TWI494133B - 重組用粉末 - Google Patents

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TWI494133B TW097108780A TW97108780A TWI494133B TW I494133 B TWI494133 B TW I494133B TW 097108780 A TW097108780 A TW 097108780A TW 97108780 A TW97108780 A TW 97108780A TW I494133 B TWI494133 B TW I494133B
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Den Mooter Guy Rene Jaak Van
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Description

重組用粉末 本發明之領域
本發明係關於包括分散於特定水溶性聚合物中之NNRTI TMC278的重組用粉末，其可用來治療HIV感染。
 本發明之背景
治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，已知為後天免疫缺陷徵侯群(AIDS)之起因，仍為醫學界一大挑戰。HIV可閃避免疫上的壓力，而適應多種細胞型式及生長條件，並發展對抗一般藥物療法之抗性。後者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)，非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)，HIV－蛋白酶抑制劑(PIs)，及較近期的融合抑制劑。
此等藥物雖然可以有效地壓抑HIV，惟當各個藥物單獨使用時，則面臨抗藥性突變體之產生。此導致引進通常具有不同活性態樣之數種抗－HIV劑的組合療法。特別於抗－HIV療法上引進"HAART"(高度活性抗反轉錄病毒療法)造成顯著的改進，使伴隨著HIV之發病率及致死率大幅降低。用於抗反轉錄病毒療法上最新的指南推薦此等三重組合治療攝取法，甚至用於起始治療中。然而，目前可取得之藥物治療法中沒有任何一種能夠將HIV完全根除。甚至往往由於不遵守或未持續抗反轉錄病毒療法，HAART將面對抗藥性的緊急狀況。於此等情況中，HAART可再次有效地藉由將其組成份之一由另 一類中之一者取代而製成。倘若應用得當，用HAART組合來治療可壓抑病毒達數年，至多達十數年，達到AIDS停止破壞或進展的程度。
經常使用於HAART之一類型HIV藥物為NNRTIs，目前有多種業已上市且數種其他者係在各發展階段中。目前發展中之NNRTI為化合物4－[[4－[[4－(2－氰基－乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]－苄腈，亦稱為TMC278。此化合物不僅於對抗野生型HIV上顯示出顯著的活性，對抗許多其之突變種時亦同。化合物TMC278，其藥理活性以及其多種製備方法業已說明於WO 03/16306中。多種習用製藥劑量型式包括錠劑，膠囊，滴劑，栓劑，口服溶液及注射溶液係舉例說明於其中。
嬰兒與兒童構成被HIV感染患者之成長族群。兒科於抗－HIV藥物治療上由於年齡與體重(嬰兒－孩童)變化大，於攝取劑量之變化特別具挑戰性。尤其是出生後的第一年，嬰兒改變迅速且體重驚人地增加。因為幼年期之此等快速改變，藥物之給藥劑量需要經常給予調整且劑量型式需要彈性化。傳統的劑量型式例如藥片及膠囊缺乏兒科應用上所需要的給藥彈性。此外，這些劑量型式不適合投藥給幼兒且尤其不適宜用於嬰兒，於此情況中可飲用的配劑為較佳的給藥途徑。這些包括液態配劑例如糖漿以及乾性配劑例如重組用粉末，其中，藥物係以乾性型式分散且藉由加水而轉化成液態型式。
重組用粉末較液態口服劑量型式為吸引，因為其等之緊密使其更易於貯存及輸送。將TMC278合併至重組用粉末時之特 別挑戰在於其難溶於水。當添加水時，只能溶解有限量而不能使活性組成份有效提取。將游離鹼型式轉化成酸加成鹽可提高此活性劑之溶解度，但只有具強酸例如氫氯酸的鹽型式顯示出可使用的溶解度態樣。於兒科應用時，由於這些鹽類的pH低，其等不具有吸引力。因此，該挑戰為提供使用鹼型式之TMC278的重組用粉末，當添加水時可產生有效治療活性濃度之劑量型式。
現今已發現NNRTI TMC278可轉化成重組用粉末，其可彈性地施用活性組成份且更適合兒科應用。本發明之重組用粉末亦可應用於吞嚥困難或發現吞嚥不便之成年患者群組中，例如，年老者。本發明之重組用粉末可含有數種活性組成份，因此得以於一次給藥中給予藥物雞尾酒。此將造成給藥次數降低而利於患者之藥片負擔及藥物順應性。
 本發明之說明
於本發明之一方面係關於一種粉末，其含有分散於選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴(poloxamer)之水溶性聚合物中之TMC278，與水混合，以製造用來治療HIV感染之患者之醫藥品的用途。於一個具體例中，該粉末係藉噴灑－乾燥而得到。
於另一方面，係提供治療HIV感染之患者的方法，該方法包括將含有分散於選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水 溶性聚合物中之TMC278的粉末給藥至該患者，其中，於給藥前將該粉末與水混合。TMC278於該粉末中之量宜為抗病毒有效量。
於另一方面，係提供含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物於水性介質中之超飽和溶液。該超飽和溶液可藉著添加水至含有分散於選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯醋之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物中之抗病毒有效量之TMC278的粉末而得到。於另一方面，係提供含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物之超飽和溶液，其係藉由添加水至含有分散於選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物之抗病毒有效量之TMC278的粉末中而可得到或獲得。
於另一方面，係提供治療感染HIV之個體的方法，該方法包括給藥以含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物於水性介質中的超飽和溶液。
本發明又提供製備含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物於水性介質中之超飽和溶液的方法或者過程，該方法或過程包括將水加至分散於選自 聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素及聚羥亞烴之水溶性聚合物中之TMC278中。於一個具體例中，該超飽和溶液係藉著將水加至含有分散於選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及聚羥亞烴之水溶性聚合物中之TMC278之粉末中而製備。
使用於本發明中之化合物為4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基－苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]苄腈，泛稱為里比維林(rilpivirine)，亦已知為TMC278(或之前被稱為R278474)。TMC278於臨床發展上係作為NNRTI等級之HIV抑制劑。
TMC278係以立體異構型式存在，更特別為E－及Z－異構型式。該兩種異構物皆可用於本發明中。於本文中無論何時提及TMC278時，係包括E－或Z－型式以及兩種型式之任意混合物。使用於本發明中較佳的TMC278型式為E－異構物，亦即(E)－4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]－苄腈，其可稱為E－TMC278。被稱為Z－TMC278之TMC278的Z－異構物，亦即(Z)－4－[[4－[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]－苄腈亦可使用。
於本文中無論何時提及TMC278之E－型式(亦即E－TMC278)，係指包括純E－異構物或E－及Z－型式之任意異構混合物，其中E－型式優勢出現，係指異構混合物中含有超過50%，或E－型式特別超過80%，或E－型式甚至超過90%。其中特別感興趣者為E－型式實質上不含Z－型式。於本文中實質上不含係指E－Z－混合物中不含或幾乎不含Z－型式，例如，異構 混合物中含有之E－型式高達90%，特別為95%，或甚至為98%或99%。同樣的，於本文中無論何時提及TMC278之Z－型式(亦即Z－TMC278)，係指包括純Z－異構物或Z－及E－型式之任意異構混合物，其中，Z－型式優勢出現，係指異構混合物中含有超過50%，或Z型式特別超過80%，或Z－型式甚至超過90%。其中特別感興趣者為Z－型式實質上不含E－型式。於本文中實質上不含係指E－Z－混合物中不含或幾乎不含E－型式，例如，異構混合物中含有Z－型式高達90%，特別為95%或甚至98%或99%。
本文中無論何時所用之"TMC278"一詞係指TMC278之立體異構型式以及該立體異構型式之任意混合物。特別的，"TMC278"一詞係指TMC278之E－異構物。
使用於本發明中之重組用粉末包括分散於特定水溶性聚合物中之活性組成份TMC278，其可稱為含活性組成份TMC278於特定水溶性聚合物中之固態分散體。後者包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物(PVPCoVA，有時亦稱為PVP－VA)；羥基烷基烷基纖維素，特別為羥基C1－4 烷基C1－4 烷基纖維素例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，及聚羥亞烴，特別為聚羥亞烴P407。
水溶性聚合物於含TMC278於特定水溶性聚合物中之固態分散體的量，相對於固態分散體之總重量，以重量計可為由約50%至約99%之範圍內，特別為約70%至約98%，或約80%至約95%或約85%至約95%，例如約90%。水溶性聚合物對於TMC278於特定水溶性聚合物中之含TMC278於固態分散體中 之重量：重量比可為由約50：1至約1：1，或約20：1至約1：1，或約10：1至約1：1，或約10：1至約5：1範圍內，例如該重量：重量比為約9：1。含有TMC278於特定水溶性聚合物中之含TMC278於固態分散體中之量，相對於該固態分散體之總重量，以重量計可為由約1%至約40%，特別為約1%至約30%，或約1%至約20%，或約5%至約15%之範圍內，例如約10%。
使用於本發明中之重組用粉末可包括活性組成份TMC278於特定水溶性聚合物中之固態分散體的數量，相對於重組用粉末之總重量，以重量計可為由約60%至約100%，特別為約70%至約100%，或約80%至約100%或約90%至約100%之範圍內。其他組成份，例如於下文中提及之組成份，可以補足重組用粉末剩餘部份之量，相對於重組用粉末之總重量，以重量計特別為由約0%至約40%，特別為約0%至約30%，或約0%至約20%或約0%至約10%範圍內之量存在。
本文中所用之C1－4 烷基一詞係定義為具有由1至4個碳原子之飽和烴基，例如，甲基，乙基，1－丙基，2－丙基，1－丁基，2－丁基，2－甲基－2－丙基，2－甲基－1－丙基。
於一個具體例中，該水溶性聚合物具有500 D至2 MD範圍內之分子量。當於20℃，2%(w/v)水溶液中時，水溶性聚合物可具有視黏度1至15,000 mPa.s，或1至5000 mPa.s，或1至700 mPa.s，或1至100 mPa.s。
特別的羥基烷基烷基纖維素包括羥基乙基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素(或HPMC，例如HPMC 2910 15 mPa.s； HPMC 2910 5 mPa.s)。特別的乙烯吡咯烷酮包括PVP K29－32，PVP K90。
該HPMC含有足夠的羥基丙基及甲氧基基團使其成為水溶性。具有由約0.8至約2.5甲氧基取代度及由約0.05至約3.0羥基丙基莫耳取代度之HPMC通常為水溶性。甲氧基取代度係指各纖維素分子之無水葡萄糖單位中所出現之甲醚基團的平均數。羥基丙基莫耳取代度係指與各纖維素分子之無水葡萄糖單位進行反應之氧化丙烯的莫耳平均數。較佳之HPMC為海普羅美素(hypromellose)2910 15 mPa.s或海普羅美素2910 5mPa.s，尤其是海普羅美素2910 15 mPa.s。羥基丙基甲基纖維素為海普羅美素在美國所採用的名稱(參見馬丁達爾，超越藥典，第29版，1435頁)。於"2910"四個數字中，前面二個數字代表甲氧基基團的大約百分比，且第三及第四個數字代表羥基丙氧基基團的大約百分比組成物；15 mPa.s或5 mPa.s為2%水溶液之視黏度於20℃時所代表的數值。
可使用之乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物包括那些共聚物其中單體乙烯基吡咯烷酮對醋酸乙烯酯之莫耳比為約1.2或其中單體乙烯基吡咯烷酮對醋酸乙烯酯之質量比為約3：2者。此等共聚物為市售可得者且被稱為共波維酮(copovidone)或共聚維酮(copolyvidone)，以可利馬(KolimaTM )或可利酮(Kollidon VA 64TM )之商標名稱販售。此等聚合物之分子量為約45至約70 kD範圍內。由黏度測量中所得到之K－值為約25至約35範圍內，特別是K值可為約28。
可使用之聚乙烯吡咯烷酮聚合物係已知為普維酮 (povidone)(PVP)且為市售可得者。其等所具有之分子量為約30 kD至約360 kD範圍內。實例為PVP K25(BASF，MW＝29.000)，PVP K30(BASF，MW＝40.000)，及PVPK90(BASF，MW＝360.000)，可得自於kolidonTM 商標名稱者。
聚羥亞烴(poloxamer)為非離子性三嵌段共聚物，其係由聚氧化丙烯(環氧丙烯)為中央疏水鏈，以二親水性鏈之聚氧化乙烯(環氧乙烯)為側翼所組成之具有不同長度的聚合物嵌段物。統稱"聚羥亞烴"時，此等共聚物一般係以字母"P"(用於聚羥亞烴)接著三個數字命名，前面二個數字x 100可得知聚氧化丙烯核之大約莫耳量，且最後的數字x 10可得知聚氧化乙烯百分比含量(例如，P407＝具有聚氧化丙烯莫耳量4,000克/莫耳及70%聚氧化乙烯含量之聚羥亞烴)。聚羥亞烴係以商標名稱普朗尼(PluronicTM )者市售可得。於普朗尼商標名稱時，此等共聚物之編碼係以字母開始以定義其於室溫時之物理型式(L＝液態，P＝糊膏，F＝薄片(固態))接著二或三個數字，第一個數字(s)係指聚氧化丙烯核之莫耳量且最後的數字x 10可得知聚氧化乙烯百分比含量(例如，F127＝具有4,000克/莫耳聚氧化丙烯莫耳量及70%聚氧化乙烯含量之普朗尼(PluronicTM )。普朗尼(PluronicTM )F127相當於聚羥亞烴P407(P407)。
活性組成份TMC278或多或少可均勻地分散於整個水溶性聚合物中或可均一或均質地分散於整個聚合物中。於前例中，活性組成份係較不均質地分散於整個聚合物中。可能有結構區或小區域，其中，式(I)之非晶形，微結晶或結晶的化 合物，或非晶形，微結晶或結晶的水溶性聚合物，或二者，程度不等地均勻分散於水溶性聚合物中。
用於製備固態分散體之各種技術包括熔融－擠壓，噴灑－乾燥及溶液－蒸發法。
溶液－蒸發法包括下列步驟：a)將TMC278及水溶性聚合物任意於上升溫度時溶解於適當的溶劑中；b)將步驟a)中所得到的溶液任意地藉著加熱，或任意地於真空中，或二者下將其中之溶劑予以蒸發，直到獲得乾性物質。
亦可將溶液倒在大的表面上以便形成薄膜，且溶劑由其中蒸發。
熔融－擠壓法通常包括下列步驟：a)將TMC278與水溶性聚合物混合，b)任意將添加物與如此得到的混合物拌合，c)將如此得到的拌合物加熱且化合直到獲得均質熔融物，d)將如此得到的熔融物強行通過一個或多個噴嘴；且e)將熔融物予以冷卻直到其固化。
"熔融"及"熔化"一詞應廣泛地解釋。此等名稱不僅意指由固態轉變成液態，而且亦指轉換成玻璃態或橡膠態，且其中可能混合物中之組成份之一係均質程度不等地包埋於其他者之中。於特別的情況中，將一組成份熔融且其他組成份(等)係溶解於熔融物中因而形成溶液，當其冷卻時可形成具備有利之溶解特性的固態溶液。
於如前文中所說明者製備固態分散體後，將所得到之產物予以碾磨且任意地篩分。該固態分散體產物可經碾磨或麼碎至顆粒，其粒子尺寸小於600微米，或小於400微米，或小於125微米，或至下文中提及之粒子大小。
使用於本發明中之重組用粉末之較佳的製備方法係藉由噴灑－乾燥技術。於噴灑－乾燥技術中，通常係於上升溫度時，例如藉著引導熱空氣，將TMC278及水溶性聚合物溶解於適當的溶劑中且然後將所產生的溶液經由噴灑乾燥器之噴嘴噴灑出來，溶劑則由產生的水滴中蒸發出來。
相對於包括TMC278，水溶性聚合物及任意賦形劑之噴灑乾燥產物的總重量，噴灑乾燥產物中之水溶性聚合物的數量，以重量計可為由約50%至約99%，特別為約70%至約98%，或為約80%至約95%或為約85%至約95%範圍內。進料混合物中水溶性聚合物的量可根據此等百分比及所使用之溶劑的量計算出來。
水溶性聚合物對於TMC278之重量：重量比為約50：1至約1：1，或約20：1至約1：1，或約10：1至約1：1，或約10：1至約5：1範圍內，例如該重量：重量比為約9：1。
本發明之方法中所使用的溶劑可為任何對TMC278為惰性且能夠溶解TMC278及水溶性聚合物之溶劑。
適當的溶劑包括丙酮，四氫呋喃(THF)，二氯甲烷，乙醇(無水或含水)，甲醇，及其組合。感興趣者為甲醇與二氯甲烷之混合物，特別為後面二種溶劑之混合物，其中甲醇/二氯甲 烷之體積/體積比為約50：50至約90：10範圍內；或約50：50至約80：20範圍內，例如50：50比例內，或90：10比例內。
於一個具體例中，溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物，後者特別為無水甲醇。於另一個具體例中，溶劑為二氯甲烷。
存在於進料混合物中之溶劑量為可使TMC278及水溶性聚合物溶解且使進料混合物具有足夠低的黏度而可噴灑。於一個具體例中，進料混合物中之固態物質的量係低於20%，特別為低於10%，更特別為低於5%，百分比表示固態物質對進料混合物之總體積的計重數量。
將溶劑藉噴灑－乾燥步驟從進料混合物之點滴中移除。溶劑較好為具有蒸發性，具有沸點150℃或較低，宜為100℃或較低。
乾燥之氣體可為任何氣體。氣體較好為空氣或惰性氣體例如氮，富含氮的空氣或氬氣。噴灑－乾燥槽之氣體進口的乾燥氣體溫度可為由約25℃至約300℃，或由約60℃至約300℃，或由約60℃至約150℃。
噴灑－乾燥係在習用的噴灑－乾燥裝置中進行，其包括噴灑－乾燥槽，用於引導進料混合物以點滴型式進入噴灑－乾燥槽之噴霧工具，經由進口流進噴灑－乾燥槽中之經加熱乾燥之氣體的來源，及經加熱乾燥之氣體的出口。該噴灑－乾燥裝置亦包括用來收集所產生之固態製藥粉末的工具。噴霧工具可為旋轉式噴霧器，氣壓噴嘴或，宜為高壓噴嘴。
適當的旋轉噴霧器包括那些具有可將來自經高壓壓縮空氣來源，例如，6巴經壓縮的空氣來源之空氣渦輪驅動進行操 作而提供噴霧輪動力使進料混合物噴霧者。噴霧輪可為葉片狀。較佳者，旋轉噴霧器係位於噴灑－乾燥槽的上方，例如槽頂，使得所產生的點滴乾燥且掉落至槽下方。典型地，旋轉噴霧器產生之點滴的大小由約20至約225微米，特別為由約40至約120微米範圍內，點滴之大小依輪周邊速度而定。
適當的氣壓式噴嘴(包括二－流噴嘴)包括那些位於噴灑－乾燥槽之上方，例如槽頂，且於所謂的"共流模式"中操作者。噴霧係使用經壓縮的空氣來進行，空氣－液體比係在約0.5－1.0：1至約5：1，特別為由約1：1至約3：1範圍內。進料混合物與噴霧氣體係分別通過噴嘴頭，此處進行噴霧作用。點滴的大小係藉由氣壓噴嘴根據操作參數而產生且可為由約5至125微米，特別為由約20至50微米範圍內。
亦可使用以所謂"對流模式"操作之二流噴嘴。此等噴嘴係以類似於二流噴嘴的方式以共流模式操作，但其等係位於乾燥槽之較低部位且噴灑水滴係向上。典型地，當對流二流噴嘴產生的水滴乾燥時，將產生具有大小為由約15至約80微米範圍內之顆粒。
使用於本發明中之較佳的噴霧器型式為高壓噴嘴，其中，流體進料係在壓力下被泵入噴嘴內。壓力能量被轉化成動能，且進料由噴嘴孔流出呈高速薄膜，其因薄膜不穩定而易於崩解成噴霧。使用渦流襯墊(swirl insert)或渦流槽使進料於噴嘴內旋轉，導致錐形之噴灑式樣從噴嘴口浮現出來。渦流襯墊，渦流槽及口徑與壓力的變化一起控制進料速率及噴灑特性。由高壓噴嘴所產生之點滴的大小係依操作參數而定且 可為由約5至125微米，特別為由約20至50微米範圍內。
適當的噴霧工具係依想要的點滴大小而選擇，其係根據影響點滴大小之許多因素而定，例如進料混合物之黏性及溫度，用於泵進料混合物之想要的流速及最大的可接受壓力。選擇噴霧工具後就可獲得想要的平均點滴大小，用於具有特定黏性之進料混合物，使得該混合物以特定的流速進入噴灑－乾燥槽。
藉由噴灑－乾燥法，或藉由其他如上所述之方法(例如溶液蒸發法及熔融擠壓法)，接著藉由碾磨且任意篩分所產生的固態分散體，典型地包括具有平均有效顆粒大小由約10微米至約150微米，或為約15微米至約100微米，特別為約20微米至約80微米，或30微米至約50微米，特別為約40微米範圍內的顆粒。如本文中所用之平均有效顆粒大小一詞係具有如精於此方面技藝之人士所熟知之習用意義且可藉由技藝已知之顆粒大小測量技術，例如，沉降場流動分餾法，光子相關光譜法，雷射衍射或圓盤離心分離法來測量。本文中所提及之平均有效顆粒大小係與顆粒之重量分佈有關。於該範例中，以"平均有效顆粒大小約150微米"係指顆粒重量之至少50%包括具有顆粒大小小於有效平均50微米之顆粒，且同樣應用於所提及之其他有效的顆粒大小。於類似之方式中，平均有效顆粒大小係與顆粒之體積分佈有關，但通常此會造成平均有效顆粒大小相同或大約相同的值。
其他賦形劑可任意地包括於進料混合物中，例如，用來改進進料混合物或所產生之固態醫藥組成物的特性，例如處理 或加工特性。不論是否將賦形劑加至進料混合物中，其明顯地使其等併入固態分散體中，賦形劑亦可與所產生之固態醫藥組成物於調配時混合成想要的劑量型式。
適合包括於製藥劑量型式中之賦形劑包括表面活化劑，溶解劑，崩解劑，顏料，增香劑，填料，潤滑劑，防腐劑，增稠劑，緩衝劑及pH調節劑。特別的，可將表面活化劑加入以便進一步改進活化劑之溶解性且亦可作用如潤濕劑。典型的表面活化劑包括月桂基硫酸鈉，聚乙氧化的蓖麻油，例如Cremophor ELTM ，Cremophor RH 40TM ，維生素E TPGS，及聚山梨糖醇酯例如Tween 20TM 及Tween 80TM ，聚甘醇酸化的甘油酯例如GelucireTM 44/14及GelucireTM 50/13(可得自於法國加特弗塞公司)。
可添加之典型的pH調節劑包括酸類，例如檸檬酸，琥珀酸，酒石酸；鹼類；或緩衝劑。
使用前，將水或其他水性介質例如那些含有使溶液更適口之組成份者，例如糖，例如葡萄糖或增香劑加至本發明之重組用粉末中。所添加之水的容量為每毫克TMC278約0.5毫升水至約5毫升範圍內，或每毫克TMC278約0.5毫升水至約2毫升範圍內，或每毫克TMC278約0.5毫升水至約1毫升範圍內，例如約0.6毫升/毫克TMC278。將水加至分散於如本文中所指明之水溶性聚合物中之TMC278粉末中時，產生超飽和溶液，令人意外地，TMC278活性組成份未由其中沉澱出來。
本發明之重組用粉末發現主要使用於兒科應用上，不僅是因為易於給藥至嬰兒及孩童，而且因為方便依年齡及體重函 數給藥。其他標的之群組為具有吞嚥固態劑量型式例如錠劑或膠囊困難之成年患者。另一個有利點為其他抗－HIV劑可與TMC278合併。本發明之重組用粉末與那些用TMC278錠劑調配物所獲得者相較時，顯示出活性組成份的良好吸收且導致良好的血漿含量。
TMC278於本發明中之給藥即足以治療HIV感染，雖然其可建議與其他HIV抑制劑共給藥。後者宜包括其他類別之HIV抑制劑，特別為那些選自NRTIs，PIs及融合抑制劑者。於一個具體例中，可共給藥之其他HIV抑制劑為PI抑制劑。可共給藥之HIV抑制劑中較佳者為那些包括NNRTI而使用於HAART組合中者。例如，二種其他的NRTIs或NRTI及PI可共給藥。
於特定的情況中，根據本發明的方法HIV感染之治療可限定於僅給藥以TMC278重組用粉末，亦即為單一治療而無需與其他HIV抑制劑共給藥。該選擇可於例如，當病毒負荷相當低，例如當病毒負荷(代表病毒性RNA於特定血清體積中之複製數目)低於約200複製數(copies)/毫升時，特別為低於約100複製數/毫升，更特別為低於50複製數/毫升，特別為低於病毒之偵測極限時推薦使用。於一個具體例中，該單一治療法之類型係在用HIV藥物組合開始治療後施用，特別為用任何HAART組合於特定的期間施用直到血液血漿中之病毒負荷達到前文提及之低病毒含量。
TMC278之重組用粉末宜每日給藥一次。
本文中所用之"HIV感染治療"一詞係關於被HIV感染之個體的治療情況。"個體"一詞特別係關於人類。
TMC278的給藥劑量，其係以使用於本發明中之配劑中的TMC278量及所給藥之配劑的量來決定，其係如此選擇使得TMC278之血液血漿濃度一直保持在最小血液血漿程度之上。本文中之"最小血液血漿程度"一詞係指最低有效的血液血漿程度，後者為有效抑制HIV之血液血漿程度使得病毒的負荷低於前文所提之值。TMC278之血漿程度應保持在該最低血液血漿程度之上以避免因為於較低程度時不能抑制病毒而增加複製的風險。血液血漿程度高於所極度需要者如最小程度時較宜建立安全限度。最大的血液血漿程度相當高，亦即於那些程度時遭受到副作用，亦即，約500毫微克/毫升或甚至更高，例如1000毫微克/毫升。
特別的，TMC278之血液血漿程度保持在介於該最小與最大的血液血漿程度間之程度，例如約20毫微克/毫升至1000毫微克/毫升範圍內，或約50毫微克/毫升至約500毫微克/毫升範圍內，或約100毫微克/毫升至約500毫微克/毫升之範圍內，或約200毫微克/毫升至約500毫微克/毫升範圍內，或約5毫微克/毫升至約200毫微克/毫升範圍內，或75毫微克/毫升至約150毫微克/毫升範圍內，或約90毫微克/毫升至約100毫克/毫升範圍內。TMC278之適當每日劑量可為約0.1毫克至約3毫克範圍內，或約0.2毫克至約2.0毫克範圍內，或約0.2毫克至約1.0毫克範圍內，例如約0.36毫克；上述各值以毫克表示者係為每公斤體重之毫克數。治療醫師能夠以患者的體重乘以所提及之劑量來決定給藥劑量。
根據本發明TMC278之重組用粉末係提供有效治療於其中 病毒負荷降低同時病毒複製一直保持被抑制之HIV感染者。給藥容易可增加患者接受治療的配合度。
本文中所用之"約"一詞具有其習用意義。當依數值使用時，其可另外解釋以涵蓋於±20%內，或±10%內，或±5%內，或±2%內，或±1%內變化的數值。
 實例 實例1 ：
將4克TMC278基質及36克PVP－VA 64溶解於800毫升甲醇/二氯甲烷50：50(體積/體積)之混合物中。將該混合物於80℃(入口溫度)使用迷你噴灑乾燥器B－191(瑞典布奇公司)予以噴灑乾燥。流動控制設定於800N升/小時壓縮的空氣，抽吸器係設定於100%且泵設定於50%。之後，將所產生的粉末置於真空乾燥器(克里斯阿爾發公司，醫療設備(Medizinischer Apparatebau)，歐斯特路/哈滋，德國)中予以乾燥達44小時。
實例2：
將4克TMC278基質，34克PVP－VA 64及2克Cremophor EL溶解於800毫升甲醇/二氯甲烷50：50(體積/體積)之混合物中。將該混合物於80℃(入口溫度)使用迷你噴灑乾燥器B－191(瑞典布奇公司)予以噴灑乾燥。流動控制設定於800N升/小時壓縮的空氣，抽吸器設定於100%且泵設定於50%。之後，將所產生的粉末置於真空乾燥器(克里斯阿爾發公司，如上)中予以乾燥達44小時。
溶解 ：
將實例1及2之重組用粉末進行溶解試驗。於溶解試驗中，將TMC278之重組用粉末懸浮於50毫升水中且將產生的懸浮液加至500毫升0.01 M HCl水溶液中用作為溶解介質而產生550毫升最終懸浮液體積。於每個時間點上，將5.0毫升最終懸浮液移除且添加5.0毫升新鮮的溶解介質以補足體積。所以，為了計算出各期間之物質百分比，將該期間中所移除的量從標記之數量中扣除且將剩餘的數量視為100%濃度用於該期間。TMC278於兩種情況中皆於5分鐘時達到穩定狀態平台。
動物研究 ：
於實驗期開始時將6隻約1至3歲大且重量介於8及14公斤間之雄性小獵犬使用於本研究中。給予狗兒自由且連續取用水。每個給藥日，於給藥前約18小時不讓狗兒進食，且於給藥後立即餵食，給予自由進食直到開始給藥後之6小時期間。於研究之第一期中，口服給藥係藉由胃管灌食40毫升新鮮製備之TMC278水性懸浮液而完成。3隻狗每隻皆給藥以二種懸浮液。於14天清除期(washout period)後，6隻狗全部給予TMC278.HCl錠劑，使每隻動物得到50毫克當量的劑量。給藥方案呈現於表1中。
每隻狗使用二瓶，每瓶各含有25毫克TMC278，調配成TMC278/PVP－VA 64 10/90%(重量/重量或w/w)之重組用粉末(狗1，2，3)，或二瓶每瓶各含有25毫克TMC278，調配成TMC278/PVP－VA 64/Cremophor EL 10/85/5%(m/m/m)之重組用粉末(狗4，5，6)。每隻狗各給予含有50毫克當量TMC278氫氯酸鹽(TMC278之HCl鹽)之臨床用錠劑。
血液樣品(1毫升於EDTA上)係於劑量給藥後0(＝給藥前)，0.5(30分鐘)，1，2，4，8，24，32及48小時從狗之頸靜脈中提取。取樣後，將血液樣品立即予以保護避免光照。於血液取樣二個小時內將樣品於室溫以約1900 x克予以離心分離達約10分鐘使血漿分離。之後立即將分離的血漿轉移至第2管中且於離心分離開始後之2小時內貯存於冰箱中。於所有期間，血液與血漿樣品皆被保護以免光照。將血漿樣品貯存於<－18℃冰箱中直到分析。血漿樣品係使用LC－MS/MS進行分析。
個別血漿濃度對時間態樣係使用經確認之溫農林軟體(WinNonlin software)v4.0.1a進行無間隔藥物動力分析。進行測定TMC278之尖峰濃度(Cmax )，相關尖峰時間(Tmax )，半生期(tl/2 )及AUC值。將每個配劑及每個取樣時間之TMC278的平均(n＝3或6，其中n為狗數目，±SD)或中間值血漿濃度計算出來。亦將每個配劑之平均(n＝3或6，±SD)藥物動力參數計算出來。此外，將用重組用粉末給藥對臨床錠劑之TMC278的相關生物可利用性(Fref )分別估計出來。
於單一口服給藥以重組用粉末之懸浮液或TMC278之錠劑後，於禁食之雄性小獵犬中個別與平均(n＝3或6，±SD)或中間值血漿濃度及TMC278之一些基本的藥物動力參數報導於表2至表4中。個別的生物可利用性係出示於表5中。TMC278之平均血漿濃度對時間態樣係描繪於圖1中。
將含50毫克TMC278(實際劑量範圍：4.31－5.75毫克/公斤)重組用粉末TMC278/PVP－VA 64 10/90%(重量/重量)之懸浮 液(處理組A)口服給藥後，可於給藥後半小時觀察到高血漿濃度，其最大濃度(Cmax )於給藥後半小時至4小時總數平均達544毫微克/毫升。之後，血漿濃度下降極為緩慢，32及48小時間(tl/2’32－48小時 )之半生期平均為34.5小時。由於半生期長，所以AUC0－inf 值不能適當地計算出來。因此，對於TMC278之暴露係以AUC0－48 小時值表示，其平均為11900毫微克.小時/毫升。
將含有50毫克TMC278(實際劑量範圍：3.83－6.06毫克/公斤)重組用粉末TMC278/PVP－VA 64/Cremophor ELTM 10/85/5%(m/m/m)之懸浮液(處理組B)口服給藥後，血漿程度於給藥0.5小、時後已甚高且於給藥後0.5小時至8小時內達到尖峰血漿濃度(Cmax )。Cmax 值總數平均達443毫微克/毫升，之後血漿程度下降極為緩慢，32及48小時(t1/2’32－48小時 )間之半生期平均為46.8小時。由於半生期長，所以AUC0－inf 值不能適當地計算出來。因此，對TMC278之暴露係以AUC0－48小時 值表示。平均暴露量達到11200毫微克.小時/毫升。
將含有50毫克當量TMC278(實際劑量範圍：3.88－6.25毫克/公斤)之TMC278.HCl臨床錠劑口服給藥後(處理組C)，其吸收較用懸浮液者為慢。尖峰血漿程度(Cmax )於給藥後2小時及24小時間到達且總數平均達501毫微克/毫升。之後，血漿濃度下降極為緩慢，32與48小、時間(t1/2’32－48小時 )之半生期平均為45.7小時。由於半生期長，因此AUC0－inf 值不能適當地計算出來。因此，對於TMC278之暴露係以AUC0－48小時 值表示，其數值平均達到12300毫微克.小時/毫升。
含有TMC278/PVP－VA 64 10/90%之配劑對於臨床錠劑之相關生物可利用性(Frel，以個別的AUC0－48小時 值計)係在69及89%範圍內。含有TMC278/PVP－VA 64/Cremophor EL 10/85/5%之配劑對於臨床錠劑之相關生物可利用性(Frel ，以個別的AUC0－48小時 值計)估計為85至157%。
附表
圖1顯示禁食之雄性獵犬於單一口服3種不同配劑後，TMC278之平均血漿濃度(毫微克/毫升)相對於時間之作圖。

Claims (8)

  1. 一種包含分散於水溶性乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物中之4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈或其立體異構型式的粉末與水混合於製造用來治療HIV感染之患者之醫藥品的用途，其中乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物對於4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈或其立體異構型式之重量：重量比為由約50：1至約1：1範圍內。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物對於4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈或其立體異構型式之重量：重量比為由約20：1至約1：1範圍內。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物對於4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈或其立體異構型式之重量：重量比為由約10：1至約1：1範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯之共聚物對於4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈或其立體異構型式之重量：重量比為由約10：1至約5：1範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該包含4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]-苄腈或其立體異構型式之粉末係藉由噴灑-乾燥而獲得。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該粉末包含(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該醫藥品係每日給藥一次。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該HIV感染的患者為嬰兒、孩童及年老的病患。
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