び最大荷重を測定した (in vitro強度試験)。 (in vivo強度試験）
短径： 7. 18mm,最大荷重： 6370g
(in vitro強度試験）
短径： 8. 49mm,最大荷重： 6460g
[0120] in vivo強度試験の数値は invitro強度試験のものとよく一致して!/、ることから、 in v itro強度試験は胃内における製剤の浸食性を反映させたものといえる。
[0121] (比較例 2)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 50 mg)、硬化油（ラブリワックス 101、 50mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直 径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0122] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 8. 00mm
長径（日局 2液） : 8. 00mm
(強度試験）
短径（曰局 1液）： 8. 00mm,最大荷重：〉 10000g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 20時間
[0123] (比較例 3)
実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 ( メトローズ 90SH100000SR、 lOOmg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0124] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 9. 45mm
長径（日局 2液）： 7. 02mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 7. 15mm,最大荷重： 2570g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間: 8時間
[0125] (比較例 4) 実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセ ルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にカルボキシビュルポリマー（カーボポール 97 1P、 50mg)、ポリエチレンオキサイド（POL YOX Coagulant, 50mg)及び黄色三 二酸化鉄 (0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0126] (溶解試験）
短径（日局 1液）： 10. 68mm
長径（日局 2液）： 19. 28mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 10. 67mm,最大荷重： 2910g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間： 10時間
[0127] (比較例 5)
実施例 1において、 6mmの平型円形の臼杵を用いたい外は実施例 1に準じて、 1 錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH100000SR、 40mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（10mg)を含 み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 12. 5mg)、硬化油（ラブ リワックス 101、 12. 5mg)、硫酸バリウム（25mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を 含む直径 6mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。
[0128] (溶解試験）
短径（日局 1液） : 6. 00mm
長径（日局 2液） : 6. 00mm
(強度試験）
短径（日局 1液）： 6. 00mm,最大荷重： 2020g
(胃内滞留時間確認試験）
胃内滞留時間: 6時間
[0129] 以上のとおり、本発明に係る製剤は十分な胃内滞留時間を示し、腸内で速やかに 崩壊するのに対して、比較例 1, 3及び 4の膨潤型胃内滞留製剤は、最大荷重値が 5 OOOg未満と低いため十分な胃内滞留時間を示さない。また、比較例 5の浮遊型胃内 滞留製剤も、小径であるため十分な胃内滞留時間を示さな 、。
産業上の利用可能性
本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさ の製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有 用である。

Claims

請求の範囲
[1] 胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層が胃内で は崩壊せず、腸管内で崩壊することを特徴とする製剤。
[2] 日本薬局方 (以下「日局」という。）溶出試験法のパドル法の条件で、第 1液中、 200r pm、 37°Cで 15時間攪拌した後の胃内滞留層の短径が 7mm以上であり、次いで、 第 2液中、 200rpm、 37°Cで 9時間攪拌した後の胃内滞留層の長径が 6mm以下で あることを特徴とする請求項 1記載の製剤。
[3] 50mL容（30x115mm)のコ-カルチューブに、外径約 4〜 5mmのガラスビーズ（5 Og)及び日局 1液（30mL)を入れ、チューブを横向きに設置し、日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 37°Cで 10時間、 200rpmで旋回させた後、厚さ lmm になるまで毎分 60mmで圧縮したときの最大荷重力 5000g以上であることを特徴と する請求項 2記載の製剤。
[4] 50mL容（30x115mm)のコ-カルチューブに、外径約 4〜 5mmのガラスビーズ（5 Og)及び日局 1液（30mL)を入れ、チューブを横向きに設置し、日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 37°Cで 10時間、 200rpmで旋回させた後の胃内滞留 層の短径が 7mm以上であることを特徴とする請求項 2又は 3記載の製剤。
[5] 胃内滞留層が、酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性 又は膨潤性を示す高分子基剤を含むものであることを特徴とする請求項 1記載の製 剤。
[6] 胃内滞留層が、酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性 又は膨潤性を示す高分子基剤 1重量部に対して、セルロース誘導体、アクリル酸系 共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級 アルコール類、炭化水素類、ポリ力プロラタトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ アミド類よりなる群力 選ばれた疎水性基剤 0〜40重量部を含むものであることを特 徴とする請求項 5記載の製剤。
[7] 酸性媒体中よりも弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高い溶解性又は膨潤性を示 す高分子基剤が、腸溶性基剤又はカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類 及びカルボキシル基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群カゝら選ばれた高分 子基剤であることを特徴とする請求項 5又は 6記載の製剤。
[8] 腸溶性基剤が、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性ポ リビュル誘導体及び腸溶性マレイン酸—ビニル系共重合体よりなる群カゝら選ばれた ものであることを特徴とする請求項 7記載の製剤。
[9] 胃内滞留層が、カルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル 基若しくはスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤 1重量部に 対して、セルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、 高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリ力プロラクト ン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群力も選ばれた疎水性基剤 1 〜40重量部を含むものであることを特徴とする請求項 7記載の製剤。
[10] さらに、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビュル誘導体、ポリエチレンォキシド類、メ チルセルロース、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群カゝら選ばれた水 溶性基剤を含むことを特徴とする請求項 5乃至 9のいずれかに記載の製剤。
[11] 薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシド類を含むもの であることを特徴とする請求項 5乃至 10のいずれかに記載の製剤。
[12] 薬物放出層に含まれる薬物が、十二指腸及び Z又は空腸にぉ 、て吸収される薬物 、胃及び Z又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、 消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受 けやすい薬物又は消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶ィヒされる薬物であること を特徴とする請求項 5乃至 11のいずれかに記載の製剤。
[13] 胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤の胃内滞留性を判定する方法 であって、 50mL容（30x115mm)のコ-カルチューブに、外径約 4〜5mmのガラス ビーズ (50g)及び日局 1液（30mL)を入れ、チューブを横向きに設置し、日局 1液（3 OmL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 37°Cで 10時間、 200rpmで旋回させた後、 厚さ lmmになるまで毎分 60mmで圧縮したときの最大荷重力 大きければ胃内滞留 性が良好であり、小さければ胃内滞留性が不良であると判定することを特徴とする方 法。
[14] 最大荷重が、 5000g以上の製剤の胃内滞留性が良好であると判定することを特徴と する請求項 13記載の方法。
請求項 13記載の方法における最大荷重を調節することにより胃内滞留層及び薬物 放出層を有する胃内滞留製剤の胃内滞留時間を調節する方法。
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