MXPA02009534A - Granulos de liberacion sostenida que contienen estavudina. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan formas de dosificacion extendida de estavudina que comprenden granulos formados mediante la extrusion-esferonizacion y cubiertos con un revestimiento de sello. Los granulos tambien son cubiertos con un revestimiento de liberacion modificada de tal manera que una capsula de gelatina dura que contiene tales granulos proporcionara niveles en la sangre de estavudina durante aproximadamente 24 horas. Los granulos se prepararon a partir de una mezcla seca de estavudina, un agente de esferonizacion, un diluyente adecuado y una cantidad estabilizante de estearato de magnesio. Se ha descubierto que el estearato de magnesio, en contraste con otros adyuvantes farmaceuticos similares, estabiliza la estavudina contra la degradacion debido a la hidrolisis en la presencia de la cantidad limitada de agua necesaria para el proceso de extrusion-esferonizacion. Tambien estan incluidas en el alcance de la invencion las capsulas de gelatina dura que contienen, ademas de los granulos de estavudina, granulos similares que contienen otros agentes terapeuticos utilizados para tratar infecciones retrovirales.

Description

GRANULOS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE CONTIENEN ESTAVUDINA Antecedentes de la Invención La estavudina (3' -desoxitimidin-2' -ene (3' -desoxi 2' , 3' didehidrotimidina) , esta aprobada por la U.S. Food & Drug Administration para el tratamiento terapéutico de pacientes infectados con retrovirus. El compuesto, un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósidos, y su preparación se describen, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 4,978,655, expedida el 18 de Diciembre de 1990. Se sabe que la estavudina es efectiva en el tratamiento de infecciones causadas por retrovirus tales como el virus de leucemia de murino y el virus de inmunodeficiencia humana, es decir VIH; virus VLCT III/VAL (Virus de Leucemia de Células T III/Virus Asociado con la Linfadenopatia) (el virus del SIDA) . La estavudina ha disfrutado de un éxito comercial notable desde su introducción. En el tratamiento de infecciones con VIH, es común para el paciente recibir una combinación de medicamentos. Por lo tanto, los pacientes tienen típicamente una carga diaria de pildoras muy grande. Será apreciado que una reducción en la carga diaria de pildoras por aun una pildora puede ser significante en esta población de pacientes. Finalmente, la carga reducida de pildoras puede dar por resultado un apego incrementado del paciente a sus regímenes del VIH, REF: 141513 particularmente para los fármacos para los cuales se puede implementar una dosificación una vez al dia. Una dosificación una vez al dia es importante en términos de lograr la complacencia aumentada del paciente, niveles en la sangre del medicamento sostenidos, mejorados, seguridad y conveniencia del paciente, por lo tanto la aceptación del paciente. Se ha descubierto en los estudios de escintigrafia gamma que la estavudina es bien absorbida en el intestino superior. La absorción en el colon es aproximadamente la mitad del intestino delgado. La formulación óptima sería diseñada para liberar aproximadamente 40% de la estavudina en cuatro horas y el resto en las siguientes doce a veinte horas. Por lo tanto, una forma de dosificación extendida de 100 mg de estavudina sería diseñada para tener la misma biodisponibilidad como las cápsulas de liberación inmediata de 40 mg suministradas dos veces al día. Por lo tanto, aquellas personas expertas en la técnica apreciarán que la estavudina sería aceptable para la dosificación una vez al día si se pudiera desarrollar una adecuada formulación de liberación extendida. Un problema en la formulación de una adecuada forma de dosificación extendida de estavudina es su sensibilidad a la humedad que causa que se hidrolice, principalmente en timina. Esta sensibilidad a la humedad no ha sido un problema con la forma de dosificación de liberación no sostenida, comercial de estavudina debido a que es una granulación seca que es vaciada dentro de cápsulas de gelatina dura. Sin embargo, las formas de dosificación de liberación sostenida requieren convencionalmente diferentes procesos de preparación que incluyen típicamente un paso de granulación que involucra un medio acuoso. Por lo tanto, los medicamentos que son sensibles a la humedad, tal como estavudina, pueden presentar un reto significante para intentar formularlos. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado un método mediante el cual la estavudina puede ser preparada exitosamente en una formulación de liberación extendida utilizando técnicas convencionales sin pérdida apreciable de potencia debido a la hidrólisis.

Breve Descripción de la Invención Se proporcionan granulos estables que contienen estavudina preparados mediante técnicas convencionales de extrusión/esferonización. Los granulos son adecuados para preparar formas de dosificación de liberación extendida capaces de proporcionar niveles en la sangre de estavudina durante 24 horas con una dosis individual. La formulación de los granulos de acuerdo con la presente invención es novedosa en que se incluye en la mezcla seca una cantidad de estearato de magnesio suficiente para estabilizar la estavudina contra la hidrólisis durante el procesamiento subsecuente para formar los granulos. La hidrólisis de la estavudina en la formulación se manifiesta en sí tanto en la pérdida de potencia como en una decoloración de los granulos formados a partir de la misma, es decir los granulos formados de acuerdo con la invención permanecen blancos mientras que aquellos preparados que otros aditamentos convencionales similares se vuelven de color amarillo a café. Los granulos primero son cubiertos con un sello y luego cubiertos con un revestimiento de liberación modificada de un material polimérico de barrera, tal como etilcelulosa y un plastificante adecuado para el mismo que proporciona la liberación de la estavudina a través del tiempo, de modo que éstos proporcionarán niveles en la sangre de estavudina sobre aproximadamente 24 horas. Una cantidad apropiada de tales granulos es vertida en cápsulas de gelatina dura convencionales. Los granulos similares de otros compuestos activos contra los retrovirus se pueden incluir en las cápsulas también, para proporcionar con lo cual una terapia de combinación extendida sobre aproximadamente 24 horas.

Descripción Detallada de la Invención Los estudios de diversas formas de dosificación de liberación extendida, convencionales han mostrado que una formulación de granulos parece ser la más adecuada para la estavudina. Una de las razones principales para esto es que, como se estableció anteriormente, es común que los medicamentos contra el SIDA sean administrados en combinaciones a fin de obtener el efecto antirretroviral máximo. Utilizando los granulos, es posible preparar dos o más medicamentos individualmente en granulos, las cuales luego son vertidos dentro de cápsulas de gelatina dura convencionales. Esta preparación separada evita cualquier problema de preparación potencial que se pudiera encontrar al tratar de combinar tales medicamentos en la misma formulación. Otra razón que favorece a los granulos es que se ha encontrado que la estavudina es absorbida generalmente por todo el tracto gastrointestinal como se describe anteriormente. Por lo tanto, seria idealmente adecuado para la liberación extendida en una forma, tal como granulos, que pasara lentamente a través del sistema. Además, de las formas reconocidas de liberación sostenida o extendida, se ha mostrado que los granulos poseen un tiempo de tránsito gastrointestinal más reproducible que las formas de dosificación más grandes, tal como las tabletas. Una ventaja significante de una forma de dosificación de liberación extendida de estavudina es que una dosificación diaria individual tiende a incrementar la complacencia del paciente puesto que se pierden algunas dosis. Esto es particularmente importante con respecto al medicamento contra el SIDA puesto que es un objetivo principal de la terapia mantener el virus a niveles bajos o indetectables . Una ventaja adicional de las formas de dosificación de liberación extendida de medicamentos, tal como la estavudina, es una reducción en los efectos colaterales resultantes de los niveles elevados en la sangre que puedan resultar de la ingestión de dosificaciones individuales muy juntas. Una ventaja adicional de los granulos de la presente invención sobre otras formas extendidas de liberación sostenida es que existe menos incidencia del vaciamiento rápido de la dosis como podria resultar, por ejemplo, de masticar inadvertidamente una tableta de matriz. Finalmente, puesto que muchos pacientes con SIDA frecuentemente experimentan un trastorno gastrointestinal o diarrea, los granulos son una forma de dosificación preferible puesto que éstos pasan más lentamente a través del intestino delgado y el colon y de esta manera producen niveles en la sangre más consistentes. Se reporta, por ejemplo, en Int. J. Pharm. Vol. 140 (30 DE AGOSTO), páginas 229-235 (1996) que las pelotillas tienen un tiempo residual más largo en el colon en comparación con las tabletas. Aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que existen varias técnicas para formar granulos que contienen un medicamento que puede ser revestido para producir la liberación extendida. El revestimiento o estratificación del fármaco sobre semillas de azúcar, y la formulación directa mediante la granulación rotatoria son dos de tales técnicas convencionales. Sin embargo, ambos métodos podrían producir el contacto sustancial con agua, lo cual daría por resultado la degradación de un medicamento, tal como la estavudina, que se hidroliza de manera comparativamente rápida en contacto con la humedad y el calor. Se podrían utilizar otras metodologías que utilizan solventes no acuosos, pero serían perjudicadas significantemente debido a los problemas ambientales y de seguridad. Por lo tanto, la técnica de extrusión y esferonización parecería ser el método de selección puesto que permite al fabricante de los granulos que contenga una alta carga del medicamento en un tiempo relativamente corto con un contacto mínimo con el agua, lo más importante para la estavudina. La extrusión-esferonización es una técnica bien conocida para formar granulos de un medicamento. El proceso, en esencia, comprende la formación de una mezcla de un agente de esferonización reconocido en la técnica y otros excipientes secos, adecuados con el medicamento, la granulación en húmedo de la mezcla con una cantidad limitada de agua para formar una masa humedecida de polvo que es extruida a través de un extrusor convencional equipado con un tamiz adecuado para formar productos extruidos discretos. Los productos extruidos luego son transferidos a un esferonizador en donde .estos son cortados y formados en granulos esféricos discretos, los cuales son secados después. Los esferonizadores son equipos comerciales bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica. Los esferoides resultantes pueden variar tanto en tamaño como en grado de esfericidad dependiendo de una variedad de factores tales como la cantidad de agua en el polvo humedecido, la configuración de las placas en el esferonizador, tanto la velocidad y la duración de la operación del esferonizador y similares. Típicamente, los esferoides producidos mediante este proceso son de 0.5 a 1.5 milímetros en sus dimensiones más grandes. Estos esferoides son idealmente adecuados para el revestimiento para crear una forma de dosificación de liberación extendida en virtud de su tamaño y su forma. Por la misma razón, éstos son fácilmente vertidos en cápsulas de gelatina vacías, convencionales. Será apreciado que, con un medicamento sensible a la humedad tal como la estavudina, los pasos de extrusión y esferonización serían llevados a cabo en una sucesión rápida para minimizar el contacto con el agua. Mientras que existe una variedad de agentes de esferonización utilizados que son conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica, ya que son útiles en la preparación de granulos mediante la técnica de extrusión/esferonización, el más común es la celulosa microcristalina. Otros agentes útiles en las técnicas de extrusión/esferonización incluyen carboximetilcelulosa de sodio y almidón de maíz, sin embargo, la cantidad de granulos preparados a partir de los mismos no es tan buena como aquella obtenida utilizando celulosa microcristalina. La función del agente de esferonización es proporcionar plasticidad a la formulación que fomente la formación de granulos esféricos y también suministrar las propiedades de unión que den solidez e integridad a los granulos. La celulosa mícrocristalina es utilizada típicamente como el excipiente individual en las técnicas de esferonización o puede ser combinada comúnmente con un diluyente adecuado, típicamente lactosa, más preferiblemente la lactosa hidratada, NF. La celulosa microcristalina es comercialmente disponible de una variedad de fuentes y en una variedad de grados y características físicas o especificaciones. Por ejemplo, una variedad de grados y tipos de celulosa microcristalina son disponibles bajo la marca comercial Avicel de FMC Corporation. Típicamente, la celulosa microcristalina, con o sin un diluyente tal como lactosa, se utiliza para formular la granulación para la esferonización sin ningún otro aditivo convencional, tal como lubricantes para la formación de tabletas convencionales, agentes de flujo y similares. De hecho, la bibliografía descriptiva del fabricante en Avicel establece que es una ventaja del producto que se puede utilizar sin tales agentes convencionales. Una descripción del uso de celulosa microcristalina en la extrusión y esferonización así como también una composición que contiene celulosa microcristalina y un hidrocoloide se puede encontrar en la patente norteamericana No. 5,725,886, asignada a FMC Corporation. Aun el uso de las técnicas de extrusión y esferonización con un contacto mínimo con el agua ha probado no ser ideal para la formulación de formas de dosificación extendida de estavudina debido a su tendencia a hidrolizarse en la presencia de humedad. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención se ha descubierto que la estavudina puede ser preparada en una granulación adecuada para la extrusión y la esferonización sin someterla a ninguna degradación del material por la inclusión en la formulación de estearato de magnesio. Este resultado se considera inesperado por dos razones. Primero, debido a las propiedades de los excipientes utilizados para formar tales formulaciones, específicamente la celulosa microcristalina, y la naturaleza de las técnicas en si, un experto ordinario en la técnica no sería motivado a considerar la inclusión de un lubricante para la formación de tabletas convencional en la formulación. Segundo, el estearato de magnesio es efectivo en la estabilización de la estavudina en la granulación, mientras que otros lubricantes de la formación de tabletas/auxiliares de procesamiento convencionales, similares, tales como talco y silicio amorfo coloidal, no producen el efecto estabilizante. En general, una cantidad de estearato de magnesio entre aproximadamente 0.5 y 3.0 por ciento en peso, preferiblemente entre aproximadamente 1.4 y 1.7 por ciento en peso, en base al peso de la estavudina presente, es suficiente para proporcionar el efecto estabilizante realizado de acuerdo con la presente invención. El estearato de magnesio posee una ventaja inesperada adicionada en que protege a los granulos de volverse de color amarillo a café, es decir, los granulos preparados a partir de una formulación que contiene estearato de magnesio son notablemente más blancos que aquellos preparados a partir de las formulaciones sin este o con otros lubricantes convencionales para la formación de tabletas. En general, la estavudina comprende de aproximadamente 33 a aproximadamente 67 por ciento en peso de los granulos formados mediante la extrusión y esferonización de acuerdo con la presente invención. El proceso es conveniente en que hace posible una alta carga de medicamento dentro de los granulos. Las formas de dosificación terminadas contendrán estavudina en varios dosificaciones dependiendo de su régimen terapéutico proyectado. Generalmente, los granulos que contienen dosificaciones de estavudina de 37.5 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg, respectivamente, serian contemplados en una cápsula de gelatina dura individual. La cantidad requerida de estavudina se combina con la celulosa microcristalina, un diluyente adecuado tal como lactosa, preferiblemente lactosa hidratada NF, y una cantidad estabilizante de estearato de magnesio, se mezcla completamente y se granula en húmedo con una cantidad mínima de agua para lograr la granulación requerida. Se requiere el diluyente obtenga un peso razonable para los granulos de modo que éstos puedan ser vertidos en cápsulas de gelatina convencionales utilizando aparatos de relleno convencionales. Será entendido por aquellos expertos ordinarios en la técnica de la preparación farmacéutica que otros ingredientes similares pueden ser sustituidos por la lactosa preferida en las formulaciones. Estos otros diluyentes incluyen, por ejemplo, fosfato dicálcico, manitol y almidón de maíz. La granulación se forma en un mezclador convencional y después se extruye utilizando un equipo Nica, Luwa u otro equipo de extrusión convencional para formar un producto extruido el cual luego se procesa en el equipo de esferonización convencional tal como Caleva, Nica, Luwa y otro tipo, para convertir el producto extruido en granulos de rango de tamaño de partícula deseado. Los granulos contemplados de acuerdo con la presente invención serían, por ejemplo, de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1 mm de diámetro . Los granulos de esta manera formados se pueden secar mediante el secado en charola en un horno adecuado o mediante el secado en lecho fluidizado. Los granulos terminados son cubiertos con un revestimiento de sello utilizando formadores de películas convencionales tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) y similares, en combinación con un agente antiadherente para retardar la tendencia de los granulos a aglomerarse durante la operación de revestimiento. Mientras que se prefiere el talco, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio también pueden servir como agentes antiadherentes. En general, la relación en peso del formador de películas con respecto al agente antiadherente en la composición de revestimiento será de aproximadamente 4:1 a 2:1. El revestimiento de sello ayuda en el redondeo de los granulos y aisla la estavudina en los granulos del contacto con el revestimiento de liberación modificada. Los granulos entonces son cubiertos con una barrera o un revestimiento de liberación modificada para lograr la disolución extendida y la absorción durante un período tal que éstos proporcionarán niveles en la sangre de estavudina durante un período de 24 horas. Típicamente, el revestimiento de liberación modificada constituye de aproximadamente cuatro a aproximadamente seis por ciento en peso de los granulos terminados. El revestimiento de liberación modificada comprende un material polimérico de barrera y un plastificante adecuado para el mismo. El material polimérico de barrera puede ser un polimetacrilato adecuada pero es preferiblemente una dispersión acuosa de látex comercialmente disponible de etilcelulosa. Las preparaciones comerciales adecuadas de etilcelulosa incluyen, por ejemplo, Surelease disponible de Colorcon, la cual es disponible en combinación con un plastificante y Aquacoat® disponible de FMC Corporation, la cual está mezclada típicamente con un plastificante adecuado. Los plastificantes preferidos incluyen una mezcla de monoglicéridos acetilados, sebacato de dibutilo, trietilcitrato y similares. Una cantidad apropiada de los granulos revestidos de liberación modificada entonces se vierte en las cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado. Generalmente, los granulos revestidos estarán comprendidos de aproximadamente 50 a aproximadamente 67 por ciento en peso, de manera preferible aproximadamente 55 por ciento en peso, de estavudina. Una ventaja adicional de los granulos de la presente invención es que se pueden combinar en cápsulas de gelatina dura como se describe con otros medicamentos útiles en el tratamiento de infecciones retrovirales de modo que se pueden lograr niveles en la sangre de la combinación durante un periodo de 24 horas con una dosis individual. Esta terapia de combinación se considera un tratamiento de selección en el tratamiento del SIDA. Estos agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, didanosina (2' , 3' -dioxiinosina) , éster dimetílico del ácido [3S- (3R*, 8R*, 9R*, 12R*) ] -3, 12-bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4, ll-dioxo-9- (fenilmetil) -6{ [4- (2-piridinil) fenil] metil } -2, 3, 6, 10,13-pentaazaretetradecanodióico, indinavir, lodenosina y otros como son o llegarán a ser disponibles para el tratamiento de infecciones retrovirales. Estos agentes serían utilizados en combinaciones de dos o tres como sea apropiado terapéuticamente y se podrán combinar en cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado. Está dentro del alcance de la presente invención combinar estos agentes antirretrovirales en forma de dosificaciones de tal manera que se requeriría tomar una dosis de dos cápsulas una vez al día para combinar las dosificaciones efectivas de la combinación. La capacidad para formular granulos estables de estavudina de acuerdo con la presente invención permite que se pueda lograr tal terapia de combinación posible para que se obtengan niveles efectivos en la sangre de la combinación durante 24 horas con una dosificación individual. Se entiende que otras diversas modalidades y modificaciones en la práctica de la invención serán aparentes para, y pueden ser realizadas fácilmente por, aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la invención, como se describiera anteriormente. Por consiguiente, no se propone que el alcance de las reivindicaciones anexas a la presente sea limitado a la descripción exacta expuesta anteriormente, sino que preferiblemente las reivindicaciones sean interpretadas como que incluyen todas las características de la novedad patentable que reside en la presente invención, inclusive todas las características y modalidades que serían tratadas como equivalentes de las mismas por aquellas personas expertas en la técnica relevante. La invención se describe además con referencia al siguiente trabajo experimental.

Ejemplo 1 Los granulos de liberación extendida se prepararon a partir de la siguiente formulación: Ingrediente Mg/Cápsula Esferas de Núcleo Estavudina 37.5 Lactosa Hidratada, NF 8.8 Celulosa Microcristalina, NF 5.6 Estearato de Magnesio 0.6 Revestimiento de Sello Hidroxipropilmetilcelulosa, USP 1.9 Talco, USP 0.9 Revestimiento de Liberación Modificada Dispersión Acuosa de Etilcelulosa, NF 2.2 (peso en seco) Monoglicéridos Acetilados, Destilados 0.9 Encapsulamiento Cápsulas de Gelatina Dura 68.4 - peso del relleno La dispersión acuosa de etilcelulosa, NF utilizada como Aquacoat ECD de FMC Corporation, contiene etilcelulosa, alcohol cetílico, lauril sulfato de sodio y agua. Los monoglicéridos acetilados, destilados son fabricados por Eastman chemical Company y contienen monoglicéridos acetilados destilados, propilenglicol, galato de propilo y ácido cítrico. Los ingredientes del núcleo se mezclaron completamente y se amasaron después en un mezclador planetario con suficiente agua para formar una masa húmeda. La masa húmeda se pasó a través de un extrusor Nica E140 para formar un producto extruido de aproximadamente 0.8 mm de diámetro. El producto extruido luego se pasó a través de un esferonizador Caleva para formar granulos que se secaron a 65°C durante 2 horas en un secador de lecho fluido. Los granulos secos luego se trataron para formar un revestimiento de sello mediante el rocío con una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa a la cual se había adicionado talco para formar una suspensión. Fue necesario agitar la suspensión para impedir que el talco se asentara. Los granulos luego se cubrieron con un revestimiento de barrera que comprende una dispersión acuosa de etilcelulosa con un plastificante que consiste de los monoglicéridos acetilados, destilados como se describe anteriormente y se curan durante dos horas en un horno. Los granulos curados luego se vaciaron en cápsulas de gelatina. El análisis de los granulos no mostró pérdida apreciable de potencia de la estavudina a través de la hidrólisis resultante de la técnica de preparación.

Ejemplo 2 Los granulos de liberación extendida se prepararon de acuerdo con el método del ejemplo 1 a partir de la siguiente formulación.

Ingrediente Mg/Cápsula Esferas de Núcleo Estavudina 100.0 Lactosa Hidratada, NF 23.3 Celulosa Microcristalina, NF 41.7 Estearato de Magnesio 1.7 Revestimiento de Sello Hidroxipropilmetilcelulosa, USP 5.0 Talco, USP 2.5 Revestimiento de Liberación Modificada Dispersión Acuosa de Etilcelulosa, NF 5.8 (peso en seco) Monoglicéridos Acetilados, Destilados 2.3 Encapsulamiento Cápsulas de Gelatina Dura 182.3 - peso del relleno El análisis no mostró pérdida apreciable de potencia de la estavudina a partir de la preparación.

Ejemplo 3 Las mezclas de granulos de estavudina formados de acuerdo con el proceso descrito en los ejemplos 1 y 2 se vertieron en cápsulas de gelatina dura y los granulos similares que contenían los medicamentos antirretrovirales didanosina ( 2 ' , 3' -dioxiinosina) y éster dimetílico del ácido [3S- (3R*, 8R*, 9R*, 12R*) ] -3, 12-bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4, ll-dioxo-9- (fenilmetil) -6{ [4- (2-piridinil) fenil]metil } -2, 3, 6, 10, 13-pentaazaretetradecanodióico. La formulación de los últimos granulos y el proceso para prepararlos es como se describe en general en los ejemplos 1 y 2. Los granulos y su contenido se dan en la tabla 1. Los valores de cada columna representan el peso del relleno de los granulos respectivos con la potencia del medicamento que se da entre paréntesis.

Por lo tanto, el primer valor dado para los granulos de estavudina es un peso del relleno de 61 mg del cual 33 mg es estavudina y el resto son excipientes. El peso del relleno total dado en la columna de la derecha representa el medicamento más los excipientes.

Tabla 1 Ejemplo 4 Los granulos se prepararon de acuerdo con el proceso de los ejemplos 1 y 2 que contenían en cada instancia 67% en peso de estavudina y 10% en peso de celulosa microcristalina. Las formulaciones que contenían los siguientes excipientes se sometieron a prueba utilizando normas reconocidas para tanto el amarilleamiento (ASTM D1925) como el blanqueo (Berger 59) . Los resultados se presentan en la tabla 2.

Tabla 2 Los datos en la tabla 2 demuestran claramente que los granulos preparados a partir de las formulaciones de la presente invención tienen color superior, medido tanto en términos de blancura como falta de amarilleamiento.

Ejemplo 5 Los granulos se prepararon de acuerdo con el proceso de los ejemplos I y 2 a partir de una formulación que contenía 60% en peso de 'estavudina, 25% en peso de celulosa microcristalina y 15% ^n peso de lactosa. Se separaron granulos similares de acuerdo con la presente invención en donde 1% en peso de la l ctosa se reemplazo con estearato de magnesio. El revestimiento de sello fue Opadry (Colorcon) el cual está comprendido de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. El revestimiento de liberación modificada es como se describe en los ejemplos 1 y 2. Los granulos se almacenaron bajo condiciones controladas de 40°C y 75% de humedad relativa. Las muestras de los granulos se analizaron por la presencia de timina a intervalos regulares. Se reconoce que el mecanismo de degradación de la estavudina es la hidrólisis del enlace I ß-glicosídico entre el nitrógeno de la base de pirimidina N-'l y el carbono del radical pentosa msaturada para formar timina y un azúcar insaturada. Por lo tanto, la detección mediante la CLAR de la timina es un medio confiable para rastrear ,1a degradación de la estavudina a través del tiempo puesto ¡que la cantidad de timina detectada es una correlación directa a la cantidad de estavudina degradada. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Tabla 3 Los datos en la tabla 3 demuestran claramente el efecto estabilizante inesperado de estearato de magnesio en las formulaciones de la presente invención para prevenir la degradación de la estavudina.

Se hace constar, que con relación a esta fecha, el mejor método conocido po¡r la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de lá invención.

Claims (1)

1. Reivindicaciones i Habiéndose descrito la invención como antecede, se i reclama como propiedad! lo contenido en las siguientes reivindicaciones: \ I 1. Granulos j extruidos-esferonizados, ¡ caracterizados porque comprenden estavudina, una agente de esferonización y una cantidad de estearato de magnesio suficiente para estabilizar la estavudina contra la i i degradación durante el proceso de extrusión-esferonización. 2. Los gráriulos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque contienen de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3.0 por ciento en peso ¡ de estearato de magnesio¡ en base al peso de la estavudina presente en los mismos. conformidad con la porque contienen de 1.7 por ciento en peso peso de la estavudina presente en los mismos. ¡j 4. Los qránulos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el agente de ¡ esferonización se selecciona del grupo que consiste de celulosa microcristalina,| carboximetilcelulosa de sodio y almidón de maíz. ¡ 5. Los granulos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque el agente de esferonización es celulosa microcristalina. 6. Los gran !ulos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque además comprenden un diluyente. , i 7. Los granulos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque el diluyente se selecciona del grupo que consiste de lactosa, fosfato dicálcico, manitol y almidón de maíz. 8. Los granulos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque además comprenden un revestimiento de sello |y un revestimiento de liberación ! modificada. ; i 9. Los granulos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque el revestimiento de sello comprende un formador de películas y un antiadherente, ¡ y el revestimiento de liberación modificada comprende un material polimérico de barrera y un plastificante para el mismo. j 10. Los granulos de conformidad con la ! reivindicación 9, caracterizados porque el formador de películas se selecciona del grupo que consiste de I i hidroxipropilmetilcelulosal y didroxipropilcelulosa . 11. Los granulos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque el antiadherente se ! selecciona del grupo ¡que consiste de talco, celulosa microcristalina y esteara|to de magnesio. 12. Los granulos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque el material polimérico de barrera comprende polimetacrilato. 13. Los granulos de conformidad con la i reivindicación 9, caracterizados porque el material polimérico de barrera comprende etilcelulosa. i 14. Los grán¡ulos de conformidad con la i reivindicación 9, caracterizados porque el plastificante comprende monoglicéridos acilados. i 15. Los granulos extruidos-esferonizados, ! ! caracterizados porque comprenden: a) estavudina; b) un agente de ¡esferonización; c) un diluyente; i d) estearato de ¡ magnesio en una cantidad suficiente para estabilizar la estavudina contra la ! degradación ¡durante el proceso de extrusión- esferonizaciqn; i e) un revestimiento de sello; y i f) un revestimiento de liberación modificada. 16. Los granulos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque comprenden de aproximadamente 33 a aproximadamente 67 por ciento en peso de estavudina . 17. Los granulos de conformidad con la i reivindicación 15, caracterizados porque el agente de esferonización se selec'ciona del grupo que consiste de I I celulosa microcristalina., carboximetilcelulosa de sodio y almidón de maíz. ¡ de conformidad con la reivindica zados porque el diluyente se selecciona consiste de lactosa, fosfato dicálcico, e maiz. de conformidad con la reivindica dos porque a) el agente ¡de esferonización es la celulosa i microcristalína; b) el diluente es lactosa; c) el revestimiento de sello comprende un formador de películas| y un antiadherente; y ! d) el revestim !iento de liberación modificada ! comprende urt material polimérico de barrera y un plastifi 20. Los de conformidad con la reivindicación 19, zados porque el formador de películas es hidroxipropilmetilcelulosa, el antiadherente es talco, el material polimérico de barrera es etilcelulosa y el i plastificante comprende monoglicéridos acetilados, destilados . I 21. La forma de dosificación farmacéutica, ¡ caracterizada porque comprende una cápsula de gelatina dura i que contiene una cantidad suficiente de los granulos de i conformidad con la reivindicación 1, 15 o 19 para proporcionar una dosificación efectiva de estavudina durante ¡ aproximadamente 24 horas.¡ ! 22. La forma i de dosificación farmacéutica de | conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la cápsula contiene adicionalmente granulos que contienen al I menos otro medicamento útil en el tratamiento de infecciones ! ¡ retrovirales de tal manera que se proporcionan niveles en la sangre de al menos otroi medicamento durante aproximadamente ¡ 24 horas. i I 23. Una forma de dosificación farmacéutica de ! conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque ¡ los otros medicamentos s'e seleccionan del grupo que consiste de didanosina, éster dimetílico del ácido [3S- I (3R*, 8R*, 9R*, 12R*) ] -3, 12-{bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4 , 11-dioxo-9- (fenilmetil) -6-{ [4- (2-piridinil) fenil] metil } -2, 3, 6, 10, 13-pentaazaretetiradecanodióico, indinavir y lodenosina. '. 24. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el otro medicamento es didariosina. 25. La forma ' de dosificación farmacéutica de I conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el I I otro medicamento comprende i (a) éster dimetílico deí ácido [3S- (3R*, 8R* , 9R* , 12R* ) ] -3, 12-bis (1, 1-dimetiletil) -8-hiidroxi-4, ll-dioxo-9- (fenilmetil) - i 6{ [4- (2-piridinil) fenil] etil} -2, 3, 6,10,13- i pentaazaretetradecanodióico; y (b) un medicamento adicional, opcional seleccionado del grupo ¡¡ que cosiste de didanosina y éster dimetilico del ácido [3S- (3R*, 8R*, 9R*,12R*) ]-3, 12-|bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4, 11-dioxo-9- ( fenilmetil) 6- { [4¡- (2-piridinil) fenil] metil } - I 2, 3, 6, 10, 13-pentaazaretet'radecanodióico. i 26. El uso ¡ de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cápsula de gelatina dura que contiene una cantidad S suficiente de los granulos de i conformidad con la reivindicación 1 , 15 o 19 para ¡ proporcionar una dosificación efectiva de estavudina, ! proporcionando con lo cual el tratamiento durante I aproximadamente 24 horas, para la manufactura de un medicamento para tratar ! a un paciente en necesidad de la i terapia para una infección retroviral. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la cápsula contiene adicionalmente granulos que ¡ contienen al menos otro medicamento útil en el tratamiento de i infecciones retrovirales j de tal manera que el tratamiento con al menos otro medicamento se proporciona durante j aproximadamente 24 horas: ! 28 . El uso de 'conformidad con la reivindicación 27 , en donde el otro medica I mento se selecciona del grupo que consiste de didanosina,¡ éster dimetílico del ácido [3S- lodenosina. ! 29. El uso de 'conformidad con la reivindicación 28, I en donde el otro medicamento es al menos uno de didanosina y éster dimetílico del ¡ácido [3S- (3R*, 8R* , 9R*, 12R* ) ] -3, 12- i bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -8-hi¡droxi-4 , l l-dioxo-9- ( fenilmetil ) -6 { [ 4- (2-pir idinil ) f enil ] ?rjetil } -2 , 3, 6, 10, 13- I pentaazaretetradecanodióico . i i 30. El uso de c !onformidad con la reivindicación 29, en donde el otro medicamento es didanosina. i ! 31. Un proceso; para formar granulos que contienen i estavudina, caracterizado; porque comprende: i (a) formar una ¡masa húmeda de estavudina, un agente de esferonización, un diluyente opcional, una cantidad de estearato de magnesio suficiente para estabilizar la estavudina contra la degradación durante el proceso, y suficiente agua para formar una masa húmeda adecuada para la extrusión; (b) extrudir la masa para formar un producto extruido, esferonizar el producto extruido; (c) formar granulos y secar los granulos. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende los pasos de formar un revestimiento de sello sobre los granulos y formar un revestimiento de liberación modificada sobre el revestimiento de sello. 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente de esferonización es celulosa microcristalina, el diluyente es lactosa, el revestimiento de sello comprende un formador de películas y un antiadherente y el revestimiento de liberación modificada comprende un material polimérico de barrera y un plastificante para el mismo. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende el paso de mezclar la estavudina, el agente de esferonización, el diluyente opcional y estearato de magnesio antes de formar la masa húmeda .