JP2010531301A - ダルナビル及びエトラビリンを含んでなる組み合わせ調剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、TMC114及びTMC125の組み合わせを含有するHIV阻害剤の固体の経口的投薬形態物に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
背景技術
本発明は、TMC114及びTMC125の組み合わせを含有するHIV阻害剤の固体の経口的投薬形態物に関する。
本発明は、TMC114及びTMC125の組み合わせを含有するHIV阻害剤の固体の経口的投薬形態物に関する。
発明の背景
後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因として既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置は、大きな医学的挑戦であり続けている。HIVは免疫学的圧力を逃れることができ、多様な細胞型及び成長条件に適応することができ、且つ現在利用できる薬剤治療に対する耐性を発現することができる。現在利用できる薬剤治療にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTIs)、HIV−プロテアーゼ阻害剤(PIs)、融合阻害剤ならびにもっと最近のCCR5及びインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因として既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置は、大きな医学的挑戦であり続けている。HIVは免疫学的圧力を逃れることができ、多様な細胞型及び成長条件に適応することができ、且つ現在利用できる薬剤治療に対する耐性を発現することができる。現在利用できる薬剤治療にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTIs)、HIV−プロテアーゼ阻害剤(PIs)、融合阻害剤ならびにもっと最近のCCR5及びインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
これらの薬剤のそれぞれはHIVの抑制に有効であるが、単独で用いられると耐性突然変異体の発現に直面する。これは、通常は異なる活性側面を有するいくつかの抗−HIV薬の組み合わせ治療の導入に導いた。特に「HAART」(高度に活性な抗−レトロウイルス治療)の導入は、抗−HIV治療における顕著な向上を生じ、HIV−関連罹病率及び死亡率の大きな低下に導いた。しかしながら、現在利用できる薬剤治療のいずれも、完全にHIVを根絶することはできない。HAARTでさえ、しばしば抗レトロウイルス治療への非−指示順守及び非−持続(non−adherence and non−persistence with antiretroviral therapy)のために、耐性の発現に直面し得る。これらの場合、その成分の1つを他の種類の1つで置き換えることにより、HAARTを再度有効とすることができる。HAART組み合わせを用いる処置は、正しく適用されれば、ウイルスがもはやAIDSの発病を引き起こし得ないレベルまで、最高で何十年の多年に及んでウイルスを抑制することができる。
現在用いられている抗−HIV薬は、それらの薬物動態学的性質及び血漿レベルを最低レベルより高く保つ必要性の故に、比較的高い投薬量の頻繁な投与を必要とする。投与することが必要な投薬形態物の数及び/又は体積は、現在「薬剤負荷(pill burden)」と呼ばれる。高い薬剤負荷は、多くの場合に大きな投薬形態物を嚥下しなければならない不便さと一緒になった摂取の頻度ならびに多数もしくは大体積の丸薬を保存し且つ輸送する必要性のような多くの理由で望ましくない。高い薬剤負荷は、患者が彼らの投薬量全部を摂取せず、それにより処方される投薬管理に従い損なう危険を増加させる。これは、処置の有効性を低下させるのと同様に、ウイルス耐性の発現にも導く。高い薬剤負荷と関連する問題は、患者が種々の抗−HIV薬の組み合わせを摂取しなければならない場合に倍増する。
2種もしくはそれより多い抗−HIV成分を含んでなる組み合わせ投薬形態物の適用により、HAARTの複雑な投薬管理又は他の投薬管理を簡略化することができる。これらは、固定投薬量組み合わせの形態、例えばあらかじめ決められた投薬量の2種もしくはそれより多い抗−HIV薬を含んでなる錠剤の形態をとることができる。しかしながら、ほとんどのHIV阻害剤は比較的高い投薬量で投与される必要があり、必要量に達するために、多くの場合に2回もしくはそれより多い(two or more)投薬量を一度に投与することが必要である。組み合わせ投薬形態物は、それらの摂取が不便になるか又は不可能にさえなる程大きくなる。便利性の理由で、固体の経口的投薬形態物は約1400
mgを越えてはならず、好ましくは約1300mg又は約1200mgを超えてはならない。比較的小さい寸法の投薬形態物を与えることは、摂取の便利さに寄与し、従って薬剤負荷の問題の克服を助けもする。
mgを越えてはならず、好ましくは約1300mg又は約1200mgを超えてはならない。比較的小さい寸法の投薬形態物を与えることは、摂取の便利さに寄与し、従って薬剤負荷の問題の克服を助けもする。
従って、実用的な寸法の投薬形態物の投与を含み、さらに頻繁な投薬を必要としない点で薬剤負荷を減少させるHIV阻害治療を提供することが望ましいであろう。
HAARTにおいて頻繁に用いられるHIV薬の1つの種類はNNRTIsの種類であり、その複数が現在市販されており、いくつかの他のものが開発の種々の段階にある。1つのそのようなNNRTIは化合物4−[[6−アミノ−5−ブロモ−2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゾニトリルであり、エトラビリン(etravirine)、R 165335又は特にTMC125とも呼ばれ、現在複数の国でIntelenceTMの商品名の下に市販されている。TMC125を式(I):
により表すことができる。この化合物、その性質、その製造のための複数の合成法ならびに標準的な製薬学的調剤は、特許文献1に記載されている。TMC125は野生型HIVに対してのみでなく、耐性−誘導突然変異を宿しているHIV株に対しても顕著な活性を示す。
TMC125は水性媒体中に非常に不溶性であり、従って低いバイオアベイラビリティーを有する。特許文献2及び特許文献3は、特に噴霧乾燥により調製される粉末の形態にある場合にバイオアベイラビリティーを向上させる水溶性ポリマー中のこの化合物の固体分散系を開示している。改良された噴霧乾燥調剤は特許文献4(2007年12月13日に公開された)に開示されている。現在のTMC125の錠剤調剤は、噴霧乾燥により得られるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中のTMC125の固体分散系に基づいている。噴霧乾燥された粉末をさらなる成分と混合し、錠剤投薬形態物に圧縮する。しかしながら噴霧乾燥された固体分散系は圧縮が困難で、下記に挙げるものの1種もしくはそれより多く、特に微結晶性セルロース及びラクトースの1種もしくはそれより多くのような結合剤の添加を必要とする。
現在のTMC125の投薬管理は、200mgを1日に2回(b.i.d.)であり、1度に摂取されるべきそれぞれ100mgを含有する2個の錠剤として、好ましくは朝に2個及び1日の終わりに2個投与される。これらの量的な必要性及びTMC125が比較的大量の水溶性ポリマー中に分散されているという事実の故に、この薬剤の経口的投薬形態物は必然的に寸法が大きい。
HAARTにおいて用いられるHIV薬の別の種類はPIsの種類であり、その中に米
国、E.U.及び複数の他の国で承認されており、PrezistaTMの商品名の下に入手可能なTMC114(ダルナビル(darunavir))がある。ダルナビルモノエタノレートの形態で用いられるTMC114は以下の化学名を有する:(1S,2R,3R,3aS,6aR)−{3−[(4−アミノベンゼンスルホニル)イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバミン酸ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルモノエタノレート。その分子式はC27H37N3O7S・C2H5OHであり、593.73の分子量及び以下の化学構造を有する:
国、E.U.及び複数の他の国で承認されており、PrezistaTMの商品名の下に入手可能なTMC114(ダルナビル(darunavir))がある。ダルナビルモノエタノレートの形態で用いられるTMC114は以下の化学名を有する:(1S,2R,3R,3aS,6aR)−{3−[(4−アミノベンゼンスルホニル)イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバミン酸ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステルモノエタノレート。その分子式はC27H37N3O7S・C2H5OHであり、593.73の分子量及び以下の化学構造を有する:
TMC114ならびにその製造方法は特許文献5、特許文献6、特許文献7及び非特許文献1に記載されている。
TMC114は、野生型ウイルスに対するその顕著な活性、しかし特に耐性の発現に対する大きな障壁を呈する多くの突然変異した変異体に対する顕著な活性の故に、ありがたいPI薬の種類に加えられた薬(addition)である。
現在のHAART組み合わせは、1種のNNRTIと組み合わされた2種のNRTIs又は1種のPIと組み合わされた2種のNRTIsを含んでなる。ある状況では、特に後者の組み合わせがいわゆるサルベージ療法(salvage therapy)において用いられる場合に、薬剤−逸脱性(drug−escaping)突然変異に対する障壁を増加させるために、そのような組み合わせにNNRTIを加えるのが望ましい。TMC114及びTMC125の両方は、薬剤−逸脱性突然変異に対して高い遺伝子的障壁を有し、これらの2種の薬剤の組み合わせはほとんど越せない障壁を作ると期待される。これらの2種の薬剤の組み合わせは、経歴のある(experienced)患者、あまり経歴のない患者、あるいはいわゆる薬剤の経歴のない(drug−naive)患者においてさえ同様に用途を見出すことができ、従ってHIV感染患者のための追加の治療的選択肢を与える。
薬剤負荷を減少させるために、TMC114及びTMC125を1つの同じ投薬形態物において組み合わせるのが望ましい。TMC125の投薬形態物は必然的に寸法が大きいので、他の抗−HIV薬との組み合わせ投薬形態物は、便利性の障壁を越える寸法をとるであろう。
事実、複数の国で現在市販されているTMC125の錠剤は100mgの活性成分を含有し、錠剤当たりに800mgの合計重量を有し、以下の寸法を有する卵型である:長さ
19mm、幅 9.5mm及び7.33mmの半径。現在市販されているTMC114の錠剤は300mg重量当量(weight equivalents)の活性成分(325.25mgのTMC114モノエタノレートに相当する)を含有し、錠剤当たりに625.2mgの合計重量を有し、以下の寸法を有する卵型である:長さ 17.3mm、
幅 8.64mm及び7.78mmの半径。従って組み合わせ錠剤は1425.2mgの重量となり、寸法が大きく、便利な寸法限界を超え、患者はそのような大きな錠剤の摂取に、認識においても現実においても困難を有するであろう。これは、組み合わせ錠剤が処理することを目的とした最初の問題である薬剤負荷に寄与する。
19mm、幅 9.5mm及び7.33mmの半径。現在市販されているTMC114の錠剤は300mg重量当量(weight equivalents)の活性成分(325.25mgのTMC114モノエタノレートに相当する)を含有し、錠剤当たりに625.2mgの合計重量を有し、以下の寸法を有する卵型である:長さ 17.3mm、
幅 8.64mm及び7.78mmの半径。従って組み合わせ錠剤は1425.2mgの重量となり、寸法が大きく、便利な寸法限界を超え、患者はそのような大きな錠剤の摂取に、認識においても現実においても困難を有するであろう。これは、組み合わせ錠剤が処理することを目的とした最初の問題である薬剤負荷に寄与する。
"Potent HIV protease inhibitors incorporating high−affinity P2−ligands and (R)(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere",Chemistry Letters,Vol.8,1998年,pp.687−690
かくして1つの側面において、本発明はTMC125及びTMC114の両方を含有するより簡潔な投薬形態物を提供し、より便利且つ許容され得る寸法のそのような投薬形態物を可能にすることを目的とする。本発明は、HIV阻害剤であるTMC114が活性成分にめずらしい性質である結合剤として機能し、従ってそのような薬剤の役割を引き継ぐことができるという予期せぬ発見に基づく。
これは、より少量の結合剤の使用を可能にし、より簡潔な投薬形態物を生じ、許容され得る経口的投薬形態物の寸法の障壁を越えることなくTMC114をTMC125と組み合させることができる。
本発明の投薬形態物は、許容され得る寸法の組み合わせ投薬形態物の投与を含み、それによりあまり頻繁な投薬を必要としない抗−HIV治療を提供する。従って、本投薬形態物は、薬剤負荷及び患者の薬剤コンプライアンスの点で有益である。
発明の概略
本発明は、TMC114が経口的投与のためのような圧縮された固体の製薬学的投薬形
態物中で結合剤として働くという発見に基づく。
本発明は、TMC114が経口的投与のためのような圧縮された固体の製薬学的投薬形
態物中で結合剤として働くという発見に基づく。
かくして本発明は:
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約15mg〜約200mgのTMC125又は約25mg〜約150mgのTMC125又は約50〜約150mgのTMC125又は約80〜約120mgのTMC125;
(b)約50〜約600mg又は約50mg〜約500mgの遊離形態当量(free−form equivalent)のTMC114;あるいは約250mg〜約450mgの遊離形態当量のTMC114又は約250mg〜約350mgの遊離形態当量のTMC114;
(c)約200mg〜約400mgの担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約15mg〜約200mgのTMC125又は約25mg〜約150mgのTMC125又は約50〜約150mgのTMC125又は約80〜約120mgのTMC125;
(b)約50〜約600mg又は約50mg〜約500mgの遊離形態当量(free−form equivalent)のTMC114;あるいは約250mg〜約450mgの遊離形態当量のTMC114又は約250mg〜約350mgの遊離形態当量のTMC114;
(c)約200mg〜約400mgの担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
1つの態様において、本発明の投薬形態物中のTMC125は、約100mg〜約500mg又は約200mg〜約400mg、例えば300mgの水溶性ポリマー中に分散される。
さらに別の態様は、TMC125の固体分散系が約10mg〜約100mg又は約20mg〜約80mg又は約30mg〜約70mg又は約40mg〜約60mgの微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。
1つの態様において、本発明は、
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約100mgのTMC125;
(b)約300mg遊離形態当量のTMC114;又は特に約325mgのTMC114エタノレート;あるいは約400mg遊離形態当量のTMC114又は特に約434mgのTMC114エタノレート;
(c)約200mg〜約400mgの担体
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約100mgのTMC125;
(b)約300mg遊離形態当量のTMC114;又は特に約325mgのTMC114エタノレート;あるいは約400mg遊離形態当量のTMC114又は特に約434mgのTMC114エタノレート;
(c)約200mg〜約400mgの担体
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
さらに別の態様は、TMC125の固体分散系が約50mgの微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。
発明の記述
上記の通り、TMC114は結合剤として働く。「結合剤」と呼ばれる不活性成分(賦形剤)は、錠剤を結合させ、それに強度を与えるのを助けるために加えられる。多様な結合剤を用いることができ、いくつかの普通のものにはラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーン(トウモロコシ)デンプン、微結晶性セルロース及び修飾セルロース(例えばヒドロキシメチルセルロース)が含まれる。他のそのような材料は二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースならびに可溶性材料、例えばマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールである。そのような薬剤は「充填剤」と呼ばれることもあり得る。
上記の通り、TMC114は結合剤として働く。「結合剤」と呼ばれる不活性成分(賦形剤)は、錠剤を結合させ、それに強度を与えるのを助けるために加えられる。多様な結合剤を用いることができ、いくつかの普通のものにはラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーン(トウモロコシ)デンプン、微結晶性セルロース及び修飾セルロース(例えばヒドロキシメチルセルロース)が含まれる。他のそのような材料は二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースならびに可溶性材料、例えばマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールである。そのような薬剤は「充填剤」と呼ばれることもあり得る。
本発明は、TMC114の投薬形態物及びTMC125の投薬形態物の合わされた寸法より小さい寸法のTMC114及びTMC125の固体の経口的投薬形態物を提供する。本発明の投薬形態物の寸法、すなわち投薬形態物の合計重量は便利さの限界より低くなければならず、それは複数の患者が投薬形態物の摂取に困難を有し始める寸法より小さい。本発明の投薬形態物の合計重量は約1300mgより軽いことができ、特に約1200m
gより軽いことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の合計重量は約1100mgより軽いか又は約1000mgより軽い。あるいはまた、本発明の経口的投薬形態物の体積は約1.3cm3より小さい(特に約1.300cm3より小さいか又は約1300mm3より小さい)ことができ、特に約1.200cm3より小さい(特に約1.200cm3より小さいか又は約1200mm3より小さい)ことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の体積は、約1.100cm3より小さいか又は約1.000cm3より小さい。
gより軽いことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の合計重量は約1100mgより軽いか又は約1000mgより軽い。あるいはまた、本発明の経口的投薬形態物の体積は約1.3cm3より小さい(特に約1.300cm3より小さいか又は約1300mm3より小さい)ことができ、特に約1.200cm3より小さい(特に約1.200cm3より小さいか又は約1200mm3より小さい)ことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の体積は、約1.100cm3より小さいか又は約1.000cm3より小さい。
本発明の固体の経口的投薬形態物は、好ましくは錠剤である。
本発明の投薬形態物は、上記で言及した量の活性成分を含有する。ある種の患者のグループのためには、ある特別な量の範囲を薦めることができる。小児科的用途のためには、より少量の活性成分を用いることができる。そのような場合、本発明の投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約15〜約50mg又は約20〜約30mg、特に約25mgのTMC125を含有し、ここでTMC125は水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散される。そのような小児科的用途のための投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約50〜約200mg又は約50mg〜約150mg、特に約75mgの遊離形態当量のTMC114を含有することができる。小児科的用途のための投薬形態物の合計重量は変わることができるが、特に約433mgより軽く、さらに特定的に約400mgより軽いか、又は約367mgより軽いか、又は約333mgより軽い。成人における用途のために、より多量の活性成分を用いることができる。そのような場合、本発明の投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約50〜約200mg、特に約75mg〜約150mg、さらに特定的に90mg〜約120mg、例えば約100mgのTMC125を含有する。そのような成人における用途のための投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約150〜約600mg又は約200mg〜約400mg、特に約300mgの遊離形態当量のTMC114を含有することができる。
小児科的用途のための別の態様において、本発明の投薬形態物中の活性成分TMC125及びTMC114の量又は量の範囲あるいは投薬形態物の合計重量又は体積あるいは両方は、成人のための用途に関連して挙げたものを3で割ったものであることができる。青年における用途のための別の態様において、本発明の投薬形態物中の活性成分TMC125及びTMC114の量は、成人のための用途に関連して挙げたものを2、1.7、1.5又は1.33で割ったものであることができる。
重量/重量比TMC125:TMC114は変ることができるが、1つの態様において、それは約1:1〜約1:5又は約1:2〜約1:4の範囲内であることができ、特に該比は約1:3であることができる。
本発明の調剤中で用いられる活性成分は、NNRTIであるTMC125及びPIであるTMC114である。両方を塩基形態で又は製薬学的に許容され得る付加塩形態として、特に酸付加塩形態として又は製薬学的に許容され得る溶媒和物として用いることができる。製薬学的に許容され得る付加塩は、治療的に活性な無毒性の塩の形態を含むものとする。塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など;硫酸;硝酸;リン酸など;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより、酸付加塩の形態を得ることができる。
製薬学的に許容され得る溶媒和物という用語は、HIV阻害剤TMC125及びTMC114が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレート、例えばメタノレート、エタノレート及びプロパノレートなどである。
本明細書で用いられる場合、「TMC125」という用語は、塩基形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、TMC125が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んでなる。1つの態様において、「TMC125」という用語は塩基形態ならびにその製薬学的に許容され得る酸付加塩を含んでなるものとする。特別な酸付加塩はハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩である。
本明細書で用いられる場合、「TMC114」という用語は、塩基形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、TMC114が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んでなる。1つの態様において、「TMC114」という用語は塩基形態ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。特別な溶媒和物はエタノレート、例えばモノエタノレートである。
好ましくは、TMC125は塩基形態とも呼ばれる遊離の形態で用いられ、TMC114はモノエタノレートとして用いられる。
本明細書で用いられる場合、「遊離形態当量のTMC114」という用語は、遊離の形態(又は塩基形態)で存在しても、あるいは塩又は溶媒和物として存在しても、遊離の形態におけるTMCの与えられる量に相当するTMCの量を指す。例えば325mgのTMC114モノエタノレートは、300mgの遊離形態当量のTMC114に相当する。
本発明の投薬形態物中のTMC125は、水溶性ポリマー中の固体分散系の形態で存在する。種々の型の固体分散系が存在する。1つの型の固体分散系は、製薬学的薬剤がポリマー全体に実質的に均一に分子的に分散しているものである。これは一般に「固溶体」と記述される。別の型の固体分散系は、ポリマー全体に分散した結晶性又は半結晶性製薬学的薬剤の島又はクラスターがあるものである。さらに別の型の固体分散系は、ポリマー全体に分散された非晶質形態における製薬学的薬剤の島又はクラスターがあるものである。上記の型の2つもしくはそれより多くの混合物を含んでなる個体分散系、例えば製薬学的薬剤が結晶性又は半結晶性である領域又は非晶質形態における薬剤の島又はクラスターがある領域を有する固溶体もあり得る。すべてのこれらの型を下記で共通して「固体分散系」と称する。
TMC125は、投薬単位当たりに約100〜約500mg、特に約200〜約400mg、さらに特定的に約250〜約350mg、例えば約300mgの水溶性ポリマーの量で存在する水溶性ポリマー中に分散される。TMC125対水溶性ポリマーの重量/重量比は、約1:1〜約1:10、特に約1:1〜約1:5、さらに特定的に約1:2〜約1:4の範囲内であることができ、例えば該比は約1:3であることができる。必要なら、固体分散系を調製するときに他の材料を加えることができる。
1つの態様において:
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約1%〜約15%のTMC125又は約2%〜約12%のTMC125又は約4%〜約12%のTMC125又は約6%〜
約9%のTMC125;
(b)約4%〜約45%又は約5%〜約40%の遊離形態当量のTMC114;あるいは約20%〜約35%の遊離形態当量のTMC114あるいは約20%〜約27%の遊離形態当量のTMC114;
(c)約15%〜約30%の担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は1300mgを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを1.0833倍にし、投薬形態物の合計重量は1200mgを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを1.18182倍にし、投薬形態物の合計重量は1100mgを超えない。
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約1%〜約15%のTMC125又は約2%〜約12%のTMC125又は約4%〜約12%のTMC125又は約6%〜
約9%のTMC125;
(b)約4%〜約45%又は約5%〜約40%の遊離形態当量のTMC114;あるいは約20%〜約35%の遊離形態当量のTMC114あるいは約20%〜約27%の遊離形態当量のTMC114;
(c)約15%〜約30%の担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は1300mgを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを1.0833倍にし、投薬形態物の合計重量は1200mgを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを1.18182倍にし、投薬形態物の合計重量は1100mgを超えない。
1つの態様において:
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約7.7%のTMC125;
(b)約23%の遊離形態当量のTMC114又は特に約25%のTMC114モノエタノレート;あるいは約30%の遊離形態当量のTMC114又は特に約33%のTMC114モノエタノレート;
(c)約15%〜約30%の担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は1300mgを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを1.0833倍にし、投薬形態物の合計重量は1200mgを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを1.18182倍にし、投薬形態物の合計重量は1100mgを超えない。
(a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約7.7%のTMC125;
(b)約23%の遊離形態当量のTMC114又は特に約25%のTMC114モノエタノレート;あるいは約30%の遊離形態当量のTMC114又は特に約33%のTMC114モノエタノレート;
(c)約15%〜約30%の担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は1300mgを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを1.0833倍にし、投薬形態物の合計重量は1200mgを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを1.18182倍にし、投薬形態物の合計重量は1100mgを超えない。
特別な態様は、前2節の投薬形態物において、TMC125が約8%〜約40%又は約15%〜約30%又は特に約23%の水溶性ポリマー中に分散されるものである。さらに別の態様は、TMC125の固体分散系が約1%〜約7.5%又は約1.5%〜約6%又は約2%〜約5%又は約3%〜約4.5%、例えば約3.85%の微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。前記のパーセンテージは、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えず、且つすべての上記のパーセンテージが投薬形態物の合計重量に対する重量による場合のためものである。他の態様において、上記のパーセンテージを1.0833倍にし、投薬形態物の合計重量は1200mgを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを1.18182倍にし、投薬形態物の合計重量は1100mgを超えない。
噴霧混合物に加えることができる成分は微結晶性セルロース(MCC)であり、密度が向上した粉末を生じ、それにより流動性のような性質を向上させる。
TMC125の固体分散系は標準的な方法を用いて調製され得るが、好ましくは噴霧乾燥により調製される。この方法では、場合により微結晶性セルロース及び他の成分と混合されていることができる水溶性ポリマー及びTMC125の溶液の供給混合物を、霧散手段を介して供給混合物を噴霧−乾燥室中に液滴として導入することにより噴霧−乾燥して、製薬学的薬剤とポリマーの固体分散系を形成する。典型的には、加熱された乾燥ガスを用いて溶媒の除去を助ける。噴霧−乾燥された調剤固体分散系中のTMC125活性薬剤は、ほとんど結晶性を有していない高度に非晶質な状態にあり、それによりバイオアベイラビリティーが向上する。
TMC125の固体分散系は、典型的には約10μm〜約150μm又は約15μm〜約100μm、特に約20μm〜約80μm又は30μm〜約50μmの範囲内、好ましくは約40μmの平均有効粒度を有する粒子を含んでなる。本明細書で用いられる場合、平均有効粒度という用語は、当該技術分野における熟練者に既知のその通常の意味を有し
、当該技術分野で既知の粒度測定法、例えば沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光法、レーザー回折又はディスク遠心(disk centrifugation)により測定することができる。本明細書で言及される平均有効粒度を、粒子の重量分布に関連付けることができる。その場合、「約150μmの平均有効粒度」により、粒子の重量の少なくとも50%が150μmの有効平均より小さい粒度を有することを意味し、言及される他の有効粒度に同じことが当てはまる。類似のやり方で、平均有効粒度を粒子の体積分布に関連付けることができるが、通常これは平均有効粒度に関する値と同じか又は大体同じ値を生ずるであろう。
、当該技術分野で既知の粒度測定法、例えば沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光法、レーザー回折又はディスク遠心(disk centrifugation)により測定することができる。本明細書で言及される平均有効粒度を、粒子の重量分布に関連付けることができる。その場合、「約150μmの平均有効粒度」により、粒子の重量の少なくとも50%が150μmの有効平均より小さい粒度を有することを意味し、言及される他の有効粒度に同じことが当てはまる。類似のやり方で、平均有効粒度を粒子の体積分布に関連付けることができるが、通常これは平均有効粒度に関する値と同じか又は大体同じ値を生ずるであろう。
本発明の方法により調製される粒子のいわゆる「スパン」は、約3より低い、特に約2.5より低いことができ、好ましくは、スパンは約2である。通常、スパンは約1より低くはないであろう。本明細書で用いられる場合、「スパン」という用語は式(D90−D10)/D50により定義され、ここでD90は、全粒子の合計重量の90%を構成する等しいか又はより小さい直径の粒子の直径に相当する粒径であり、且つここでD50及びD10は全粒子の合計重量のそれぞれ50及び10%に関する直径である。
噴霧乾燥された生成物中のTMC125の量は、TMC125、水溶性ポリマー、場合によるMCC及びさらに別の場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約10重量%〜約50重量%、特に約15重量%〜約40重量%又は約20重量%〜約30重量%又は約20重量%〜約25重量%の範囲内であることができる。供給混合物中のTMC125の量は、これらのパーセンテージに基づいて且つ用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。
噴霧−乾燥のための混合物に加えることができる微結晶性セルロース(MCC)は、製薬学的薬剤及び水溶性ポリマーの溶液中に混合される場合に、得られる供給混合物がアトマイザーを目詰まり又は閉塞させることなく霧散手段を介して噴霧乾燥室中に通過できるように選ばれる平均粒度を有する。従って、MCCの寸法は噴霧乾燥室上に設けられる霧散手段の特定の寸法により制限される。例えば霧散手段がノズルである場合、ノズル内腔の寸法は用いられ得るMCCの寸法範囲に影響するであろう。MCCの平均粒度は約5μm〜50μm、特に10μm〜30μmの範囲内、例えば20μmであることができる。
用いることができる微結晶性セルロースは、FMC BioPolymerから入手可能なAvicelTMシリーズの製品、特にAvicel PH 105(R)(20μm)、Avicel PH 101(R)(50μm)、Avicel PH 301(R)(50μm);
JRS Pharmaから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にVivapur(R) 105(20μm)、Vivapur(R) 101(50μm)、Emcocel(R) SP 15(15μm)、Emcocel(R) 50M 105(50μm)、Prosolv(R) SMCC 50(50μm);
DMVから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にPharmacel(R) 105(20μm)、Pharmacel(R) 101(50μm);
Blanverから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にTabulose(Microcel)(R)101(50μm)、Tabulose(Microcel)(R)103(50μm);
Asahi Kasei Corporationから入手可能な微結晶性セルロース製品、例えばCeolus(R) PH−F20JP(20μm)、Ceolus(R) PH−101(50μm)、Ceolus(R) PH−301(50μm)、Ceolus(R) KG−802(50μm)
を含む。
JRS Pharmaから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にVivapur(R) 105(20μm)、Vivapur(R) 101(50μm)、Emcocel(R) SP 15(15μm)、Emcocel(R) 50M 105(50μm)、Prosolv(R) SMCC 50(50μm);
DMVから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にPharmacel(R) 105(20μm)、Pharmacel(R) 101(50μm);
Blanverから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にTabulose(Microcel)(R)101(50μm)、Tabulose(Microcel)(R)103(50μm);
Asahi Kasei Corporationから入手可能な微結晶性セルロース製品、例えばCeolus(R) PH−F20JP(20μm)、Ceolus(R) PH−101(50μm)、Ceolus(R) PH−301(50μm)、Ceolus(R) KG−802(50μm)
を含む。
特に好ましい微結晶性セルロースは、Avicel PH 105(R)(20μm)である。
噴霧乾燥された生成物中のMCCの量は、TMC125、水溶性ポリマー、MCC及び場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約0重量%〜約25重量%、特に約5重量%〜約20重量%又は約10重量%〜約15重量%又は約10重量%〜約12.5重量%の範囲内であることができる。噴霧乾燥された生成物中のMCC対TMC125の量の重量比は、これらのパーセンテージに基づいて計算することができ、特に約2:1〜約1:7、特に約1:1〜1:5の範囲内、好ましくは約1:2であることができる。供給混合物中のMCCの量は、これらのパーセンテージ及び用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。得られる固体の製薬学的組成物中の製薬学的薬剤の濃度を可能な限り高く保つのが望ましいという観点から、供給混合物中のMCCの量は、好ましくは可能な限り低く保たれる。
本発明の方法において用いるのに適したポリマーは、製薬学的に許容され得、水溶性であり、且つ製薬学的薬剤に対して実質的に非反応性である。好ましくは、ポリマーは水溶性である。適したポリマーにはセルロース系ポリマー、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えばHPMC 2910、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、例えばHP 50、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート(HPCAP)、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMCAP)、メチルセルロースアセテートフタレート(MCAP)及びそれらの混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの混合物が含まれる。適したポリマーにはポリビニルピロリドン、酢酸ビニルと共重合したポリビニルピロリドンであるコポリビドン及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばEudragit E(R) 100(Roehm GmbH,Germany)も含まれる。
好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン又はコポリビドンである。特定的なヒドロキシプロピルメチルセルロースはHPMC 2910 5mPa.sである。特定的なポリビニルピロリドンはPVP K29−32、PVP K12、K30、K90であり、特定的なコポリビドンはPVP−co−VA64である。
1つの態様において、水溶性ポリマーは500D〜2MDの範囲内の分子量を有する。水溶性ポリマーは、20℃における2%(w/v)水溶液中における場合、1〜15,000mPa.s又は1〜5000mPa.s又は1〜700mPa.s又は1〜100mPa.sの見掛粘度を有することができる。
特定的なヒドキシアルキルアルキルセルロースには、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(又はHPMC、例えばHPMC 2910 15mPa.s;HPMC 2910 5mPa.s)が含まれる。特定的なビニルピロリドンにはPVP K29−32、PVP K90が含まれる。
用いることができるHPMCは、それを水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有することができる。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度及び約0.05〜約3.0のヒドロキシプロピルモル置換を有するHPMCは、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。好ましいHPMCは、ヒプロメロース 2910 15mPa.s又はヒプロメロース 2910 5mPa.s、特にヒプロメロース 2910 15mPa.sである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースに関する合衆国採択名(United States Adopted Name)である(Martindale,The Extra Pharmacopoeia,29th edition,1435頁を参照されたい)。4個の数字「2910」において、最初の2個の数字はメトキシ基の大体のパーセンテージを示し、第3及び第4の数字はヒドロキシプロポキシル基の大体のパーセンテージ組成を示す;15mPa.s又は5mPa.sは、20℃における2%水溶液の見掛粘度を示す値である。
噴霧乾燥された生成物中の水溶性ポリマーの量は、TMC125、水溶性ポリマー、MCC及び場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約30重量%〜約75重量%、特に約40重量%〜約75重量%又は約50重量%〜約75重量%又は約60重量%〜約70重量%の範囲内であることができる。供給混合物中の水溶性ポリマーの量は、これらのパーセンテージ及び用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。
水溶性ポリマー対TMC125の重量:重量比は、10:1〜1:10、特に10:1〜1:1、より特定的に5:1〜1:1、好ましくは約3:1〜1:1の範囲内、例えば約3:1又は約2:1の比である。得られる製薬学的組成物中の製薬学的薬剤の量を最大にするために、製薬学的薬剤に対するポリマーの量を減少させるのが望ましいかも知れない。これは、比較的多量の他の成分が用いられる場合、例えば比較的多量のTMC114又はTMC125あるいは両方が用いられる場合である。
本発明の方法において用いられる溶媒は、TMC125に関して不活性であり、且つTMC125及び水溶性ポリマーを溶解することができるいずれの溶媒であることもできる。MCCが加えられる場合、溶媒はMCCを溶解してはならない。適した溶媒にはアセトン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、エタノール(無水又は水性)、メタノール及びそれらの組み合わせが含まれる。ポリマーがHPMCである場合、溶媒は、好ましくはジクロロメタンとエタノールの混合物、より好ましくは9:1の重量比におけるジクロロメタンとエタノールの混合物であり、特に後者が無水エタノールである混合物である。ポリマーがポリビニルピロリドン又はコポリビドンである場合、溶媒は、好ましくはアセトンである。
本発明の方法において用いることができる供給混合物の例は:
(i)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、200mgのHPMC 2910 5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));(ii)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、400mgのHPMC 2910 5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
(iii)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、600mgのHPMC 2910
5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
(iv)16.19gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.8gの無水エタノー
ル(100%)中の222mgのTMC125、667mgのHPMC 2910 5mPa.s、111mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
を含んでなるものである。
(i)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、200mgのHPMC 2910 5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));(ii)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、400mgのHPMC 2910 5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
(iii)14.57gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.619gのエタノール96%(v/v)中の200mgのTMC125、600mgのHPMC 2910
5mPa.s、100mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
(iv)16.19gのジクロロメタン エクストラピュア及び1.8gの無水エタノー
ル(100%)中の222mgのTMC125、667mgのHPMC 2910 5mPa.s、111mgの微結晶性セルロース(Avicel PH 105(R));
を含んでなるものである。
挙げた量を約1〜約105の範囲内である率で倍増することにより、上記の供給混合物をスケールアップすることができる。実験室規模の調製においては、約1〜約1000の範囲内の率で量を倍増することができる。中もしくは大規模調製のために、この率は約500〜約105の範囲内、例えば約103、約2x103、約5x103又は約104の範囲内あることができる。
供給混合物(i)〜(iv)をMCCなしで用いることもできる。MCCを含むか又は含まない供給混合物(i)〜(iv)を、上記で挙げた率で倍増することにより、スケールアップすることができる。
溶媒は、噴霧乾燥段階により供給混合物の液滴から除去される。好ましくは、溶媒は150℃かもしくはそれより低い、好ましくは100℃かもしくはそれより低い沸点を有して揮発性である。溶媒は、噴霧乾燥段階の間に供給混合物の液滴から実質的に完全に除去されねばならない。
乾燥ガスはいずれのガスであることもできる。好ましくは、ガスは空気又は不活性ガス、例えば窒素、窒素が濃縮された空気又はアルゴンである。噴霧−乾燥室のガス入口における乾燥ガスの温度は、典型的には約60℃〜約300℃である。
典型的な噴霧乾燥装置は、噴霧乾燥室、噴霧乾燥室中に供給混合物を液滴の形態で導入するための霧散手段、入口を介して噴霧乾燥室中に流入する加熱乾燥ガスの源ならびに加熱乾燥ガスのための出口を含んでなる。噴霧乾燥装置は、製造される固体製薬学的粉末を集めるための手段も含んでなる。
霧散手段は回転アトマイザー、空気圧ノズル又は高圧ノズルであることができる。好ましいアトマイザーは、供給液が圧力下でノズルにポンプ輸送される高圧ノズルである。圧力エネルギーは運動エネルギーに転換され、供給材料はノズルのオリフィスから高速フィルムとして流出し、それはフィルムが不安定なために容易に霧(spray)に崩壊する。供給材料は、渦巻形挿入物(swirl insert)又は渦巻形室を用いてノズル内で回転させられ、ノズルのオリフィスから出現するコーン形の霧パターンを生ずる。渦巻き挿入物、渦巻き室及びオリフィスの寸法は、圧力の変動と一緒になって、供給速度及び霧の特性に及ぶ制御を与える。高圧ノズルにより形成される液滴の寸法は運転パラメーターに依存し、約5〜125μm、特に約20〜50μmの範囲内であることができる。
場合により、供給混合物中にさらに別の賦形剤が含まれることができる。そのような賦形剤は、供給混合物又は得られる固体の製薬学的組成物の性質、例えば取り扱い性又は加工性を向上させるために含まれることができる。供給混合物に賦形剤が加えられるか否かにかかわらず、それは明らかに噴霧−乾燥された固体分散系中にそれらを導入させしめるが、所望の投薬形態物への調製の間に、賦形剤を得られる固体の噴霧−乾燥された分散系と混合することもできる。噴霧−乾燥された固体分散系を、最終的な投薬形態物の性質に依存して、さらに別の加工段階に供することができる。例えば製薬学的組成物を後−乾燥プロセスに供することができるか、あるいはそれは錠剤化の前にスラッギング(slugging)又はローラー圧縮を経ることができる。得られる錠剤の強度を増すために、圧縮される混合物に十分な量の結合剤を加えることができる。
噴霧乾燥された固体分散系を、製薬学的調製物に調製することができる。後者は、本発明の方法により調製される噴霧乾燥された固体分散系及び担体を含んでなり、担体は1種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。後者には界面活性剤、可溶化剤、崩壊剤、顔料、風味料、充填剤、滑沢剤、滑り剤、防腐剤、増粘剤、緩衝剤及びpH修正剤が含まれる。典型的な界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウム、Cremophor RH 40、Vitamin E TPGS及びポリソルベート、例えばTween 20TMが含まれる。典型的なpH修正剤は、クエン酸又はコハク酸のような酸、塩基あるいは緩衝剤である。
標準的なコーティング材料及び方法を用い、投薬形態物をコーティングすることができる。用いられ得るコーティングはOpadryTMである。
本発明に従う投薬形態物の投与はHIV感染の処置に十分であり得るが、他のHIV阻害剤を共−投与することを薦めることができる。後者には、好ましくは他の種類のHIV阻害剤、特に1種もしくは好ましくは2種のNRTIsが含まれるが、融合阻害剤を加えることもできる。好適に共−投与することができるHIV阻害剤はHAART組み合わせにおいて用いられるものである。
ある場合には、HIV感染の処置を、さらに別のHIV阻害剤の共−投与なしの本発明の投薬形態物のみに限ることができる。例えばウイルス負荷が比較的低い場合、例えばウイルス負荷(特定の体積の血清中のウイルスRNAのコピーの数として表される)がml当たり約200個のコピーより低い、特にml当たり約100個のコピーより低い、さらに特定的にml当たり50個のコピーより低い、特別にはウイルスの検出限界より低い場合に、この選択肢を薦めることができる。血漿中のウイルス負荷が前記の低いウイルスレベルに達するまでのある期間の間のHAART組み合わせのいずれかのようなHIV薬の組み合わせを用いる初期処置の後に、この型の治療を適用することができる。
さらに別の側面において、本発明は、HIVに感染した患者の維持療法用の薬剤の製造のための、本発明に従う投薬形態物の使用に関する。本発明は、HIVに感染した患者の処置用の薬剤の製造のための、2種類のNRTIsと組み合わされた本発明に従う投薬形態物の使用にも関する。
本明細書で用いられる場合、「HIV感染の処置」という用語は、HIVに感染している患者の処置の状況に関する。「患者」という用語は特に人間に関する。
本発明の投薬形態物中におけるTMC125及びTMC114の投薬量は、これらの抗−HIV薬の血漿濃度を、2回の投与の間、最低血漿レベルより高く保つように選ばれる。これに関して「最低血漿レベル」という用語は、最低有効血漿レベルを指し、後者はHIVの有効な処置を与える両活性物質の血漿レベルである。これらの抗−HIV化合物の血漿レベルはこれらの閾血漿レベルより高く保たれねばならず、それは、それより低いレベルでは薬剤がもはや有効であり得ず、それにより突然変異の危険を増すからである。
本発明の投薬形態物は、ウイルス複製を抑制し続けながらウイルス負荷を減少させる点で、HIV感染の有効な処置を与える。薬剤投与の回数が限られることは、処方される治療との患者のコンプライアンスを増す。
本明細書で用いられる場合、「実質的に」という用語は「完全に」を排除せず、例えばYを「実質的に含まない」組成物は、Yを完全に含まないことができる。必要なら、本発明を記述する定義から「実質的に」という用語を省くことができる。数値と連結された「約」という用語は、数値の関係におけるその通常の意味を有するものとする。必要なら、「約」という用語を数値±10%又は±5%又は±2%又は±1%により置き換えることができる。
本明細書で引用したすべての文書は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
実施例
1)噴霧乾燥粉末の製造
溶媒中にTMC125及びポリマーを溶解し、微結晶性セルロースを加えることにより、噴霧−乾燥調剤のための供給混合物を調製した。用いられるポリマーの型、溶媒及び成分の量を、上記で言及した供給混合物(iv)の下に挙げる。供給混合物を次いで共−流モードにおける高圧ノズルを介してSD−12.5−N、閉鎖サイクル噴霧−乾燥室に入れた。得られる固体の製薬学的組成物をサイクロンから集め、真空下で高められた温度において後−乾燥し、残留溶媒のレベルを低下させた。乾燥された粉末を篩別して、45〜100ミクロンの粒度を有する粉末画分を保留した。
2)組み合わせ錠剤の製造
溶媒中にTMC125及びポリマーを溶解し、微結晶性セルロースを加えることにより、噴霧−乾燥調剤のための供給混合物を調製した。用いられるポリマーの型、溶媒及び成分の量を、上記で言及した供給混合物(iv)の下に挙げる。供給混合物を次いで共−流モードにおける高圧ノズルを介してSD−12.5−N、閉鎖サイクル噴霧−乾燥室に入れた。得られる固体の製薬学的組成物をサイクロンから集め、真空下で高められた温度において後−乾燥し、残留溶媒のレベルを低下させた。乾燥された粉末を篩別して、45〜100ミクロンの粒度を有する粉末画分を保留した。
2)組み合わせ錠剤の製造
噴霧乾燥された微結晶性セルロース(MCC)を含むHPMC中のTMC125、Crosscarmelloseナトリウム(Ac−Di−SolTM)及びTMC114の混合物をスラッギングし、得られる錠剤を破壊し、850μステンレススチールの篩上で篩別した。外相成分の残り、コロイド無水シリカ、Crosscarmelloseナトリウム(Ac−Di−SolTM)、MCC及びステアリン酸ナトリウムを篩別して加え、TurbulaTMミキサーを用いて5分間混合した。錠剤をエキセントリックプレス(excentric press)(Courtoy AC27TM)上で圧縮した。
0.01M HCl+1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS),50rpmの媒体中で、錠剤を溶解について測定した。下記の表中で報告する結果は、放出される薬剤物質のパ
ーセンテージである。exp1、exp2などは、同じ条件下における第1、第2実験などを指す。
ーセンテージである。exp1、exp2などは、同じ条件下における第1、第2実験などを指す。
上記の表において、3回の実験の結果を挙げる。
1)噴霧乾燥粉末の製造
実施例1に記載した通りにTMC125の噴霧乾燥を行なった。
2)ローラー圧縮のためのバルクブレンド(bulk blend)の製造
実施例1に記載した通りにTMC125の噴霧乾燥を行なった。
2)ローラー圧縮のためのバルクブレンド(bulk blend)の製造
1mmのステンレススチールの篩上で成分を手動で篩別し、次いで100 l Gallayタンブルブレンダー中で10rpmにおいて10分間ブレンディングした。Gerteis PolygranTM 250/100/3ローラー圧縮機上でローラー圧縮を行なった。
ステアリン酸マグネシウム以外のすべての成分を1mmのステンレススチールの篩上で
篩別し、次いで100 l GallayTMタンブルブレンダー中で10rpmにおいて10分間ブレンディングした。篩別されたステアリン酸マグネシウムをブレンドに加え、同じ速度を用いてさらに4分間混合した。
篩別し、次いで100 l GallayTMタンブルブレンダー中で10rpmにおいて10分間ブレンディングした。篩別されたステアリン酸マグネシウムをブレンドに加え、同じ速度を用いてさらに4分間混合した。
16パンチ回転式プレス上で試験を行なった。
種々の圧縮力を用いて圧縮分布調査(compression profile study)を行い、錠剤の性質を評価した。
圧縮力が高いほど、活性成分の溶解が遅い。TMC125の溶解は、TMC114の溶解より大きく圧縮力によって影響されるようである。
コーティング
1030daN及び1266daNの圧縮力を用いる錠剤芯試料を用いて、2回のコーティング試験を行なった。コーティング材料はポリビニルアルコール(PVA)であった。フィルムコーティングされた錠剤を、媒体0.01M HCl+1%SLS,50rpmにおいて溶解について測定した。
TMC125の放出は、芯からと比較してコーティングされた錠剤からの方がいくらか速かった。TMC114の放出には、コーティングの小さい影響しかなかった。
Claims (12)
- (a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約15mg〜約200mgのTMC125又は約25mg〜約150mgのTMC125又は約50〜約150mgのTMC125又は約80〜約120mgのTMC125;
(b)約50〜約600mg又は約50mg〜約500mgの遊離形態当量(free−form equivalent)のTMC114;あるいは約250mg〜約450mgの遊離形態当量のTMC114又は約250mg〜約350mgの遊離−形態当量のTMC114;
(c)約200mg〜約400mgの担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物。 - (a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約80〜約120mgのTMC125;
(b)約250mg〜約350mgの遊離形態当量のTMC114;
(c)約200mg〜約400mgの担体;
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない請求項1に従う投薬形態物。 - (a)水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約100mgのTMC125;
(b)約300mg遊離形態当量のTMC114、又は特に約325mgのTMC114モノエタノレート;あるいは約400mg遊離形態当量のTMC114又は特に約434mgのTMC114モノエタノレート;
(c)約200mg〜約400mgの担体
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が1300mgを超えない請求項1に従う投薬形態物。 - TMC125が遊離形態として存在し、TMC114がモノエタノレート形態として存在する請求項1〜3のいずれかに従う投薬形態物。
- 投薬形態物の合計重量が1100mgを超えない請求項1〜4のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125が約100〜約500mgの水溶性ポリマー中に分散される請求項1〜5のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125が約200〜約400mgの水溶性ポリマー中に分散される請求項1〜5のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125が約300mgの水溶性ポリマー中に分散される請求項1〜5のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125の固体分散系が約10mg〜約100mg又は約20mg〜約80mg又は約30mg〜約70mg又は約40mg〜約60mg又は約50mgの微結晶性セルロースを含んでなる請求項1〜8のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125と水溶性ポリマーの間の重量/重量比が約1:1〜約1:5の範囲内にある請求項1〜9のいずれかに従う投薬形態物。
- TMC125と水溶性ポリマーの間の重量/重量比が約1:3である請求項1〜9のいずれかに従う投薬形態物。
- 水溶性ポリマーがHPMCである請求項1〜9のいずれかに従う投薬形態物。
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