JP2001527023A

JP2001527023A - 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形

Info

Publication number: JP2001527023A
Application number: JP2000506936A
Authority: JP
Inventors: ドン，リアン・シー; エドグレン，デービッド・イー; ガードナー，フィリス・アイ; ジャオ，フランシスコ; テーウヴェス，フェリックス; ワン，ジェイソン; ウォン，パトリツク・エス−エル
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2001-12-25
Also published as: WO1999007342A1; US6120803A; DE69828289T2; ES2234139T3; DE69828289D1; HK1028196A1; EP1003476B1; EP1003476A1; PT1003476E; US6548083B1; AU8699298A; ATE285226T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、胃内での保持に適合し、使用流体環境へと活性剤配合物を長時間供給するのに有用な活性剤剤形に係る。活性剤剤形は、胃液と接触すると、膨潤するポリマーマトリックスである。ポリマーマトリックスの一部は、ポリマーマトリックスの覆われた部分が膨潤するのを防ぐ不溶性物質のバンドにより取り囲まれ、胃の収縮に耐え、胃から剤形を遅延排出するのに十分な剛性を有する剤形のセグメントを提供し、実質的に全ての活性剤が計量分配された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、活性剤の剤形からの長時間の放出に関する。さらに詳しくは、本発
明は、活性剤を使用の流体環境に供給するために、持続時間、胃内に保持するの
に適合した活性剤剤形に関する。

【０００２】発明の背景使用環境に活性剤配合物の長期の供給を生ずる制御された放出剤形は、多数の
活性剤について適用が見出されている。しかし、薬学的および獣医学的活性剤配
合物に関しては、経時的に活性剤を長期に供給するのみならず、使用環境の特定
の局所、例えば、胃において、活性剤の長期の供給を生ずる必要がある。

【０００３】ある種の活性剤は、主として、小腸から吸収される。概して、種々の粒子の小
腸を通過する時間は、有意に変化することがなく、通過は、概して、食物摂取お
よび粒子寸法とは独立である。かくして、液体に溶解させた活性剤；液体に分散
させた固体の活性剤；および、例えば、マイクロカプセル等の活性剤の比較的よ
り大きな供給単位は、実質的に、同等の時間枠、通常、約３−５時間で小腸の端
から端までを横切るであろう。小腸によって容易に吸収されないか、または、容
易に溶解されない活性剤については、小腸内の活性剤吸収のためのウインドーが
、所望される治療学的効果を生ずるためには短すぎるかも知れない。これにより
、血漿中の活性剤の適切なレベルを生じ、かつ、維持するために、活性剤を頻繁
に投与する必要が生ずる。頻繁に投与する必要性があると、追従する問題を生じ
、また、使用者に対して不便となることが多い。

【０００４】活性剤の小腸を横切る通過時間を変更させることが困難であることが見出され
ているので、活性剤の胃内での通過時間を制御する試みが若干重要視されつつあ
る。大部分の活性剤は、胃内で十分に吸収されないが、活性剤が十分に吸収され
ないこれらの例においてさえ、胃内の活性剤の長時間にわたる継続的放出は、活
性剤を、その同等の時間にわたって、それを吸収することのできる小腸へと計量
分配するであろう。このようなアプローチについてしっかりした基礎が存在する
ものの、粒子の胃内での滞留時間が食物摂取または粒子寸法にごく穏やかにしか
依存しないので、胃の生理学的特性および消化プロセスは、成功するに未だ至っ
ていない。

【０００５】胃の生理学的挙動は、通常、それが食物を収容しているか、または、空である
かによって決定される。食物は、遠位の胃（幽門）で混合、かつ、部分的に消化
される。胃が収縮されると、部分的に消化された物質は、小腸に送り出され、非
消化物は、さらなる消化のために胃の主要部に押し戻される。食物供給状態で、
非消化物は、概して、胃に残ることができない。消化時間の終了時において、胃
は、絶食段階に入り、相互に消化する筋電性モーターサイクル（ｉｎｔｅｒｄｉ
ｇｅｓｔｉｖｅｍｙｏｅｌｅｃｔｒｉｃｍｏｔｏｒｃｙｃｌｅ）またはＩ
ＭＭＣと称するサイクルが開始される。

【０００６】ＩＭＭＣは、４つの相に分割されると考えることができる：（１）相１は、収縮のないほぼ1時間であり；（２）相２は、間欠的なポテンシャルと強度が経時的に増大する収縮とを有する約40分間であり；（３）相3は、胃を完全な空腹とする〔一般に、“ハウスキーパーウエーブ（ｈｏｕｓｅｋｅｅ
ｐｅｒｗａｖｅ）と称される。〕強い収縮を有する、概して、約５〜１５分間
の比較的短い時間であり；（４）相４は、相3の強い活性と相1の静止との間の短
い一時的な時間である。異なる相は、胃から終端回腸へとほぼ2時間かけて遠ざかり、このサイクルが繰り返される。このサイクルは、胃に食物が入ることによ
って妨げられるので、供給状態を維持することによって空である相である相3を遅延させることが可能である。しかし、供給される状態を長時間にわたって規則
的に維持することは実際的ではない。したがって、供給状態または絶食状態にお
いて、有意な時間、胃に留まらせることができ、長時間にわたって胃に活性剤を
供給することのできる供給装置についての必要性が存在する。

【０００７】ＩＭＭＣが存在する時に、供給段階の間、および、また、絶食段階で、胃に留
まりうる物体の寸法を決定するために、犬において、および、ヒトにおいて、多
様な研究がなされている。ＫｈｏｓｌａａｎｄＤａｖｉｓ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．
６２（１９９０），ｐａｇｅｓＲ９−Ｒ１１は、２ｍｍ未満の粒子寸法が、
概して、犬の胃を空にすることを報告している。径において寸法７，１１および
１３ｍｍを有する非崩壊性の錠剤は、ヒトの胃を空にするが、それより大きな寸
法の錠剤は、小さな寸法の錠剤よりも長く胃内に留まる傾向がある。１１ｍｍよ
り大きな錠剤は、ＩＭＭＣの間のみ空となる傾向を有する。Ｄａｖｉｓｅｔ
ａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．８，Ｎ
ｏ．１０（１９９１）は、ＩＭＭＣの相３を通過したヒト対象の胃において、２
５×８ｍｍの寸法を有する放射線遠隔測定カプセルの保持を記載している。Ｔｉ
ｍｍｅｒｍａｎｓｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．８（１９９３）は、ヒ
トにおける平均静止幽門径を１２．８±７．０ｍｍと報告している。したがって
、胃で保持される供給ビヒクルは、胃の障害物を生ずることなく、ビヒクルの最
終的な的な排出を可能とする寸法に崩壊、溶解または浸食するのに適合すること
が重要である。

【０００８】より延長された時間または時間胃内に留まる活性剤供給装置を提供するための
種々の試みが従来より文献に記載されている。例えば、米国特許Ｎｏ．４，８５
１，２３２は、活性剤の胃への供給を制御する壁によって取り囲まれた活性剤殻
を有する小さな丸薬を収容するヒドロゲル溜めを記載している。ヒドロゲルは、
胃内で膨潤して、活性剤溜めの胃内における経時的な保持を促進する。

【０００９】米国特許Ｎｏ．４，８７１，５４８は、低数平均分子量および高数平均分子量
のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、胃内にある時に、膨潤する
活性剤との混合物を含む剤形を記載している。

【００１０】米国特許Ｎｏ．４，７６７，６２７は、圧縮され、経口投与のために包み込ま
れ、ついで、放出され、胃内で開かれ、そこで、その装置がより長い時間にわた
って保持されることのできる活性剤を含む生物浸食可能なポリマーを形成する実
質的に平坦な装置を記載している。その装置は、１．６〜５ｃｍの最長径を有す
る。活性剤を装置に組込むための変形例として、機械的または浸透圧的に推進さ
れる放出制御活性剤モジュールをその装置に接着または結合させるとめることが
できることを示している。

【００１１】米国特許５，４４３，８４３は、複数の圧縮可能な保持アームと、膨張した形
で、胃腸管通過に抵抗する１つの付随する放出制御装置とを記載している。この
システムは、活性剤含有経口投与可能な放出制御装置を受け止め、保持するため
のカラーまたはベルトを有することができる。ヒト使用のために十分に膨張した
形状において、そのシステムは、それぞれ、最小寸法および最大寸法２．６ｃｍ
および６．０ｃｍを有する。

【００１２】米国特許Ｎｏ．５，００７，７９０は、胃内で膨潤し、胃における保持を促進
し、胃液を粒子に浸透させて活性剤を溶解し、それを溶液状態で胃へと供給する
複数の親水性水膨潤可能な架橋されたポリマー粒子を含むカプセルまたは錠剤の
形の持続性活性剤剤形を記載している。粒子は、投与時間にわたって、それらの
物理的な一体性を保持することが示されている。最初の寸法の粒子は、好ましく
は、球形であることが示され、５０μｍ〜２ｍｍの範囲内にあり、膨潤すると、
約３ｍｍの寸法となることが開示されている。患者に投与するためには、複数の
粒子がカプセル内に充填される。

【００１３】米国特許５，５８２，８３７は、米国特許５，００７，７９０の剤形と類似の
剤形であるが、架橋された親水性ポリマーを使用しない剤形を記載している。粒
子は、滑々し、かつ、軟質、好ましくは、球形であり、膨潤した状態で、6〜１８ｍｍのオーダーの寸法を有すると記載されている。粒子は、寸法に応じ７−２
５個の球形粒子を収容するカプセル内に充填することができるか、または、２−
２５個の球形粒子を収容することのできる錠剤に配合することができる。

【００１４】犬にフラビンモノヌクレオチドを供給するためのアルブミン−架橋されたポリ
ビニルピロリドンヒドロゲルの使用は、Ｐａｒｋｅｔａｌ．によって、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．１９（１
９９２）ｐａｇｅｓ１３１−１３４に記載されている。ヒドロゲルは、絶食状態
においてさえ、より長い時間、犬の胃に維持された。ガラス状の殻を有するゲル
は、ガラス状の殻を有しないヒドロゲルよりもより長く胃に留まる傾向があった
。殻の寸法の制御は、胃に水を投与することによって試みられた。乾燥状態でヒ
ドロゲルの寸法を制御することも可能であるが、水の添加によって対象に投与し
た後のヒドロゲル内部のガラス状の殻の寸法を制御することは、長時間にわたっ
て対象の胃に日常的、かつ、制御可能に留まることのできる剤形の製造には適し
ていない。

【００１５】供給装置が長時間胃内に留まるのに適していることは重要であるが、装置が制
御された方法で活性剤を供給することもまた重要である。供給システム、例えば
、以下に記載するものは、長時間にわたる活性剤のこのような制御された供給の
ために示された多くの異なるシステムの典型例である。

【００１６】例えば、Ｌｕｓｔｅｄｅｔａｌ．に対する米国特許Ｎｏ．４，２９０，４
２６は、計量分配器内に収容された高分子薬剤を流体誘発緩和によって支配され
る速度で、有益な薬剤を流体環境に放出するためのシリンダー状の計量分配器を
記載している。シリンダー状の計量分配器は、その内部に、溜めと、溜めからコンテナの外部に至る通路とを有する不透過性のコンテナを含む。溜めは、ポリ
マーおよび有益な薬剤を収容する。ポリマーは、環境から流体を吸い込み、それ
によって、緩和を受け、有益な薬剤をその装置から放出する。放出される薬剤の
量は、ポリマーの経時的な緩和の速度に依存する。

【００１７】長時間にわたって、有益な薬剤の量を制御しつつ供給するためには、被覆剤形
もまた示されている。米国特許Ｎｏ．５，２５６，４４０は、フィルム被覆剤形
を製造するための方法を記載している。剤形殻には、連続する溝が刻まれている
。殻上には、ラテックスフィルムが被覆され、溝は、そのフィルム用の固定域と
脱着可能な域とを規定する。ラテックスフィルムの脱着可能な部分は、それが使
用環境に晒される時に、剥がれ、それによって、剤形殻表面の分離した部分を晒
す。フィルムの残りは、剤形殻に接着されたままである。剤形表面の晒された部
分は、浸食され、活性剤を使用環境に放出する。

【００１８】一定かつ長期活性剤放出のための被覆錠剤は、Ｃｏｎｔｅｅｔａｌ．によ
りＪ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２６，（１９９３
）ｐａｇｅｓ３９−４７に説明されている。これら商標ＧＥＯＭＡＴＲＩＸシ
ステムは、高分子バリヤー層で被覆または錠剤化された膨潤可能なマトリックス
である。システムの放出特性は、高分子バリヤー層被覆による溶解媒体に晒され
た放出表面の減少の結果として調節される。システム表面の被覆の度合いが増大
するにつれて、システムの放出動力学は、一定の放出に向かってシフトする。こ
れらシステムは、Ｃｏｌｏｍｂｏｅｔａｌ．に対する米国特許Ｎｏ．４，８
３９，１７７にさらに記載されている。

【００１９】米国特許Ｎｏ．５，５３４，２６３は、参考とすることによって本明細書に組
込むが、マトリックスの表面上に2本以上の不溶性バンドを有するマトリックスの形の活性剤配合物の長期供給のために有用な剤形を記載している。マトリック
スの晒された表面は、決められた放出プロフィールを有する活性剤配合物の長期
放出を提供するためのさらなる表面領域を生ずるように浸食される。

【００２０】さらなる経口、放出制御剤形としては、基本浸透圧ポンプ、例えば、米国特許
Ｎｏ．３，８４５，７７０に記載されているもの；ミニ−浸透圧ポンプ、例えば
、米国特許Ｎｏｓ．３，９９５，６３１、４，０３４，７５６および４，１１１
，２０２に記載されているもの；および、プッシュ−プル、プッシュ−メルトお
よびプッシュ−スチック浸透圧ポンプと称されるマルチ−チャンバ浸透圧システ
ム、例えば、米国特許Ｎｏｓ．４，３２０，７５９、４，３２７，７２５、４，
４４９，９８３、４，７６５，９８９および４，９４０，４６５に記載されてい
るものが挙げられ、これらは、全て、参考とすることによって本明細書に組込む
。

【００２１】 4時間にわたる吸収溶液によるアシクロビルの投与は、Ｂｒ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，２１，４５９−４６２（１９８６）に記載されており、ヒト
胃および胃腸管との接触時間の増大を達成した。吸収されるアシクロビルの合計
量は、アシクロビル錠剤の投与で観測される量よりも増大した。食物の胃におけ
る保持時間およびアシクロビルの吸収に及ぼす影響は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．３８（
１９８７），ｐａｇｅｓ２２１−２２５に報告されている。そこで報告されて
いるように、軽い食事と比較して、より重い食事は、胃を空にする速度が遅く、
小腸の通過時間が長く、活性剤の吸収が少ない。

【００２２】発明の概要上記参考とした特許および刊行物において観ることができるように、活性剤の
長期供給および胃環境内での保持を生ずる装置が記載されている。しかし、活性
剤を胃環境へと長時間にわたって、信頼することができ、制御可能に、かつ、再
現し得るように供給するための改良システムについての継続する要求がなお残っ
ている。特に、長時間、例えば、約4時間〜約20−24時間までの長時間、ＩＭＭＣが存在する絶食状態の間にさえ、胃内に留まる持続性供給装置についての要望
が存在する。このような装置は、食物供給または絶食の状態の下、胃から幽門括
約筋へと推進されないように柔軟性と剛性との組合わせを示し、活性剤を再現可
能に、制御された方法で長時間にわたって供給する必要がある。

【００２３】したがって、本発明は、慣用的な剤形よりもまさる胃内における装置の保持時
間の増大を生じ、活性剤配合物を確実に制御可能なように放出し、さらに、容易
に、かつ、安価に製造できる計量分配装置に係る。

【００２４】１つの態様において、本発明は、ヒトまたはその他の動物の胃に活性剤を長時
間供給するための活性剤剤形に係る。剤形は、活性剤；および、胃環境内の流体
と接触した時に膨張する膨潤可能な水溶性ポリマーおよびヒドロアトラクタント
（ｈｙｄｒｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）、好ましくは、水不溶性のヒドロアトラク
タントの混合物を形成するポリマーマトリックスを含む。マトリックスは、ヒド
ロゲルの膨潤が抑制され剤形が対象の胃内に長時間留まるのを促進する剤形内に
硬質または半硬質部分を生ずる硬質または半硬質のセグメントで形成される。１
つの実施態様において、剤形の硬質または半硬質部分は、典型的には、低い水透
過性を示し、ポリマーマトリックスのバンドされた（縛られた）部分とともに、
剤形の硬質または半硬質のセグメントを形成する、マトリックスの表面の一部を
封じ込めるバンドとして形成される1種以上の不溶性物質を含む。

【００２５】上述の不溶性物質またはバンド（ｂａｎｄ）（１つより多いバンドが使用され
る場合には、ｂａｎｄｓ）は、ポリマーマトリックスが膨張した状態でその一体
性を保持し、胃における剤形の滞留時間を長くする。バンドは、それが取り囲み
、ハウスキーピング相（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇｐｈａｓｅ）の間の胃の収
縮の圧縮力と剤形を抵抗させ、胃内に有意に長い時間留まるのに十分な剛性を有
するポリマーマトリックスを生ずるポリマーマトリクッスの一部への流体の輸送
を制限する。剤形が胃内で浸食されるか、または、活性剤としてマトリックスか
ら拡散されると、活性剤が放出され、胃によって吸収されるか、または、胃から
小腸へと通過し、そこで、活性剤を吸収することができる。

【００２６】なおもう１つの態様において、活性剤剤形は、（ａ）活性剤の治療学的に有効
量；（ｂ）活性剤が溶解または分散されたポリマーマトリックスであり、そのポ
リマーマトリックスが高分子量の水溶性ポリマー；水不溶性ポリマーのようなヒ
ドロアトラクタント（ｈｙｄｒｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）；および、所望により
、非高分子水溶性賦形剤；ならびに、分子量１０，０００グラム／モル未満を有
するポリマー類を含み、そのポリマーマトリックスが使用環境に晒される外側表
面を有するポリマーマトリックス；および、（ｃ）そのポリマーマトリックスの
外側表面の一部を封じ込める不溶性物質のバンドを含む。

【００２７】水溶性ポリマー類の例は、ポリアクリル酸ナトリウムおよびカルシウム、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテルコ−無水マレイン酸
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシメチルメタクリレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシ
ウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、モルトデキストリン、キ
サンタンガム、トラガカントガム、寒天、ゲランガム、カラヤガム、アルギン酸
類、ペクチン類、予めゼラチン化された澱粉およびポリビニルアルコール、なら
びに、これらポリマー類のブレンドである。特に有用なポリマーブレンドは、胃
の低いｐＨ環境中で会合ポリマーを形成するもの、例えば、ポリアクリル酸とポ
リエチレンオキシドとの混合物またはポリアクリル酸とポリビニルピロリドンと
の混合物である。

【００２８】ヒドロアトラクタントの例は、水不溶性ポリマー類、例えば、低級置換ヒドロ
キシプロピルセルロース、イオン交換樹脂、微結晶セルロース、架橋されたナト
リウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、セルロース繊維、架橋さ
れたポリビニルピロリドン、架橋されたポリアクリル酸、架橋されたアンバーラ
イト樹脂、アルギネート類、キチン、コロイドマグネシウム−アルミニウムシリ
ケート、トウモロコシ澱粉顆粒、コムギ澱粉顆粒、米澱粉顆粒、馬鈴薯澱粉顆粒
、ゼイン、大豆ポリサッカライドおよびナトリウムカルボキシメチル澱粉ならび
にこれらヒドロアトラクタント類のブレンドである。

【００２９】非高分子水溶性賦形剤の例としては、糖類、例えば、マンニトール、ソルビト
ール、シュクロース、ラクトース、フラクトース、マルトース；塩類、例えば、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カルシウム；アミノ酸類、例えば、アラニ
ン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、
グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオ
ニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チ
ロシンおよびバリン；緩衝剤、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン
酸カリウム、コハク酸、フマル酸、酢酸ナトリウム、リン酸一塩基性ナトリウム
、酒石酸、酒石酸ナトリウムカリウム；界面活性剤、例えば、ポロキサマー類、
ポリソルベート類、レシチン等；および、発泡対、例えば、炭酸水素ナトリウム
とブレンドされたクエン酸および同等のブレンド類が挙げられる。マロデキスト
リンは、分子量約４００〜４０００グラム／モルを有し、類似した性質を有する
ポリマー類は、本発明に有用な低分子量高分子物質の例である。

【００３０】もう１つの態様において、本発明は、１回の適用量で長時間にわたり、胃内に
、活性剤の治療学的に有効な量を供給するのに適合した活性剤剤形を含み、長時
間にわたる活性剤の相対的な吸収指数は、少なくとも０．５である。好ましくは
、本発明により長時間にわたり供給される活性剤の量は、その時間にわたる即放
性の多適用量処方で供給可能な活性剤の量の少なくとも５０％であり、最も好ま
しくは、少なくとも８０％である。

【００３１】なおもう１つの態様において、本発明は、長時間にわたって胃内で保持するの
に適合した活性剤剤形であって、水溶性の高分子量ポリマーとヒドロアトラクタ
ントとで形成されるポリマーマトリックスを含み、水溶性高分子量ポリマーの重
量パーセントが、約１０〜５０重量％であり、ヒドロアトラクタントの重量パー
セントが、約５〜７０重量％である活性剤剤形を含む。

【００３２】本発明のさらなる態様において、本発明は、数平均分子量約１００，０００〜
９，０００，０００グラム／モルを有するポリエチレンオキシドポリマー約５重
量％〜約５０重量％；および，ヒドロキシプロピルセルロースポリマーの約１０
重量％〜約１３重量％のヒドロキシプロピル含量を有するヒドロキシプロピルセ
ルロースポリマー約5重量％〜約７０重量％を含む組成物を含む。

【００３３】本発明のもう１つの態様において、剤形は、それより活性剤が供給される別個
の活性剤溜め、例えば、浸透圧推進活性剤溜めと結合された膨潤可能なポリマー
マトリックスとして形成される。ポリマーマトリックスは、チューブまたは管状
のリングとして形成され、ポリマーの膨潤がチューブまたはリング内部で活性剤
溜めを保持し、長時間にわたる胃内での保持を促進する剤形に対して寸法および
ゲル特性を生ずるように、溜めの周りに置かれる。ポリマーチューブまたは環状
のリングは、所望により、膨潤の際に、ポリマーマトリックスの端が溜めからゆ
らぐことができ、乾燥状態で示されるそれよりも剤形の有効膨潤寸法を実質的に
増大するように、スプリット端で形成される。活性剤溜めは、ポリマーマトリッ
クスのゲル特性に従い、剤形が長時間胃内に保持されるように、剤形の剛性を付
与する。

【００３４】なおもう１つの態様において、本発明は、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗生物質
の群から選択される活性剤の治療学的に有効量を、供給される活性剤の相対的な
吸収指数が少なくとも０．５、好ましくは、１より大きくなるように、制御され
た速度で供給するのに適合した胃内保持生物侵食可能な活性剤剤形を含む。

【００３５】本発明のさらなる態様において、活性剤剤形は、その物理的な一体性を長時間
維持しつつ、胃内で膨潤する第1の部分を有するゲル形成浸食性ポリマーマトリックス内の固体活性剤の単位圧縮分散系と、胃内でその剤形を長時間にわたって
保持するのを促進するための第2の非浸食可能な非ゲル形成部分とを含む。

【００３６】もう１つの態様において、上記した本発明の剤形は、胃を空にする遅延剤、す
なわち、剤形の胃内における保持時間を長くする物質を含むことができる。胃を
空にする遅延剤は、使用環境に局所供給するための活性剤を含有する組成物と組
み合わせることができるか、または、それは、ＩＭＭＣの遅延開始に対して所望
される生理学的応答を提供し、胃内における剤形の保持を促進するために、剤形
を被覆することができる。

【００３７】図面は、尺度を示すためではなく、本発明の種々の実施態様を示すために図示
したものである。同一の参照符号は同一の構造体を示す。発明の詳細な説明本発明は、持続した時間胃内に保持され、活性剤配合物の流体使用環境への長
期供給に有用な活性剤剤形を提供する。本発明は、使用者の胃に活性剤配合物の
初期および実質的に完全な供給を生じ、そこで、活性剤は、胃から胃腸管に吸収
または放出することができる。特定の用途において、本発明の胃内に保持する剤
形は、即放性配合物または胃に保持されない剤形である持続性配合物によるより
も活性剤の投与の頻度をより少なくすることが可能である。その他の用途におい
て、投与の頻度は、同等であってもよいが、胃内に保持される剤形は、即放性配
合物で使用されるそれよりも活性剤の吸収プロフィールを有益に変化させるであ
ろう。これにより、例えば、活性剤の生物利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉ
ｔｙ）を増大させるか、または、副作用を低下させることができる。

【００３８】定義 “長期供給”または“長時間”という語句は、数時間〜約２４時間、通常は、
約１２時間以下、多くは、約４〜１４時間継続する供給時間を意図する。

【００３９】 “不溶性”という用語では、供給時間の間に使用環境に実質的に溶解しない物
質を意図する。 “活性剤”という用語は、若干の薬理学的、多くは、有益な効果を生ずる薬剤
、製剤、化合物またはその他の物質または組成物をいう。特定の活性剤を参考と
すると、適当な場合に、活性剤およびその薬学的に許容可能な塩類が挙げられる
であろう。

【００４０】本明細書で使用する“ポリマーマトリックス”という用語は、水溶性高分子量
ポリマーとヒドロアトラクタントとの混合物を意味する。 “活性剤配合物”という用語は、活性剤；または、所望により、薬学的に許容
可能なキャリヤーおよびさらなる不活性成分と組み合わせた活性剤を意図する。

【００４１】本明細書で使用する“活性剤配合物マトリックス”という用語は、ポリマーマ
トリックス；および、所望により、その他の薬学的な賦形剤と組み合わせた活性
剤配合物を含む。

【００４２】 “胃で保持するのに適合した”または”胃で保持する”という用語は、本発明
の剤形に関して、その剤形が対象の胃内に長時間留まるであろうことを意味する
。

【００４３】 “硬質”または“半硬質”という用語は、上記定義した活性剤配合物マトリッ
クスまたはポリマーマトリックスの一部に関して、そのような部分が胃液に最初
に接触した時に、膨潤またはゲル形成しないであろうことを意味する。

【００４４】 “生物浸食可能な”という用語は、使用流体環境中で、少なくとも一部、溶解
、分解または浸食されるであろう物質を意図する。 ”生物当量”という用語は、本発明の活性剤剤形に関して、標準法によって決
定した活性剤の生物利用性が定義された剤形の８０−１２５％である９０％より
大きな可能性が存在し、標準法によって測定した活性剤の最大血漿濃度および最
小血漿濃度が定義された剤形の８０−１２５％である９０％より大きな可能性が
あることを意図する。

【００４５】 “ポリマー”という用語は、１つのポリマーまたはポリマーの混合物から形成
される物質を意味する。 “持続性時間”という用語は、２４時間の時間にわたって１回より多く（例え
ば、２回、３回、４時間置きまたは５時間置き）投与することを意図する活性剤
の１回の適用量の投薬時間の間の時間の少なくとも２倍に等しいかまたはそれを
上回る時間を意味する。例えば、活性剤剤形が３回の投薬（すなわち、１日３回
または８時間ごとの）を意図する場合、このような活性剤に関して、持続性時間
は、少なくとも１６時間となるであろう。４時間置きの投薬、すなわち、４時間
ごとの投薬を意図する活性剤の場合、持続性時間は、少なくとも８時間となるで
あろう。

【００４６】 “相対的な吸収指数”という用語は、活性剤が投与される対象の血漿曲線の下
の面積から決定される、本発明の剤形の１回の適用による持続性時間にわたって
供給される活性剤の量の即放性活性剤剤形の同持続性時間にわたっての多数回投
薬処方により供給される活性剤の量に対する比であり、本発明の剤形に含有され
る活性剤の合計量が即放性活性剤剤形の多数回投薬量に含有される活性剤の合計
量に等しいことを意味する。

【００４７】 “膨潤可能な”という用語は、ポリマーまたはポリマーマトリックスに関して
、ポリマーまたはポリマーマトリックスが流体を吸収し、使用環境中に存在する
流体と接触する時に、膨張しうることを意味する。

【００４８】 “治療学的に有効な”量または速度という用語は、所望される薬理学的な、有
益であることが多い結果を奏するために必要とされる活性剤の量または速度を言
う。

【００４９】本発明の計量分配装置は、例えば、ヒトまたはその他の動物において、使用が
見出される。使用環境は、流体環境であり、本発明の目的については、主として
、胃および上方腸管または小腸の流体環境が挙げられる。１個の計量分配装置ま
たは数個の計量分配装置を治療プログラムの間に対象に投与することができる。

【００５０】本発明は、図面および本明細書の記載を参考とすることによってよりよく理解
されるであろう。図１は、本発明に従う供給装置１０の１つの実施態様を表す。
供給装置または活性剤剤形１０は、（多数の点によって表される）その中に溶解
または分散した活性剤１２を有するポリマーマトリックス１１を含む。ポリマー
マトリックス１１は、典型的には、膨潤可能な高分子量水溶性ポリマーおよびヒ
ドロアトラクタントの組み合わせによって形成される。

【００５１】高分子量の水溶性ポリマーを含む膨潤可能なポリマーの典型的な例は、ポリエ
チレンオキシド；および、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
スのようなセルロース性ポリマー誘導体；および、例えば、モルトデキストリン
、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸類、アルギネート類、ゼラチン、天然
ガム、例えば、グアーガム、これらポリマー類の軽い架橋変形種、澱粉グラフト
ポリマーのような非セルロース体等である。ポリマーは、概して、５０，０００
グラム／モルを上回る数平均分子量、例えば、５０，０００〜１０，０００，０
００グラム／モルを有し、典型的な粘度、例えば、ポリエチレンオキシドについ
て、１２−２０，０００ｃｐｓ(５％水溶液，２５℃，ＭＷ１００，０００〜９００，０００）、４００−４０００ｃｐｓ（２％水溶液，２５℃，ＭＷ１，００
０，０００−２，０００，０００）および１５００−１５，０００ｃｐｓ（１％
水溶液，２５℃，ＭＷ４，０００，０００−８，０００，０００）の範囲の粘度
〔ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕；メチル
セルロースについて、１，５００−１８，０００ｃｐｓ（２％水溶液，２０℃，
ＭＷ６２，０００−１３４，０００）の範囲の粘度〔Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅｔｕ
ｂｅｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ〕；ヒドロキシプロピルメチルセルロースについて
、４，０００−１００，０００ｃｐｓ（２％水溶液，２０℃，ＭＷ８８，０００
−２４２，０００）の範囲の粘度〔Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅｔｕｂｅｖｉｓｃｏ
ｍｅｔｅｒ〕；ヒドロキシエチルセルロースについて、７５−４００ｃｐｓ（５
％水溶液，２５℃，ＭＷ９０，０００−２００，０００）、４００−６５００ｃ
ｐｓ（２％水溶液，２５℃，ＭＷ３００，０００−７２０，０００および１５０
０−５，０００ｃｐｓ（１％水溶液，２５℃，ＭＷ１，０００，０００−１，３
００，０００）の範囲の粘度〔ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ
，回転スピンドル〕；グアーについて、約５１００ｃｐｓ（１％）の粘度〔Ｂｒ
ｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕；ポリ（メチル
ビニルエーテル／無水マレイン酸）について、１５〜２００ｃｐｓより高い範囲
の粘度（５％水溶液，ＭＷ２０，０００−８０，０００）〔Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌ
ｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕；ポリビニルアルコールについ
て、２７−６５ｃｐｓ（４％水溶液，２０℃〔Ｈｏｅｐｐｌｅｒ落球法〕およ
び１１００−１５００ｃｐｓ（１０％水溶液，２５℃）〔Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ
Ｖｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕；ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースについて、２５−５０ｃｐｓ（２％水溶液，２５℃）（ＭＷ９０，００
０）〜約２，５００−６，０００ｃｐｓ（１％水溶液，２５℃）（ＭＷ７００，
０００）〔ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕
の範囲の粘度；および、ポリアクリル酸ナトリウムについて、５，０００−７５
，０００（０．５％水溶液）（ＭＷ７５０，０００−４，０００，０００）〔Ｂ
ｒｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｏｃｏｍｅｔｅｒ，回転スピンドル〕を有する。分
子量３００，０００〜８，０００．０００グラム／モルを有するポリマーが好ま
しく、分子量約５，０００，０００〜８，０００，０００グラム／モルを有する
ものが特に好ましい。数平均分子量約５，０００，０００〜８，０００，０００
グラム／モルを有するポリエチレンオキシドが特に最も好ましく、例えば、Ｐｏ
ｌｙｏｘ３０８が特に最も好ましい。また、メチルセルロースタイプ／等級Ａ１
５Ｃ、Ａ１８Ｍおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースタイプ／等級Ｋ４Ｍ
、Ｋ１５Ｍ、１００ＭおよびＦ４Ｍ（ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎ
ｙ）；ヒドロキシエチルセルロース、例えば、登録商標ＮａｔｒｏｓｏｌＨＥ
Ｃ；ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（等級Ｈ，Ｍ，Ｇ，
Ｊ，Ｌ，Ｅ−ＡｑｕａｌｏｎＣｏｍｐａｎｙ）；グアー、例えば、登録商標Ｓ
ｕｐｅｒｃｏｌＧｕａｒＵ（ＡｑｕａｌｏｎＣｏｍｐａｎｙ）；ペクチン
、例えば、ＧＥＮＵペクチン（ＡｑｕａｌｏｎＣｏｍｐａｎｙ）；カラギー
ナン、例えば、ＧＥＮＵカラギーナン（ＡｑｕａｌｏｎＣｏｍｐａｎｙ）；ポ
リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)、例えば、登録商標ＧａｎｔｒｅｚＡＮコポリマー（ＡＮ−１１９，−１３９，−１４９，−１６９，−１７９
，ＧＡＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ポリビニルアルコール、例えば、登録商
標Ｅｌｖａｎｏｌ７１−３０，登録商標Ｅｌｖａｎｏｌ８５−３０，登録商
標Ｅｌｖａｎｏｌ５０−４２および登録商標ＥｌｖａｎｏｌＨＶ（ＤｕＰｏ
ｎｔ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎセル
ロースガム等級７Ｈ４；ポリアクリル酸ナトリウム、例えば、登録商標Ｃａｒｐ
ｏｂｏｌ樹脂等級９３４ＰＮＦ；および、ポリアクリル酸、例えば、登録商標Ｃ
ａｒｐｏｂｏｌ樹脂等級９３４Ｐが特に好ましい。

【００５２】ヒドロアトラクタントの典型的な例は、水不溶性ポリマー類、例えば、低級置
換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、架橋さ
れたナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、セルロース繊維
（Ｓｏｌｋａ−ＦｌｏｃまたはＥｌｃｅｍａ）、架橋されたポリビニルピロリド
ン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ）、架橋されたアンバーライト樹脂、アル
ギネート類（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ）、コロイドマグネシウム−アルミニウムシ
リケート（Ｖｅｅｇｕｍ）、トウモロコシ澱粉顆粒、米澱粉顆粒、馬鈴薯澱粉顆
粒、コムギ澱粉顆粒、ナトリウムカルボキシメチル澱粉（Ｅｘｐｏｔａｂ，Ｐｒ
ｉｋｍｏｊｅｌ）、トウモロコシ澱粉／アクリルアミド／ナトリウムアクリレー
トコポリマー、アクリルアミド／ナトリウムアクリレートコポリマ−等である。
特に適したヒドロアトラクタントは、ヒドロキシプロピル含量約８−１５重量％
、好ましくは、約１０−１３重量％を有するヒドロキシプロピルセルロース、例
えば、日本国東京都所在の信越化学株式会社によって製造されている低級置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等級１１として供給されているものである。

【００５３】典型的には、ポリマーマトリックス内の水溶性高分子量ポリマーは、活性剤配
合物マトリックスの合計重量に基づき、約５重量％〜約９０重量％存在し、ヒド
ロアトラクタントは、活性剤配合物マトリックスの合計重量に基づき、約５重量
％〜約７０重量％存在する。個々のパーセンテージは、胃内において所望される
保持時間と活性剤の所望される放出プロフィールとを与えるように選択される。
しかし、現在のところ、水溶性高分子量ポリマー約１０重量％〜約５０重量％と
、ヒドロアトラクタント約１０重量％〜約６０重量％とを含有するポリマーマト
リックスを有することが好ましく、水溶性高分子量ポリマーの重量パーセンテー
ジが１０重量％〜４０重量％の範囲内であり、ヒドロアトラクタントが２５重量
％〜３５重量％であるものが特に好ましい。

【００５４】剤形１０は、便宜的には、その非膨潤状態で剤形の投与を促進する丸い端部１
３および１４を有するシリンダー形状である。図１Ａにおいて、装置１０は、図
１Ｂにおいて示した不溶性物質を加える前に製造されることを示す。バンド１５
として例示された不溶性物質は、ポリマーマトリックス１１の外側表面の一部を
封じ込める。図１においては、１本のバンドを示したが、装置が使用される個々
の用途に応じて、例えば、図４において示すようなさらなるバンドを使用するこ
ともできる。

【００５５】不溶性物質のバンド１５は、ポリマーマトリックスの外側表面に適用される。
不溶性物質は、ゲル形成ポリマーマトリックスに剛性を付与して、胃における保
持時間を調節し、さらに、当該活性剤の供給プロフィールを制御する。バンド１
５は、典型的には、低い水透過性を示し、それが取り囲むポリマ−マトリックス
の一部が流体を吸収するのを防止し、かくして、その局所におけるポリマーマト
リックス１１の膨潤を実質的に制限する。活性剤配合物マトリックスの表面に適
用される不溶性バンドの数、寸法および配置は、活性剤供給プロフィールおよび
胃内での保持時間を調整するために変化させることができる。例えば、幅０．１
ｍｍ〜約１２ｍｍ、好ましくは、約０．５〜８ｍｍを有するバンドを活性剤配合
物のマトリックス表面に適用することができる。さらに、約１〜１０本のバンド
を使用することができるが、概して、約１〜３本のバンドがマトリックスに張り
付けられる。バンドは、互いに、近い位置に置かれるか（すなわち、相互に約０
．５ｍｍ）、または、約８〜１２ｍｍ離して置くことができる。

【００５６】図４Ａ〜図４Ｄを参照すると、剤形１０は、各々が活性剤（図示せず）を分散
させたポリマーマトリックス１１の表面の一部を封じ込める２本のバンド１５で
形成される。図４Ａは、それがいずれかの流体を吸収する前のその最初の形状の
剤形１０を示す。対象に投与すると、剤形１０は、図４Ｂに示したように、バン
ド１５によって取り囲まれないポリマーマトリックス１１のセグメントにおいて
膨潤する。バンド１５の低い流体不透過性により、バンド１５によって取り囲ま
れるポリマーマトリックス１１の部分は、流体をほとんど吸収せず、ポリマーマ
トリックスのこのようなセグメント内のポリマーは、有意なほどには膨潤しない
。図４Ｃおよび図４Ｄは、胃液と胃の収縮とによりそれが実質的に浸食された後
の剤形１０の逐次的な状態を示す。最終的には、剤形１０は、２つの片に分断さ
れ、胃から放出される。

【００５７】別個の活性剤収容溜めが本発明の膨潤可能なポリマーマトリックスと使用され
る本発明の別の実施態様を図５〜図７に示す。膨潤可能なポリマーマトリックス
１１は、例えば、以下に記載する調製後のポリマー混合物の押出しによってチュ
ーブまたは環の形に形成され、概して、参照符号１６として表される活性剤溜め
の周りに位置決めされる。溜め１６は、剤形が胃内に保持される時に、長時間に
わたって使用環境に活性剤を供給するのに適合しているであろう。１つの形態に
おいて、それは、浸透圧ポンプ、例えば、登録商標ＯＲＯＳ活性剤計量分配器と
して、ＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏ
ｒｎｉａによって製造されているものであってもよい。浸透圧計量分配器の種々
のタイプとしては、基本的な浸透圧ポンプ、例えば、米国特許Ｎｏ．３，８４５
，７７０に記載されているもの；ミニ−浸透圧ポンプ、例えば、米国特許Ｎｏｓ
．３，９９５，６３１，４，０３４，７５６および４，１１１，２０２に記載さ
れているもの；および、プッシュ−プル、プッシュ−メルトおよびプッシュ−ス
チック浸透圧ポンプと称されるマルチ−チャンバ浸透圧システム、例えば、米国
特許Ｎｏｓ．４，３２９，７５９、４，３２７，７２５、４，４４９，９８３、
４，７６５，９８９および４，９４０，４６５に記載されているものが挙げられ
、これら全ての特許は、参考とすることによって本明細書に組込む。マルチ−チ
ャンバ浸透圧システムにおいては、活性剤溜め１６は、典型的には、活性剤コン
パートメント１７で形成され、固体、液体または懸濁液の形で活性剤を収容し、
場合によっては、胃から流体を吸収し、開口１９から活性剤を膨潤させ、押し出
す親水性ポリマーのコンパートメント１８であってもよい。このような浸透圧ポ
ンプは、市販されており、上記した特許およびその他の特許ならびに科学文献に
に記載されている。その他の活性剤供給システムを使用することもできるが、活
性剤の多大な量を十分に制御して供給するためには、浸透圧推進システムが好ま
しく、例えば、本発明によっておよび本発明の一部として供給するために好まし
いものが挙げられる。

【００５８】ポリマーマトリックス１１は、胃内で膨潤し、活性剤が供給される時間の間、
胃内における活性剤溜め１６の保持を促進するであろう。ポリマーが浸食され、
活性剤が計量分配された後、活性剤供給溜め１６は、胃を通過し、胃腸管を出る
であろう。図５を参照すると、ポリマーマトリックス１１は、２つの部分で調製
することができ、例えば、相補的な雄隆起部２０と雌溝２１とのように、活性剤
溜め１６の周りで結合することができる。さらに単純には、それは、図６に示す
ように、活性剤溜め１６の周りに固定または成形されるチューブまたは環状のリ
ングの１つの片において調製することができる。さらに、バンド１５は、ポリマ
ーマトリックスの周りに位置させることができ、バンドによって取り囲まれたセ
グメント内にポリマーマトリックスの膨潤を限定することができる。好ましくは
、チューブまたはリングは、ポリマーマトリックスの膨潤の際に、端部がゆらめ
き、チューブ端部が分割されていない場合に生ずるよりも大きな有効径を生ずる
ように、図７に示したように、スプリット端部２４で形成される。便宜的には、
ポリマーマトリックス１１は、活性剤溜めの周りに射出成形されるか、あるいは
、それは、活性剤溜めが挿入されるチューブとして形成することができる。一定
の状況においては、活性剤溜めの端部を通って伸びるポリマーマトリックスを有
することが有益であり、その場合、チューブ端部は、チューブ内に活性剤溜めを
保持するのを補助するように締結される。しかし、最初に、ポリマーチューブま
たは環状のリングの内側表面と活性剤溜めの外側表面との間にぴったり合う差込
を設ける場合には、ポリマーマトリックスの膨潤は、通常、さらなる手段を必要
とすることなく、活性剤溜め上にチューブまたは環状のリングを保持するのに十
分であろう。胃液は活性剤溜めと接触し、活性剤は、溜めの穴１９からポリマー
チューブ１１の端部に存在する穴２２を通して外に計量分配されるであろう。管
状ポリマーマトリックス１１内の１つの穴が適当と考えられるものの、ポリマー
チューブの各端部に１つの穴を有することが好ましい。図６に示すもう１つの実
施態様において、ポリマーマトリックス１１は、本明細書の他のいずれかで記載
したように、不溶性物質１５のバンドによって拘束される。バンド１５は、ポリ
マーマトリックスを拘束し、活性剤溜め１６上にポリマーが保持されるのを補助
する。単独またはバンド１５との組合せにおいて、活性剤溜め１６は、剤形が胃
内に長時間保持されるのを促進する本発明の剤形の硬質セグメントを提供する。
ポリマーマトリックスが浸食された時、バンド１５は、剤形から放出され、胃お
よび胃腸管から放出されるであろう。

【００５９】バンド１５を構成する不溶性物質は、非毒性、生物学的に不活性、非アレルギ
ー性、かつ、体組織に対して非刺激性であり、液体に対してほとんど不透過性を
示し、計量分配時間の少なくとも一部について使用環境中でその物理的かつ化学
的一体性を維持する物質であればいずれの物質であってもよい。不溶性物質の低
い液体透過性は、バンドによって取り囲まれたそのポリマーマトリックス部分の
ポリマーマトリックスの膨潤を制限する役割を果たす。

【００６０】それよりバンドを調製することのできる不溶性物質としては、例えば、ポリエ
チレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、ポリカプロ
ラクトンおよび登録商標Ｈｙｔｒｅｌポリエステルエラストマー（ＤｕＰｏｎ
ｔ）が挙げられる。さらなるバンド物質としては、多糖類、セルロース類、セル
ロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテー
トブチレート、セルロースアセテートソイドラテックス(例えば、米国特許５，０２４，８４２に記載されているもの）、セルロースアセテートプロピオネート
、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチルセルロースソイ
ドラテックス（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ，ＰＡによって
供給されている登録商標ＳｕｒｅｌｅａｓｅまたはＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡによって供給されている商標Ａｑｕａｃ
ｏａｔ）、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリ−グリコール酸、ポリラクチドグ
リコリドコポリマー類、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルアセテート、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、
ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレンコポ
リマー、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド−ビニルクロライド
コポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸エステル類のコポリマー、メチルメ
タクリレートおよびエチルアクリレートのコポリマー、アクリルエステル類のラ
テックス（例えば、ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙによって供給されている登録商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ポリプロピレン、
プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのコポリマー類、プロピレンオキシ
ド−エチレノキシドブロックコポリマー類、エチレンビニルアルコールコポリマ
ー、ポリスルホン、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリキシレン類、
ポリアミド類、ゴム類、例えば、スチレン−ブタジエン、ポリイソブチレン等、
天然および合成ワックス類、パラフィン、カルナウバワックス、石油ワックス、
白色および黄色ミツバチワックス、カスターワックス、カンデリラワックス、米
ぬかワックス、微結晶ワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、漂
白されたセラック、エステル化されたセラック、キチン、キトサン、シリカ類、
ポリアルコキシシラン類、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−
シリコーンエラストマー類、架橋されたゼラチン、ゼイン、電磁照射架橋された
アクリル類、シリコーン類またはポリエステル類、終端架橋されたアクリル類、
シリコーン類またはポリエステル類、ブタジエン−スチレンゴム類、一部ニ量化
されたロジンのグリセロールエステル、一部水素化されたウッドロジンのグリセ
ロールエステル、タル油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジンのグリセ
ロールエステル、一部水素化されたウッドロジンのペンタエリスリトールエステ
ル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、天然または合成テルペン樹
脂および上記のブレンドが挙げられる。

【００６１】バンド物質は、また、可塑剤；および、所望により、湿潤剤、界面活性剤、不
透明剤、着色剤、芳香剤、風味マスク剤等を配合されることが多い。典型的な可
塑剤の例は、以下の通りである：多価アルコール類、ポリエチレングリコール、
グリセロール、プロピレングリコール、アセテートエステル類、グリセロールト
リアセテート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセ
リド類、アセチル化されたモノグリセリド類、オイル類、鉱油、ヒマシ油等。

【００６２】図１Ａに図示された本発明の実施態様を再度参照すると、その非膨潤状態のポ
リマーマトリックス１１は、長さＬ１と、端部１３および１４の間の最大径Ｄ１
とを有する。図２は、胃内に置かれた後の計量分配装置１０を示す。バンド１５
の各側の活性剤配合物マトリックス１１は、胃からの流体を吸収することから膨
潤し、浸食を開始し、それによって、胃環境へと活性剤１２を放出する。膨潤し
たポリマーマトリックス１１の晒されたセグメントとは対照的に、バンド１５お
よびその下のポリマーマトリックスの部分は、それほど膨潤しなかった。したが
って、バンド１５によって取り囲まれたポリマーマトリックスのそのセグメント
は、拘束され、かつ、マトリックスの帯締めされない部分よりもさらに圧縮され
た非膨潤状態に維持される。バンド１５は、胃から流体をあまり吸収および膨潤
せず、バンド１５は、その実質的に硬質または半硬質の形を保持し、全体として
、剤形に剛性の素子を付与する。バンド１５およびポリマーマトリックス１１の
拘束されたセグメントがハウスキーピングウエーブによって胃内において剤形の
保持を促進する方法は全く明らかではないものの、バンドがポリマーマトリック
スの浸食速度を低下させ、かくして、剤形のより大きな有効寸法を維持し、バン
ドが存在しない場合に生ずるよりもより長い時間、胃からのその排出される機会
を低下させる。さらに、ポリマーマトリックス上のバンドの存在は、より硬質で
はないゲルにおける傾向のように、ハウスキーピングウエーブによって放出され
るよりもむしろ胃収縮に対する反応として胃の主要領域へと剤形を逆戻しするよ
うに思われる剤形の半硬質セグメントを生ずる。

【００６３】膨潤後、剤形１０は、長さＬ２と、膨潤したポリマーマトリックスの最も幅広
の部分で測定される最大径Ｄ２とを有する。概して、ヒト用途については、径Ｄ
２に等しい膨潤した状態の装置の最大寸法は、活性剤を計量分配する時に胃内に
滞留する時間、７ｍｍよりも大きく、好ましくは、１０ｍｍ以上であり、最も好
ましくは、１３ｍｍ以上である必要がある。活性剤配合物は、持続性時間、胃内
に留まることを意図するものであるので、胃内でその膨潤した状態にある時の活
性剤剤形の有効径は、有意に長さ１３ｍｍより長である必要があり、５０ｍｍ以
上長くともよい。より大きな剤形は、治療学的効果のために必要とされる活性剤
の供給を生ずるために、経時的に相対的に速く浸食されるようにポリマーマトリ
ックスが設計される時、特に適当であろう。ヒト以外の動物、例えば、犬におけ
る用途については、最大径は、約２ｍｍより大きい必要がある。いずれかの特定
の剤形についての最大寸法は、個々の用途および装置が使用される動物に依存す
る。このような寸法は、当業者であれば、本明細書および種々の特許ならびに本
明細書および当分野既存の刊行物における教示に従い、決定することができるで
あろう。実際的に、特に、ヒトに対する経口投与について考察すると、装置の初
期寸法は、当然のことながら、それを心地よく飲み込むことのできるような寸法
であろう。ヒト経口投与については、胃に投与する前のその形態における装置の
好ましい寸法は、寸法０００カプセルから寸法５カプセルのオーダーであろう。
しかし、必要とされる場合、より短いまたはより長い寸法を個々の用途について
使用することができることは理解されるであろう。本発明の剤形は、ゲル−形成
することができるので、より滑々の外側表面を生じさせ、飲み込み安さを促進す
るために、対象が剤形を飲み込む直前に剤形の外側表面を湿潤させることが望ま
しいかも知れない。これとは別に、マトリックス殻は、飲み込みを促進し、また
、バンドの適用および形成において製造の容易さを促進するために、バンドの適
用前に硬質のゼラチンカプセルに挿入することができる。胃に入る際に、バンド
によって覆われていない硬質ゼラチンカプセルのその部分は、溶解し、ポリマー
マトリックスを胃内の流体に晒すであろう。ポリマーマトリックスが流体を吸収
すると、剤形は、先に記載した晒されたセグメントにおいて膨潤するであろう。
剤形は、剤形が飲み込みプロセスの間に無秩序に膨潤し、食道の障害を生じない
ように、典型的には、制御された速度、特に、限られた初期速度で膨潤可能なよ
うに調製される。

【００６４】本発明の剤形は、ハウスキーピングウエーブが開始される前にポリマーマック
スの最大膨潤を可能とする時間対象が供給状態にある時に、投与することが好ま
しい。概して、約１時間〜３時間のハウスキーピングウエーブの遅れを生ずる食
事量で満足である。飲み込みを促進し、活性剤の十分な投薬量を提供するために
、各投薬時間の開始時に、剤形の寸法に応じ１種以上の剤形を投与することが好
ましいかもしれない。特に、剤形が寸法範囲の低端近くにある場合、すなわち、
長手軸に沿う最大径が７−１３ｍｍのオーダーにある場合、剤形は、ハウスキー
ピングウエーブが生ずる前に、剤形の有意な膨潤を可能とする供給状態で対象に
投与することが好ましい。典型的には、投与は、食事とともにまたは食事後２時
間以内に発生し、好ましくは、食事の完了後１時間以内に発生する。活性剤の半
減寿命に応じ、１日１回の投薬は、便宜上、夕食とともにまたは夕食後に生じさ
せることができる。ヒト対象への２回（1日２回）の投与については、剤形は、便宜上、朝食および夕食とともにまたはそれぞれの後、投与することができるが
、後の場合には、好ましくは、食事完了後１時間または２時間以内であるのが好
ましい。さらに頻度の高い、例えば、３回の投与については、剤形は、朝食、昼
食および夕食後に投与するのがよい。通常の食事パターン内での投与については
、剤形が、剤形を投与する前に、少量の食物または液体を消費するのが望ましい
。剤形は、食物の消費が開始されるまで、ハウスキーピングウエーブの開始を遅
延されるために、十分な量の液体とともに投与する場合、食物の摂取前に、投与
するのがよい。

【００６５】本発明の剤形の保持を促進するため、特に、剤形が絶食状態で対象に投与され
る場合には、１種以上の胃を空にする遅延剤を活性剤組成物と組み合わせるか、
または、胃を空にする遅延剤、すなわち、ＩＭＭＣのハウスキーピングウエーブ
の開始を遅らせる物質を含有する組成物でその剤形を被覆する。ハウスキーピン
グウエーブの開始を遅延させる薬剤の例としては、好ましくは、剤形によって、
対象に実質的に全身的なな効果を生じない量局所供給され、例えば、抗コリン作
動薬、例えば、プロパンテリン；および、その他の薬剤、例えば、メチルセルロ
ース、グアーガム、；脂肪、例えば、トリグリセリドエステル類、例えば、トリ
エタノールミリステート、１０−１５炭素原子数を有する脂肪酸等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

【００６６】図３Ａおよび図３Ｂは、胃の流体環境中でのある時間後の剤形１０を示す。ポ
リマーマトリックス１１は、マトリックスの晒された表面、すなわち、不溶性物
質１５によって覆われていないマトリックスの部分で、装置１０がその初期膨潤
形状よりも小さくなる程度まで浸食された。マトリックスの浸食は、活性剤の有
意な量が留まらないように実質的に浸食されるか、または、剤形の残りが胃から
放出される程度まで浸食されるまで胃に活性剤を供給し続けるであろう。バンド
１５は、それが供給時間の終端近くのある時点で剤形から分離する場合には、単
独で、または、胃から放出される剤形の残りの一部として、胃から放出されるで
あろう。若干の用途においては、供給時間にわたって剤形から活性剤の特定の放
出パターンを許容する胃内でのある決められた時間後に、バンド１５がポリマー
マトリックスから分割されるかまたは離脱するように、バンド１５を弱い部分で
形成することが望ましいかも知れない。

【００６７】本発明で有用なポリマーマトリックスは、先に記載した物質から標準法によっ
て調製することができる。典型的には、例えば、１種以上の活性剤およびポリマ
ー成分の適当な量を別個に篩、例えば、１インチ当たり４０本のワイヤーを有す
るメッシュの篩に通し、大きすぎる寸法の物質を少なくし、乾燥混合する。つい
で、妥当な時間、例えば、２４時間にわたって続く乾燥を可能とするに十分な蒸
気圧を有する薬学的に許容可能な液体を乾燥混合物に加え、給湿塊を篩のメッシ
ュ（例えば、１インチ当たりワイヤー２０本）を通して押出し、その物質をさら
に混合する。適した液体の例は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アセトン等である。活性剤が特別な取り扱いを必要としない場合には、押出
しプロセスの後、混合物を、例えば、大気中室温で一晩乾燥させる。乾燥後、生
成する物質は、例えば、乾燥した物質を篩のメッシュ、（例えば、１インチ当た
り２０本のワイヤー）に通すことによって造粒する。顆粒は、前もって篩のメッ
シュ（例えば、１インチ当たり６０本のワイヤー）に通した適当な錠剤化滑剤と
合わされる。生ずる物質は、タンブルして錠剤化プロセスのための最終造粒を生
成させる。錠剤は、適当な寸法のダイおよびパンチを使用して水平および垂直な
圧縮単位に関連する周知の方法を使用して製造される。これとは別の方法、例え
ば、流体床造粒または直接圧縮造粒も十分に使用することができ、このような方
法は、当業者であれば、使用される物質の個々の性質および便宜性ならびに製造
者の好みに応じて選択することができるであろう。

【００６８】前述のプロセスは、活性剤を含め、乾燥成分に関して記載したものの、固体状
態以外の活性剤についての方法を使用することができる。例えば、活性剤が結晶
ではなく、液体形態である場合には、活性剤は、上記したようにして製造するこ
とのできる固体を生成させるために、最初に、マイクロカプセルとして封入され
る。液体活性剤のマイクロカプセル封入は、標準封入技術、例えば、ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ−ＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ５
２０，ｅｄｉｔｅｄｂｙＥＩ−Ｎｏｋａｌｙ，ＰｉａｔｔａｎｄＣｈ
ａｒｐｅｎｔｉｅｒ（１９９３）に記載されているような、噴霧被覆、噴霧乾
燥封入、遠心分離懸濁液および相反転技術によって達成することができ、この文
献は、参考とすることによって本明細書に組込む。さらに、液体活性剤は、多孔
質粘土およびポリマー類に吸収させることができ、ついで、さらに、本剤形のポ
リマーマトリックスに組込むことができる。

【００６９】本発明の装置を製造するためには、活性剤配合物を最初に調製し、所望される
寸法と形状とを有するマトリックスに形成される。その初期調製した形のマトリ
ックスは、おおよその寸法“０００”〜寸法５硬質ゼラチンカプセルを有する。
マトリックスの断面形状は、円形であるか、または、卵形、三角形、正方形、六
角形、あるいは、特に、身体の不自由な患者によっても容易に取り扱えるその他
の形状であってもよい。現在のところで好ましい形状は、断面が円形または卵形
であるものである。ついで、活性剤配合物マトリックスの表面上にリングまたは
バンドを置くか、または、慣用的なバンドまたは印刷技術、例えば、本明細書に
開示する技術または米国特許５，５３４，２６３に開示された技術を使用して表
面上に貼り付けるが、前記米国特許は、参考とすることによって本明細書に組込
む。

【００７０】上記したように、活性剤それ自体は、液体、固体または半固体の形であっても
よい。活性剤配合物は、さらなる物質を含有することができ、多数の方法で特異
な活性剤供給プロフィールを生ずるように設計することができる。１つの実施態
様において、活性剤は、胃内で緩やかに分散または溶解することができる。もう
１つの実施態様において、ポリマーマトリックスは、配合物が胃内でさらに容易
に浸食を受けるように、界面活性剤を含有するのよい。なおもう１つの実施態様
において、配合物は、固体の界面活性剤を含むことができ、微細に分散された形
で界面活性剤の供給を生ずる。なおさらなる実施態様において、配合物は、被覆
された活性剤の微細な球または活性剤およびアジュバントの微細な球を含むこと
ができる。活性剤は、単独またはアジュバンとともに、拡散または浸透圧によっ
て微細球から同時に供給することができる。活性剤キャリヤーおよび賦形剤とし
て有用な適した物質は、当分野公知であり、例えば、米国特許Ｎｏｓ．４，５９
５，５８３および４，８７４，３８８に開示されている。胃内で分解する傾向の
ある活性剤については、活性剤は、活性剤を保護するために、溶腸性に被覆する
ことができ、それは、慣用的な方法に従い、小腸へと通過する。

【００７１】 “活性剤”および“薬剤”という用語は、本明細書で互換的に使用され、薬剤
、活性剤、化合物、幾分かの薬理学的な、有益であることが多い、効果を生ずる
物質またはその混合物の組成物を言う。これとしては、例えば、食物、食物栄養
補充物、栄養物、薬剤、抗酸類、ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、微生物弱毒
物および使用環境に有益なその他の薬剤が挙げられる。本明細書で使用する場合
、この用語は、例えば、温血哺乳類、ヒトおよび霊長類を含む動物；ペットまた
は家畜、例えば、猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬および豚；実験室動物、例えば、マ
ウス、ラットおよびモルモット；飼育動物および野生動物を含む動物類等におい
て、局所的または全身的効果を生ずる生理学的または薬理学的に活性な物質を含
む。供給することのできる活性剤としては、無機および有機化合物が挙げられ、
制限がなく、末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作動性レセプタ
ー、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプチック部位（ｓｙｎｏｐ
ｔｉｃｓｉｔｅｓ）、ノイロエフェクター結合部位（ｎｅｕｒｏｅｆｆｅｃｔ
ｏｒｊｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｉｔｅｓ）、内分泌腺およびホルモン系、免疫
系、生殖系、骨格系、オータコイド系、栄養および分泌系、ヒスタミン系および
中枢神経系に作用する活性剤が挙げられる。

【００７２】適した活性剤は、例えば、蛋白質、酵素、酵素阻害剤、ホルモン類、ポリヌク
レオチド、核蛋白質、多糖類、グリコ蛋白質、リポ蛋白質、ペプチド、ポリペプ
チド、ステロイド、催眠剤および鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、抗痙攣剤、
抗うつ剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、
抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、筋肉収縮剤、抗微生物剤、抗マラリヤ剤、抗ウイ
ルス剤、抗生物質、抗肥満剤、抗糖尿病薬、ホルモン剤、例えば、避妊薬、交感
神経操作用剤、生理学的効果を誘い出すことのできるポリペプチド類および蛋白
質、利尿薬、脂質制御剤、抗アンドロゲン作動剤、抗寄生虫剤、新生物形成剤、
抗腫瘍剤、抗高血糖症剤、低血糖症剤、栄養補給剤および補充剤、成長補充剤、
脂肪、目薬、抗腸カタル剤、電解質および診断薬から選択することができる。

【００７３】本発明で有用な活性剤の例としては、プロクロルペラジンエディシレート、硫
酸第１鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、メカマイルアミン塩酸塩、プロ
カインアミド塩酸塩、アンフェタミンサルフェート、メタアンフェタミン塩酸塩
、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノールサルフェート、フェンメトラジ
ン塩酸塩、ベタネコールクロライド、メタコリンクロライド、ピロカルピン塩酸
塩、アトロピンサルフェート、スコポルアミンブロマイド、イソプロプアミドヨ
ーダイド、トリジヘキセチルクロライド、フェンフォルミン塩酸塩、メトフォル
ミン、メチルフェニデート塩酸塩、テオフェリンクロリネート、セファレキシン
塩酸塩、ジフェンジオール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレエート
、フェノキシベンズアミン、トリエチルペラジンマレエート、アニスインジオン
、ジフェナジオン、エリスリルチルテトラナイトレート、ジゴキシン、イソフル
ロフェート、アセタゾールアミド、ニフェジピン、メタゾールアミド、ベンドロ
フルメチアジド、クロルプロプアミド、グリプジド、グリブリド、グリクラジド
、トブタアミド、クロルプロアミド、トーラズアミド、アセトヘキサアミド、ト
ログリタゾン、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾドン、トーラズアミド
、クロルマジノンアセテート、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニ
ウムアスピリン、メトトレキサテート、アセチルスルフィゾオキサゾール、ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセテート、デ
キサメタゾンおよびその誘導体、例えば、ベータメタゾン、トリアムシノロン、
メチルテストストロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエスタラジオー
ル、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−β
−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲ
ストレル、ノルエチンドロン、ノルエステロンノルエチエテロン、プロゲステロ
ン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、ターファンジン、フェキソフェナジン
、アスピリン、アセトアミノフェノン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノ
プロフェン、サリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルバ
イドジナイトレート、プロパノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノ
ロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、セレギリン、ク
ロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、カルシウムグ
ルコネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイ
シン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第１鉄、ビンカマイシン、フェノキ
シベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール、クエ
ンベンズ、ヒドロクロロチアジン、ラニチジン、フルビプロフェン、フェンブフ
ェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミック、フ
ルフェナミック、ジフニナール、ニモジピン、ニトルエンジピン、ニソルジピン
、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミール、ガロパミール、
アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラ
ミプリル、エナラプリラット、フォモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、
エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアズエポキシド、ジア
ゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンならびにこれら活性剤の薬学的塩
類が挙げられる。さらなる例は、蛋白質およびペプチド類であり、例えば、シク
ロスポリン類、例えば、シクロスポリンＡ、インシュリン、コルキシン、グルカ
ゴン、チロイド刺激性ホルモン、甲状腺傍および下垂体ホルモン類、カルキトニ
ン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激性ホルモン、小胞
刺激性ホルモン、絨毛膜性腺刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシ
ソマトトロピン、豚ソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、プロラク
チン、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオジミン、黄体ホルモン、ＬＨ
ＲＨ，インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、例えば、ヒト成長
ホルモン、ウシ成長ホルモンおよび豚成長ホルモン、繁殖力抑制剤、例えば、プ
ロスタグランジン、繁殖力促進剤、成長因子およびヒト膵臓ホルモン放出因子が
挙げられるが、これらに限定するものではない。

【００７４】本発明は、下方胃腸管での吸収は乏しいが、上方胃腸管（すなわち、小腸）で
十分に吸収される活性剤、または、胃内での保持時間の増大が本剤形から溶解す
る活性剤の量をより多量とするように溶解度の乏しい活性剤に供給するのに特に
有用である。典型的には、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗生物質、例えば、ス
ルホンアミド類、キノロン類、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリ
コシド類およびテトラサイクリン類が、本発明が特に有用な薬剤の典型的な類で
ある。このような抗生物質としては、例えば、β−ラクタム抗生物質、バンコマ
イシン、クリダマイシン、エリスロマイシン、トリメトプリム−スルファメトオ
キサゾール、リフアムピン、シプロフロキサシン、アモキシリン、クリンドマイ
シン、セフトリアキソン、セホタキシム、クロラムフェニコール、クリンダマイ
シン、セホキシチン、ドキシクリクライン、スペクチノマイシン、オフロキサシ
ン、リファムピン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、アズトレオナム、イミ
ペネム、メロペネム、ニトロフラントイン、アジスロマイシン、アトバクオン、
トリメトレキサート、ダプソン、プリマキン、トリメトレキサート、ケトコナゾ
ール、フロコナゾール、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、トリフリジン
、フォスカーネット、ジドブジンアマンタジン、インテーフェロンα、スルホン
アミド類、例えば、スルフィスオキサゾール、スルファジアジンおよびスルファ
サラジン、キノロン類およびフルオロキノロン類、例えば、シノキサシン、フォ
ルフロキサシン、ジプロフロキサシン、オフロキサシン、スパルドロスキサシン
、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシンおよびアミフロキサシン
、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、カナマイシ
ンおよびネオマイシンを挙げることができる。典型的な抗ウイルス剤としては、
アシクロビル、ファミシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビル、イドク
スリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノ
シン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロ
ン類、例えば、インターフェロンα、リバビリン、リマンタジン、ヌクレオシド
ＲＴ阻害剤、例えば、ラミブジンおよびアデフォルビル、非ヌクレオシド阻害剤
、例えば、ネブラピン、デラバリジン、イビリド、サキナビルおよびインジナビ
ル、ヌクレオシドＤＮＡｐ阻害剤、例えば、ファミシクロビル、フラリジン、シ
ドフォルビルおよびロブカビル、アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ア
フォビルセン、レセプターデコイス、例えば、ｓＩＣＡｍ−１、キャプシド結合
剤、例えば、ピロダビル、および、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ＧＧ１６
７が挙げられる。

【００７５】下方胃腸管と比較して上方胃腸管で容易に吸収される活性剤の特異な例は、ア
シクロビル、ガンシクロビル、シメチジン、ラニチジン、カプトプリル、メチル
ドーパ、セレギリン等である。水への低い溶解度を示す活性剤の特異な例は、ジ
フェンジオール、メクリジン塩酸塩、プロクロペラジンマレエート、フェノキシ
ベンズアミン、トリエチルペラジンマレエート、アニシンドン、ジフェナジオン
エリスリチルテトラナイトレート、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾ
ールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロプアミド
、トラズアミド、クロルマジオノンアセテート、フェナグリコドール、アロプリ
ノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィスオキ
サゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン類、エストロジェニック、プロオゲ
スタチオナールコルチコステロイド類、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステ
ロンアセテート、コルチゾンアセテート、トラムシノロン、メチルテステロン、
１７−β−エステロジオール、エチニルエステラジオール、プラゾシン塩酸塩、
エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、ペドニゾロン、１７−α−ヒド
ロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノルプロゲテロン、ノルゲストレル、
ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチｒｕノドレル等
である。

【００７６】本発明の装置の長時間の胃内における保持は、胃酸度および胃腸病、例えば、
十二指腸潰瘍、胃潰瘍および慢性胃炎の局所的な治療にそれを特に有用とする。
このような用途についての典型的な活性剤としては、シメチジン、ランチジン、
ファモチジン、ニザチジン、ゾレンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール；
および、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）の
治療に有用な活性剤、例えば、メトロニダゾール、チミダゾール、アモキシリン
クラリスロマイシン、ミノサイクリリンおよびテトラサイクリンが挙げられる。

【００７７】本発明は、ヘリコバクターピロリに対する活性剤、例えば、ミノサイクリンに
よって例証される抗生物質の投与に特に適し、これは、ヘリコバクターピロリ微
生物が存在する胃の内側ライニングと胃の保護粘液層との間の空間を通過するこ
とができ、治療ポピュレーションの大部分についての治療が最小となった後にぶ
り返すような程度または全体的にヘリコバクタピロリ微生物を根絶させる結果で
ある。本発明によって生ずるように活性剤の胃内における滞留時間が長くなると
、微生物の所在において、活性剤供給時間を慣用的な錠剤またはカプセルによっ
て生ずるよりも長くすることが可能である。本発明によって生ずる治療の有効性
および効能が増大すると、１つの活性剤、好ましくは、ミノサイクリンを有する
剤形で対象の多数の胃障害を治療することが可能となる。したがって、ヘリコバ
クターピロリ微生物の排出に係る複雑な治療投薬処方、例えば、プロトンポンプ
阻害剤またはビスマス製剤の２つの抗生物質との組合せのような三重の薬剤投与
処方を使用しなければならないものを使用する必要性を回避することができる。

【００７８】効能、安全性、経済性、便宜性および／または有効性の理由により、活性剤配
合物において、単一の活性剤を使用することが望ましいかもしれないが、本発明
の装置において、１種より多い活性剤を活性剤配合物に組込むことができ、“薬
剤”または“活性剤”という用語の使用がこのような薬剤または活性剤の２種以
上の使用を排除するものでは決してないことを理解するべきである。薬剤は、種
々の形、例えば、未変化の分子、分子複合体の構成成分または非刺激性の薬理学
的に許容可能な塩類であってもよい。また、体内のｐＨ、酵素等で容易に加水分
解可能な薬剤の単一誘導体（例えば、エーテル類、エステル類、アミド類等）を
使用することができる。２種以上の活性剤の組み合わせを、所望により、本発明
の剤形より同時的にまたは逐次的に継続供給することができる。２種以上の活性
剤の同時的な供給のためには、活性剤は、典型的には、剤形全体に均一に分散さ
れるであろう。逐次供給については、種々の活性剤をその製造の間に剤形内に選
択的に位置させることができる。例えば、１つの活性剤を含有する殻を製造する
ことができ、その殻を第２の活性剤を含有する外側層で被覆または形成すること
ができる。最初に、剤形の外側の部分の薬剤を計量分配し、胃内でその剤形が浸
食されるにつれ、第２の剤形がその後計量分配される。

【００７９】活性剤剤形は、さらなる成分、例えば、胃内または胃腸管のその他のｐＨを制
御するための緩衝剤またはその他の薬剤；好ましくは、対象に対して実質的に全
身的効果を生じない量においてその剤形によって局所的に供給されるハウスキー
ピングウエーブの開始を遅延させる薬剤、例えば、プロパンテリンのような抗コ
リン作動薬；および、その他の薬剤、例えば、メチルセルロース、グアーガム、
脂肪、例えば、トリグリセリドエステル類、例えば、トリエタノールミリステー
ト、１０−１５個の炭素原子を有する脂肪酸等、粘度制御ビヒクル、界面活性剤
、染料、透過増強剤、プロテナーゼ阻害剤；または、当分野公知のその他の配合
物成分および添加剤を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。活性
剤剤形は、また、錠剤形態において有用な機能、例えば、圧縮後の錠剤の凝集性
を改良するか、または、剤形の物理的または化学的安定性を改良する機能を果た
す低分子量ポリマーを少量含むことができる。これらポリマー類は、錠剤の１０
重量％未満の量、好ましくは、５重量％未満の量加えられる。このようなポリマ
ー類の例としては、分子量２０，０００グラム／モル未満を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、分子量２０，０００グラム／モル未満を有するメチル
セルロース、分子量５０，０００グラム／モル未満を有するポリビニルピロリド
ン等が挙げられる。

【００８０】供給装置において使用される活性剤の量は、所望される治療学的結果を達成す
るための薬剤の治療学的に有効な量を供給するために必要とされる量であろう。
実際には、これは、個々の薬剤、活性剤吸収の度合い、状態の重度および所望さ
れる治療学的効果に依存し広く変化するであろう。かくして、装置に組込まれる
各活性剤の治療学的に有効な量についての個々の範囲を定義することは実際的で
はない。このような範囲は、当業者であれば、慣用的な方法、例えば、投薬範囲
および血漿レベルの研究を使用して、容易に決定することができるであろう。活
性剤の特異な量または本明細書における活性剤の特異な投薬範囲は、特異な活性
剤の量およびその生物当量を含むことを意図する。

【００８１】本発明の供給装置が慣用的な剤形で生ずる活性剤の１回以上の投薬量を予め定
められた時間の多数回投与について通常規定される投与で置換するために使用さ
れる時、その時間において使用される慣用的な剤形の多数回投与で生ずる活性剤
の量の合計は、本発明の装置に含まれる量についての上限を決定するために使用
することができる。例えば、慣用的な剤形が２００ｍｇの活性剤を含有し、３時
間ごとに投与すべき場合、本発明の剤形は、６時間ごとの投与のために調製する
ことができ、その剤形が４００ｍｇの活性剤を含有することができる場合、それ
は、６時間にわたって供給されるであろう。

【００８２】しかし、多投与に追従しての問題となる時には、２４時間を通してより少ない
回数で本発明の剤形を投与する利点は、より多量の活性剤を組込む誘引を生じ、
このようなより多くの量は、有害な効果を有する。また、場合によっては、特定
の活性剤についての本発明の剤形の相対的な吸収指数が、例えば、１．０より大
きい本発明の剤形中の活性剤配合物の多投与において存在する活性剤の量の合計
未満を使用することが可能であり、かつ、好ましいこともある。本発明の活性剤
剤形は、好ましくは、相対的な吸収指数少なくとも０．５を有し、さらに好まし
くは、少なくとも０．８を有し、なおさらに好ましくは、少なくとも１．０を有
し、最も好ましくは、少なくとも１．２を有するであろう。本発明の剤形に含ま
れる活性剤の特定の量は、対象の血漿活性剤レベルを慣用的な投与と本発明の剤
形とで比較する日常的な投薬決定研究によって容易に決定することができる。

【００８３】本発明の剤形は、長時間にわたって、便宜的に、制御されかつ持続的に活性剤
を放出することができる。典型的には、活性剤は、剤形の投与間の時間の実質的
部分にわたる対象への活性剤の治療学的に有効な量を放出する速度で剤形から放
出されるであろう。典型的には、放出は、剤形の繰り返し投与間の時間の４０％
にわたって生じ、さらに好ましくは、その時間の少なくとも６０％にわたって、
最も好ましくは、その時間の８０％にわたって生ずる。

【００８４】特に好ましい実施態様において、本発明は、水溶性高分子量ポリエチレンオキ
シドポリマー約１０重量％〜約５０重量％と、水不溶性ヒドロキシプロピルセル
ロースポリマー約１０重量％〜約６０重量％とを有するポリマー組成物を含む。
ポリエチレンオキシドポリマーは、分子量約１００，０００〜１０，０００，０
００グラム／モルを有する。ヒドロキシプロピルセルロースポリマーは、好まし
くは、ヒドロキシプロピル含量約８−１５重量％、最も好ましくは、約１０−１
３重量％を有する。本発明の組成物は、本明細書で記載する活性剤剤形を調製す
るために有用であり、本明細書で記載する抗ウイルス剤、抗微生物剤および抗真
菌活性剤に関して特別な使用性が見出される。

【００８５】以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらは、本発明の範囲を制
限するものとして拘束するものではない。これら実施例の変形例および等価体は
、当業者であれば、本発明の開示、図面および本明細書の特許請求の範囲に照ら
して明らかであろう。

【００８６】製造例１頻繁に投与する必要のある活性剤の例は、アシクロビルである。この抗ウイル
ス性活性剤についてのの典型的な投与処方は、４時間ごとに投与され１日当たり
５回投与である。アシクロビルの１日当たり２回の投与についての本発明に従う
剤形は、以下の処方に従い配合し、実施例１に記載する処方に従い試験した。ア
シクロビル１８グラム、および、数平均分子量ほぼ八百万グラム／モルを有する
ゲル形成ポリマーポリエチレンオキシド３．６グラムを、別々に、１インチ当た
り４０本のワイヤーを有するメッシュを通して篩にかけた。このポリエチレンオ
キシドは、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｄａｎｂｕ
ｒｙ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔによって製造され、登録商標Ｐｏｌｙｏｘ等級３
０８の下に供給されている。大きさをそろえた活性剤およびポリマーを乾燥混合
した。ついで、ヒドロキシプロピル含量１０−１３重量％および平均粒子寸法５
０ミクロンを有するヒドロアトラクタント水不溶性ポリマーヒドロキシプロピル
セルロース８．２５グラムを４０−メッシュ篩に通し、混合物にブレンドした。
ヒドロキシプロピルセルロースは、日本国東京都所在の信越化学株式会社によっ
て製造され、低級置換ヒドロキシセルロース等級１１として供給されている。無
水エチルアルコール、特に、変性されたフォーミュラ３Ａ、すなわち、５体積％
のメタノールで変性されたエタノールを、均一に湿潤塊が形成されるまで、攪拌
しつつ、混合物に加えた。この湿潤塊を１インチ当たり２０本のワイヤーを有す
る篩を通して圧力をかけて押出しした。ついで、押出物を室温で一晩空気乾燥さ
せた。乾燥後、生成した押出物を再度２０−メッシュの篩に通し、顆粒を形成し
た。錠剤化滑剤、ステアリン酸マグネシウム０．１５グラムを１インチ当たり６
０本のワイヤーを有する篩に通した。大きさをそろえた６０−メッシュ滑剤を、
ついで、顆粒にタンブルして、最終的な顆粒を製造した。

【００８７】生成した顆粒の一部を秤量し、圧力ヘッド１．５トンでＣａｒｖｅｒプレス上
のカプレット形状の工具で圧縮した。各錠剤は、ほぼ１０４２ｍｇの重量を有し
、ほぼ６２５ｍｇの活性剤を含有した。錠剤の形状は、ほぼシリンダー状の部分
を有した。径は、ほぼ７．６ｍｍであり、長さは、ほぼ２２ｍｍであった。

【００８８】外径７．７ｍｍを有し、かつ、壁厚さ０．２５ｍｍを有するポリオレフィン物
質のチューブをカミソリでスライスし、リングを製造した。各リングの幅は、ほ
ぼ３ｍｍであった。ついで、１つのリングをリングまたはバンドがカプレットの
長さのほぼ中央に位置するように各カプレットにプレス固定した。この工程で、
６２５ｍｇのアシクロビルで束ねたカプレットの製造処方を完了した。

【００８９】実施例１製造例１で製造した束ねた装置の１つを、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｄｉ
ａ／ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ２３／１８に記載されているよう
に、ほぼ１．４のｐＨを有し、３７℃の温度に維持されたシミュレートする胃液
を入れたビーカー内に置いた。１時間後、その装置を取り出し、寸法変化につい
て測定した。長さは２４ｍｍまで伸び、長手軸に沿った最大径は、１０ｍｍまで
拡大した。膨潤した装置は、図２に示したような剤形の外観を有する。

【００９０】ついで、同一製造ロットからの剤形の５つの試料を上方胃腸管の媒体をシミュ
レートする水性媒体の規定された条件で振盪することによって活性剤の放出につ
いて試験した。各剤形を最初に内径１５ｍｍと内側長さ５２ｍｍとを有するシリ
ンダー状のスロットバスケットに入れた。各バスケットは、８つのスロットを有
し、各スロットは、１−２ｍｍ幅および５２ｍｍ長さを有し、バスケットの長手
方向に長く沿って、位置決めした。剤形を収容するバスケットを、ついで、５０
ｍｌのシミュレートされる胃液内に入れ、１時間につき３．７ｃｍの振幅で１０
０サイクル／分の周波数で振盪した。ついで、剤形を収容するバスケットを同一
の流体媒体組成物および上記のような体積を有するもう１つの容器のセットに移
し、もう１時間振盪した。９時間の放出の標本となる９つの５０ｍｌ放出レセプ
ター試料が収集されるまで、この処理を継続した。９時間後、各バスケットを新
しい１つの５０ｍｌレセプターに移し、ついで、そこで、それをさらに３時間振
盪した。これで、試験時間を完了した。その後、生成したレセプター内の活性剤
濃度を、波長２５２ナノメートルでの紫外線分光検定を使用して、分析した。放
出特性データは、図８および図９においてプロットする。時間の関数としてのア
シクロビルの放出速度を図８にプロットし、対応する累積対時間曲線を図９にプ
ロットする。アシクロビルの投薬量の９０％を供給する時間（すなわち、“Ｔ₉₀ ”）は、８．８時間であった。本発明の剤形が長時間にわたって抗ウイルス剤ア
シクロビルを放出することが観測される。

【００９１】同一の製造ロットからの３つの剤形システムの特性を、ついで、動物において
評価した。３匹の犬に標準食を食べさせた。ついで、食事後３０分に、６２５ｍ
ｇのアシクロビルを含有する上記製造した１つの束ねたカプレットを各動物に経
口投与した。活性剤の動物における血漿濃度を続く１２時間の間にモニターした
。活性剤の濃度を高圧液体クロマトグラフィー検定により血漿内で定量した。こ
の１２時間の試験時間完了後、動物に１週間の崩壊時間を与えたが、その時間の
間に、血漿中の活性剤のレベルは、検知不能なレベルに戻った。ついで、各動物
に、もう１つのコースのアシクロビルを投与した。この第２のコースもまた６０
０ｍｇのアシクロビルからなったが、各２００ｍｇの３回の投薬量に分けて投与
した。これらは、ゼロ、４および８時間においてゼラチンカプセル内の即放性適
用量として投与した。第１の投与に続き１２時間にわたって血漿濃度を再度測定
した。

【００９２】インビボ研究における２つの結果を図１０に示す。この図は、アシクロビルの
標準カプセルと比較したアシクロビルを含有する本発明の剤形によって生ずる時
間の関数として活性剤血漿濃度を表す。黒丸は、２００ｍｇのアシクロビルを含
有するアシクロビルの標準カプセルからのデータを表し、黒の正方形は、６２５
ｍｇのアシクロビルを含有する本発明の剤形からのデータを表す。本発明の束ね
たカプレットによって生ずる６時間を通しての継続して増大する血漿プロフィー
ルは、ほぼ６時間上方胃腸管に留まり、活性剤が持続した時間にわたって供給さ
れたことを示す。これは、約１−３時間のみ上方管において活性剤の吸収を示す
即放性カプセルと対照的である。カプセル形態から供給される活性剤の保持の欠
如は、カプセルからの各投与後の血漿濃度における迅速な減衰によって立証され
る。

【００９３】図１０は、また、本発明のカプレットから供給される６２５ｍｇのアシクロビ
ルの１回投与が１２時間血漿プロフィールを維持し、そのレベルが分割投与の６
００ｍｇに匹敵したことを示す。さらに、カプレットから供給される合計投薬量
は、カプセルから供給される合計投薬量に等しく、血漿／時間曲線の下の面積に
よって測定した活性剤の合計生物利用性は、カプセルからよりも束ねたかぷせる
から有意に高く；６９μｇ時／ｍｌと比較して９４μｇ時／ｍｌであり、相対的
な吸収指数１．３６を生じた。

【００９４】実施例２６２５ｍｇの抗ウイルス性薬剤カンシクロビルを含有する本発明の剤形を製造
例１の処方に従い製造する。６つのカンシクロビル剤形のインビトロ放出パター
ンを図１１および図１２に示す。図１１は、放出速度対時間を示し、図１２は、
対応する累積放出プロフィールを示す。投薬量の９０％を供給するための時間は
９．６時間であった。

【００９５】単一の製造ロットからの本発明の３つのカンシクロビル剤形のインビボ特性を
図１３に示す。白い正方形の記号は、実施例１に記載した剤形の投与から生ずる
３匹の犬におけるカンシクロビルの平均血漿プリフィールを示す。比較のため、
２０８ｍｇの薬剤を含有する３つの即放性カンシクロビル錠剤のゼロ、４時間お
よび８時間における投与によって生ずる血漿プロフィールを測定し、図１３にお
いて、黒い正方形の点として示す。この時間にわたって投与されたカンシクロビ
ルの合計投薬量は、実質的に等しく（即放性錠剤について６２４ｍｇおよび本発
明の剤形について６２５ｍｇ）、本発明の剤形についての血漿曲線下の面積は１
５７．７μｇ／ｍｌ時で，３つの即放性錠剤についての１２０．８μｇ／ｍｌ時
と比較され、本発明の剤形についての相対的な吸収指数１．３を生ずる。前述の
比較に加え、慣用的な方法を使用し、ゼラチンカプセルを充たすことによって、
６２５ｍｇのガンシクロビルを含有する単一の即放性カプセルを調製し、時間ゼ
ロにおいて投与した。その配合物の犬への投与からの薬剤の血漿プロフィールは
、図１３において、黒丸の点によって示される。カンシクロビルの６２５ｍｇユ
ニット投与のそれと本発明の剤形の曲線下の面積の比較により、相対的な吸収指
数１．６９を有する本発明の剤形を生ずる。さらに、本発明の剤形によって供給
されるカンシクロビルの血漿プロフィールは、12時間の間に、血漿において薬剤
の高いレベルを生じ、他方、即放形の当量の投薬量は、わずか約６時間について
の血漿中の薬剤の高いレベルを生ずるのみであった。図１３のひし形のデータ点
は、実施例２の剤形が胃内に留まるのに有効な寸法に膨潤する剤形の前に絶食し
た犬の胃から排出されたことを示し、それにより、１２時間の試験時間の間、血
漿中で薬剤のわずかばかりの著しくない濃度を生ずるのみであった。

【００９６】実施例３以下のポリマーの当量を製造例１のポリエチレンオキシドについて置換する（
全ての分子量は、数平均分子量グラム／モルである。）：ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＭＷ：１，０００，０００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＭＷ：２５４，０００）、ヒドロキシエチルセルロース（ＭＷ：１，３００，
０００）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＭＷ：７００，０００）、
カルシウムカルボキシメチルセルロース（ＭＷ：７００，０００）、メチルセル
ロース（ＭＷ：１３５，０００）およびポリビニルアルコール（登録商標Ｅｌｖ
ａｎｏｌＨＶ）であり、ポリエチレンバンドを有する剤形を、当量の活性剤ア
シクロビル、ガンシクロビルおよびミノサイクリンとともに、製造例１に記載し
たと同一寸法に製造した。調製した剤形は、持続性時間犬の胃内に留まり、抗ウ
イルス活性剤ガンシクロビルおよびアシクロビルならびに抗生物質活性剤ミノサ
イクリンを長時間にわたって供給する。

【００９７】実施例４使用する非水溶性ヒドロアトラクタントが、それぞれ、微結晶セルロース（Ａ
ｖｉｃｅｌ）、架橋されたナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、セルロース繊維（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ，Ｅｌｃｅｍａ）、架橋されたポ
リビニルピロリドン（ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ）、架橋されたアンバー
ライト樹脂、アルギネート類（Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ）、コロイドマグネシウム
−アルミニウムシリケート（Ｖｅｅｇｕｍ）、トウモロコシ澱粉顆粒、米澱粉顆
粒、馬鈴薯澱粉顆粒およびナトリウムカルボキシメチル澱粉（Ｅｘｐｏｔａｂ，
Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）である以外は、製造例１の処方に従い、当量の抗ウイルス剤
、アシクロビルおよびガンシクロビルならびに抗生物質ミノサイクリンを含有す
る剤形を調製する。調製した剤形を対象の胃内に留まらせ、長時間にわたって活
性剤を供給する。

【００９８】実施例５列挙した各活性剤に続くカッコ内に示した量だけ、以下の活性剤で置換する。
実施例１のアシクロビルの量について、シメチジン（４００ｍｇ；８００ｍｇ；
１２００ｍｇ；１６００ｍｇ）、ラニチジン（１５０ｍｇ；２００ｍｇ；３００
ｍｇ）、カプトプリル（１２．５ｍｇ；２５ｍｇ；５０ｍｇ；１００ｍｇ；１５
０ｍｇ）、メチルドーパ（１２５；２５０；５００ｍｇ）およびセレギリン（５
ｍｇ；１０ｍｇ）およびその剤形を実施例１に記載したのと同様にして調製する
。調製した剤形は、対象の胃内に留まり、長時間にわたって活性剤を供給する。

【００９９】実施例６錠剤を束ねる前に寸法“００”の硬質ゼラチンに挿入した以外は、製造例１の
処方に従い、アシクロビル６００ｍｇを含有する本発明の剤形を製造する。バン
ド物質がエチルアクリレート／メチルメタクリレート７０：３０コポリマー（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０ＤＲｏｈｍＴｅｃｈ）である、参考とすること
によって本明細書に組込む米国特許５，５３４，２６３に記載された方法および
組成物を使用して、印刷法によってバンドを適用する。生ずる剤形は、平滑で、
かつ、容易に飲み込むことができる。

【０１００】実施例７抗ヒスタミン剤、フェキソフェナジン塩酸塩の胃プラットフォーム（ｇａｓｔ
ｉｒｉｃｐｌａｔｆｏｒｍ）剤形を以下の処方に従い調製した。薬剤１１．５
グラム、ポリエチレンオキシド３０グラム、低級置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース５４グラムおよびポリビニルピロリドン３．７グラムを１インチ当たり４０
本のワイヤーを有する篩に、個々に、通し、ついで、３種の成分を互いに１０分
間タンブル混合した。ポリエチレンオキシド（ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅ，Ｄ
ａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔによって供給されている登録商標Ｐｏｌ
ｙｏｘＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ）は、分子量ほぼニ百万グラム／モルを有し、ポリ
ビニルピロリドン（ＧＡＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎｅ
ｗＹｏｒｋによって供給されている登録商標ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ２９３２）
は、分子量ほぼ４５，０００グラム／モルを有し、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（日本国東京都所在の信越化学株式会社によって供給されているＬＨＰＣ−Ｉ
Ｉ）は、ヒドロキシプロピル含量ほぼ１１重量％を有した。無水のエチルアルコ
ールフォーミュラＳＤＡ３Ａを、攪拌しつつ、均一な給湿塊が形成されるまで
、緩やかに加えた。１インチ当たり２０本のワイヤーを有する篩に給湿塊を押し
付け、細長い顆粒を形成させ、ついで、それを周囲室内条件で一晩空気乾燥させ
た。ついで、生じた乾燥顆粒を２０メッシュ篩に通し、さらに丸い顆粒を形成さ
せた。ついで、流動促進剤、コロイド二酸化ケイ素０．３０グラム（Ｄｅｇｕｓ
ｓａＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋによって供給されてい
る登録商標Ａｅｒｏｓｉｌ２００）をブレンドに乾燥混合した。最後に、錠剤
化滑剤、前もって１インチ当たり６０本のワイヤーを有する篩を通したステアリ
ン酸マグネシウム０．５グラムを塊にタンブルブレンドした。これによって、最
終顆粒が製造された。ほぼ１０４２ｍｇ重量の顆粒の個々の部分をＣａｒｖｅｒ
プレス上約１．５トンの力でサイズ０で圧縮した。各錠剤は、フェキソフェナジ
ン塩酸塩１２０ｍｇの単位投薬量を含有した。

【０１０１】ついで、メチルセルロース（ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍ
ｉｃｈｉｇａｎによって供給されているＭｅｔｈｏｃｅｌＡ１５ＬＶ）４０グ
ラムおよびソルビトール１０グラムならびに精製水９５０グラムを室温で攪拌す
ることによって、錠剤を被覆するフィルムに使用される溶液を調製した。ついで
、混合物を９℃で一晩冷却して、溶解を完了させた。上記からの錠剤を、ついで
、薬学的被覆パンスプレーに移し、暖めた空気流中溶液で被覆し、乾燥フィルム
被覆重量３７ｍｇを各錠剤上に析出させた。

【０１０２】３０グラムのトリアセチンを１７４．７５グラムのエチルアクリレートメチル
メタクリレート７０：３０コポリマー水性分散液（ＲｏｈｍＣｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＷｅｓｔＧｅｒｍａｎｙによって供給されてい
る登録商標ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ４００）に溶解させることによって、錠剤
を束ねるのに使用される水性分散液を調製した。ついで、０．１グラムの消泡剤
（ＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅＱ７−２５８７，ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉ
ｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を混合物にブレンドした。これにより、バンデ
ィング分散液の最終組成物が形成された。

【０１０３】幅ほぼ１００ミル（２．５４ｍｍ）を有する印刷ホイールを使用する転写印刷
法に上記バンディング分散液を適用することによって、上記からのフィルム被覆
錠剤を縛った。ついで、縛ったばかりのシステムを暖かい空気中で乾燥して、水
性分散液から水を取り除き、幅ほぼ１２０ミル（３．０５ｍｍ）と重量ほぼ２１
ｍｇとを有するカプレットの中央に位置する１本のバンドを残した。ついで、全
体を縛ったシステムを上記したような配合物および方法を使用してさらなる水性
基体フィルム被覆溶液で上塗りし、フィルム被覆重量３１ｍｇを適用した。これ
により、剤形の製造を完了させた。

【０１０４】紫外線検定波長が２６０．４ナノメートルであった以外は、実施例１に記載し
た処方に従い、生じた３つのシステムをインビトロで試験した。剤形は、放出速
度検定における１時間間隔１および１１の間で平均放出速度１０．９ｍｇ／時を
示した。剤形のＴ₉₀は、剤形が長時間にわたって活性剤を放出したことを立証す
るほぼ９．８時間であった。

【０１０５】ついで、このバッチからのシステムを実施例１の処方に従い４匹の動物におい
て試験した。時間関数としての血漿中の薬剤の濃度は、最初の投与後ほぼ６時間
増大し、長時間にわたる胃内における剤形の保持を示す。

【０１０６】実施例８ヘリコバクターピロリ胃炎、胃および十二指腸潰瘍の治療のための抗生物質ミ
ノサイクリンを供給する胃プラットフォーム剤形を製造した。製造のための処方
は、実施例７に記載した処方であった。ミノサイクリン塩酸塩１７．８グラム、
ポリエチレンオキシド２４．６グラム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース５
３．８グラム、ポリビニルピロリドン３グラム、コロイド二酸化ケイ素０．３グ
ラムおよびステアリン酸マグネシウム０．５グラムを実施例７の処方に従い、造
粒した。ポリエチレンオキシドが分子量ほぼ４百万グラム／モル（Ｐｏｌｙｏｘ
ＷＳＲ３０１）を有した以外は、賦形剤は、この実施例におけると同様であっ
た。各錠剤がミノサイクリン塩酸塩１８５ｍｇの単位用量を含有した１０４２ｍ
ｇ重量のカプレットに顆粒を圧縮した。錠剤は、被覆重量５２ｍｇでフィルム下
塗りし、２１ｍｇのバンドで縛り、２１ｍｇのフィルムを上塗りした。下塗り、
バンドおよび上塗りの組成物は実施例７で開示したのと同様であった。

【０１０７】ついで、紫外線検定の波長が３５３．４ナノメートルである以外は、実施例１
の処方を使用し、生じた剤形をインビトロで試験した。剤形は、長時間にわたっ
て薬剤を放出し、Ｔ₉₀値ほぼ１０．９時間を生じた。剤形は、放出速度検定の時
間的な間隔１および７の間で測定され、平均放出速度約１８．２ｍｇ／時を与え
た。

【０１０８】ついで、上記開示した処方に従い、同一バッチからの４つのシステムをインビ
ボで評価した。時間ほぼ６〜８時間にわたっての血漿濃度の上昇が観測され、胃
内における剤形の保持および投与後長時間の薬剤の供給を示す。

【０１０９】本発明は、１種以上の以下の技術的特徴および／または特性により、単独また
は１つ以上のその他の特徴および特性との組み合わせによって記載され、特徴づ
けられる：（ａ）活性剤の治療学的な有効量、（ｂ）活性剤が溶解または分散す
るポリマーーマトリックスであり、そのポリマーマトリックスが高分子量水溶性
ポリマーおよびヒドロアトラクタント、好ましくは、水不溶性を含み、そのポリ
マーマトリックスが使用環境に晒される外側表面を有するポリマーマトリックス
、（ｃ）ポリマーマトリックスの表面の一部を封じ込める不溶性物質のバンド、
および、所望により、胃を空にする遅延剤を含む胃内で保持するのに適合した活
性剤剤形であり、水溶性ポリマーの数平均分子量が約１００，００〜２０，００
０，０００グラム／モルであり、水溶性ポリマーがポリエチレンオキシド、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、予めゼラチン化した澱粉、モルトデ
キストリン、ポリアクリル酸またはそのナトリウムもしくはカリウム塩類または
ポリビニルアルコールであり；ヒドロアトラクタントは、低級置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、架橋されたナトリウムまたはカルシウム
カルボキシメチルセルロース、セルロース繊維、架橋されたポリビニルピロリド
ン、架橋されたアンバーライト樹脂、アルギネート類、コロイドマグネシウム−
アルミニウムシリケート、架橋されたポリアクリル酸またはそのナトリウムもし
くはカリウム塩類、トウモロコシ澱粉顆粒、米澱粉顆粒、馬鈴薯澱粉顆粒または
ナトリウムカルボキシメチル澱粉であり；比較的不溶性または小腸に短い吸収ウ
インドーを有する活性剤の供給に適合した胃内保持剤形、例えば、活性剤が抗ウ
イルス性、抗微生物性または抗真菌性活性剤である場合、特に、活性剤がアシク
ロビル、ガンシクロビル、シメチジン、ラニチジン、カプトプリル、メチルドー
パ、セレギリン、ミノサイクリンまたはフェキソフェナジン、または、それらの
薬学的に許容可能な塩である場合であり；ポリマーマトリックス内の水溶性ポリ
マーの重量パーセントが約10〜90重量％であり、ポリマーマトリックス内のヒド
ロアトラクタントの重量パーセントが約５〜７０重量％であり、単一投与として
長時間、好ましくは、少なくとも4時間、なおさらに好ましくは、8−12時間にわ
たって、活性剤の治療学的有効量を胃内に供給するのに適合した剤形であり、そ
の剤形の相対的な吸収指数は、少なくとも０．５であり、好ましくは、少なくと
も１．０であり、長時間その物理的一体性を維持しつつ、胃内で膨潤する第1の部分を有するゲル形成浸食可能なポリマーマトリックス内の固体活性剤の一体圧
縮分散系と長時間にわたる胃内での剤形の維持を促進するための第2の非浸食可能な非ゲル形成部分とを有し；水溶性ポリマーは、数平均分子量少なくとも１０
０，０００グラム／モルを有するポリエチレンオキシドであり；数平均分子量約
１００，０００〜２０，０００，０００グラム／モルおよびヒドロキシプロピル
含量約１０重量％〜約１３重量％を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマ
ーを有するポリエチレンオキシドポリマー約5重量％〜約５0重量％を含む組成物
であり；胃内で保持するのに適合した活性剤剤形であって、アシクロビル、カン
シクロビル、メトフォルミン、ブプロピン、オリスタットおよびミノサイクリン
ならびに生物浸食可能なポリマーから選択される活性剤を含み、剤形が少なくと
も6時間にわたって対象の胃へ活性剤の治療学的に有効な量を放出する活性剤剤形であり；胃内保持に適合した活性剤剤形であって、長時間にわたって活性剤を
剤形が投与される対象の胃へと供給するのに適合した活性剤溜め；および、高分
子量の水溶性ポリマーと、活性剤溜めと組み合わせたヒドロアトラクタントとを
含むポリマーマトリックスを含み、対照の胃内の流体と接触する時に、膨張する
のに適合し、対象の胃内で剤形の保持を促進する活性剤剤形；ポリマーマトリッ
クスがチューブ状であり、活性剤溜めを取り囲む剤形であって、ポリマーマトリ
ックスの少なくとも一部分を封じ込める不溶性物質のバンド；浸透圧で推進され
る活性剤溜めからの活性剤の供給；供給される活性剤の相対的な吸収指数が少な
くとも０．５である制御された速度で活性剤を供給するのに適合した胃内保持さ
れた生物浸食可能な活性剤；活性剤アシクロビル、ガンシクロビルシメチジン、
ラニチジン、カプトピル、メチルドーパ、セレギリン、ミノサイクリン、メトフ
ォルミン、ブプロピン、オリスタットおよびフェキソフェナジン、または、これ
らの薬学的に許容可能な塩を対象の胃に持続的保持時間にわたって治療学的に有
効な量供給するのに適合した胃内保持生物浸食可能な活性剤剤形およびそれらの
生物当量；活性剤でその必要とする対象を治療する方法であって、胃内で保持お
よび長時間にわたって活性剤を放出するのに適合した水溶性膨潤可能なポリマー
およびヒドロアトラクタントを含む活性剤剤形で活性剤を対象に投与することを
含む方法；少なくとも12時間にわたって対象に少なくとも５００ｍｇのアシクロ
ビルを投与するための剤形および方法；少なくとも12時間にわたって対象に５０
０ｍｇのガンシクロビルを投与するための剤形および方法；少なくとも12時間に
わったて患者にミノサイクリンを投与するための剤形および方法；対象の胃内で
膨潤するのに適合した胃内保持剤形を投与する方法であって、食物供給状態で対
象に剤形を投与することを含む方法。

【０１１０】上記記載は、理解を容易にするためにのみ示した。当業者であれば、変形変更
は、自明であろうが、それらより不必要に限定して理解してはならない。

【図面の簡単な説明】

【図1】図1Ａおよび図1Ｂは、本発明の供給装置の１つの実施態様を示し、図1Ａの装置は、不溶性物質またはバンドを含まない活性剤配合物マトリックスを示し、図
1Ｂの装置は、胃内に置く前の調製形の縛られた装置を示す。

【図2】図2は、胃内で膨張した後のその最初に膨潤した状態の図1Ｂの装置を示す。

【図3】図3Ａおよび図3Ｂは、装置が使用流体環境中で浸食されたその後の図2の装置を示す。

【図4】図4Ａ−図4Ｄは、不溶性物質の２本のバンドが図1Ａに示した装置に組込まれた本発明のもう1つの実施態様を示す。

【図5】図5は、使用環境に活性剤を計量分配するための別個の活性剤溜めの周りに形成される膨潤可能なポリマーマトリックスチューブまたはリングを組込んだ本発
明のもう1つの実施態様を示す。

【図6】図6は、図5の装置の一部分を封じ込める不溶性物質のバンドを含む本発明の実
施態様を示す。

【図7】図7は、ポリマーマトリックスチューブまたはリングがスプリット端部で形成され、その膨潤された状態で、外方向にゆらぐポリマーチューブの端部を生じ、
より大きな有効径を生ずるために膨潤する本発明のなおもう1つの実施態様を示す。

【図8】図8は、図1−図3に示した本発明の実施態様からの薬剤アシクロビルについての典型的なインビトロ放出速度プロフィールを示す。

【図9】図9は、図1〜図3に示した本発明の実施態様から時間の関数として放出されるアシクロビルの対応する累積投与を示す。

【図１０】図１０は、図1〜図3に示した本発明の実施態様から供給されるアシクロビルの
犬における血漿プロフィールを示す。

【図１１】図１１は、図1〜図3に示した本発明の実施態様からの薬剤ガンシクロビルにつ
いての典型的なインビトロ放出速度プロフィールを示す。

【図１２】図１２は、図１〜図３において示した本発明の実施態様から時間の関数として
放出されるカンシクロビルの対応する累積投与を示す。

【図１３】図１３は、図１〜図３に示した本発明の実施態様から供給されるガンシクロビ
ルの犬における血漿プロフィールを示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月１７日（２０００．１１．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図８

【補正方法】変更

【補正内容】

【図８】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図９

【補正方法】変更

【補正内容】

【図９】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１０】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１１】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１２】

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１３

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ガードナー，フィリス・アイアメリカ合衆国カリフォルニア州94305，スタンフォード，ミラダ・アベニュー 618 (72)発明者ジャオ，フランシスコアメリカ合衆国カリフォルニア州95138，サン・ノゼ，アレッゾ・ドライブ 5260 (72)発明者テーウヴェス，フェリックスアメリカ合衆国カリフォルニア州94022，ロス・アルトス，アルタモント・ロード 27350 (72)発明者ワン，ジェイソンアメリカ合衆国カリフォルニア州94306，パロ・アルト，ダルース・サークル 320 (72)発明者ウォン，パトリツク・エス−エルアメリカ合衆国カリフォルニア州94010，バーリンゲーム，バーリンゲーム・アベニュー 1533 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 BB04 CC01 CC21 CC31 CC35 DD27B EE06A EE09A EE09B EE16B EE23A EE31A EE31B EE32A EE32B EE36B EE38A EE38B FF31 4C084 AA16 MA35 NA12 ZA122 ZB332 ZB352 ZC352 4C086 AA01 AA02 BA03 CB07 MA03 MA05 MA35 NA12 ZA12 ZB33 ZB35 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】胃で保持するのに適合した活性剤剤形であって、（ａ）活性
剤の治療学的有効量；（ｂ）活性剤が分散または溶解されるポリマーマトリック
スであり、そのポリマーマトリックスが膨潤可能な水溶性ポリマーとヒドロアト
ラクタントとを含み、そのポリマーマトリックスが使用環境に晒される外側表面
を有するポリマーマトリックス；および、（ｃ）そのポリマーマトリックスの表
面の一部を封じ込める不溶性物質の少なくとも１本のバンドを含む活性剤剤形。
【請求項２】水溶性ポリマーの数平均分子量が、約１００，０００〜２０
，０００，０００グラム／モルの間である、請求項１に記載の活性剤剤形。
【請求項３】水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、モルトデキストリン、予めゼ
ラチン化した澱粉またはポリビニルアルコールである、請求項２に記載の活性剤
剤形。
【請求項４】ヒドロアトラクタントが、低級置換ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、架橋されたナトリウムまたはカルシウムカルボキシ
メチルセルロース、セルロース繊維、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋さ
れたポリアクリル酸、架橋されたアンバーライト樹脂、アルギネート類、コロイ
ドマグネシウム−アルミニウムシリケート、トウモロコシ澱粉顆粒、米澱粉顆粒
、馬鈴薯澱粉顆粒またはナトリウムカルボキシメチル澱粉である、請求項３に記
載の活性剤剤形。
【請求項５】活性剤が、抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗糖尿病剤、抗高血
糖症剤、低血糖症剤、抗うつ剤、抗肥満症剤または抗真菌活性剤である、請求項
４に記載の活性剤剤形。
【請求項６】活性剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、シメチジン、ラ
ニチジン、カプトプリル、メチルドーパ、セレギリン、ミノサイクリン、メトフ
ォルミン、ブプロピオン、オルスタットもしくはフェキソフェナジン、または、
これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項５に記載の活性剤剤形。
【請求項７】ポリマーマトリックス内の水溶性ポリマーの重量パーセント
が、約５〜９０重量％であり、ポリマーマトリックス内のヒドロアトラクタント
の重量パーセントが、約５〜６０重量％である、請求項４に記載の活性剤剤形。
【請求項８】剤形が、1回の適用量として、長時間にわたって、活性剤の治療学的に有効な量を胃に供給することに適合し、その剤形の相対的な吸収指数
が少なくとも０．５である、請求項１に記載の活性剤剤形。
【請求項９】長期時間が、少なくとも4時間である、請求項８に記載の活性剤剤形。
【請求項１０】その時間が約８〜１２時間の間である、請求項９に記載の
活性剤剤形。
【請求項１１】その相対的な吸収指数が少なくとも１．０である、請求項
８に記載の活性剤剤形。
【請求項１２】胃で保持するのに適合した活性剤剤形であって、その物理
的な一体性を長時間にわたって維持しつつ、胃内で膨潤する第1の部分を有するゲル形成浸食可能なポリマーマトリックス内の固体活性剤の単位圧縮分散系と、
胃内でその剤形を長時間にわたって保持するのを促進するための第2の非浸食可能な非ゲル形成部分とを含む剤形。
【請求項１３】ポリマーが、数平均分子量少なくとも１００，０００グラ
ム／モルを有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】活性剤が、抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗糖尿病剤、抗高
血糖症剤、低血糖症剤、抗うつ剤、抗肥満症剤または抗真菌活性剤である、請求
項１３に記載の活性剤剤形。
【請求項１５】活性剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、ミノサイクリ
ン、シメチジン、ラニチジン、カプトプリル、メチルドーパ、セレギリン、ミノ
サイクリン、フェキソフェナジン、メトフォルミン、ブプロピオン、オーリスタ
ット、または、これらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の剤形
。
【請求項１６】数平均分子量約１００，０００〜２０，０００，０００グ
ラム／モルを有するポリエチレンオキシドポリマー約５重量％〜約５０重量％；
および，ヒドロキシプロピルセルロースポリマーの約１０重量％〜約１３重量％
のヒドロキシプロピル含量を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマーの約
5重量％〜約６０重量％を含む組成物。
【請求項１７】胃で保持するのに適合した活性剤剤形であって、アシクロ
ビル、ガンシクロビル、メトフォルミン、ブプロピオン、オーリスタットおよび
ミノサイクリンンならびに生物浸食可能なポリマーからなる群より選択される活
性剤を含み、その剤形が、対象の胃に活性剤の治療学的に有効な量を少なくとも
6時間にわたって放出する活性剤剤形。
【請求項１８】胃で保持するのに適合した活性剤剤形であって、剤形を投
与する対象の胃に長時間にわたって活性剤を供給するのに適合した活性剤溜め；
高分子量水溶性のポリマーを含むポリマーマトリックス；および、活性剤溜めに
接続し、対象の胃内で流体と接触する時に膨張し、対象の胃内での剤形の保持を
促進する水不溶性ハイドロアトラクタントを含む剤形。
【請求項１９】ポリマーマトリックスが、少なくともポリマーの一部を封
じ込める不溶性物質の少なくとも１つのバンドを含む管状である、請求項１８に
記載の剤形。
【請求項２０】活性剤溜めからの活性剤の供給が浸透圧で推進される、請
求項１９に記載の剤形。
【請求項２１】供給される活性剤の相対的な吸収指数が少なくとも０．５
となるような制御された速度で活性剤の治療学的に有効な量を供給するのに適合
した胃内保持、生物浸食可能な活性剤剤形。
【請求項２２】活性剤が、抗ウイルス剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗高血
糖症剤、低血糖症剤、抗うつ剤、抗肥満症剤または抗真菌活性剤である、請求項
２１に記載の活性剤剤形。
【請求項２３】相対的な吸収指数が1以上である、請求項２２に記載の活性剤剤形。
【請求項２４】水溶性の膨潤可能なポリマー；および、活性剤の治療学的
有効な量を対象の胃に持続性時間およびその生物当量供給するのに適合したヒド
ロアトラクタントを含む胃保持性、生物浸食可能な性活性剤剤形。
【請求項２５】活性剤でその治療を必要とする対象を処置するための方法
であって、各投薬時間の開始時に、活性剤を含み持続性保持時間にわたって活性
剤の胃内保持および放出に適合した1つ以上の活性剤剤形をその対象に投与することを含む方法。
【請求項２６】対象の胃内で膨潤するのに適合した胃内保持剤形を投与す
る方法であって、各投与時間の開始時に、対象に食物を供給する状態で、１つ以
上の剤形を投与することを含む方法。
【請求項２７】剤形の投与が、食物を消費した対象で1時間以内に生ずる、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】胃を空とする遅延剤を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項２９】胃を空にする遅延剤が、抗コリン作動薬、メチルセルロー
ス、グアーガム、１０〜１５個の炭素原子を有する脂肪および脂肪酸類から選択
される、請求項２８に記載の剤形。