KR101580297B1 - 재구성용 산제 - Google Patents

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지세그헴 엘크 반
덴 무터 가이 르네 야크 반
레무어테레 피터 조제프 마리아 반
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얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
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Abstract

본 발명은 HIV 감염의 치료에 사용될 수 있는, 특정 수용성 폴리머에 분산된 NNRTITMC278을 포함하는 재구성용 산제에 관한 것이다.

Description

재구성용 산제{POWDERS FOR RECONSTITUTION}
본 발명은 HIV 감염의 치료에 유용한, 특정 수용성 폴리머에 분산된 NNRTI TMC278을 포함하는 재구성용 산제에 관한 것이다.
후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 원인으로서 알려진 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료는 여전히 주요한 의학적 도전으로 남아있다. HIV는 면역학적 압력을 피할 수 있고, 다양한 세포 종류 및 증식 조건에 적응할 수 있으며, 현재 이용할 수 있는 약물 요법에 내성을 나타낼 수 있다. 후자는 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NtRTI), HIV 프로테아제 저해제(PI) 및 최근의 융합 저해제를 포함한다.
이들 약물의 각각은 HIV를 억제하는데 효과적이더라도 단독으로 사용되는 경우에는, 내성 변이체의 발생에 직면하게 된다. 이 때문에, 통상 상이한 활성 프로파일을 갖는 수개의 항-HIV 약제의 병용 요법이 도입된다. 특히, "HAART"(고활성 항-레트로바이러스 요법)의 도입으로, 항-HIV 요법이 현저히 개선되어, HIV 관련 유병률 및 사망률이 크게 감소되었다. 항레트로바이러스 요법에 관한 현재의 가이 드라인은 초기 치료의 경우에도 이러한 삼중 병용 요법 방식을 추천하고 있다. 그러나, 현재 이용할 수 있는 약물 요법은 어느 것도 HIV를 완전히 근절시킬 수 없다. HAART는 종종 항레트로바이러스 요법과의 불순응성(non-adherence) 및 비지속성(non-persistence)으로 인해 내성 출현에 직면할 수 있다. 이러한 경우에, HAART는 또한 이의 성분 중의 하나를 다른 부류의 하나로 교체함으로써 효과적으로 될 수 있다. 적절히 적용하는 경우에는, HAART 병용 치료는 수년간 내지 수십년에 이르기까지 AIDS의 발병 또는 진행을 멈추게 하는 수준으로 억제할 수 있다.
HAART에 빈번히 사용되는 HIV 약제의 한 부류는 NNRTI의 부류이고, 현재 시판되는 다수 및 몇몇 다른 부류가 다양한 개발 단계에 있다. 현재 개발 중에 있는 NNRTI는 TMC278로도 불리우는 화합물 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴이다. 이 화합물은 야생형 HIV뿐만 아니라, 이의 다수의 돌연변이체에도 현저한 활성을 나타낸다. 화합물 TMC278, 이의 약리학적 활성 및 이의 다수의 제조 방법이 WO 03/16306에 기재되어 있다. 정제, 캡슐, 드롭, 좌제, 경구 액제 및 주사액을 포함하는, 각종 통상적인 약제학적 제형이 상기 명세서에 예시되어 있다.
유아 및 어린이가 증가하고 있는 HIV 감염 환자 그룹을 이루고 있다. 소아과 항-HIV 의약은 연령 및 체중이 다양(영유아 - 어린이)하여 용법이 광범위하게 달라진다는 점에서 특정 도전과제를 제시한다. 특히, 생후 첫 1년 동안, 유아는 빠른 변화를 경험하고 체중이 현저히 증가한다. 어린 나이에서 이러한 빠른 변화때문에, 약물 투여량은 자주 조절되어야하고, 제형은 투여시 유연성을 제공해야한 다. 통상의 제형, 예컨대, 환제 및 캡슐은 소아과 적용에서 요구되는 투여 유연성이 부족하다. 또한, 이들 제형은 아동 및 특히 유아에게 투여하는 것이 적합하지 않고 이 경우에는 마실 수 있는 제제가 바람직한 투여 수단이다. 이는 액제, 예컨대, 약물이 건조 형태로 분배되고 물을 첨가함으로써 액체 형태로 전환되는 시럽뿐만 아니라 건조 제제, 예컨대, 재구성용 산제를 포함한다.
재구성용 산제는 조밀하여 보관 및 이동이 더욱 편리하게하기 때문에 액체 경구 제형에 비해 매력적이다. 재구성용 산제에 TMC278의 도입은 수난용성 때문에 특히 도전과제이다. 물을 첨가하면, 제한된 양만이 용해되어 활성 성분의 유효한 흡수가 일어나지 않는다. 유리 염기 형태에서 산부가염으로의 전환은 이 활성 약제의 용해도를 증가시킬수 있으나, 단지 강산, 예컨대, 염산을 갖는 염 형태만이 실행가능한 용해도 프로파일을 나타낸다. 소아과 적용에 있어서, 이들 염은 그들의 낮은 pH때문에 매력적이지 않다. 그러므로 물을 첨가하여, 활성의 유효적 치료 농도를 갖는 제형으로 TMC278의 염기 형태를 사용한 재구성용 산제를 제공하는 것이 도전과제이다.
본 발명에 따라서, NNRTI TMC278이 활성 성분의 유연한 적용을 허용하고 또한 소아과 적용에 적합한 재구성용 산제로 전환될 수 있음을 밝혔다. 본 발명의 재구성용 산제는 또한 삼키는데 어려움이 있거나 불편한 성인 환자 그룹, 예를 들어, 노인에 적용될 수 있다. 본 발명의 재구성용 산제는 여러가시 활성 성분을 포함함으로써 1회 투여로 약물 칵테일의 투여를 가능하게 할 수 있다. 이는 감소된 투여 횟수를 유도하여 필 버든 및 환자의 약물 순응성 관점에서 이롭다.
본 발명의 일측면은 HIV로 감염된 대상의 치료용 의약의 제조를 위한, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 TMC278을 포함하는, 물과 혼합될 산제의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서 상기 산제는 스프레이 건조에 의해 수득된다.
또다른 측면으로, HIV로 감염된 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 상기 환자에게 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 TMC278을 포함하는 산제를 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 산제는 투여 전에 물과 혼합된다. 상기 산제에서 TMC278의 양은 바람직하게는 항바이러스 유효량이다.
또다른 측면에서 수성 매질 중, TMC278, 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머의 과포화 용액이 제공된다. 상기 과포화용액은 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 항바이러스 유효량의 TMC278을 포함하는 산제에 물을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 대안적인 측면에서 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 항바이러스 유효량의 TMC278을 포함하는 산제에 물을 첨가함으로써 수득될 수 있거나 수득되는, TMC278, 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머의 과포화 용액이 제공된다.
다른 측면에서, HIV로 감염된 대상을 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 수성 매질 중의, TMC278, 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머의 과포화 용액을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 수성 매질 중의, TMC278, 및 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머의 과포화 용액을 제조하는 방법 또는 과정을 제공하고, 상기 방법 또는 과정은 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 TMC278에 물을 첨가하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 과포화 용액은 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 폴록사머로부터 선택된 수용성 폴리머에 분산된 TMC278의 산제에 물을 첨가함으로써 제조된다.
본 발명에 사용되는 화합물은 TMC278(또는 기존에 R278474로도 언급됨)로 공지된, 일반명이 릴피비린인 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴이다. TMC278은 NNRTI 부류의 HIV 저해제로서 임상 개발중에 있다.
TMC278은 입체이성체, 더욱 구체적으로, E- 및 Z-이성체로서 발생된다. 두 이성체 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 본원에서 TMC278이 언급되는 경우에는, E- 또는 Z-형태 및 두 형태의 임의의 혼합물도 포함되는 것을 의미한다. 본 발명에 사용되는 TMC278의 바람직한 형태는 E-TMC278로 칭해질 수 있는 E-이성체, 즉, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴이다. Z-TMC278로 칭해질 수 있는 TMC278의 Z-이성체, 즉, (Z)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴도 사용될 수 있다.
본원에서 TMC278의 E-형태(즉, E-TMC278)가 언급되는 경우에는, 순수한 E-이성체 또는 E-형태가 주로 존재하는 E-형태와 Z-형태의 임의의 이성체 혼합물, 즉, 50% 이상 또는 특히 80% 이상의 E-형태, 또는 심지어 90% 이상의 E-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 실질적으로 Z-형태가 없는 E 형태가 특히 주목된다. 이와 관련하여, 실질적으로 없다는 것은 Z-형태가 없거나 거의 없는 E-Z 혼합물, 예를 들어, 90% 정도, 특히 95% 정도, 또는 심지어 98% 또는 99% 정도의 E-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 의미한다. 마찬가지로, 본원에서 TMC278의 Z-형태(즉, Z-TMC278)가 언급되는 경우에는, 순수한 Z-이성체 또는 Z-형태가 주로 존재하는 Z-형태와 E-형태의 임의의 이성체 혼합물, 즉, 50% 이상 또는 특히 80% 이상의 Z-형태, 또는 심지어 90% 이상의 Z-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 실질적으로 E-형태가 없는 Z-형태가 특히 주목된다. 이와 관련하여, 실질적으로 없다는 것은 E-형태가 없거나 거의 없는 E-Z 혼합물, 예를 들어, 90% 정도, 특히 95% 정도, 또는 심지어 98% 또는 99% 정도의 Z-형태를 포함하는 이성체 혼합물을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "TMC278"은 TMC278의 입체이성체뿐만 아니라 상기 입체이성체의 임의의 혼합물을 의미한다. 특히, 용어 "TMC278"은 TMC278의 E-이성체를 의미한다.
본 발명에 사용하기 위한 재구성용 산제는 특정 수용성 폴리머에 분산된 활성 성분 TMC278을 포함하고, 이는 특정 수용성 폴리머 중의 활성 성분 TMC278의 고형 분산제로서 언급될 수 있다. 후자는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머(PVPCoVA, 종종 PVP-VA로도 불림); 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 특히 하이드록시C1-4알킬 C1-4알킬셀룰로오스, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 폴록사머, 특히 폴록사머 P407을 포함한다.
특정 수용성 폴리머 중 TMC278의 고형 분산제에서 수용성 폴리머의 양은 고형 분산제의 총 중량에 대하여 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 특히 약 70 중량% 내지 약 98 중량%, 또는 약 80 중량% 내지 약 95 중량% 또는 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 범위, 예를 들어, 약 90 중량%일 수 있다. 특정 수용성 폴리머 중 TMC278의 고형 분산제에서 수용성 폴리머 대 TMC278의 중량:중량비는 약 50:1 내지 약 1:1, 또는 약 20:1 내지 약 1:1, 또는 약 10:1 내지 약 1:1, 또는 약 10:1 내지 약 5:1의 범위이며, 예를 들어, 상기 중량:중량비는 약 9:1일 수 있다. 특정 수용성 폴리머 중 TMC278의 고형 분산제에서 수용성 폴리머의 양은 고형 분산제의 총 중량에 대하여, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 특히 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위, 예를 들어, 약 10 중량%일 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 재구성용 산제는 재구성용 산제의 총 중량에 대하여, 약 60 중량% 내지 약 100 중량%, 특히 약 70 중량% 내지 약 100 중량%, 또는 약 80 중량% 내지 약 100 중량% 또는 약 90 중량% 내지 약 100 중량%의 범위일 수 있는 양으로 특정 수용성 폴리머 중의 활성 성분 TMC278의 고형 분산제를 포함할 수 있다. 다른 성분, 예컨대, 하기에 언급된 성분들이 재구성용 산제의 잔량을 구성하는 양, 특히 재구성용 산제의 총 중량에 대하여 약 0 중량% 내지 약 40 중량%, 특히 약 0 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 0 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있는 양으로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 1-프로필 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필을 정의한다.
일 구체예에서, 수용성 폴리머는 500 D 내지 2 MD 범위의 분자량을 갖는다. 수용성 폴리머는 20℃에서 2% (w/v) 수용액에서, 1 내지 15,000 mPa.s, 또는 1 내지 5000 mPa.s, 또는 1 내지 700 mPa.s 또는 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 가질 수 있다.
특히 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스는 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (또는 HPMC, 예를 들어, HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s)를 포함한다. 특히 비닐피롤리돈은 PVP K29-32, PVP K90을 포함한다.
상기 HPMC는 수용성이 되도록 하는데 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시 그룹을 포함한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 갖는 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도란 셀룰로오스 분자의 무수 글루코오스 단위 당 존재하는 메틸 에테르 그룹의 평균 개수를 의미한다. 하이드록시프로필 몰 치환은 셀룰로오스 분자의 각 무수 글루코오스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 의미한다. 바람직한 HPMC는 하이프로멜로오스 2910 15 mPa.s 또는 하이프로멜로오스 2910 5 mPa.s, 특히 하이프로멜로오스 2910 15 mPa.s이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로오스에 대하여 미국에서 채택된 이름이다(Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435 참조). 네자릿수 "2910"에서, 처음 두자리는 메톡시 그룹의 근사 퍼센트를 나타내고 세번째와 네번째 자리 수는 하이드록시프로폭실 그룹의 근사 퍼센트 조성을 나타낸다; 15 mPa.s 또는 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다.
사용될 수 있는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머는 모노머 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 분자비가 약 1.2이거나 모노머 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 중량비가 약 3:2인 코폴리머를 포함한다. 이러한 코폴리머는 상업적으로 입수가능하고 코포비돈 또는 코폴리비돈으로 공지되어 있으며, 상품명 Kolima™ 또는 Kollidon VA 64™으로 시판되고 있다. 이들 폴리머의 분자량은 약 45 내지 약 70 kD의 범위일 수 있다. 점도 측정으로부터 얻어지는 K-값은 약 25 내지 약 35의 범위일 수 있고, 특히 K 값은 약 28일 수 있다.
사용될 수 있는 폴리비닐피롤리딘 폴리머는 포비돈 (PVP)으로 알려져 있고 상업적으로 입수할 수 있다. 이들은 약 30 kD 내지 약 360 kD의 범위인 분자량을 가질 수 있다. 예로는 상품명 Kolidon™으로 입수할 수 있는, PVP K25 (BASF, MW=29.000), PVP K30 (BASF, MW=40.000) 및 PVP K90 (BASF, MW=360.000)을 들 수 있다.
폴록사머는 다양한 길이의 폴리머 블록을 갖는, 폴리옥시에틸렌 (폴리에틸렌 옥사이드)의 두개의 친수성 사슬로 플랭크된 폴리옥시프로필렌 (폴리프로필렌 옥사이드)의 중심 소수성 사슬로 구성된 비이온성 삼블록 코폴리머이다. 일반적 용어 "폴록사머"에 대하여, 이들 코폴리머는 통상 문자 "P" (폴록사머에 대하여)에 이어 세개의 숫자로 명명되는데, 처음 두 숫자 x 100은 폴리옥시프로필렌 코어의 근사 분자량을 제공하고, 마지막 숫자 x 10은 폴리옥시에틸렌 함량 퍼센트를 제공한다(예를 들어, P407 = 4,000 g/mol의 폴리옥시프로필렌 분자량 및 70% 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머). 폴록사머는 상품명 Pluronic™으로 상업적으로 입수할 수 있다. Pluronic 상품명에 있어서, 이들 코폴리머의 코딩은 상온에서 그의 물리적 형태(L = 액체, P = 페이스트, F = 플레이크 (고체))를 정의하는 문자로 시작하고 이어서 두개 또는 세개의 숫자가 따라오는데, 처음의 숫자(들)는 폴리옥시프로필렌 코어의 분자량을 의미하고 마지막 숫자 x 10은 폴리옥시에틸렌 함량 퍼센트를 제공한다(예를 들어, F127 = 4,000 g/mol의 폴리옥시프로필렌 분자량 및 70% 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 Pluronic™). Pluronic™ F127은 폴록사머 P407 (P407)에 상응한다.
활성 성분 TMC278은 수용성 폴리머를 통해 다소 고르게 분산될 수 있거나, 폴리머를 통해 균일하거나 균질하게 분산될 수 있다. 전자의 경우 활성 성분은 폴리머를 통하여 덜 균질하게 분산된다. 무정형, 미정질 또는 결정성 화학식 (I)의 화합물 또는 무정형, 미정질 또는 결정성 수용성 폴리머, 또는 둘 모두가 수용성 폴리머에서 다소 고르게 분산될 수 있는 도메인 또는 작은 영역이 존재할 수 있다.
고형 분산제를 제조하기 위하여 용융 압출, 스프레이 건조 및 용액 증발을 포함하는 다양한 기술이 존재한다.
용액 증발 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) TMC278 및 수용성 폴리머를 임의로 고온에서 적절한 용매에 용해시키고;
b) 단계 a)에서 수득한 용액 중의 용매를, 임의로 가열하거나, 임의로 진공하에서, 또는 둘 모두에 의해 건조 물질이 수득될 때까지 증발시킨다.
용액은 또한 박막을 형성하도록 대형 표면에 부어질 수 있고, 이로부터 용매가 증발될 수 있다.
용융 압출 방법은 일반적으로 하기 단계를 포함한다:
a) TMC278 및 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로, 이렇게 하여 수득한 혼합물과 첨가제를 블렌딩하고.
c) 상기 수득한 블렌드를, 균질한 용융물을 수득할 때까지 가열 및 혼합(compounding)하고,
d) 상기 수득한 용융물을 하나 이상의 노즐을 통하게 하고;
e) 용융물을 고화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "용융물" 및 "용융"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상태에서 액체 상태로의 변화를 의미할 뿐만 아니라, 유리질 상태 또는 고무 상태로의 전이를 의미할 수 있고, 혼합물 중의 하나의 성분이 다른 것에 다소 균질하게 내입되는 것이 가능하다. 특정의 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고 다른 성분(들)은 용융물에서 용해되어 용액을 형성하고, 냉각시에 이로운 용해성을 갖는 고체 용액을 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, 고형 분산물을 제조한 후, 수득한 산물을 밀링하고 임의로 체질한다. 고형 분산 산물은 600 μm 미만, 또는 400 μm 미만, 또는 125 μm 미만의 입자 크기를 갖는 입자, 또는 후술되는 입자 크기로 밀링 또는 그라운딩될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 재구성용 산제를 제조하는 바람직한 방법은 스프레이 건조 기술에 의한 것이다. 스프레이 건조 기술에서, TMC278 및 수용성 폴리머는 적당한 용매에 용해된 다음 생성된 용액은 스프레이 건조기의 노즐을 통하여 스프레이되고 생성된 액적으로부터 용매는 일반적으로, 고온에서, 예를 들어, 뜨거운 공기의 도입으로 증발된다.
스프레이 건조 산물 중 수용성 폴리머의 양은 TMC278, 수용성 폴리머 및 임의의 부형제를 포함하는 스프레이 건조 산물의 총 중량에 대하여 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 특히 약 70 중량% 내지 약 98 중량%, 또는 약 80 중량% 내지 약 95 중량% 또는 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 범위일 수 있다. 공급 혼합물 중 수용성 폴리머의 양은 사용되는 용매의 양 및 이들의 퍼센트에 기초하여 계산될 수 있다.
수용성 폴리머 대 TMC278의 중량:중량비는 약 50:1 내지 약 1:1, 또는 약 20:1 내지 약 1:1, 또는 약 10:1 내지 약 1:1, 또는 약 10:1 내지 약 5:1의 범위이고, 예를 들어, 상기 중량:중량비는 약 9:1이다.
본 발명의 방법에 사용되는 용매는 TMC278에 대하여 불활성이며, TMC278 및 수용성 폴리머를 용해시킬 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 적절한 용매는 아세톤, 테트라하이드로푸란 (THF), 디클로로메탄, 에탄올(무수 또는 수성), 메탄올 및 이의 배합물을 포함한다. 메탄올 및 염화 메틸렌의 혼합물, 특히 메탄올/염화 메틸렌의 v/v 비가 약 50:50 내지 약 90:10의 범위; 또는 약 50:50 내지 약 80:20의 범위, 예를 들어, 50:50 비, 또는 90:10 비인 후자의 두 용매의 혼합물이 관심의 대상이다.
일 구체예에서, 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 후자는 특히 무수 메탄올이다. 다른 구체예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
공급 혼합물 중에 존재하는 용매의 양은 TMC278 및 수용성 폴리머가 용해되도록 하고, 공급 혼합물이 스프레이되기에 충분히 낮은 점도를 갖도록 하는 양일 것이다. 일 구체예에서, 공급 혼합물 중 고체 물질의 양은 20% 미만, 특히 10% 미만, 더욱 특히 5% 미만(퍼센트는 고체 물질의 중량 대 공급 혼합물의 총 부피를 나타낸다)이다.
용매는 스프레이 건조 단계에 의해 공급 혼합물의 액적으로부터 제거된다. 바람직하게 용매는 150℃ 이하, 바람직하게 100℃ 이하의 끓는점을 갖고, 휘발성이다.
건조 기체는 임의의 기체일 수 있다. 바람직하게, 기체는 공기 또는 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 기체이다. 스프레이 건조 챔버의 기체 유입구에서 건조 기체의 온도는 약 25℃ 내지 약 300℃ 또는 약 60℃ 내지 약 300℃ 또는 약 60℃ 내지 약 150℃일 수 있다.
스프레이 건조는 스프레이 건조 챔버, 공급 혼합물을 액적의 형태로 스프레이 건조 챔버로 도입하기 위한 분무 수단, 입구를 통해 스프레이 건조 챔버로 흐르는 가열 건조 기체의 공급원 및 가열된 건조 기체를 위한 출구를 포함하는 통상의 스프레이 건조 장치에서 수행된다. 스프레이 건조 장치는 또한 생성되는 고형 약제학적 분말을 수집하기 위한 수단을 포함한다. 분무 수단은 회전 분무기, 압축 노즐 또는 바람직하게 고압 노즐일 수 있다.
적절한 회전 분무기는 공급 혼합물을 분무하기 위하여 분무 휠(wheel)에 전력을 공급하는 고압 압축된 공기 공급원, 예를 들어 6 bar 압축 공기 공급원으로부터 작동하는 공기 터빈 드라이브를 갖춘 것을 포함한다. 분무 휠은 날개가 달린 것일 수 있다. 바람직하게, 회전 분무기는 스프레이 건조 챔버의 상부, 예를 들어, 챔버 꼭대기에 위치하여, 생성된 액적이 건조되고 챔버의 저부로 떨어지도록 한다. 전형적으로, 회전 분무기는 약 20 내지 약 225 ㎛, 특히 약 40 내지 약 120 ㎛ 범위의 크기를 갖는 액적을 생성하며, 액적 크기는 휠 주위 속도에 따라 달라진다.
적절한 공기압식 노즐 (두-유체 노즐 포함)은 스프레이 건조 챔버의 상부, 예를 들어 챔버 꼭대기에 위치된 것을 포함하며, 소위 "동류 모드(co-current mode)"로 작동한다. 압축 공기를 사용하여 공기-액체 비가 약 0.5-1.0:1 내지 약 5:1, 특히 약 1:1 내지 약 3:1의 범위가 되도록 분무가 수행된다. 공급 혼합물 및 분무 기체는, 분무가 발생하는 노즐 헤드에 별도로 통과된다. 압축 노즐에 의해 생성되는 액적의 크기는 작동 변수에 따라 달라지며, 약 5 내지 125 ㎛, 특히 약 20 내지 50 ㎛ 범위일 수 있다.
또한, 소위 "반류 모드(counter-current mode)"로 작동하는 두-유체 노즐이 사용될 수 있다. 이러한 노즐은 그들이 건조 챔버의 저부에 위치하며, 액적을 상측으로 스프레이하는 것을 제외하고, 동류 모드에서의 두-유체 노즐과 유사한 방식으로 작동한다. 전형적으로, 반류 두-유체 노즐은 건조되는 경우, 약 15 내지 약 80 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 생산하는 액적을 생성한다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 분무기 종류는 액체 공급물이 압력 하에 노즐로 펌핑되는 고압 노즐이다. 압력 에너지는 운동 에너지로 전환되고, 공급물은 필름이 불안정함에 따라 스프레이로 즉시 붕괘되는 고속 필름으로서 노즐 오리피스로부터 나온다. 공급물은 스월 삽입물 또는 스월 챔버를 사용하여 노즐 내에서 회전하여 콘 형상의 스프레이 패턴이 되어 노즐 오리피스로부터 빠져나오도록 하였다. 압력의 변화와 함께 스월 삽입물, 스월 챔버 및 오리피스 치수로 공급 속도 및 스프레이 특성이 조절된다. 고압 노즐에 의해 생성되는 액적의 크기는 작동 변수에 따라 달라지며, 약 5 내지 125 ㎛, 특히 약 20 내지 50 ㎛ 범위일 수 있다.
적절한 분무 수단은 원하는 액적 크기에 따라 선택될 수 있고, 이는 예컨대, 액적 크기에 작용하는, 공급 혼합물의 점도 및 온도, 원하는 유속 및 공급 혼합물을 펌핑하기 위한 최대 허용가능한 압력과 같은 수많은 인자에 의하여 달라진다. 특정 점도를 갖는 공급 혼합물에 대하여 원하는 평균 액적 크기가 수득되도록 분무 수단을 선택한 후, 혼합물은 특정 유속으로 스프레이 건조 챔버로 수용된다.
스프레이 건조 방법, 또는 상술한 다른 방법(예컨대, 용액 증발 및 용융 압출)에 이어 밀링 및 임의의 체질로 생성된 고형 분산제는, 전형적으로 약 10 μm 내지 약 150 μm, 또는 약 15 μm 내지 약 100 μm, 특히 약 20 μm 내지 약 80 μm, 또는 30 μm 내지 약 50 μm의 범위, 바람직하게 약 40 μm의 평균 유효 입자 크기를 갖는 입자를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 평균 유효 입자 크기는 당업자들에게 알려진 통상적인 의미를 가지며, 업계에 공지된 입자 크기 측정 기술, 이를 테면, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관분광법, 레이저 회절 또는 디스크 원심분리로 측정될 수 있다. 본원에서 언급되는 평균 유효 입자 크기는 입자의 중량 분포와 관련될 수 있다. 이 경우 "약 150 ㎛의 평균 유효 입자 크기"는 입자 중량의 적어도 50%가 50 ㎛의 유효 평균 미만의 입자 크기를 갖는 입자로 구성됨을 의미하며, 이는 언급되는 다른 유효 입자 크기에 동일하게 적용된다. 유사한 방식으로, 평균 유효 입자 크기는 입자의 부피 분포에 관련될 수 있으나, 통상 이는 평균 유효 입자 크기에 대하여 동일하거나 거의 동일한 값을 유발할 것이다.
임의로, 추가의 부형제가 예를 들어, 공급 혼합물 또는 생성된 고체 약제학적 조성물의 특성, 예컨대 취급성 또는 가공성을 개선시키기 위하여 공급 혼합물에포함될 수 있다. 부형제가 공급 혼합물에 첨가되어, 명백하게 고형 분산제에 도입되든지 않든지에 상관없이, 부형제는 또한 원하는 제형으로 제제화하는 동안 생성된 고체 약제학적 조성물과 함께 혼합될 수 있다.
약제학적 제형에 포함하기에 적절한 부형제는 계면활성제, 가용화제, 붕해제, 안료, 향미제, 충전제, 윤활제, 보존제, 농후제, 완충제 및 pH 조절제를 포함한다. 특히, 계면활성제는 활성 약제의 용해도를 증진시키기 위하여 추가로 첨가될 수 있고 습윤제로서의 기능도 할 수 있다. 전형적인 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에톡실화 피마자유, 예를 들어, Cremophor ELTM, Cremophor RH 40TM, Vitamin E TPGS, 및 폴리소르베이트, 예컨대, Tween 20TM 및 Tween 80TM, 폴리글리콜화 글리세리드, 예컨대, GelucireTM 44/14 및 GelucireTM 50/13 (Gattefosse(프랑스)로부터 입수가능함)을 포함한다.
첨가될 수 있는 전형적인 pH 조절제는 산, 예컨대, 시트르산, 숙신산, 타르타르산; 염기; 또는 완충액을 포함한다.
사용하기 전에, 물 또는 예컨대, 용액을 더욱 맛있게 하도록 하는 성분, 예를 들어, 당, 예컨대, 글루코오스 또는 향미제를 포함하는 다른 수성 매질이 본 발명의 재구성용 산제에 첨가된다. 첨가되는 물의 양은 TMC278 mg 당 약 물 0.5 ml 내지 약 5 ml, 또는 TMC278 mg 당 약 물 0.5 ml 내지 약 2 ml, 또는 TMC278 mg 당 약 물 0.5 ml 내지 약 1 ml의 범위, 예를 들어, 약 0.6 ml/TMC278 mg이다. 상술한 바와 같이 수용성 폴리머에 분산된 TMC278의 분말에 물을 첨가하면 TMC278 활성 성분이 침전되지 않는 과포화 용액을 생성하고, 이는 예기치 않은 것이다.
본 발명의 재구성용 산제는 유아 및 어린이에 투여의 용이함뿐만 아니라 연령 및 체중의 면에서 투여의 편리함 때문에 주로 소아과 적용에 이용될 것이다. 또다른 대상 그룹은 고체 제형 예컨대, 정제 또는 캡슐을 삼키는 것이 어려운 성인 환자이다. 또다른 이점은 다른 항-HIV제가 TMC278과 배합될 수 있다는 것이다. 본 발명의 재구성용 산제는 TMC278 정제 제제로 얻은 것과 비견될 수 있는 우수한 활성 성분의 흡수를 나타내고 우수한 혈장 수준을 유도하였다.
본 발명에서와 같은 TMC278의 투여는 HIV 감염을 치료하기에 충분할 수 있으나, 다른 HIV 저해제를 공투여하는 것도 추천될 수 있다. 후자는 바람직하게는 다른 부류의 HIV 저해제, 특히 NRTI, PI 및 융합 저해제 중에서 선택된 것을 포함한다. 일 구체예에서, 공투여되는 다른 HIV 저해제는 PI 저해제이다. 바람직하게 공투여될 수 있는 HIV 저해제는 NNRTI를 포함하는 HAART 배합물에 사용되는 것이다. 예를 들어, 2개의 추가의 NRTI 또는 NRTI 및 PI가 공투여될 수 있다.
특정의 경우, HIV 감염의 치료는 본 발명의 방법론에 따라, TMC278의 재구성용 산제만의 투여, 즉, 추가의 HIV 저해제를 공투여하지 않는 단독요법으로서 한정될 수 있다. 이러한 선택은 예를 들어, 바이러스량이 비교적 낮은 경우, 예를 들어, 바이러스 양(규정된 혈청 부피 중의 바이러스 RNA의 카피 수로 나타냄)이 약 200 카피/ml 이하, 특히 약 100 카피/ml 이하, 더욱 특히 50 카피/ml 이하, 특히 바이러스의 검출 한계 이하인 경우에 추천될 수 있다. 일 구체예에서, 이러한 종류의 단독요법은 혈장 중 바이러스 양이 상술한 저 바이러스 수준에 이를 때까지 특정 기간 동안 HIV 약물의 배합물, 특히 임의의 HAART 배합물로 초기 치료한 후에 적용된다.
TMC278의 재구성용 산제는 바람직하게 하루에 한번 투여된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 감염의 치료"는 HIV에 감염된 대상의 치료의 상황과 관련 있다. 용어 "대상"은 특히 인간과 관련 있다.
본 발명에 사용하기 위한 제제에서 TMC278의 양 및 투여되는 제제의 양에 의해 결정되는, 투여되는 TMC278의 용량은 TMC278의 혈장 농도가 최소 혈장 수준 이상을 유지하도록 선택된다. 이와 관련하여 용어 "최소 혈장 수준"은 최저 유효 혈장 수준을 의미하고, 후자는 바이러스 양이 상술한 값 미만이 되도록 HIV를 효과적으로 억제하는 혈장 수준이다. TMC278의 혈장 수준은 저수준에서 바이러스가 더 이상 억제되지 않으므로, 돌연변이 위험을 증대시킬 수 있기 때문에, 상술한 최소 혈장 수준 이상으로 유지되어야 한다. 안전 마진에서 사용하기 위하여, 최소 수준으로서 엄격하게 요구되는 것보다 높은 혈장 수준이 바람직할 수 있다. 최대 혈장 수준, 즉, 부작용이 일어나는 이들 수준은 약 500 ng/ml 또는 심지어 그 이상, 예컨대, 1000 ng/ml로 비교적 높다.
특히, TMC278의 혈장 수준은 상기 최소 혈장 수준과 최대 혈장 수준 사이의 수준, 예를 들어, 약 20 ng/ml 내지 1000 ng/ml의 범위, 또는 약 50 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 범위, 또는 약 100 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 범위, 또는 약 200 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 범위, 또는 약 5 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 범위, 또는 75 ng/ml 내지 약 150 ng/ml의 범위, 또는 약 90 ng/ml 내지 약 100 mg/ml의 범위로 유지된다. TMC278의 적절한 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 3 mg의 범위 또는 약 0.2 mg 내지 약 2.0 mg의 범위, 또는 약 0.2 mg 내지 약 1.0 mg의 범위, 예를 들어, 약 0.36 mg일 수 있다; 상술한 값은 각각 체중 kg 당 mg인 mg으로 나타내었다. 치료하는 의사는 상술한 용량을 환자 체중과 곱해 투여될 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 TMC278의 재구성용 산제는 바이러스 복제가 억제되면서 바이러스량이 감소되므로, 효과적인 HIV 감염치료를 제공한다. 치료에 대한 환자의 순응성에 투여의 용이성이 더해질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 통상의 의미를 갖는다. 산술적 값과 관련되어 사용될 경우, 이는 또한 산술적 값의 ±20%, 또는 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1% 내로 변하는 값을 포함하도록 임의로 해석될 수 있다.
실시예 1:
4 g의 TMC278 염기 및 36 g의 PVP-VA 64를 메탄올/염화 메틸렌 50:50 (v/v)의 혼합물 800 ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 미니 스프레이 건조기 B-191 (Buoechi, 스위스)를 사용하여 80℃ (입구 온도)에서 스프레이 건조시켰다. 흐름 조절을 800 N 1/h 압축 공기, 흡입기를 100% 및 펌프를 50%로 설정하였다. 그 후, 생성된 산제를 진공 건조기(Christ Alpha, Medizinischer Apparatebau, Osterode/Harz, 독일)에서 44 시간 동안 후건조시켰다.
실시예 2:
4 g의 TMC278 염기, 34 g의 PVP-VA 64 및 2 g의 Cremophor EL을 메탄올/염화 메틸렌 50:50 (v/v)의 혼합물 800 ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 미니 스프레이 건조기 B-191 (Buoechi, 스위스)를 사용하여 80℃ (입구 온도)에서 스프레이 건조시켰다. 흐름 조절을 800 N 1/h 압축 공기, 흡입기를 100% 및 펌프를 50%로 설정하였다. 그 후, 생성된 산제를 진공 건조기(상기와 같은 Christ Alpha)에서 44 시간 동안 후건조시켰다.
용해:
실시예 1 및 2의 재구성용 산제를 용해에 대해 시험하였다. 용해 시험 동안, TMC278의 재구성용 산제를 50 ml의 물에 현탁시키고 생성된 현탁액을 용해 매질로서 제공되는 500 ml의 0.01 M HCl 수용액에 첨가하여 최종 현탁액의 부피가 550 ml이 되도록 하였다. 각 시점에서, 5.0 ml의 최종 현탁액을 제거하고 5.0 ml의 새로운 용해 매질을 첨가하여 부피를 보충하였다. 이렇게 하여, 각 시점에서 물질의 %를 계산하기 위하여, 그 시점까지 제거된 양을 표지량으로부터 빼고 잔여 양을 그 시점에 대한 100% 농도로서 간주하였다. 두 경우 모두 TMC278이 5분에서 정상 상태 안정기에 도달하였다.
동물 연구:
실험 단계 시작 시 체중이 8 내지 14 kg인 약 1 내지 3 년령의 수컷 비글견 6마리를 본 연구에서 사용하였다. 개에게 물을 자유롭고 지속적으로 이용할 수 있게 공급하였다. 각 투여 일에, 개에게 투여 전 약 18 시간 동안 음식을 제거하였으며, 투여 후 시작 6 시간 동안까지 음식물에 자유롭게 접근하도록 하여 투여 후 즉시 음식물을 공급하였다. 연구의 제 1 단계에서 40 ml의 새롭게 제조된 TMC278 수성 현탁액을 위관영양법으로 경구 투여하였다. 두 현탁액을 3마리의 개에 각각 투여하였다. 14일의 세척 기간 후, 6마리의 개 모두에 동물 당 50 mg 상당량의 투여를 제공하는, TMC278.HCl 정제를 투여하였다. 투약 계획은 표 1에 나타내었다.
TMC278/PVP-VA 64 10/90% (중량/중량 또는 w/w) 재구성용 산제로서 제제화된, 25 mg의 TMC278을 각각 포함하는 두개의 바이얼(개 1, 2, 3), 또는 TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5% (m/m/m) 재구성용 산제로서 제제화된, 25 mg의 TMC278을 각각 포함하는 두개의 바이얼(개 4, 5, 6)을 개 마다 사용하였다. 각 개에 대하여, TMC278 염산염(TMC278의 HCl염)의 50 mg 상당량을 포함하는 임상용 정제를 공급하였다.
0 (= 투약 전) 및 투약 0.5(30분), 1, 2, 4, 8, 24, 32 및 48 시간 후에, 개의 경정맥으로부터 혈액 샘플 (EDTA 상의 1 ml)을 취하였다. 샘플링 후, 혈액 샘플을 즉시 광으로부터 보호하였다. 샘플을 상온에서 약 10분 동안 약 1900 x g으 로 혈액 샘플링 2 시간 내에 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 분리 직후, 혈장을 분리하고 제 2 튜브로 옮기고 원심분리 시작 후 2 시간 내에 냉동고에 보관하였다. 모든 시간에서, 혈액 및 혈장 샘플을 광으로부터 보호하였다. 혈장 샘플을 분석할 때까지 <-18℃의 냉동고에서 보관하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다.
개별 혈장 농도 대 시간 프로파일을 검증된 WinNonlin 소프트웨어 v4.0.1a를 사용여 비컴파트멘트 (non-compartmental) 약물동태 분석에 적용하였다. 피크 농도 (Cmax), 대응 피크 시간 (Tmax), 반감기 (t1/2) 및 AUC 값을 TMC278에 대하여 결정하였다. 평균(n = 3 또는 6, 여기에서 n은 개의 수, ± SD) 또는 TMC278의 중간 혈장 농도를 제제 및 샘플링 시간 마다 계산하였다. 또한 제제마다 평균 (n = 3 또는 6, ± SD) 약물동태 변수를 계산하였다. 재구성용 산제로 투여된 TMC278 대 임상 정제의 상대적 생체이용률(Frel)을 또한 개별적으로 평가하였다.
TMC278의 재구성용 현탁액 산제 또는 정제의 단독 경구 투여 후 TMC278의 일부 기초 약물동태 변수, 및 금식시킨 수컷 비글견에서 개별 및 평균(n = 3 또는 6, ± SD) 또는 중앙 혈장 농도를 표 2 내지 표 4에 기록하였다. 개별 생체이용률을 표 5에 나타내었다. TMC278의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도 1에 도시하였다.
TMC278의 50 mg(실제 투여 범위: 4.31 - 5.75 mg/kg)으로 TMC278/PVP-VA 64 10/90% (w/w) 재구성용 산제 현탁액의 경구 투여 (처리 A) 후, 고 혈장 농도가 투 여 후 1/2 시간에 이미 관찰되었으며, 투여 후 1/2 시간 내지 4 시간에서 최대 수준 (Cmax)이 평균 544 ng/ml에 이르렀다. 그 후, 혈장 수준은 매우 서서히 감소하였으며, 32 내지 48 시간 사이의 평균 반감기(t1/2, 32-48 h)는 34.5 시간이었다. 반감기가 길어서, AUC0-inf 값을 충분하게 측정할 수 없었다. 그러므로 TMC278에 대한 노출을 AUC0-48 h 값으로 표현하였고, 이는 평균 11900 ng.h/ml이었다.
TMC278의 50 mg(실제 투여 범위: 3.83 - 6.06 mg/kg)으로 TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL™ 10/85/5% (m/m/m) 재구성용 산제의 현탁액 경구 투여 (처리 B)후, 혈장 수준은 투여 후 0.5 시간에 이미 높았고 피크 혈장 농도 (Cmax)는 투여 후 0.5 시간 내지 8 시간 내에 도달하였다. Cmax 값이 평균 443 ng/ml로 된 후, 혈장 수준은 매우 서서히 감소하였으며, 32 내지 48 시간 사이의 평균 반감기(t1/2, 32-48 h)는 평균 46.8 시간이었다. 반감기가 길어서, AUC0-inf 값을 충분하게 측정할 수 없었다. 그러므로 TMC278에 대한 노출은 AUC0-48 h 값으로 표현하였다. 평균 노출은 11200 ng.h/ml이었다.
50 mg 상당량의 TMC278 (실제 투여 범위: 3.88 - 6.25 mg/kg)로 TMC278.HCl의 임상 정제의 경구 투여(처리 C) 후, 흡수는 현탁액으로 처리한 것보다 더 느렸다. 피크 혈장 수준 (Cmax)은 투여 후 2 시간 내지 24 시간에 도달하였으며, 평균 501 ng/ml이었다. 그 후, 혈장 농도의 감소는 매우 느렸으며, 32 내지 48 시간 사 이의 평균 반감기(t1/2, 32-48 h)는 평균 45.7 시간이었다. 반감기가 길어서, AUC0-inf 값을 충분하게 측정할 수 없었다. 그러므로 TMC278에 대한 노출은 AUC0-48 h 값으로 표현하였고, 이는 평균 12300 ng.h/ml이었다.
TMC278/PVP-VA 64 10/90%를 포함하는 제제 대 임상 정제의 상대적 생체이용률(Frel, 개별 AUC0-48 h 값에 기초함)은 69 내지 89% 범위였다. TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5%를 포함하는 제제 대 임상 정제의 상대적 생체이용률(Frel, 개별 AUC0-48 시간 값에 기초함)은 85 내지 157%로 평가되었다.
표
표 1: 본 연구에 사용된 수컷 비글견의 투여 일수, 용량, 제제, 그룹 및 공급 조건.
Figure 112009051590935-pct00001
1)처리 A: 2 x TMC278/PVP-VA 64 10/90% (m/m) 산제.
2)처리 B: 2 x TMC278/P VP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5% (m/m/m) 산제.
3)처리 C: TMC278의 50 mg 상당량의 정제 한알.
표 2: 금식시킨 수컷 비글견에서 TMC278/PVP-VA 64 10/90%를 포함하는 50 mg의 TMC278 제제의 단독 경구 투여 후 TMC278의 일부 기초 약물동태 변수, 및 개별 및 평균(n = 3, ± SD) 혈장 농도.
Figure 112009051590935-pct00002
1) > 25% 외삽으로 계산됨
표 3: 금식시킨 수컷 비글견에서 TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5%를 포함하는 50 mg의 TMC278 제제의 단독 경구 투여 후 TMC278의 일부 기초 약물동태 변수, 및 개별 및 평균(n = 3, ± SD) 혈장 농도.
Figure 112009051590935-pct00003
1) > 25% 외삽으로 계산됨
표 4: 금식시킨 수컷 비글견에서 50 mg 상당량의 TMC278.HCl 임상 정제의 단독 경구 투여 후 TMC278의 일부 기초 약물동태 변수, 및 개별 및 평균(n = 6, ± SD) 또는 중앙 혈장 농도.
Figure 112009051590935-pct00004
1)중앙값
2) > 25% 외삽으로 계산됨
표 5: 금식시킨 수컷 비글견에서 50 mg 상당량의 단독 경구 투여 후 TMC278의 상대적인 개별 생체이용률
Figure 112009051590935-pct00005

Claims (15)

  1. HIV로 감염된 대상의 치료를 위한, 물과 혼합될 산제로서,
    수용성인, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머에 분산된
    4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체를 포함하며,
    비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 50:1 내지 1:1의 범위인, 산제.
  2. 제 1항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 20:1 내지 1:1의 범위임을 특징으로 하는 산제.
  3. 제 1항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 10:1 내지 1:1의 범위임을 특징으로 하는 산제.
  4. 제 1항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 10:1 내지 5:1의 범위임을 특징으로 하는 산제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체를 포함하는 산제가 스프레이 건조에 의해 수득됨을 특징으로 하는 산제.
  6. 제 1항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 산제가 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴을 포함하는 것을 특징으로 하는 산제.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 산제가 1일 1회 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 산제.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, HIV로 감염된 대상이 유아, 어린이 또는 노인인 것을 특징으로 하는 산제.
  9. 수성 매질 중의, 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체 및
    수용성인, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머의 과포화 용액으로서,
    비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 50:1 내지 1:1의 범위인, HIV로 감염된 대상의 치료를 위한 과포화 용액.
  10. 제 9항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 20:1 내지 1:1의 범위임을 특징으로 하는 과포화 용액.
  11. 제 9항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 10:1 내지 1:1의 범위임을 특징으로 하는 과포화 용액.
  12. 제 9항에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머 대 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체의 중량:중량비는 10:1 내지 5:1의 범위임을 특징으로 하는 과포화 용액.
  13. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성인, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머에 분산된
    4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체를 포함하는 산제에 물을 첨가하여 수득됨을 특징으로 하는 과포화 용액.
  14. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴을 포함하는 것을 특징으로 하는 과포화 용액.
  15. 수용성인, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머에 분산된
    4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]-아미노]-벤조니트릴 또는 이의 입체이성체에 물을 첨가하는 것을 포함하는, 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 과포화 용액의 제조 방법.
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