WO2020122242A1 - 医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

医薬組成物及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2020122242A1
WO2020122242A1 PCT/JP2019/049018 JP2019049018W WO2020122242A1 WO 2020122242 A1 WO2020122242 A1 WO 2020122242A1 JP 2019049018 W JP2019049018 W JP 2019049018W WO 2020122242 A1 WO2020122242 A1 WO 2020122242A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
carbon atoms
group
mass
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/049018
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健浩 山根
敦 加納
翔 豊永
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to EA202191370A priority Critical patent/EA202191370A1/ru
Publication of WO2020122242A1 publication Critical patent/WO2020122242A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition and a method for producing the same.
  • the group of compounds having a diarylpyrimidine skeleton such as etravirin and rilpivirine includes a compound having a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitory function and useful as an orally administrable anti-human immunodeficiency virus agent.
  • the compound having a diarylpyrimidine skeleton has high hydrophobicity and is poorly soluble in water, a means for improving the elution property and improving the absorbability in the body is desired.
  • the human immunodeficiency virus is referred to as HIV.
  • a method of adding a surfactant has been generally tried.
  • a surfactant is added to improve the dissolution property, the type and amount of the surfactant used are limited, and some surfactants may cause gastrointestinal disorders. there were.
  • Japanese Patent Publication No. 2016-525579 discloses a pharmaceutical composition containing a compound that inhibits spleen tyrosine kinase (Syk) activity and may be useful for treating cancer and the like, and a cellulose-based water-soluble polymer. It is disclosed that porous inorganic particles can be included as an agent.
  • Japanese Patent Publication No. 2017-511313 discloses an oral preparation containing a compound which is a pan-Raf kinase inhibitor and may be useful for the treatment of cancer and the like and copovidone as a water-soluble polymer.
  • Japanese Patent Publication No. 2014-521745 discloses a method for producing an amorphous solid dispersion of an active pharmaceutical ingredient in the presence of an inorganic matrix and a secondary polymer.
  • the preparation obtained by this method is amorphous. It is described that the solubility is improved by being a substance.
  • An object of one embodiment of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a poorly soluble active ingredient having a diarylpyrimidine skeleton and having good dissolution of the active ingredient.
  • An object of another embodiment of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical composition having a good dissolution property of a poorly soluble active ingredient having a diarylpyrimidine skeleton.
  • Means for solving the above problems include the following aspects. ⁇ 1> A mixture containing at least one amorphous substance selected from the compound represented by the following general formula (I), a salt of the compound and a hydrate of the compound, and a water-soluble cellulose polymer. And a pharmaceutical composition containing 1 to 20 parts by mass of porous inorganic particles with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. Or represents a halogen atom.
  • R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, —CH ⁇ CH—CN, or a halogen atom.
  • X 1 represents —NH—, —O—, or —S—.
  • ⁇ 2> The pharmaceutical composition according to ⁇ 1>, wherein at least one selected from the above amorphous form has an octanol/water partition coefficient cLogP of 3 or more calculated from the chemical structure.
  • cLogP octanol/water partition coefficient
  • ⁇ 3> The pharmaceutical composition according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein at least one selected from the amorphous form is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
  • ⁇ 4> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein at least one selected from the above amorphous form is etravirine.
  • ⁇ 5> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the mixture is a solid dispersion or a solid solution.
  • ⁇ 6> Any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> in which the content ratio of the amorphous body and the water-soluble cellulose-based polymer is in the range of 1:0.5 to 1:10 by mass ratio. 8.
  • the pharmaceutical composition according to. ⁇ 7> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, further containing at least one disintegrant.
  • ⁇ 8> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, further containing at least one kind of pH adjuster.
  • the pH adjuster contains at least one selected from the group consisting of meglumine, L-arginine, and sodium hydrogen carbonate.
  • the porous inorganic particles have an apparent specific volume of 3 mL/g or more.
  • the porous inorganic particles have an apparent specific volume of 5 mL/g or more.
  • Step A for preparing the compound, spray-drying the obtained solution, and at least one amorphous compound selected from the compound represented by the following general formula (I), a salt of the compound, and a hydrate of the compound.
  • Step B of preparing a spray-dried powder containing a water-soluble cellulose-based polymer, and a step C of adding 1 to 20 parts by mass of porous inorganic particles to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. Or represents a halogen atom.
  • R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, —CH ⁇ CH—CN, or a halogen atom.
  • X 1 represents —NH—, —O— or —S—.
  • step B for preparing a spray-dried powder containing a cellulosic water-soluble polymer
  • step D for preparing a mixture by adding at least one pharmaceutically acceptable additive to the resulting spray-dried powder
  • step E of compressing the obtained mixture to form a tablet
  • at least one step of step A, step B, step D and step E is 1 part by mass relative to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • Part to 20 parts by mass of the porous inorganic particles is added, and the process C is carried out.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. Or represents a halogen atom.
  • R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, —CH ⁇ CH—CN, or a halogen atom.
  • X 1 represents —NH—, —O—, or —S—.
  • ⁇ 15> The method for producing a pharmaceutical composition according to ⁇ 14>, further including a step F of adding a pH adjuster, and performing the step F in at least one of the steps D and E.
  • Step D further includes a step D2 of granulating the mixture to prepare a granulated product, and performing step C in at least one of steps A, B, D and E ⁇ 14.
  • step D2 of granulating the mixture to prepare a granulated product
  • step C in at least one of steps A, B, D and E ⁇ 14.
  • the method for producing the pharmaceutical composition ⁇ 17> The method for producing a pharmaceutical composition according to ⁇ 16>, wherein the granulation is dry granulation.
  • ⁇ 18> The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 14> to ⁇ 17>, wherein the step C is performed in the step D.
  • ⁇ 19> The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 14> to ⁇ 17>, wherein the step C is performed in the step E.
  • ⁇ 20> The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 14> to ⁇ 19>, wherein the volume average particle diameter of the spray-dried powder prepared in step B is in the range of 1 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • a pharmaceutical composition which comprises a poorly water-soluble active ingredient having a diarylpyrimidine skeleton and has good dissolution of the active ingredient.
  • a method for producing a pharmaceutical composition having a good solubility of a poorly water-soluble active ingredient having a diarylpyrimidine skeleton is provided.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure and the method for producing the pharmaceutical composition will be described with reference to specific examples.
  • the present disclosure is not limited to the following embodiments, and can be implemented with appropriate modifications as long as the gist of the present disclosure is not exceeded.
  • the numerical range indicated by using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of another stepwise described numerical range.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the values shown in the examples.
  • a combination of two or more preferable aspects is a more preferable aspect.
  • the amount of each component means the total amount of a plurality of types of substances when there are a plurality of types of substances corresponding to each component, unless otherwise specified.
  • a “poorly water-soluble” component refers to a component having a solubility of 0.1% by mass or less in water at 25°C.
  • step is included in the term not only as an independent step but also when it cannot be clearly distinguished from other steps as long as the intended purpose of the step is achieved.
  • each of the components shown below that may be contained in the pharmaceutical composition of the present disclosure is pharmaceutically acceptable, even if not otherwise specified, except components such as organic solvents that are removed outside the system in the production process. It goes without saying that it is a component that can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises at least one amorphous substance selected from the compound represented by the following general formula (I), a salt of the compound, and a hydrate of the compound, and a water-soluble cellulose polymer. And 1 to 20 parts by mass of the porous inorganic particles with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be simply referred to as “pharmaceutical composition”.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. Or represents a halogen atom.
  • R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, —CH ⁇ CH—CN, or a halogen atom.
  • X 1 represents —NH—, —O— or —S—.
  • the species may be referred to as the "specific active ingredient".
  • the specific active ingredient is a hydrophobic compound having a diarylpyrimidine skeleton, and in the crystalline state, fine crystals are strongly bound to each other, and thus are hardly soluble in a solvent, particularly a solvent containing water. Therefore, in the pharmaceutical composition of the present disclosure, the specific active ingredient and the water-soluble polymer are dissolved in a solvent and mixed, the specific active ingredient is dispersed in the water-soluble polymer, solidified, and used as a mixture. In the obtained mixture, the specific active ingredient exists as an amorphous substance having excellent water solubility, and it is considered that when the mixture is dissolved in a solvent, the specific active ingredient is also dissolved in the solvent as the polymer is dissolved.
  • an amorphous body of a specific active ingredient which is poorly soluble in water and a cellulose-based water-soluble polymer known as an elution improving agent alone are combined to form a mixture. It was found that a sufficient elution improving effect could not be obtained. This is because when the mixture comes into contact with a solvent containing water, the outer peripheral region of the mixture, or the outer peripheral region of the powder which is an aggregate of the mixture is gelated, and the inside of the mixture or the powder containing the mixture is introduced. It is speculated that this is because the permeation of water is suppressed.
  • porous inorganic particles in addition to the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer, 1 part by mass to 20 parts by mass of porous inorganic particles is added to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition to solve the above problems. I think it has been resolved. Although it is known that porous inorganic particles are used as a fluidizing agent in a pharmaceutical composition, no attention is paid to their contribution to the solubility of other components in which the porous inorganic particles coexist.
  • the above-mentioned action of the porous inorganic particles is considered to be a new focus in the present disclosure. It is considered that the improved solubility of the poorly soluble specific active ingredient improves the absorbability of the specific active ingredient into the body, and can be expected to improve the drug efficacy of the specific active ingredient in vivo. It should be noted that the above description of the mechanism of action is based on estimation and does not limit the mechanism of action of the pharmaceutical composition of the present disclosure, but is shown as an example of a possible mechanism of estimation.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure includes, as an active ingredient, a compound represented by the following general formula (I), a salt of the compound represented by the general formula (I) and hydration of the compound represented by the general formula (I).
  • the mixture contains at least one amorphous substance (specific active ingredient) selected from the products.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. Or represents a halogen atom.
  • R 1 or R 2 represents an alkyl group
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a t-butyl group.
  • R 1 or R 2 represents an alkenyl group
  • examples of the alkenyl group include —CH ⁇ CH 2 , —CH 2 —CH ⁇ CH 2, —CH ⁇ CH—CH 3, —CH 2 —CH 2 —CH ⁇ CH 2, —CH 2 —CH ⁇ CH—CH 3, —CH ⁇ CH—CH 2 —CH 3, —CH 2 —C(CH 3 ) ⁇ CH 2, —CH ⁇ C(CH 3 )—CH 3, —C(CH 3 ) ⁇ CH—CH 3 and the like.
  • the connecting position of each substituent with respect to the double bond may be Z-form or E-form.
  • R 1 or R 2 represents an alkynyl group
  • examples of the alkynyl group include —C ⁇ CH, —CH 2 —C ⁇ CH , —C ⁇ C—CH 3, —CH 2 —CH 2 —C ⁇ CH , —CH 2 —C ⁇ C—CH 3, —C ⁇ C—CH 2 —CH 3 and the like.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom and an iodine atom.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently a hydrogen atom, an amino group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom, an amino group, or a halogen atom. .. Further, R 1 is more preferably a hydrogen atom or an amino group, and R 2 is further preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 3 or R 5 represents an alkyl group
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a t-butyl group.
  • R 3 or R 5 represents an alkenyl group
  • examples of the alkenyl group include —CH ⁇ CH 2 , —CH 2 —CH ⁇ CH 2, —CH ⁇ CH—CH 3, and —CH 2 —CH 2 —CH ⁇ CH 2, —CH 2 —CH ⁇ CH—CH 3, —CH ⁇ CH—CH 2 —CH 3, —CH 2 —C(CH 3 ) ⁇ CH 2, —CH ⁇ C(CH 3 )—CH 3, —C(CH 3 ) ⁇ CH—CH 3 and the like.
  • the connecting position of each substituent with respect to the double bond may be Z-form or E-form.
  • R 3 or R 5 represents an alkynyl group
  • examples of the alkynyl group include —C ⁇ CH, —CH 2 —C ⁇ CH , —C ⁇ C—CH 3, and —CH 2 —CH 2 —C ⁇ CH .
  • R 3 and R 5 are more preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and further preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, —CH ⁇ CH—CN, or a halogen atom.
  • R 4 is preferably an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, or —CH ⁇ CH—CN, and more preferably a methyl group, an ethyl group, a cyano group, or —CH ⁇ CH—CN. preferable.
  • R 4 represents an alkyl group
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a t-butyl group.
  • R 4 represents an alkenyl group
  • the connecting position of each substituent with respect to the double bond may be Z-form or E-form.
  • R 4 represents an alkynyl group, -C ⁇ CH, -CH 2 -C ⁇ CH, -C ⁇ C -CH 3, -CH 2 -CH 2 -C ⁇ CH, -CH 2 - C ⁇ C—CH 3, —C ⁇ C—CH 2 —CH 3 and the like can be mentioned.
  • X 1 represents —NH—, —O—, or —S—, and preferably —NH— or —O—.
  • the salt can be formed at the amino group in the general formula (I), the nitrogen atom on the pyrimidine skeleton, and the like.
  • examples of the inorganic salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • Organic acid salts include acetate, propanoate, hydroxyacetate, 2-hydroxy-propanoate, 2-oxopropanoate, oxalate, malonate, succinate, maleate and fumaric acid.
  • salt malate, tartrate, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate, cyclohexanesulfamate , 2-hydroxybenzoate, 4-amino-2-hydroxybenzoate and the like.
  • the salt is preferably a hydrochloride or a hydrobromide.
  • examples of the hydrate of the compound represented by the general formula (I) include monohydrate, dihydrate and trihydrate.
  • Examples of the compound represented by the general formula (I) include the exemplified compounds (A) to (E) shown below.
  • the specific active ingredient in the present disclosure is not limited to the exemplified compounds below.
  • the specific active ingredient preferably has an octanol/water partition coefficient cLogP calculated from the chemical structure of 3 or more, more preferably 4 or more, and further preferably 5 or more.
  • the upper limit of cLogP of the specific active ingredient is not particularly limited, but cLogP can be 10 or less. It is known that the larger the value of cLogP, the higher the hydrophobicity of the compound, and the compound becomes poorly soluble in water.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure has an effect that even when a poorly water-soluble component having a cLogP value of 5 or more is used, a good dissolution property of the component can be obtained.
  • the cLogP value is a value obtained by calculating the common logarithm logP of the partition coefficient P between 1-octanol and water. More specifically, the cLogP value is obtained by dividing the chemical structure into substructures (fragments) by summing the logP contributions assigned to the "Hansch-Leo fragment method" (fragment method). It refers to the value calculated by the program based on (estimation).
  • cLogP is uniquely determined from the structural formula, and it is known that when the structural formula is changed, cLogP also works together. A known method can be appropriately used for the method and software used for the calculation of the cLogP value.
  • a method using the cLogP program incorporated in ChemBioDraw Ultra 12.0 of Cambridge soft a method using the cLogUmra program of ChemDraw Professional 16.0 of PerkinElmer Informatics, etc., a CLogP program included in ChemDraw Professional Ultra 16.0, a method of using the CLogPra raD.
  • the cLogP value in the present disclosure uses a value calculated by a method using a cLogP program incorporated in ChemDraw Professional 16.0 manufactured by PerkinElmer Informations.
  • the specific active ingredient is preferably a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Since the specific active ingredient is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, the pharmaceutical composition of the present disclosure is useful as an antiviral agent such as an anti-HIV agent. From the viewpoint of exhibiting excellent antiviral properties (anti-HIV properties), the specific active ingredient is preferably etravirine.
  • the exemplified compound (A) is etravirine (TMC-125), has a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitory action, and is useful as an antiviral agent and an anti-HIV agent.
  • the cLogP value calculated by the above method for etravirin is 5.07.
  • the exemplified compound (B) is rilpivirine (TMC-278), has a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitory action, and is useful as an antiviral agent.
  • the cLogP value is 5.45.
  • the exemplified compound (C) is dapivirin (TMC-120), and the cLogP value is 5.44.
  • each of the above-exemplified compounds has a diarylpyrimidine skeleton and is a poorly soluble active ingredient having a cLogP value of 3 or more.
  • the exemplified compound (D) and the exemplified compound (E) are exemplified compounds of salts of the compound represented by the general formula (I).
  • Etravirine can be synthesized by the method described in Japanese Patent Publication No. 2002-549456. Etravirine is also available as a commercial product. Examples of commercially available products of Etravirine include Etravirine (API Chem), Etravirine (Toronto Research Chemicals), Etravirine (Mylan), and the like.
  • the content of the specific active ingredient in the pharmaceutical composition of the present disclosure can be appropriately set within the pharmaceutically acceptable range according to the purpose of treatment or prevention.
  • the content of the specific active ingredient in the pharmaceutical composition of the present disclosure can be generally set to an amount such that the dose per oral pharmaceutical composition is in the range of 10 mg to 500 mg, and is 15 mg.
  • the amount is preferably set to be in the range of to 400 mg, more preferably 20 to 300 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a water-soluble cellulosic polymer in admixture.
  • the cellulose-based water-soluble polymer that can be used in the present disclosure can be used without particular limitation as long as it has a cellulose skeleton in the molecule and is a pharmaceutically acceptable and orally ingestible water-soluble polymer.
  • the cellulosic water-soluble polymer is preferably non-reactive with the specific active ingredient.
  • water-soluble as used herein means that the polymer dissolves in 100 g of water at 25°C in an amount of 1 g or more.
  • the molecular weight of the cellulosic water-soluble polymer is not particularly limited.
  • the molecular weight of the cellulosic water-soluble polymer is, for example, preferably 500 or more and 500,000 or less, more preferably 1000 or more and 150,000 or less, still more preferably 10,000 or more and 100,000 or less.
  • the molecular weight of the water-soluble polymer can be measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • GPC gel permeation chromatography
  • the molecular weight of the cellulose-based water-soluble polymer can be determined as a weight average molecular weight value in terms of polystyrene (PST) or pullulan using GPC.
  • the viscosity of a 2 mass% aqueous solution of a cellulosic water-soluble polymer at 20° C. is, for example, 100 mPa ⁇ s or less from the viewpoint of dissolution of a specific active ingredient. Is preferable, 50 mPa ⁇ s or less is more preferable, and 25 mPa ⁇ s or less is further preferable.
  • “17th Revised Japanese Pharmacopoeia (first method of viscosity test)] is not particularly limited, but is preferably 1 mPa ⁇ s or more, for example.
  • the “viscosity” of each polymer in the present disclosure refers to a value measured at 20° C. by the method described in the above 17th revised Japanese Pharmacopoeia (first method of viscosity test).
  • the polymers shown below may be represented by the abbreviations in parentheses. That is, methyl cellulose (MC), hydroxymethyl cellulose (HMC), hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl methyl cellulose (HEMC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC: HPMC 2910 15 mPa ⁇ s, HPMC 2910 5 mPa ⁇ s). *S etc.), carboxymethyl cellulose (CMC), etc.
  • HPC high-density polyethylene glycol
  • HPMC 2910 4.5 mPa ⁇ s
  • HPMC 2910 5 mPa ⁇ s and the like are more preferable.
  • the name of HPMC in the Japanese Pharmacopoeia is “hypromellose”.
  • HPMC contains hydroxypropyl groups and methoxy groups in the molecule in a ratio sufficient to exert water solubility.
  • HMPC 2910 is a recognized name in the United States, and in “2910” written together in HMPC, the first two numbers "29” are approximate values of the content ratio of methoxy groups contained in HPMC.
  • the third and fourth numbers "10" indicate approximate values of the content ratio of hydroxypropyl groups contained in HPMC, and these numbers indicate the composition.
  • “4.5 mPa ⁇ s” means that an aqueous solution (2 mass/volume %) prepared by dissolving 2 g of HPMC 2910 in 100 ml (ml) of water at 20° C. has an apparent viscosity of 4.5 mPa ⁇ s at 20° C.
  • HPMC HPMC is also available as a commercially available product, TC-5 (registered trademark) E [trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., substitution degree type: 2910, labeled viscosity (viscosity of 2% by mass aqueous solution at 20° C.; Japan; Pharmacopoeia: 3 mPa ⁇ s, molecular weight (catalog value): 16,000], TC-5 (registered trademark) M [trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., substitution degree type: 2910, indicated viscosity (20° C.) Viscosity of 2% by mass aqueous solution in Japan; Pharmacopoeia of Japan: 4.5 mPa ⁇ s, molecular weight (catalog value: 22,000), TC-5 (registered trademark) R [trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Substitution degree type: 2910, labeled viscosity (viscosity of 2% by mass a
  • the above cellulose-based water-soluble polymer may be contained in the pharmaceutical composition only in one kind or in two or more kinds.
  • Examples of the combination when the pharmaceutical composition contains two or more cellulose-based water-soluble polymers include, for example, a combination of hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the content of the cellulosic water-soluble polymer is, as a content ratio of the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer in the pharmaceutical composition (that is, the specific active ingredient: the cellulosic water-soluble polymer), in a mass ratio of 1: It is preferably 0.5 to 1:10, more preferably 1:1 to 1:8, and further preferably 1:2 to 1:5.
  • the content of the cellulosic water-soluble polymer is 100 parts by mass of the dry powder obtained by drying the mixture containing the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer. Is preferably 30 parts by mass to 90 parts by mass, more preferably 40 parts by mass to 80 parts by mass, and further preferably 45 parts by mass to 75 parts by mass.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure contains a mixture containing the aforementioned specific active ingredient and a cellulosic water-soluble polymer. It is preferable that the mixture is present as a solid dispersion or a solid solution containing an amorphous body of the specific active ingredient from the viewpoint of further improving the elution and absorption of the specific active ingredient.
  • a solid dispersion refers to a state in which a specific active ingredient is uniformly dispersed in a finely divided solid state in a cellulosic water-soluble polymer, and a solid solution is a cellulosic water-soluble polymer in which a specific active ingredient is molecularly uniform. Refers to the state of being dispersed in.
  • the presence of the specific active ingredient as a solid dispersion or solid solution in the water-soluble cellulose-based polymer allows the amorphous state of the specific active ingredient to be stably maintained.
  • powder X-ray diffraction is used to acquire an X-ray diffraction pattern of a mixture, and in the pattern, a crystal of a specific active ingredient that is a drug substance in the mixture. Confirmation is made by showing a halo pattern without a clear peak derived from. More specifically, since the mixture usually contains an additive other than the specific active ingredient, an X-ray diffraction pattern of the additive other than the specific active ingredient is acquired to confirm individual peak patterns. .
  • a clear peak derived from the crystal of the specific active ingredient does not appear in the mixture, showing a halo pattern. That's how to make sure.
  • showing a halo pattern as mentioned above has shown that a part of specific active ingredient may be crystallized. That is, part of the specific active ingredient may be crystallized as long as the effect is not impaired.
  • the smaller the ratio of crystallization of the specific active ingredient the more preferable from the viewpoint of dissolution property.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure includes 1 to 20 parts by mass of porous inorganic particles with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • the “particle” included in the term “porous inorganic particle” in the present disclosure is used to include primary particles and secondary particles that are aggregates of primary particles. That is, as the “porous inorganic particle” in the present disclosure, any inorganic particle having a porous structure can be used without particular limitation.
  • the “porous inorganic particle” in the present disclosure is a primary particle, which is a porous primary particle in which the particle itself is porous, and an aggregate of the porous primary particles, and the primary particles constituting the aggregate.
  • Porous primary particles Includes particles having pores or voids in the structure of the particles, such as secondary particles that are agglomerates of a mixture of particles and non-porous primary particles.
  • Porous inorganic particles are porous as particles and, by virtue of their porosity, have a larger surface area than non-porous particles. Amorphous particles are preferred as the porous inorganic particles.
  • the porous inorganic particles have an apparent specific volume (hereinafter, also referred to as “bulk specific volume”) of 3 mL/g or more from the viewpoint of suppressing gelation and further improving the elution of the specific active ingredient. Those having 5 mL/g or more are more preferable, those having 10 mL/g or more are further preferable, and those having 12 mL/g or more are most preferable.
  • the apparent specific volume (bulk specific volume) of the porous inorganic particles can be 100 mL/g or less, preferably 50 mL/g or less, more preferably 40 mL/g or less, and further 30 mL/g or less. preferable.
  • the apparent specific volume of the porous inorganic particles is considered to be a physical property contributing to the elution of the specific active ingredient, rather than the volume average particle diameter of the porous inorganic particles described later. ..
  • the porous inorganic particles in the present disclosure include silicates such as calcium silicate, aluminum silicate, magnesium silicate, and magnesium trisilicate; inorganic clays such as kaolin; zeolite; hydrotalcite; bentonite; light anhydrous silicic acid. Hydrous silicon dioxide; fumed silica; colloidal silicon dioxide (also referred to as colloidal silica); magnesium aluminate silicate such as magnesium metasilicate aluminate; and the like.
  • the porous inorganic particles that can be used are not limited to the above examples. Note that, for example, fumed silica does not have porosity in the primary particles themselves, but forms secondary particles that are agglomerates having strong binding properties, and the formed secondary particles are fine between primary particles.
  • the porous inorganic particles which are secondary particles of fumed silica, retain their shape even when a shearing force or the like is applied in a process including spray drying or granulation, that is, the porous inorganic particles are porous.
  • the state of the inorganic particles can be maintained.
  • Magnesium aluminometasilicate is represented by the general formula Al 2 O 3 .MgO.xSiO 2 nH 2 O, where x is in the range of about 1.5 to about 2, and n is 0 ⁇ n ⁇ 10. Those satisfying the relationship of are preferable.
  • Amorphous magnesium aluminometasilicate can be obtained by synthesis.
  • light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, fumed silica, colloidal silica, magnesium aluminometasilicate, calcium silicate, etc. are more effective in improving elution and easily available.
  • light anhydrous silicic acid or fumed silica is more preferred.
  • Porous inorganic particles are also available as commercial products.
  • commercial products of fumed silica include Aerosil (registered trademark) 200, Aerosil (registered trademark) 300 (above, Nippon Aerosil Co., Ltd.), Cab-O-Sil M5 (registered trademark) (Cabot) and the like.
  • Aerosil registered trademark
  • Aerosil registered trademark
  • Aerosil registered trademark
  • Cab-O-Sil M5 registered trademark
  • magnesium aluminometasilicate include Neusilin (registered trademark) (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) and the like.
  • colloidal silica Commercially available products of colloidal silica include Sylysia (registered trademark) 350, Sylysia (registered trademark) 430, Sylysia (registered trademark) 550, Sylysia (registered trademark) 730 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Syloid (Syloid). ) (Registered trademark) 244, (WR Grace), Sipernat (registered trademark) (Evonik Japan), persipany (Parsippany), and the like.
  • Adsolider registered trademark
  • 101 Fluji Silysia Chemical Ltd.
  • Adsolider registered trademark 101 (Freund Sangyo Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
  • the volume average particle size of the porous inorganic particles a volume average particle size of 100 ⁇ m or less is preferable from the viewpoints that uniform formulation is easier and the dissolution promoting effect is more excellent. From the viewpoint of workability, the volume average particle diameter can be 0.001 ⁇ m or more.
  • the volume average particle diameter of the porous inorganic particles is more preferably 0.002 ⁇ m to 50 ⁇ m, further preferably 0.002 ⁇ m to 20 ⁇ m.
  • the literature value is used when there is a literature value, and the catalog value is used when a commercially available product is used. When there is no literature value or catalog value, it can be measured by the following method.
  • laser diffraction/scattering particle size distribution analyzer LS 13 320 (Beckman Coulter, Inc.), dynamic light scattering particle size distribution analyzer Nanotrack Nanotrac WaveII series (Microtrack Bell Co., Ltd.), laser diffraction -Scattering particle size distribution measuring device Microtrac MT3000II series (Microtrac Bell Co., Ltd.), dynamic light scattering type particle size distribution measuring device LB-500 (trade name, Horiba, Ltd.), Zetasizer (registered trademark) )
  • the volume average particle diameter of the porous inorganic particles can be measured using a measuring device such as Nano series (Malvern Instruments Limited).
  • the content of the porous inorganic particles in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition is in the range of 1 part by mass to 20 parts by mass, preferably 1.4 parts by mass to 16 parts by mass, and 2 parts by mass to 16 parts by mass. More preferably, it is 2.5 parts by mass to 16 parts by mass.
  • the content of the porous inorganic particles in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition is 1 part by mass or more, the effect of suppressing gelation and improving the elution rate can be obtained. Even when the content of the porous inorganic particles in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition exceeds 20 parts by mass, the effect of suppressing gelation and improving the elution rate can be obtained, but the porosity as an additive to the specific active ingredient is obtained.
  • the content of the porous inorganic particles is set to 20 parts by mass or less in consideration of the effect of suppressing gelation and improving the dissolution rate in the pharmaceutical composition of the present disclosure and the balance of the size of the preparation.
  • the content of the porous inorganic particles with respect to the total content of the specific active ingredient and the cellulose-based water-soluble polymer Is preferably in the range of 1:100 to 1:1 by mass ratio, more preferably in the range of 1:40 to 1:4.
  • gelation which is a concern when the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer are used in combination, is more effectively suppressed, and the elution of the specific active ingredient is better.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can contain, in addition to the specific active ingredient, the cellulosic water-soluble polymer and the specific amount of the porous inorganic particles described above, other components as necessary, as long as the effects are not impaired.
  • the other components are not particularly limited as long as they are components that can be used as a pharmaceutical additive.
  • Other components include disintegrants, binders, lubricants, excipients, antioxidants, stabilizers, preservatives, pH adjusters, colorants, flavors, sweeteners, corrigents, and the like. Be done.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure preferably contains at least one disintegrant.
  • the elution of the specific active ingredient is further improved when the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • the disintegrant refers to a component which, when added to the solid preparation, facilitates crushing or disintegration of the solid preparation after administration, and allows the active ingredient to be efficiently released and eluted.
  • the disintegrator preferably has a sedimentation volume in water of 2 mL/g or more, more preferably 4 mL/g or more.
  • the upper limit of the settling volume of the disintegrant with respect to water can be, for example, 50 mL/g or less, and preferably 30 mL/g or less.
  • the settling volume of the disintegrant in water can also be measured by the following method. 75 mL of purified water is put in a beaker, 1.0 g of a disintegrant component is added little by little while stirring with a stirrer, and after all disintegrant components are added, the mixture is stirred for 3 minutes. The suspension is transferred to a 100 mL graduated cylinder, and after measuring up to 100 mL, the suspension is left standing for 16 hours, and the settling volume of the disintegrant settled on the bottom of the graduated cylinder is read. The measurement is performed at room temperature (25°C).
  • disintegrant for example, corn starch, sodium starch glycolate (also referred to as sodium carboxymethyl starch), croscarmellose sodium, crospovidone, microcrystalline cellulose, processed corn starch, carboxymethyl cellulose calcium, povidone, carmellose, low substitution degree Examples thereof include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch and the like.
  • sodium starch glycolate, crospovidone, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, and carmellose are preferable from the viewpoint that the sedimentation volume for water is in a suitable range, and sodium starch glycolate, crospovidone, carboxy are preferred.
  • Methylcellulose calcium and croscarmellose sodium are more preferred.
  • disintegrants can be used.
  • Commercially available disintegrants include Ac-Di-Sol SD-711 [trade name, DuPont: Croscarmellose sodium], Ac-Di-Sol SDW-802 [trade name, DuPont: Croscarmellose sodium], Examples include Primojel [registered trademark, DFE Pharma: sodium starch glycolate], Kolidon (registered trademark) CL [trade name, DFE Pharma: crospovidone], carmellose [carboxymethyl cellulose, Gotoku Yakuhin Co., Ltd.] and the like.
  • the content is not particularly limited, and the content can be appropriately selected depending on the dosage form and purpose.
  • the content of the disintegrant in the pharmaceutical composition can be generally in the range of 1% by mass to 25% by mass, and preferably in the range of 5% by mass to 20% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition. Is.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can include at least one excipient.
  • the "excipient” is generally used for the purpose of improving the moldability of the solid preparation, facilitating the administration, and the like. Excipients, starch, sucrose, lactose, lactose monohydrate, lactose anhydrous, cellulose, mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, microcrystalline cellulose, silicic acid treated crystalline cellulose, calcium carbonate, carbonic acid. Examples thereof include sodium, dicalcium phosphate, dehydrated dicalcium phosphate phosphate, and tricalcium phosphate.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can include at least one lubricant.
  • Lubricants are generally powders which are combined during the tableting or encapsulation process in order to prevent the compressed powder mass from sticking to the surface of a mold or the like for compression. It is used by adding to. By using a lubricant, the tablet can be more efficiently discharged from the mold after tableting at the time of tablet molding, and the flow of powder can be further improved at the time of preparation of a granular preparation. it can.
  • the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, fat, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc and the like.
  • fatty acids which are solid at room temperature such as lauric acid, oleic acid and fatty acids having 8 to 10 carbon atoms, can be used as lubricants.
  • the content of the lubricant in the pharmaceutical composition is preferably 0.001% by mass to 5% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition from the viewpoint of obtaining sufficient lubricating performance.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can include at least one surfactant.
  • a surfactant in the pharmaceutical composition, the surface tension between the liquid and the solid can be lowered to improve the wettability of the specific active ingredient or the dissolution of the specific active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable surfactant include pharmaceutically acceptable nonionic surfactants.
  • the surfactant can affect the emulsification of the eluted specific active ingredient, and can be expected to prevent precipitation of the specific active ingredient in fluid such as gastric juice and intestinal fluid in the digestive tract.
  • surfactant examples include polysorbate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, lauromacrogol, and polyethylene glycol monostearate. More specifically, examples of the surfactant include polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (3) lauryl ether, polyoxyethylene (5) cetyl ether, polyoxyethylene (2) stearyl ether, and polyoxyethylene.
  • stearyl ether Polyoxyethylene alkylaryl ethers such as polyoxyethylene (2) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (3) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (4) nonylphenyl ether or polyoxyethylene (3) octylphenyl ether; Polyethylene glycol fatty acid ester, such as PEG-200 monolaurate, PEG-200 dilaurate, PEG-300 dilaurate, PEG-400 dilaurate, PEG-300 distearic acid or PEG-300 dioleic acid; Alkylene glycol fatty acid monoesters, such as propylene glycol monolaurate (Lauroglycol®); Sucrose fatty acid esters, such as sucrose monostearate, sucrose distearate, sucrose monolaurate or sucrose dilaurate; Sorbitan fatty acid monoesters, such as sorbitan monolaurate (Span®20), sorbitan monooleate,
  • Kolliphor is a registered trademark of BASF.
  • Mono-fatty acid esters of polyoxyethylene (20) sorbitan such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween (registered trademark) 80), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween (registered trademark) 60) , Polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween (registered trademark) 40), polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (Tween (registered trademark) 20) and the like.
  • the "Tween” is a registered trademark of Croda.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may include at least one polymer other than the above-described cellulose-based water-soluble polymer (hereinafter, also referred to as other polymer), as long as the expected effect is not impaired.
  • the other polymer is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable and orally administrable other polymer.
  • the other polymer include a cellulosic water-insoluble polymer and a non-cellulosic polymer.
  • the molecular weights of other polymers can be measured by the same method as that for the above-mentioned cellulose-based water-soluble polymer, and when a commercially available product is used, the catalog value of the commercially available product can be adopted.
  • Cellulosic water-insoluble polymers include, for example, hypromellose acetate succinate (also called HPMCAS), carboxymethyl ethyl cellulose (also called CMEC), hypromellose phthalate (also called HPMCP), cellulose acetate phthalate (also called ceracephate). And cellulose acetate and ethyl cellulose.
  • HPMCAS hypromellose acetate succinate
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • HPMCP hypromellose phthalate
  • ceracephate cellulose acetate phthalate
  • polymer other than cellulose examples include pyrrolidone-based polymers such as polyvinylpyrrolidone (also referred to as povidone) and vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (also referred to as copolyvidone), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol methyl methacrylate methacrylate copolymer.
  • pyrrolidone-based polymers such as polyvinylpyrrolidone (also referred to as povidone) and vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (also referred to as copolyvidone), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol methyl methacrylate methacrylate copolymer.
  • a commercially available product may be used as the other polymer.
  • examples of commercially available products of hypromellose acetate succinate include Shin-Etsu AQOAT (registered trademark) LF, Shin-Etsu AQOAT (registered trademark) MF, and Shin-Etsu AQOAT (trade names, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
  • Examples of commercially available products of cellulose acetate phthalate include trade name: AQUATERIC (registered trademark) manufactured by FMC.
  • Examples of commercially available products of polyvinylpyrrolidone include Kollidon (registered trademark) 12PF [trade name, BASF], Kollidon (registered trademark) 17PF [trade name, BASF], and Kollidon (registered trademark) 25 [trade name, BASF]. ], Kollidon (registered trademark) 30 [trade name, BASF], Kollidon (registered trademark) 90F [trade name, BASF], and the like.
  • Examples of commercially available vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymers include Kollidon (registered trademark) VA64 (trade name, BASF Corporation), Plasdone (registered trademark) S630 (trade name, Ashland Corporation), and the like.
  • Examples of commercially available products of polyethylene glycol include Macrogol 400 [trade name, NOF Corporation], Macrogol 1500 [trade name, NOF Corporation], Macrogol 4000 [trade name, NOF Corporation] ], Macrogol 6000 [trade name, NOF Corporation], and the like.
  • Examples of commercially available aminoalkyl methacrylate copolymer E include Eudragit E100 [trade name, Evonik Japan Co., Ltd.], Eudragit EPO [trade name, Evonik Japan Co., Ltd.] and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can include at least one pH adjusting agent.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as the pH of the saturated aqueous solution at 25° C. is higher than 7.0. From the viewpoint of improving the elution of the specific active ingredient, the pH of the saturated aqueous solution of the pH adjuster at 25° C. is preferably 7.5 or more.
  • the pH of the saturated aqueous solution of the pH adjuster can be measured with a pH meter (for example, model number: HM-30V, manufactured by Toa DKK Co., Ltd.).
  • Examples of the pH adjuster include compounds selected from hydroxides, oxides and carbonates of alkali metals, alkaline earth metals and other metals, organic compounds having an amino group, and the like.
  • Specific examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, potassium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, and oxidation.
  • Examples thereof include magnesium, N-methyl-D-glucamine, trishydroxymethylaminomethane, lysine, arginine, histidine, arginine and meglumine.
  • the pH adjuster is preferably at least one selected from the group consisting of meglumine, L-arginine, and sodium hydrogen carbonate, and selected from the group consisting of meglumine and L-arginine. More preferably, at least one of The pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the pH adjuster with respect to the total amount of the pharmaceutical composition can be appropriately determined depending on the type of active ingredient.
  • the content of the pH adjusting agent is 0.01% by mass to the total amount of the pharmaceutical composition from the viewpoint of use record and safety for orally administered drugs. It is preferably 20% by mass, and more preferably 0.01% by mass to 10% by mass.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited as long as it is a solid preparation that can be orally administered.
  • Examples of the dosage form include tablets, granules, powders, fine granules, capsules and the like.
  • the tablets include chewable tablets and troches, as well as granules that are rapidly dissolved and disintegrated in the oral cavity and can be taken without water (so-called orally disintegrating tablets).
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure is not particularly limited, and it can be produced by a known method.
  • a method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure for example, from the viewpoint of easily obtaining the pharmaceutical composition of the present disclosure, the production method described below (that is, the method of producing the pharmaceutical composition of the present disclosure) is preferable.
  • the method for producing the pharmaceutical composition according to the first aspect of the present disclosure includes a compound represented by the general formula (I), a salt of the compound represented by the general formula (I), and a compound represented by the general formula (I).
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present disclosure including the above step A, step B, and step C will be appropriately referred to as “the production method (I) of the present disclosure”.
  • a mixture of at least one compound selected from the compounds and a cellulose-based water-soluble polymer is dissolved in an organic solvent to prepare a solution containing the above compound, the cellulose-based water-soluble polymer, and an organic solvent, Thereafter, the resulting solution is spray dried to give a spray dried powder.
  • the obtained spray-dried powder becomes a powder having excellent absorbability of the specific active ingredient, including the amorphous body of the specific active ingredient.
  • step A the compound described above and the water-soluble cellulose-based polymer are dissolved in an organic solvent to prepare a solution.
  • the organic solvent used in step A is any solvent as long as it is inert to the compound described above and can dissolve at least a part of the mixture of the compound described above and the water-soluble polymer. Can be used. Only one organic solvent may be used, or two or more organic solvents may be used in combination. Further, as long as the effect is not impaired, water may be used as a solvent in addition to the organic solvent. Examples of the organic solvent that can be used in step A include acetone, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, ethanol (anhydrous or aqueous), methanol and the like. In step B described below, the organic solvent needs to be removed from the system as quickly as possible.
  • the boiling point of the organic solvent used for preparing the mixture is preferably 150°C or lower, and more preferably 100°C or lower.
  • the organic solvent is preferably a mixture of tetrahydrofuran and ethanol, tetrahydrofuran and methanol, dichloromethane and ethanol, or dichloromethane and methanol, and more preferably a mass ratio of tetrahydrofuran and methanol of 47: A mixture of 53 and a mixture of dichloromethane and ethanol in a mass ratio of 9:1.
  • the content of the organic solvent is preferably adjusted so that the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer are dissolved, and the feed mixture has a viscosity capable of being sprayed during the subsequent spray drying.
  • the amount of the organic solvent in the mixed solution is preferably 80% by mass or more based on the total amount of the solution.
  • the upper limit of the content of the organic solvent is adjusted in consideration of the content of the specific active ingredient contained in the solution. Generally, it can be 99% by mass or less.
  • Examples of the method for preparing the solution include a method of sufficiently stirring and mixing a mixture containing the specific active ingredient, the water-soluble cellulose-based polymer, and the organic solvent.
  • a specific active ingredient is uniformly dispersed in a cellulose-based water-soluble polymer to form a solid dispersion, or a solid solution in which the specific active ingredient is molecularly uniformly dispersed in a cellulose-based water-soluble polymer. Then, the specific active ingredient becomes an amorphous body.
  • the binder, the excipient, the disintegrant, the surfactant, the lubricant and the like described above may be mixed in the mixed solution, if necessary.
  • the device used for mixing is not particularly limited as long as the specific active ingredient and the water-soluble cellulose-based polymer can be mixed substantially uniformly, and known devices can be appropriately selected and used.
  • Examples of the apparatus include a stirrer used for the purpose of preparing a solution, such as a magnetic stirrer, a high stirrer, and a paddle mixer.
  • step B the solvent is removed from the solution obtained in step A by spray drying to obtain a spray-dried powder containing a specific active ingredient amorphous substance and a cellulosic water-soluble polymer.
  • step A a solution obtained by dissolving a cellulosic water-soluble polymer and a sparingly water-soluble specific active ingredient in an organic solvent is spray-dried in step B into a spray-drying device, on the device, on the side, or From the bottom, atomize or atomize in a heated air stream.
  • the gas supplied into the spray dryer there is no limitation on the gas supplied into the spray dryer.
  • the gas supplied into the spray dryer include air, an inert gas such as nitrogen and argon, and air enriched with nitrogen.
  • the temperature of the gas can generally be about 60° C. to about 300° C. at the gas inlet in the spray dryer.
  • the spray drying device include Mobile Minor (trade name), PHARMA-SD (registered trademark) type PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4, PSD-5, PSD-6, VERSATILE SD (registered). Trademark) (above, GEA), Mini Spray Dryer B-290 (Buchi) and the like.
  • Spray dried powders can be obtained by evaporating the solvent from the droplets of the solution in the device and collecting the resulting dry solid dispersion in powder form, for example in a cyclone.
  • spraying and drying the solution by adjusting the evaporation rate, so-called “flash evaporation", to obtain a powder having a low crystallinity or no crystallinity, that is, a highly amorphous powder.
  • flash evaporation so-called “flash evaporation”
  • the evaporation rate can be controlled by the flow rate and temperature of the heated gas supplied into the device.
  • the spray-dried powder containing the amorphous substance of the specific active ingredient obtained through the process A and the process B has a volume average particle diameter (D50) of preferably 1 ⁇ m to 200 ⁇ m, and 5 ⁇ m to 100 ⁇ m. Is more preferable, and 10 ⁇ m to 60 ⁇ m is even more preferable.
  • the volume average particle diameter of the spray-dried powder can be measured by, for example, sedimentation field flow fractionation, photon correlation spectroscopy, the laser diffraction method described above, or a disk centrifuge method. . In the present disclosure, the value measured by a laser diffraction particle size distribution analyzer LS 13 320 (Beckman Coulter, Inc.) is used.
  • Step C is a step of adding 1 to 20 parts by mass of porous inorganic particles to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition.
  • the addition amount of the porous inorganic particles is preferably 1.4 parts by mass to 16 parts by mass, more preferably 2 parts by mass to 16 parts by mass, based on 100 parts by mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably 5 parts by mass to 16 parts by mass.
  • Step C may be performed in any step of the manufacturing method (I) of the present disclosure. That is, it may be performed in the above-mentioned step A, step B, or any other additional step in the manufacturing method (I) of the present disclosure.
  • step C when the step C is performed in the step A, a predetermined amount of porous inorganic particles may be added to the mixture of the specific active ingredient, the cellulosic water-soluble polymer, and the organic solvent.
  • the resulting mixture can then be spray dried in step B to give a spray dried powder.
  • the manufacturing method (I) of the present disclosure may further include other steps in addition to the above steps A, B and C.
  • Other steps include step F of adding a pH adjuster to the pharmaceutical composition.
  • At least one compound selected from the compound represented by the general formula (I), a salt of the above compound, and a hydrate of the above compound A step A of preparing a solution containing a cellulose-based water-soluble polymer and an organic solvent, spray-drying the obtained solution to obtain a compound represented by the general formula (I), a salt of the compound and a compound of the above compound.
  • An embodiment including a step C of adding inorganic particles and a step F of adding a pH adjuster can be mentioned.
  • the step F may be performed in any of the steps A, B, and C, or may be performed after the step C. That is, a pH adjusting agent may be added to the spray-dried powder obtained in step C.
  • a pH adjuster added in step F any of the pH adjusters described as the optional components in the above-mentioned pharmaceutical composition can be used.
  • the content of the pH adjuster is preferably 0.01% by mass to 20% by mass, and 0.01% by mass to the total amount of the pharmaceutical composition. It is more preferably 10% by mass.
  • the method for producing a pharmaceutical composition according to the second aspect of the present disclosure includes a step A of preparing a solution containing a specific active ingredient, a cellulosic water-soluble polymer, and an organic solvent, and spray drying the obtained solution.
  • the method for producing the pharmaceutical composition according to another aspect of the present disclosure will be referred to as “production method (II) according to the present disclosure”.
  • Steps A and B in the manufacturing method (II) of the present disclosure are the same as those in the manufacturing method (I) of the present disclosure described above, and the preferred examples are also the same. That is, in the production method (II) of the present disclosure, the volume average particle diameter of the spray-dried powder obtained through the steps A and B is preferably in the range of 1 ⁇ m to 200 ⁇ m, and preferably 5 ⁇ m to 100 ⁇ m. More preferably, it is more preferably 10 ⁇ m to 60 ⁇ m.
  • step D at least one pharmaceutically acceptable additive is added to the spray-dried powder obtained in step B to prepare a mixture.
  • the additives to be added here as required include the above-mentioned binders, excipients, lubricants, disintegrants, surfactants, pH adjusters, and the like, and at least one of them is used. Can be selected and used.
  • the content of the additive is not particularly limited. Generally, the additive is used in an amount of 1% by mass to 99% by mass based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • V-type blender manufactured by Paulex Co., Ltd.
  • a double cone mixer manufactured by Tokuju Manufacturing Co., Ltd.
  • a ribbon blender manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.
  • An SV mixer manufactured by Shinko Vantech Co., Ltd.
  • step E the mixture obtained in step D is compressed to form tablets.
  • step D includes step D2 described below
  • step E the granulated product obtained in step D2, which is one aspect of the mixture, may be compressed to form a tablet.
  • the dry granulated product is mixed with other components selected from a binder, a lubricant, an excipient, a disintegrant, a surfactant, a pH adjuster and the like, The obtained mixture may be introduced into the mold of a tableting machine and compressed to give tablets.
  • step E it is preferable to mix the dry granulated product with an excipient, a lubricant, a disintegrating agent, a pH adjusting agent and the like.
  • the content of the other components is not particularly limited and may be appropriately selected and used according to the required dosage form.
  • the device used for tableting is not particularly limited, and a known device can be used.
  • a known device can be used.
  • As an apparatus used for tableting for example, rotary tablet making machine HT-AP series (Hata Iron Works Co., Ltd.), tabletop rotary tableting machine PICCOLA (RIVA), manual tabletop tableting machine HANDTAB series ( Ichihashi Seiki Co., Ltd. etc. are mentioned.
  • the tableting pressure, tablet size, etc. are appropriately selected according to the purpose.
  • Step D may further include step D2 of granulating the mixture to prepare a granulated product. It is preferable that the above-mentioned step D further includes step D2 of granulating the obtained mixture to prepare a granulated product.
  • the granulation in step D2 is an aspect of the mixture in step D and refers to the powder formulation prepared by the granulation process. Granulation includes dry granulation and wet granulation, and both can be used. Known wet granulation methods such as a fluidized bed granulation method, a high speed stirring granulation method, and an extrusion granulation method can be applied to the wet granulation. Among them, dry granulation is preferable from the viewpoint of preventing crystallization of the amorphous body. That is, the granulation in step D2 is preferably dry granulation.
  • dry granulation refers to powder formulations prepared by the dry granulation process.
  • Dry granulation (also referred to as dry granulating) in step D2 refers to the process of forming granules without further use of the solution.
  • Dry granulation refers to powder formulations prepared by the dry granulation process.
  • a roller compactor can be used to produce a compression molded product of the mixture obtained in step D, which can be crushed to obtain a dry granulated product.
  • a tableting machine can be used as an apparatus used for dry granulation. That is, a compression molded product may be produced by a tableting machine and crushed to produce a dry granulated product.
  • step D includes the step D2
  • the mixture takes the form of a granulated product.
  • at least one pharmaceutically acceptable additive may be added, if necessary.
  • the additives that are added as necessary in step D2 include the above-mentioned binders, excipients, lubricants, disintegrants, surfactants, pH adjusters and the like used during the preparation of the mixture. However, one or more of these can be selected and used. That is, step D2 includes dry granulating the spray-dried powder obtained in step B and the additive to obtain a dry granulated product as one embodiment of the mixture.
  • Step C comprises adding 100 parts by mass of the pharmaceutical composition to the mixture of the specific active ingredient and the cellulosic water-soluble polymer in at least one of the steps A, B, D and E described above.
  • it is a step of adding 1 to 20 parts by mass of the porous inorganic particles, and is the same step as step C in the manufacturing method (I) of the present disclosure.
  • the addition amount of the porous inorganic particles is preferably 1.4 parts by mass to 16 parts by mass, more preferably 2 parts by mass to 16 parts by mass, based on 100 parts by mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably 5 parts by mass to 16 parts by mass.
  • step C When step C is performed in step A, a predetermined amount of porous inorganic particles can be added to the mixture of the specific active ingredient, the cellulosic water-soluble polymer, and the organic solvent, and then a spray-dried powder can be obtained.
  • Process C may be performed in any of process A, process B, process D, and process E. From the viewpoint of improving the dissolution of the specific active ingredient in the pharmaceutical composition, it is preferable that step C is performed in step D or step E.
  • the mixture may be prepared by mixing the spray-dried powder, the porous inorganic particles and other components used as necessary.
  • the step D includes the step D2 when the granulated product as a mixture is prepared, the spray-dried powder, the porous inorganic particles and other components used as necessary are mixed and granulated. Good.
  • the step C is performed in the step E, after the porous inorganic particles are added to the mixture obtained in the step D (including the step D2) in addition to the disintegrant, the excipient, the lubricant and the like.
  • the tablet may be formed by tableting.
  • step C can be performed in plural times in the manufacturing method (II) of the present disclosure.
  • Step C may be performed in Steps A and D, Steps A and E, Steps D and E, Steps A, D and E. You may do each in.
  • the total content of the porous inorganic particles added in each step is 100 parts by mass of the pharmaceutical composition as described above. On the other hand, it needs to be 1 to 20 parts by mass.
  • the manufacturing method (II) of the present disclosure may further include other steps in addition to the above step A, step B, step C, step D, and step E.
  • Other steps include step F of adding a pH adjuster to the pharmaceutical composition described in the description of the production method (I) of the present disclosure.
  • the process F may be performed in any of the process A, the process B, the process C, the process D, and the process E.
  • Step F may be performed multiple times. Among them, it is preferable that the step F is performed in at least one of the step D and the step E from the viewpoint that a more rapid dissolution property can be achieved.
  • Step B of preparing a spray-dried powder containing at least one amorphous substance selected from the hydrate and a cellulosic water-soluble polymer, at least one pharmaceutically acceptable addition to the obtained spray-dried powder At least one of step A, step B, step D and step E, including a step D of adding an agent to prepare a mixture, and a step E of compressing the obtained mixture to form a tablet.
  • the step C of adding 1 to 20 parts by mass of the porous inorganic particles to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition is performed, and the pH adjuster is added in at least one of the steps D and E.
  • Process F is performed.
  • any of the pH adjusters described as the optional components in the above-mentioned pharmaceutical composition can be used, and the preferable examples are also the same.
  • the content of the pH adjusting agent is preferably 0.01% by mass to 20% by mass, and 0.01% by mass to 10% by mass based on the total amount of the pharmaceutical composition. More preferably, it is mass %.
  • the step F is performed plural times, it is preferable that the total content of the pH adjuster with respect to the total amount of the pharmaceutical composition falls within the above range.
  • the present disclosure includes, as another embodiment, a therapeutic method including orally administering the above-described pharmaceutical composition of the present disclosure containing a specific active ingredient as an active ingredient to an application subject to be treated.
  • administration include an embodiment in which, when etravirin is used as the specific active ingredient, 200 mg of etravirine is orally administered to an adult twice a day after meals.
  • other anti-HIV agents can be used in combination.
  • As a recommended dose of etravirine for children aged 2 to less than 18 years an embodiment in which 100 mg once a day is administered twice a day to children a body weight of 10 kg or more and less than 20 kg is 20 kg or more and less than 30 kg.
  • 150 mg is administered twice a day to children of the present invention, and to a child weighing 30 kg or more, 200 mg is administered twice a day.
  • Example 1 [Production of pharmaceutical composition] 2.0% by mass of etravirine (a compound represented by the general formula (I), exemplified compound (A): cLogP: 5.07), which is a specific active ingredient, and HPMC [TC-5 (a cellulose-based water-soluble polymer. (Registered trademark) M, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.] is mixed with 5.8 mass% and a mixed solvent of tetrahydrofuran (THF) which is an organic solvent and methanol in a mass ratio of 47:53 to 100 mass %, Etravirine and HPMC were dissolved in a mixed solvent to prepare a solution.
  • THF tetrahydrofuran
  • the resulting solution was spray-dried with nitrogen gas at an outlet temperature of 50° C. using a spray-drying device, and then secondarily dried at 40° C. for 24 hours to give a mixture (solid dispersion) of a light brown solid. (Spray-dried powder) was obtained.
  • the volume average particle diameter of the spray-dried powder was 41 ⁇ m.
  • Potassium dihydrogen phosphate (2.72 g) was dissolved in Milli-Q water (ultra pure water: 1 L), and after stirring, triethylamine (0.2 mL) was added and the pH was adjusted to 3.45 with phosphoric acid. , 20 mM phosphate buffer (pH 3.45) was obtained.
  • the content ratio of etravirine and HPMC was approximately 1:2.9, which was in good agreement with the charged amount.
  • the obtained spray-dried powder was mixed with silicic acid-treated crystalline cellulose, croscarmellose sodium, and Aerosil (registered trademark) 200 (trade name) [fumed silica] which are porous inorganic particles in a mass ratio shown in Table 2 below. After mixing in, the mixture was compression molded, and the molded product was crushed to obtain a granular dry granulated product. [Process C+Process D (including Process D2)] To the obtained dry granulated product, silicic acid-treated crystalline cellulose and magnesium stearate were added and mixed in a mass ratio shown in Table 2 below.
  • Example 1 ⁇ Examples 2 to 5, Comparative Examples 1 to 4>
  • Example 1 except that at least one or more of the content of the porous inorganic particles and the content of the other components were changed as described in Table 2, the same operation as in Example 1 was performed, and A tablet, which is a composition, was obtained.
  • the tablet of Example 1 in which the content of the porous inorganic particles was 1 part by mass to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the pharmaceutical composition the etravirine elution property was good.
  • the sex was inferior to the tablets of Examples 1 to 5.
  • Example 7 In Example 1, except that at least one or more of the content of the porous inorganic particles and the content of the other components were changed as described in Table 3, the same operation as in Example 1 was performed, and A tablet, which is a composition, was obtained.
  • the mass per tablet was 1400 mg, and the tablet was tableted at a tableting pressure of about 20 kN using a 22 mm ⁇ 11 mm punch during tableting to obtain an oval tablet.
  • the elution property of the specific active ingredient was evaluated in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 3.
  • Table 3 also shows the evaluation results of Example 1.
  • Example 7 the total amount of etravirin in the tablet was dissolved, so that the concentration of SLS used in the second step of the dissolution test was changed from 2.25% by mass to 3.375% by mass.
  • Example 3 From the results of Table 3, the tablets of Examples 6 to 7 obtained by further adding a lubricant in the dry granulation step also showed good etravirine dissolution as in Example 1. Also, the tablets of Example 8 and Example 9 in which the content of HPMC in the production of the powder after spray-drying was changed were similar to Example 1, and the dissolution of etravirin was good.
  • Example 10 ⁇ Examples 10 to 13>
  • Example 1 except that the addition amount of the porous inorganic particles Aerosil 200 added in Step C and the step of adding the porous inorganic particles were changed as shown in Table 4, the same procedure as in Example 1 was performed.
  • a tablet which is a pharmaceutical composition, was prepared and the dissolution of the specific active ingredient was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • step C is performed in steps A and D
  • Example 12 step C is performed in steps A and E
  • step C is performed in steps A and E
  • Example 13 step C is performed.
  • D and step E respectively.
  • Table 4 also shows the evaluation results of Example 1.
  • step C of adding porous inorganic particles is performed only in step D (Example 1)
  • step C is performed only in step E
  • step C is sprayed in step A
  • step C is carried out during spray drying of step A and during tableting of step E
  • step C is carried out during dry granulation of step D and of step E
  • the elutability of etravirin was good as in Example 1.
  • Example 5 A tablet which is a pharmaceutical composition in the same manner as in Example 1 except that the porous inorganic particles described in Table 5 were used instead of the Aerosil 200 which is the porous inorganic particles added in Step C. was prepared and the dissolution of the specific active ingredient was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • a tablet which is a pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that lactose which was an organic particle was added instead of the porous inorganic particles, and the specific active ingredient was prepared in the same manner as in Example 1. The elution property of was evaluated. The results are shown in Table 5. As a control example, Table 5 also shows the evaluation results of Example 1.
  • Example 21 to Example 24 A tablet which is a pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that the disintegrant used in Example 1 was changed to the disintegrant described in Table 6, and the specific active ingredient was prepared in the same manner as in Example 1. The dissolution property of was evaluated. The results are shown in Table 6. As a control example, Table 6 also shows the evaluation results of Example 1.
  • Example 25 to Example 46 The same procedure as in Example 7 was performed except that at least one of the type and content of the pH adjuster and the content of the other components were changed as shown in Tables 7 to 8, A tablet, which is a composition, was prepared, and the dissolution properties of the following specific active ingredients were evaluated.
  • Tables 7 to 8 below "-" means that the component corresponding to the item is not contained.
  • pH adjuster- ⁇ Meglumine [Merck KK] ⁇ L-Arginine [Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] ⁇ Sodium hydrogen carbonate [Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.]
  • Example 34 and Example 35 the weight per tablet was 700 mg, and a 17 mm ⁇ 8.5 mm punch was used at the time of tableting, and the tablets were tableted at a tableting pressure of approximately 12 kN to obtain an oval type tablet. A tablet was obtained.
  • the mass per tablet was 1400 mg, similarly to Example 7, and at the time of tableting, a punch of 22 mm ⁇ 11 mm was used to punch at about 20 kN. The tablets were compressed with a tablet pressure to obtain oval tablets.
  • the tablets of Examples 26 to 46 obtained by further adding the pH adjusting agent in the dry granulation or tableting process are the same as the tablets of Example 1 and Example 7. Elutability of etravirin (elution rate after 60 minutes) was good. Further, it can be seen that, due to the effect of adding the pH adjuster, the tablets of Examples 26 to 46 have a further improved dissolution rate after 15 minutes as compared with the tablets of Example 7. Since the tablets show a more rapid dissolution property, it can be expected that etravirin will be absorbed into the body more quickly.

Abstract

下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びその水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体と、セルロース系水溶性ポリマーと、を含む混合体、及び、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子、を含む医薬組成物及びその製造方法。一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基等を表す。Ｒ３及びＲ５は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基等を表す。Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－を表す。

Description

医薬組成物及びその製造方法
　本開示は、医薬組成物及びその製造方法に関する。
　エトラビリン、リルピビリン等のジアリールピリミジン骨格を有する化合物群の中には、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害機能を有し、経口投与可能な抗ヒト免疫不全ウイルス剤として有用な化合物が含まれる。しかし、ジアリールピリミジン骨格を有する化合物は、疎水性が高く、水に難溶性であることから、溶出性を向上させ、体内での吸収性を向上させる手段が望まれている。
　以下、抗ヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ）をＨＩＶと称する。
　エトラビリンなどの難溶性の薬剤の溶出性向上という課題に対して、一般的には、界面活性剤の添加といった方法が試みられている。しかし、溶出性向上に界面活性剤を添加する場合には、界面活性剤の種類、使用量が限定され、また、ある種の界面活性剤は胃腸障害を起こす場合があるなど、処方に制限があった。
　溶出性向上の一つの手段として、水溶性ポリマーを併用し、難溶性の薬剤の分散性を向上させることが試みられている。
　例えば、特表２０１６－５２５５７９号公報には、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害し、癌等の治療に有用でありうる化合物とセルロース系水溶性ポリマーとを含む医薬組成物が開示され、流動化剤として多孔質無機粒子を含みうることが開示されている。
　特表２０１７－５１１３１３号公報には、汎Ｒａｆキナーゼ阻害剤であり、癌等の治療に有用でありうる化合物と水溶性ポリマーとしてのコポビドンとを含有する経口製剤が開示されている。
　特表２０１４－５２１７４５号公報には、無機マトリックス及び二次ポリマーの存在下で、医薬品有効成分の非晶質固体分散体を製造する方法が開示され、この方法により得られた製剤は、非晶質体であることにより、溶解度が向上されることが記載されている。
　特表２０１６－５２５５７９号公報に記載の薬剤は、セルロース系水溶性ポリマーと併用することで、溶出性が向上すると記載されている。しかし、上記文献には、ジアリールピリミジン骨格を有する化合物に関しては記載されていない。一方、本発明者らの検討によれば、ジアリールピリミジン骨格を有する化合物とセルロース系水溶性ポリマーとを併用すると、水に分散させると所望されないゲル化が生じ、所望の溶出性向上効果が発現されないことを見出した。そのような観点からは、上記文献に記載の薬剤を、単に、ジアリールピリミジン骨格を有する化合物に置き換えるのみでは所望の溶出性向上効果が得られないことが分かった。所望の溶出性向上効果が得られない場合には、経口投与した際に、必要量の有効成分が速やかに体内に吸収されないことが懸念される。
　また、特表２０１７－５１１３１３号公報には、ジアリールピリミジン骨格を有する化合物に関しては記載されていない。さらに、エトラビリンとコポビドンとの併用によっては、エトラビリンの所望の溶出性向上効果は得られなかった。さらに、上記文献では、薬剤の製造方法として溶融押出し法が適用されており、この方法によれば、十分な強度を有する錠剤が得られないことが懸念される。
　特表２０１４－５２１７４５号公報では、難溶性の医薬品有効成分として、ジアリールピリミジン骨格を有する有効成分は記載されておらず、検討もされていない。また、本発明者らの検討によれば、上記文献に記載の方法を、ジアリールピリミジン骨格を有する有効成分に適用しても、所望の溶出性は得難いことが分かった。
　本発明の一実施形態の課題は、ジアリールピリミジン骨格を有する難溶性の有効成分を含み、有効成分の溶出性が良好な医薬組成物を提供することである。
　本発明の他の実施形態の課題は、ジアリールピリミジン骨格を有する難溶性の有効成分の溶出性が良好な医薬組成物の製造方法を提供することである。
　上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
　＜１＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体と、セルロース系水溶性ポリマーと、を含む混合体、及び、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子、を含む医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－を表す。
　＜２＞　上記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、化学構造より算出したオクタノール／水分配係数ｃＬｏｇＰが３以上である＜１＞に記載の医薬組成物。
　＜３＞　上記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
　＜４＞　上記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、エトラビリンである＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜５＞　上記混合体は、固体分散物又は固溶体である＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜６＞　上記非晶質体と、セルロース系水溶性ポリマーとの含有比率が、質量比で、１：０．５～１：１０の範囲である＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜７＞　崩壊剤の少なくとも１種をさらに含む＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜８＞　ｐＨ調整剤の少なくとも１種をさらに含む＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜９＞　上記ｐＨ調整剤が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、及び炭酸水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む＜８＞に記載の医薬組成物。
　＜１０＞　上記多孔性無機粒子は、見かけ上の比容積が３ｍＬ／ｇ以上である＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜１１＞　上記多孔性無機粒子は、見かけ上の比容積が５ｍＬ／ｇ以上である＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　＜１２＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、及び、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃ、を含む医薬組成物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－を表す。
　＜１３＞　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆをさらに含む、＜１２＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１４＞　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、得られた噴霧乾燥粉末に対し、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を添加して、混合物を調製する工程Ｄ、及び、得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程Ｅ、を含み、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを行なう医薬組成物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－を表す。
　＜１５＞　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆをさらに含み、上記工程Ｄ及び上記工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、上記工程Ｆを行う、＜１４＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１６＞　工程Ｄは、混合物を造粒して造粒物を調製する工程Ｄ２をさらに含み、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、工程Ｃを行なう＜１４＞又は＜１５＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１７＞　造粒が乾式造粒である＜１６＞に記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１８＞　工程Ｃを、工程Ｄにおいて行う＜１４＞～＜１７＞のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法。
　＜１９＞　工程Ｃを、工程Ｅにおいて行う＜１４＞～＜１７＞のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法。
　＜２０＞　工程Ｂで調製された噴霧乾燥粉末の体積平均粒子径が１μｍ～２００μｍの範囲である＜１４＞～＜１９＞のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法。
　本発明の一実施形態によれば、ジアリールピリミジン骨格を有する水に難溶な有効成分を含み、有効成分の溶出性が良好な医薬組成物が提供される。
　本発明の他の実施形態によれば、ジアリールピリミジン骨格を有する水に難溶な有効成分の溶出性が良好な医薬組成物の製造方法が提供される。
　以下、本開示の医薬組成物及び医薬組成物の製造方法について、具体例を挙げて説明する。但し、本開示は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本開示の主旨を超えない限り、適宜、変更を加えて実施することができる。
　本開示において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。
　本開示において「水に難溶な」成分とは、２５℃の水に対し、溶解度が０．１質量％以下である成分を指す。
　本開示において、「工程」の用語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば本用語に含まれる。
　なお、本開示の医薬組成物に含まれ得る以下に示す各成分は、製造工程において系外に除去される有機溶媒等の成分を除き、特に記載していない場合でも、いずれも医薬的に許容されうる成分であることは言うまでもない。
［医薬組成物］
　本開示の医薬組成物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体と、セルロース系水溶性ポリマーと、を含む混合体、及び、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子、を含む。
　本開示の医薬組成物を、以下、単に「医薬組成物」と称することがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－を表す。
　以下、本開示では、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩及び一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種を「特定有効成分」と称することがある。
　特定有効成分はジアリールピリミジン骨格を有する疎水性の化合物であり、且つ、結晶状態では微細な結晶同士が強く結合することで、溶媒、特に水を含む溶媒に難溶である。
　このため、本開示の医薬組成物では、特定有効成分と水溶性ポリマーとを溶媒で溶解し、混合して、水溶性ポリマー中に特定有効成分を分散させ、固化して、混合体として用いる。得られた混合体においては、特定有効成分は、水溶性に優れる非晶質体として存在し、混合体を溶媒に溶解すると、ポリマーの溶解に伴い特定有効成分も溶媒に溶解すると考えられる。　
　しかし、本発明者らの検討によれば、水に難溶な特定有効成分の非晶質体と、溶出性向上剤として知られるセルロース系水溶性ポリマーとを組合せて混合体とするのみでは、十分な溶出向上効果が得られないことが判明した。これは、混合体が水を含む溶媒に接触すると、混合体の外周領域、又は、混合体の凝集体である粉末の外周領域がゲル化してしまい、混合体又は混合体を含む粉末の内部への水の浸透が抑制されるためと推測している。
　本開示の医薬組成物では、特定有効成分、セルロース系水溶性ポリマーに加え、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加することで上記課題を解決したと考えている。多孔性無機粒子は、医薬組成物に流動化剤として使用されることが知られてはいるが、多孔性無機粒子が共存する他の成分の溶解性への寄与に関する着目はない。特定有効成分の溶出性向上に関し、上記セルロース系水溶性ポリマーと組合せて、医薬組成物１００質量部に対し、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を含有させることで、セルロース系水溶性ポリマーに起因して特定有効成分が互いに密着した高密度の凝集体が形成されることが抑制される。形成された凝集体は、その内部に多孔性無機粒子に起因する空隙を有するかさ密度の比較的低い凝集体となる。よって、溶媒の凝集体内への導水効果が向上され、ゲル化を抑制しつつ、特定有効成分の溶出性を向上させ得ると考えられる。多孔性無機粒子における上記の作用は、本開示における新規な着目であると考えられる。
　難溶性の特定有効成分の溶出性が向上することにより、特定有効成分の体内への吸収性が良好となると考えられ、特定有効成分の生体内における薬効の向上が期待できる。
　なお、上記の作用機構の説明は、推定に基づくものであり、本開示の医薬組成物の作用機構を限定的に解釈するものではなく、考えられる推定機構の一例として示したものである。
　以下、本開示の医薬組成物が含みうる各成分について詳細に説明する。
＜特定有効成分＞
　本開示の医薬組成物は、有効成分として、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩及び一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体（特定有効成分）を混合体に含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。
　Ｒ１又はＲ２が、アルキル基を表す場合のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。
　Ｒ１又はＲ２が、アルケニル基を表す場合のアルケニル基としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－ＣＨ３等が挙げられる。表記したアルケニル基の例示において、二重結合に対する各置換基の連結位置は、Ｚ体であってもＥ体であってもよい。
　Ｒ１又はＲ２が、アルキニル基を表す場合のアルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ３等が挙げられる。
　Ｒ１又はＲ２が、ハロゲン原子を表す場合のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、又はハロゲン原子であることが好ましく、水素原子、アミノ基、又はハロゲン原子であることがより好ましい。また、Ｒ１は、水素原子又はアミノ基であることがさらに好ましく、Ｒ２は、水素原子、塩素原子又は臭素原子であることがさらに好ましい。
　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。
　Ｒ３又はＲ５がアルキル基を表す場合のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。
　Ｒ３又はＲ５が、アルケニル基を表す場合のアルケニル基としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－ＣＨ３等が挙げられる。表記したアルケニル基の例示において、二重結合に対する各置換基の連結位置は、Ｚ体であってもＥ体であってもよい。
　Ｒ３又はＲ５が、アルキニル基を表す場合のアルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ３等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基、又はエチル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。Ｒ４は、炭素数２～４のアルキル基、シアノ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮであることが好ましく、メチル基、エチル基、シアノ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮであることがより好ましい。
　Ｒ４がアルキル基を表す場合のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。
　Ｒ４がアルケニル基を表す場合のアルケニル基としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－ＣＨ３等が挙げられる。表記したアルケニル基の例示において、二重結合に対する各置換基の連結位置は、Ｚ体であってもＥ体であってもよい。
　Ｒ４がアルキニル基を表す場合のアルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ３等が挙げられる。
　Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－を表し、－ＮＨ－又は－Ｏ－であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が塩を形成する場合、一般式（Ｉ）におけるアミノ基、ピリミジン骨格上の窒素原子等の部分で塩を形成することができる。塩を形成する場合の塩としては、無機塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸塩としては、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２－ヒドロキシ－プロパン酸塩、２－オキソプロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、２－ヒドロキシ安息香酸塩、４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸塩等が挙げられる。なかでも、塩としては、塩酸塩又は臭化水素酸塩であることが好ましい。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物としては、１水和物、２水和物、３水和物などが挙げられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、以下に示す例示化合物（Ａ）～例示化合物（Ｅ）が挙げられる。なお、本開示における特定有効成分は以下の例示化合物には限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特定有効成分は、化学構造より算出したオクタノール／水分配係数ｃＬｏｇＰが３以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましく、５以上であることがさらに好ましい。
　なお、特定有効成分のｃＬｏｇＰの上限には特に制限はないが、ｃＬｏｇＰは１０以下とすることができる。
　ｃＬｏｇＰの値が大きいほど、化合物は疎水性が高くなる傾向があり、水に難溶な化合物となることが知られている。
　本開示の医薬組成物は、ｃＬｏｇＰの値が５以上となるような、水に難溶な成分を用いた場合でも、当該成分の良好な溶出性を得ることができるという効果を奏する。
　ｃＬｏｇＰ値は、１－オクタノールと水への分配係数Ｐの常用対数ｌｏｇＰを計算によって求めた値である。
　より具体的には、ｃＬｏｇＰ値は、「Ｈａｎｓｃｈ－Ｌｅｏのフラグメント法」（化学構造を部分構造（フラグメント）に分割し、そのフラグメントに対して　割り当てられたｌｏｇＰ寄与分を合計することによりＬｏｇＰ値を推算）に基づいたプログラムにて計算した値を指す。ｃＬｏｇＰは構造式から一義的に決まり、構造式を変化させるとｃＬｏｇＰも連動することが知られている。
　ｃＬｏｇＰ値の計算に用いる方法やソフトウェアについては公知の方法を適宜用いることができる。
　例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　ｓｏｆｔ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ　Ｕｌｔｒａ　１２．０に組み込まれたｃＬｏｇＰプログラムを用いる方法、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ社のＣｈｅｍＤｒａｗ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　１６．０に組み込まれたｃＬｏｇＰプログラムを用いる方法、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ８．０にて算出する方法などが挙げられる。
　本開示におけるｃＬｏｇＰ値は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ社のＣｈｅｍＤｒａｗ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　１６．０に組み込まれたｃＬｏｇＰプログラムを用いる方法により算出した値を用いている。
　特定有効成分は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であることが好ましい。特定有効成分が、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であることで、本開示の医薬組成物は、抗ウイルス薬、例えば、抗ＨＩＶ剤等として有用となる。
　優れた抗ウイルス性（抗ＨＩＶ性）を示すという観点から、特定有効成分は、エトラビリンであることが好ましい。
　例示化合物（Ａ）は、エトラビリン（ＴＭＣ－１２５）であり、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害作用を有し、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤として有用である。エトラビリンの上記方法で算出したｃＬｏｇＰ値は、５．０７である。
　例示化合物（Ｂ）は、リルピビリン（ＴＭＣ－２７８）であり、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害作用を有し、抗ウイルス剤として有用である。ｃＬｏｇＰ値は、５．４５である。
　例示化合物（Ｃ）は、ダピビリン（ＴＭＣ－１２０）であり、ｃＬｏｇＰ値は、５．４４である。
　上記例示化合物はいずれも、ジアリールピリミジン骨格を有し、ｃＬｏｇＰ値が３以上の難溶性の有効成分であることがわかる。
　例示化合物（Ｄ）及び例示化合物（Ｅ）は、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩の例示化合物である。
　特定有効成分は、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。
　例えば、例示化合物（Ａ）：エトラビリンは、特表２００２－５２９４５６号公報に記載の方法により合成することができる。また、エトラビリンは、市販品としても入手可能である。エトラビリンの市販品としては、例えば、Ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ（ＡＰＩ　Ｃｈｅｍ社）、Ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ（Ｔｏｒｏｎｔｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、Ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ（Ｍｙｌａｎ社）などが挙げられる。
　本開示の医薬組成物中における特定有効成分の含有量は、薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防の目的に応じて、適宜設定することができる。
　本開示の医薬組成物中における特定有効成分の含有量は、一般的には、経口用医薬組成物の１回当たりの投与量が１０ｍｇ～５００ｍｇの範囲となる量に設定することができ、１５ｍｇ～４００ｍｇの範囲となる量に設定することが好ましく、２０ｍｇ～３００ｍｇの範囲となる量に設定することがより好ましい。
＜セルロース系水溶性ポリマー＞
　本開示の医薬組成物は、セルロース系水溶性ポリマーを混合体に含む。
　本開示に用いうるセルロース系水溶性ポリマーは、分子内にセルロース骨格を有し、薬学的に許容され、経口摂取可能である水溶性ポリマーであれば、特に制限なく使用することができる。セルロース系水溶性ポリマーは、特定有効成分に対して非反応性であることが好ましい。
　なお、ポリマーが「水溶性」であるとは、２５℃の水１００ｇに対してポリマーが１ｇ以上溶解する性質を指す。
　セルロース系水溶性ポリマーの分子量は、特に制限されない。
　セルロース系水溶性ポリマーの分子量は、例えば、５００以上５０万以下が好ましく、１０００以上１５万以下がより好ましく、１万以上１０万以下がさらに好ましい。
　水溶性ポリマーの分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定することができる。
　例えば、セルロース系水溶性ポリマーの分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）換算又はプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。この方法を適用して、セルロース系水溶性ポリマーの重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算により測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算により測定すればよい。
　なお、セルロース系水溶性ポリマーとして市販品を用いる場合には、分子量は、市販品のカタログ値を採用する。
　セルロース系水溶性ポリマーの２０℃における２質量％水溶液の粘度〔第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）〕は、例えば、特定有効成分の溶出性の観点から、１００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、２５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。
　セルロース系水溶性ポリマーの２０℃における２質量％水溶液の粘度〔第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）〕の下限は、特に制限されないが、例えば、１ｍＰａ・ｓ以上が好ましい。
　なお、本開示における各種ポリマーの「粘度」は、上記第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）に記載の方法により２０℃にて測定した値を指す。
　本開示の医薬組成物に用い得るセルロース系水溶性ポリマーとしては、具体的には、例えば、以下に示すポリマーを挙げることができる。以下に示すポリマーはそれぞれ括弧内に記載した略称で表されることがある。
　即ち、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：例えば、ＨＰＭＣ　２９１０　１５ｍＰａ・ｓ、ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ等）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等である。
　なかでも、効果の観点から、ＨＰＣ、ＨＥＭＣ、ＨＰＭＣ等が好ましく、ＨＰＭＣがより好ましい。
　ＨＰＭＣとしては、ＨＰＭＣ　２９１０　４．５ｍＰａ・ｓ、ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ等がさらに好ましい。
　なお、ＨＰＭＣの日本薬局方における名称は、「ヒプロメロース」である。ＨＰＭＣは、分子内に、水溶性を発現するのに十分な比率で、ヒドロキシプロピル基及びメトキシ基を含む。
　また、「ＨＭＰＣ　２９１０」は、米国における認定された名称であり、ＨＭＰＣに併記された「２９１０」において、最初の２個の数字「２９」はＨＰＭＣに含まれるメトキシ基の含有比率の概算値を示し、第３及び第４の数字「１０」は、ＨＰＭＣに含まれるヒドロキシプロピル基の含有比率の概算値を示し、これらの数値で組成を示している。「４．５ｍＰａ・ｓ」は、ＨＰＭＣ　２９１０を２０℃の水１００ｍｌ（ミリリットル）に２ｇ溶解して調製した水溶液（２質量／容量％）が２０℃において４．５ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有することを意味する。
　ＨＰＭＣは市販品としても入手可能であり、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：３ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：１．６万〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｍ〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４．５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：２．２万〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｒ〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：６ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：３．５６万〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｓ〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：６万〕、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）６０ＳＨ－５０〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：５０ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：７．６８万〕、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨ－１００ＳＲ〔商品名、信越化学工業（株）、置換度タイプ：２２０８、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：１００ｍＰａ・ｓ〕、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）　Ｅ５　Ｐｒｅｍｉｕｎ　ＬＶ　（商品名、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社：ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ）、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ（登録商標）ＨＰＭＣ　Ｅ　５（商品名、ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍ社：ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる。
　なかでも、ＴＣ－５　Ｍ（信越化学工業（株）：ＨＰＭＣ　２９１０　４．５ｍＰａ・ｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）　Ｅ５　Ｐｒｅｍｉｕｎ　ＬＶ　（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社：ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ（登録商標）ＨＰＭＣ　Ｅ　５（ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍ社：ＨＰＭＣ　２９１０　５ｍＰａ・ｓ）などが好ましい。
　上記セルロース系水溶性ポリマーは、医薬組成物に１種のみ含まれていてもよく、２種以上含まれていてもよい。
　医薬組成物にセルロース系水溶性ポリマーが２種以上含まれる場合の組み合わせの例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組み合わせ等が挙げられる。
　セルロース系水溶性ポリマーの含有量としては、医薬組成物における、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとの含有比（即ち、特定有効成分：セルロース系水溶性ポリマー）として、質量比で、１：０．５～１：１０であることが好ましく、１：１～１：８であることがより好ましく、１：２～１：５であることがさらに好ましい。
　また、医薬組成物における含有量の観点からは、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとを含む混合体を乾燥して得られる乾燥粉末１００質量部に対して、セルロース系水溶性ポリマーの含有量は、３０質量部～９０質量部であることが好ましく、４０質量部～８０質量部であることがより好ましく、４５質量部～７５質量部であることがさらに好ましい。
　本開示の医薬組成物は、既述の特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとを含む混合体を含有する。当該混合体は、特定有効成分の溶出性及び吸収性がより向上するという観点から、特定有効成分の非晶質体を含む固体分散物又は固溶体として存在することが好ましい。
　固体分散物は、セルロース系水溶性ポリマーに、特定有効成分が微細な固体状態で均一に分散されて存在する状態を指し、固溶体は、セルロース系水溶性ポリマーに、特定有効成分が分子的に均一に分散して存在する状態をさす。特定有効成分がセルロース系水溶性ポリマー中に固体分散物又は固溶体として存在することで、特定有効成分の非晶質状態が安定に維持される。
　本開示においては、粉末Ｘ線回折法（Ｐｏｗｄｅｒ　Ｘ－ｒａｙ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＰＸＲＤ）を用いて、混合体のＸ線回折パターンを取得し、当該パターンにおいて混合体中に原薬である特定有効成分の結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことにより、確認を行なう。
　より具体的には、通常は、混合体中には特定有効成分以外の添加物が含まれることから、特定有効成分以外の添加物のＸ線回折パターンを取得して個々のピークパターンを確認する。その後、混合体のＰＸＲＤにより得られたピークから、特定有効成分以外の添加物由来のピークを差し引いた後、混合体中に特定有効成分の結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことを確認する方法である。
　なお、上記のようにハローパターンを示すということは、特定溶性有効成分のごく一部が結晶化していてもよいことを示している。つまり、効果を損なわない範囲において、特定有効成分の一部が結晶化していてもよい。もちろん、特定有効成分が結晶化している割合は、溶出性の観点からは少なければ少ないほど好ましい。
＜多孔性無機粒子＞
　本開示の医薬組成物は、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を含む。
　本開示における「多孔性無機粒子」なる用語が含む「粒子」は、１次粒子及び１次粒子の凝集体である２次粒子を包含する意味で用いられる。即ち、本開示における「多孔性無機粒子」としては、多孔性構造を有する無機粒子であれば特に制限なく用いることができる。
　本開示における「多孔性無機粒子」は、１次粒子であって、粒子自体が多孔性である多孔性１次粒子、多孔性１次粒子の凝集体であって、凝集体を構成する１次粒子間にもさらに空隙を有する２次粒子、それ自体は多孔性ではない１次粒子の凝集体であって、凝集体を構成する１次粒子間に空隙を有する２次粒子、多孔性１次粒子と多孔性ではない１次粒子との混合物からなる凝集体である２次粒子など、粒子の構造内に空孔又は空隙を有する粒子を包含する。
　多孔性無機粒子は、粒子として多孔性であり、多孔性であることで、多孔性ではない粒子に比較して、表面積がより大きい。
　多孔性無機粒子としては非晶質粒子が好ましい。
　多孔性無機粒子としては、ゲル化を抑制し、特定有効成分の溶出性をより向上しうるという観点から、見かけ上の比容積（以下「かさ比容積」とも称する。）が３ｍＬ／ｇ以上のものが好ましく、５ｍＬ／ｇ以上のものがより好ましく、１０ｍＬ／ｇ以上のものがさらに好ましく、１２ｍＬ／ｇ以上のものが最も好ましい。
　なお、多孔性無機粒子の見かけ上の比容積（かさ比容積）は、１００ｍＬ／ｇ以下とすることができ、５０ｍＬ／ｇ以下が好ましく、４０ｍＬ／ｇ以下がより好ましく、３０ｍＬ／ｇ以下がさらに好ましい。
　本発明らの検討によれば、多孔性無機粒子の見かけ上の比容積は、後述の多孔性無機粒子の体積平均粒子径よりも、特定有効成分の溶出性により寄与する物性であると考えられる。
（多孔性無機粒子のかさ比容積の測定方法）
　乾燥した１００ｍＬメスシリンダー（最小目盛単位：１ｍＬ）に、多孔性無機粒子を、１．０ｍｍの目開きを持つふるいを通しながら、静かに入れる。必要に応じて、メスシリンダー中の多孔性無機粒子層の上面を圧密せずに注意深くならし、メスシリンダー中に充填された多孔性無機粒子の体積を最小目盛単位まで読み取る。得られた体積を、ゆるみかさ体積（Ｖ０）とする。
　メスシリンダー中に充填した多孔性無機粒子の質量（ｍ）を測定する。
　以下の式（１）によってかさ比容積（ｍＬ／ｇ）を算出する。
　式（１）：　かさ比容積（ｍＬ／ｇ）＝（Ｖ０）／（ｍ）
　即ち、ゆるみかさ体積（ＶＯ）を、多孔性無機粒子の質量（ｍ）で除すことで、かさ比容積を求めることができる。
　本開示における多孔性無機粒子としては、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；カオリンなどの無機粘土；ゼオライト；ヒドロタルサイト；ベントナイト；軽質無水ケイ酸；含水二酸化ケイ素；ヒュームドシリカ；コロイド状二酸化ケイ素（コロイド状シリカとも称する）；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸アルミン酸マグネシウム；などが挙げられる。なお、使用しうる多孔性無機粒子は上記例示には限定されない。
　なお、例えば、ヒュームドシリカは、１次粒子自体は多孔性を有しないが、結合性の強い凝集体である２次粒子を形成し、形成された２次粒子は１次粒子間に微細な空隙を有する多孔性粒子となる。ヒュームドシリカの２次粒子である多孔性無機粒子は、例えば、噴霧乾燥又は造粒を含む工程において剪断力等が付与された場合においても、２次粒子はその形状を維持する、即ち、多孔性無機粒子の状態を維持することができる。
　メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、一般式Ａｌ２Ｏ３・ＭｇＯ・ｘＳｉＯ２ｎＨ２Ｏで表され、式中、ｘは約１．５から約２の範囲内であり、ｎは０≦ｎ≦１０の関係を満たすものが好ましい。メタケイ酸アルミン酸マグネシウム非晶質体は合成により得ることができる。
　これらのなかでも、溶出性向上効果がより良好であり、入手も容易であることから、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、コロイド状シリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等が好ましく、軽質無水ケイ酸又はヒュームドシリカがより好ましい。
　多孔性無機粒子は、市販品としても入手可能である。例えば、ヒュームドシリカの市販品としては、アエロジル（登録商標）２００、アエロジル（登録商標）３００（以上、日本アエロジル（株））、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ　Ｍ５（登録商標）（Ｃａｂｏｔ社）等が挙げられる。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリン（登録商標）（富士化学工業（株））等が挙げられる。コロイド状シリカの市販品としては、サイリシア（登録商標）３５０、サイリシア（登録商標）４３０、サイリシア（登録商標）５５０、サイリシア（登録商標）７３０（以上、富士シリシア化学（株））、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）（登録商標）２４４、（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社）、シパーナト（Ｓｉｐｅｒｎａｔ）（登録商標）（エボニック　ジャパン社）、パーサイパニー（Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ社）等が挙げられる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、アドソリダー（登録商標）１０１（フロイント産業（株））等が挙げられる。
　多孔性無機粒子の粒径としては、均一な製剤化がより容易であり、溶出促進効果により優れるという観点から、体積平均粒子径が１００μｍ以下であることが好ましい。また、作業性の観点からは、体積平均粒子径は０．００１μｍ以上とすることができる。多孔性無機粒子の体積平均粒子径は、０．００２μｍ～５０μｍがより好ましく、０．００２μｍ～２０μｍがさらに好ましい。
　多孔性無機粒子の体積平均粒子径は、文献値がある場合には文献値を、市販品を用いる場合にはカタログ値を採用する。
　また、文献値又はカタログ値がない場合には、以下の方法で測定することができる。
　例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置　ＬＳ　１３　３２０（ベックマン・コールター（株））、動的光散乱式粒子径分布測定装置　ナノトラック　Ｎａｎｏｔｒａｃ　ＷａｖｅＩＩシリーズ（マイクロトラック・ベル（株））、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置　マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩシリーズ（マイクロトラック・ベル（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置　ＬＢ－５００（商品名、（株）堀場製作所）、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（登録商標）Ｎａｎｏシリーズ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）等の測定装置を用いて、多孔性無機粒子の体積平均粒子径を測定することができる。
　医薬組成物１００質量部中における多孔性無機粒子の含有量は、１質量部～２０質量部の範囲であり、１．４質量部～１６質量部であることが好ましく、２質量部～１６質量部であることがより好ましく、２．５質量部～１６質量部であることがさらに好ましい。
　医薬組成物１００質量部中における多孔性無機粒子の含有量が１質量部以上であることで、ゲル化の抑制及び溶出率向上効果が得られる。
　医薬組成物１００質量部中における多孔性無機粒子の含有量が２０質量部を超えても、ゲル化の抑制及び溶出率向上効果は得られるが、特定有効成分に対して添加物としての多孔性無機粒子の含有量が増すと、製剤のサイズが大きくなる傾向となる。このため、本開示の医薬組成物におけるゲル化の抑制及び溶出率向上効果と、製剤のサイズのバランスを考慮して、多孔性無機粒子の含有量は２０質量部以下とする。
　医薬組成物における含有比率の観点からは、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとの総含有量に対する多孔性無機粒子の含有量〔多孔性無機粒子：（特定有効成分＋セルロース系水溶性ポリマー）〕は、質量比で、１：１００～１：１の範囲が好ましく、１：４０～１：４の範囲がより好ましい。
　多孔性無機粒子の含有量が上記範囲において、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとを併用した際に懸念されるゲル化がより効果的に抑制され、特定有効成分の溶出性がより良好となる。
＜他の成分＞
　本開示の医薬組成物は、特定有効成分、セルロース系水溶性ポリマー及び上記特定量の多孔性無機粒子に加え、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
　他の成分としては、医薬品の添加物として使用可能な成分であれば特に制限はない。
　他の成分としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等が挙げられる。
（崩壊剤）
　本開示の医薬組成物は、崩壊剤の少なくとも１種を含むことが好ましい。
　本開示の医薬組成物が崩壊剤を含むことで、医薬組成物を固体製剤とした場合において、特定有効成分の溶出性がより向上する。
　崩壊剤は、固体製剤に添加することで、投与後に固体製剤の破砕又は崩壊を容易とし、有効成分を効率的に放出させ、溶出させることを可能とする成分を指す。
　崩壊剤としては、水に対する沈降体積が２ｍＬ／ｇ以上のものが好ましく、４ｍＬ／ｇ以上のものがより好ましい。崩壊剤の水に対する沈降体積の上限としては、例えば、５０　　　ｍＬ／ｇ以下とすることができ、３０ｍＬ／ｇ以下であることが好ましい。
　なお、崩壊剤の水に対する沈降体積は文献値を参照することができる。また、市販の崩壊剤を用いる場合には、カタログ値を参照することができる。
　崩壊剤の水に対する沈降体積は以下の方法にて測定することもできる。
　精製水７５ｍＬをビーカーに入れ、スターラーで撹拌しながら、崩壊剤成分１．０ｇを少しずつ加え、崩壊剤成分を全て投入後、３分間撹拌する。
　懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーに移し、１００ｍＬにメスアップ後、１６時間静置し、メスシリンダーの底部に沈降した崩壊剤の沈降体積を読み取る。測定は室温（２５℃）で行う。
　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウムとも称する）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。
　なかでも、水に対する沈降体積が好適な範囲であるとの観点からは、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びカルメロースが好ましく、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムがより好ましい。
　崩壊剤は、市販品を用いることができる。崩壊剤の市販品としては、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１〔商品名、ＤｕＰｏｎｔ社：クロスカルメロースナトリウム〕、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤＷ－８０２〔商品名、ＤｕＰｏｎｔ社：クロスカルメロースナトリウム〕、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ〔登録商標、ＤＦＥファーマ社：デンプングリコール酸ナトリウム〕、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ〔商品名、ＤＦＥファーマ社：クロスポビドン〕、カルメロース〔カルボキシメチルセルロース、五徳薬品（株）〕などが挙げられる。
　医薬組成物が崩壊剤を含む場合の含有量には特に制限はなく、剤型、目的に応じて含有量を適宜選択することができる。
　医薬組成物における崩壊剤の含有量は、一般的には、医薬組成物の全量に対し、１質量％～２５質量％の範囲とすることができ、好ましくは５質量％～２０質量％の範囲である。
（賦形剤）
　本開示の医薬組成物は、賦形剤の少なくとも１種を含むことができる。
　「賦形剤」は、一般に、固形製剤の成形性向上、及び服用を容易にする等の目的で用いられる。
　賦形剤としては、デンプン、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、セルロース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、脱水第二リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、第三リン酸カルシウム等が挙げられる。
（滑沢剤）
　本開示の医薬組成物は、滑沢剤の少なくとも１種を含むことができる。
　滑沢剤は、一般に、錠剤化又はカプセル化プロセスの間に、圧縮された粉末量（ｐｏｗｄｅｒ　ｍａｓｓ）が、圧縮用の金型などの表面に固着するのを防止する目的で、結合される粉末に添加して用いられる。滑沢剤を用いることで、錠剤成形時に、打錠後の型からの錠剤の排出をより効率よく行うことができ、また、顆粒状の製剤の調製時に、粉末の流動をより改善することができる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、脂肪、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。また、ラウリン酸、オレイン酸、炭素数８～１０の脂肪酸などの常温で固体の脂肪酸などを滑沢剤として用いることができる。
　医薬組成物における滑沢剤の含有量は、十分な滑沢性能を得る観点から、医薬組成物の全量に対し、０．００１質量％～５質量の範囲が好ましい。
（界面活性剤）
　本開示の医薬組成物は、界面活性剤の少なくとも１種を含むことができる。
　医薬組成物が、界面活性剤を含むことで、液体と固体の間の表面張力を低下させ、特定有効成分の湿潤性を改善したり、特定有効成分の溶出性を改善したりすることができる。
　薬学的に許容される界面活性剤としては、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤が好ましく挙げられる。
　界面活性剤は、溶出した特定有効成分の乳化に影響を与えることができ、消化管内における胃液、腸液などの流体中における特定有効成分の沈殿を防止することが期待できる。
　界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウロマクロゴール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　より具体的には、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；
　ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル又はポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；
　ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ－２００モノラウレート、ＰＥＧ－２００ジラウレート、ＰＥＧ－３００ジラウレート、ＰＥＧ－４００ジラウレート、ＰＥＧ－３００ジステアリン酸又はＰＥＧ－３００ジオレイン酸；
　アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；
　ショ糖脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース又はジラウリン酸スクロース；
　ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）又はソルビタンステアレート；
　ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート又はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）、あるいはポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）又はポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）；
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとして知られるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、市販品としては、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１２４、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ２３７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ３８８、又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７（以上、ＢＡＳＦ社）；
　上記「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」は、ＢＡＳＦ社の登録商標である。
　ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）等が挙げられる。
　上記「Ｔｗｅｅｎ」は、クローダ社の登録商標である。
（他のポリマー）
　本開示の医薬組成物は、期待される効果を損なわない範囲において、既述のセルロース系水溶性ポリマー以外のポリマー（以下、他のポリマーとも称する）の少なくとも１種を含んでもよい。
　他のポリマーとしては、薬学的に許容され、かつ、経口可能な他のポリマーあれば、特に制限されない。
　他のポリマーとしては、例えば、セルロース系非水溶性ポリマー、及びセルロース系以外のポリマーが挙げられる。
　なお、他のポリマーの分子量は、既述のセルロース系水溶性ポリマーと同様の方法で測定でき、市販品を用いる場合には、市販品のカタログ値を採用することができる。
　セルロース系非水溶性ポリマーは、例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳとも称する）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣとも称する）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰとも称する）、酢酸フタル酸セルロース（セラセフェートとも称する）、酢酸セルロース及びエチルセルロース等が挙げられる。
　セルロース系以外のポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドンとも称する）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（コポリビドンとも称する）等のピロリドン系ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアセテートフタル酸エステル等のポリビニル系ポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー等のアクリル系ポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、カルボキシビニルポリマー（カルボマーとも称する）等が挙げられる。
　他のポリマーは市販品を用いてもよい。
　ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの市販品の例としては、信越化学工業（株）の、商品名：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＧ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＧ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＧ、シュラック社のＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５、ＭＡＲＣＯＡＴ（登録商標）１２５Ｎ等が挙げられる。
　カルボキシメチルエチルセルロースの市販品の例としては、フロイント産業（株）の、商品名：ＣＭＥＣ（登録商標）等が挙げられる。
　ヒプロメロースフタル酸エステルの市販品の例としては、信越化学工業（株）の、商品名：ＨＰＭＣＰ（登録商標）等が挙げられる。
　酢酸フタル酸セルロースの市販品の例としては、ＦＭＣ社の、商品名：ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）等が挙げられる。
　ポリビニルピロリドンの市販品の例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ〔商品名、ＢＡＳＦ社〕等が挙げられる。
　ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の市販品の例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４〔商品名、ＢＡＳＦ社〕、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０〔商品名、Ａｓｈｌａｎｄ（株）〕等が挙げられる。
　ポリエチレングリコールの市販品の例としては、マクロゴール４００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール１５００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール４０００〔商品名、日油(株）〕、マクロゴール６０００〔商品名、日油(株）〕等が挙げられる。
　アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの市販品の例としては、オイドラギット　Ｅ１００〔商品名、エボニック　ジャパン（株）〕、オイドラギット　ＥＰＯ　〔商品名、エボニック　ジャパン（株）〕等が挙げられる。
（ｐＨ調整剤）
　本開示の医薬組成物は、ｐＨ調整剤の少なくとも１種を含むことができる。
　ｐＨ調整剤としては、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが７．０より大きいものであれば特に制限されるものではない。
　特定有効成分の溶出性向上の観点から、ｐＨ調整剤の飽和水溶液の２５℃におけるｐＨは７．５以上であることが好ましい。
　ｐＨ調整剤の飽和水溶液のｐＨ測定は、ｐＨメータ（例えば、型番：ＨＭ－３０Ｖ、東亜ディーケーケー（株）製）により行うことができる。
　ｐＨ調整剤としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他金属の水酸化物、酸化物、及び炭酸塩から選ばれる化合物、アミノ基を有する有機化合物等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
　特定有効成分の溶出性向上の観点から、ｐＨ調整剤は、メグルミン、Ｌ－アルギニン、及び炭酸水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、メグルミン、及びＬ－アルギニンからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましい。
　ｐＨ調整剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。
　医薬組成物の全量に対するｐＨ調整剤の含有量は、有効成分の種類により適宜決定することができる。
　例えば、有効成分として、エトラビリンを用いる場合には、経口投与される医薬品に対する使用実績及び安全性の観点から、ｐＨ調整剤の含有量は、医薬組成物の全量に対し、０．０１質量％～２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％～１０質量％であることがより好ましい。
（剤形）
　本開示の医薬組成物の剤形は、経口可能な固体製剤であれば、特に制限はない。
　剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
　錠剤には、チュアブル錠、トローチ錠の他、口腔内で速やかに溶解及び崩壊して、水なしでも服用可能な粒状物（所謂、口腔内崩壊錠）が含まれる。
［医薬組成物の製造方法］
　本開示の医薬組成物を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法により製造することができる。
　本開示の医薬組成物を製造する方法としては、例えば、本開示の医薬組成物を得やすいとの観点からは、以下で説明する製造方法（即ち、本開示の医薬組成物の製造方法）が好ましい。
　本開示の第１の態様の医薬組成物の製造方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩及び一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、及び、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを含む。
　上記工程Ａと工程Ｂと工程Ｃとを含む本開示の医薬組成物の製造方法を、以下、適宜「本開示の製造方法（Ｉ）」と称する。
　本開示の製造方法（Ｉ）は、まず、一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーとの混合体を有機溶媒に溶解して、上記化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製し、その後、得られた溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末とする。得られた噴霧乾燥粉末は、特定有効成分の非晶質体を含む、特定有効成分の吸収性に優れた粉末となる。
　以下、本開示の製造方法（Ｉ）について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分の詳細については、説明を省略する。
＜工程Ａ＞
　工程Ａは、既述の化合物とセルロース系水溶性ポリマーとを有機溶媒に溶解して溶液を調製する。
（有機溶媒）
　工程Ａにおいて用いられる有機溶媒は、既述の化合物に対して不活性であり、且つ、既述の化合物と水溶性ポリマーとの混合物の少なくとも一部を溶解することができる溶媒であればいずれも用いることができる。
　有機溶媒は１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、効果を損なわない限り、有機溶媒に加え、溶媒として水を併用してもよい。
　工程Ａに用いうる有機溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール（無水又は水性）、メタノール等が挙げられる。
　なお、後述の工程Ｂにおいて、有機溶媒は系中から速やかに、可能な限り除去される必要がある。混合体からの除去性が良好であるという観点から、混合体の調製に用いられる有機溶媒の沸点は、１５０℃以下であることが好ましく、１００℃以下であることがより好ましい。
　セルロース系水溶性ポリマーとしてＨＰＭＣを用いる場合には、有機溶媒は、テトラヒドロフランとエタノール、テトラヒドロフランとメタノール、ジクロロメタンとエタノール、ジクロロメタンとメタノールの混合物が好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランとメタノールとの質量比が４７：５３の混合物、ジクロロメタンとエタノールとの質量比が９：１の混合物である。
　有機溶媒の含有量は、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとが溶解され、且つ供給混合物が、引き続き行われる噴霧乾燥時に噴霧され得る粘度を有する量に調整されることが好ましい。具体的には、混合溶液中の有機溶媒の量は、溶液の全量に対して、８０質量％以上が好ましい。有機溶媒の含有量の上限は、溶液に含まれる特定有効成分の含有量を考慮して調整される。一般的には、９９質量％以下とすることができる。
　溶液の調製方法としては、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーと有機溶媒とを含む混合体を十分に撹拌混合する方法が挙げられる。
　セルロース系水溶性ポリマーに、特定有効成分を均一分散させて固体分散物の状態とするか、或いは、セルロース系水溶性ポリマーに、特定有効成分が分子的に均一に分散する固溶体の状態とすることで、特定有効成分が非晶質体となる。
　工程Ａでは、必要に応じて、混合溶液中に既述の結合剤、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などを混合してもよい。
　混合に使用する装置は、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとを実質的に均一に混合することができれば、特に制限はなく、公知のものを適宜選択して用いることができる。
　装置としては、溶液を調製する目的で使用される撹拌機、例えば、マグネティックスターラー、ハイスターラー、パドルミキサー等が挙げられる。
＜工程Ｂ＞
　工程Ｂでは、工程Ａで得た溶液から、噴霧乾燥により溶媒を除去し、特定有効成分非晶質体とセルロース系水溶性ポリマーとを含む噴霧乾燥粉末を得る。
　工程Ａにおいて、セルロース系水溶性ポリマーと水難溶性の特定有効成分とを、有機溶媒に溶解して得た溶液を、工程Ｂにおいて噴霧乾燥法により、噴霧乾燥装置内に、装置の上、横又は底から、加熱した気流中に液滴状に噴霧するか又は霧散させる。
　噴霧乾燥装置内に供給する気体には、制限はない。噴霧乾燥装置内に供給する気体としては、例えば、空気、窒素、アルゴンなどの不活性ガス、窒素が濃縮された空気等が挙げられる。
　気体の温度は、噴霧乾燥装置内の気体供給口において、一般に約６０℃～約３００℃とすることができる。
　噴霧乾燥装置としては、例えばＭｏｂｉｌｅ　Ｍｉｎｏｒ（商品名）、ＰＨＡＲＭＡ-ＳＤ（登録商標）ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－１、ＰＳＤ－２、ＰＳＤ－３、ＰＳＤ－４、ＰＳＤ－５、ＰＳＤ－６、ＶＥＲＳＡＴＩＬＥ　ＳＤ（登録商標）（以上、ＧＥＡ社）、Ｍｉｎｉ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ　Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社）等が挙げられる。
　装置内において、溶液の液滴から溶媒を蒸発させ、得られる粉末形態における乾燥固体分散系を、例えばサイクロン中で集めることで、噴霧乾燥粉末を得ることができる。
　溶液の噴霧及び乾燥において、蒸発速度を調整し、いわゆる「フラッシュ蒸発」とすることで、低い結晶度を有するか又は結晶性を有していない、即ち、高度に非晶質な粉末を得ることができる。蒸発速度は、装置内に供給する加熱した気体の流量及び温度により制御することができる。
　工程Ａ及び工程Ｂを経て得られた特定有効成分の非晶質体を含む噴霧乾燥粉末は、体積平均粒子径（Ｄ５０）が１μｍ～２００μｍの範囲であることが好ましく、５μｍ～１００μｍであることがより好ましく、１０μｍ～６０μｍであることがさらに好ましい。
　噴霧乾燥粉末の体積平均粒子径は、例えば、沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光分析（ｐｈｏｔｏｎ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、既述のレーザー回折法、ディスク遠心分離法（ｄｉｓｋ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）により測定することができる。本開示では、レーザー回折式粒度分布測定装置　ＬＳ　１３　３２０（ベックマン・コールター（株））にて測定した値を用いている。
＜工程Ｃ＞
　工程Ｃは、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程である。
　多孔性無機粒子の添加量としては、医薬組成物１００質量部に対して１．４質量部～１６質量部であることが好ましく、２質量部～１６質量部であることがより好ましく、２．５質量部～１６質量部であることがさらに好ましい。
　工程Ｃは、本開示の製造方法（Ｉ）のいずれの工程で行なってもよい。即ち、既述の工程Ａで行なってもよく、工程Ｂで行なってもよく、また、本開示の製造方法（Ｉ）におけるその他の付加的な任意の工程で行なってもよい。
　本開示の製造方法（Ｉ）において、工程Ｃを工程Ａにおいて行う場合には、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーと有機溶媒との混合物に所定量の多孔性無機粒子を添加すればよい。得られた混合物を、その後、工程Ｂにて噴霧乾燥して、噴霧乾燥粉末を得ることができる。
＜工程Ｆ＞
　本開示の製造方法（Ｉ）は、上記工程Ａ、工程Ｂ及び工程Ｃに加え、その他の工程をさらに含んでいてもよい。
　その他の工程としては、医薬組成物にｐＨ調整剤を添加する工程Ｆが挙げられる。
　即ち、本開示の製造方法（Ｉ）の好ましい態様の１つとしては、一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して、一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃ、及び、ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆ、を含む態様が挙げられる。
　工程Ｆは、上記工程Ａ、工程Ｂ及び工程Ｃのいずれで行ってもよく、また、工程Ｃの後に行ってもよい。即ち、工程Ｃにて得られた噴霧乾燥粉末にｐＨ調整剤を添加してもよい。
　工程Ｆにて添加されるｐＨ調整剤は、既述の医薬組成物において任意成分として説明したｐＨ調整剤をいずれも用いることができる。
　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆを行う場合、ｐＨ調整剤の含有量は、医薬組成物の全量に対して、０．０１質量％～２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％～１０質量％であることがより好ましい。
　次に、本開示の第２の態様の医薬組成物の製造方法について説明する。
　本開示の第２の態様の医薬組成物の製造方法は、特定有効成分と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、得られた噴霧乾燥粉末に対し、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を添加して混合物を調製する工程Ｄ、及び、得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程Ｅと、を含み、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを行なう。
　上記本開示の別の態様の医薬組成物の製造方法を以下、「本開示の製造方法（ＩＩ）」と称する。
　本開示の製造方法（ＩＩ）における工程Ａ及び工程Ｂは、既述の本開示の製造方法（Ｉ）におけるのと同様であり、好ましい例も同じである。
　即ち、本開示の製造方法（ＩＩ）において、工程Ａ及び工程Ｂを経て得られた噴霧乾燥粉末の体積平均粒子径は、１μｍ～２００μｍの範囲であることが好ましく、５μｍ～１００μｍであることがより好ましく、１０μｍ～６０μｍであることがさらに好ましい。
＜工程Ｄ＞
　工程Ｄでは、工程Ｂで得られた噴霧乾燥粉末に少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を添加して、混合物を調製する。
　ここで必要に応じて添加される添加剤としては、既述の、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤などが挙げられ、これらのうち１種以上を選択して用いることができる。
　添加剤の含有量には特に制限はない。一般的には、添加剤は、医薬組成物の全量に対し、１質量％～９９質量％にて用いられる。
　噴霧乾燥粉末と添加剤の混合に用いる装置としては、Ｖ型ブレンダー（パウレックス（株）製）、ダブルコーンミキサー（（株）徳寿工作所製）、及びリボンブレンダー（ホソカワミクロン（株）製）、ＳＶミキサー（神鋼バンテック（株）製）等が挙げられる。
＜工程Ｅ＞
　工程Ｅでは、工程Ｄにて得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する。なお、工程Ｄが、後述の工程Ｄ２を含む場合、工程Ｅでは、混合物の一態様である工程Ｄ２で得られた造粒物を圧縮して錠剤を形成してもよい。
　錠剤を形成する際に、必要に応じて、乾式造粒物を、結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤等から選ばれるその他の成分と混合し、得られた混合物を打錠機の型内に導入して打錠し、錠剤を得てもよい。
　工程Ｅにおいて、乾式造粒物と、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤などを混合することが好ましい。その他の成分の含有量には特に制限はなく、必要な剤型に応じて適宜選択して用いればよい。
　打錠に用いる装置には特に制限はなく、公知の装置を使用することができる。
　打錠に用いる装置としては、例えば、回転式錠剤作製機　ＨＴ－ＡＰ　ｓｅｒｉｅｓ（畑鐵工所（株））、卓上型ロータリー式打錠機　ＰＩＣＣＯＬＡ（ＲＩＶＡ）、手動式卓上錠剤成型機　ＨＡＮＤＴＡＢシリーズ（市橋精機（株））等が挙げられる。
　打錠圧、錠剤のサイズなどは、目的に応じて適宜選択される。
　工程Ｄは、さらに混合物を造粒して造粒物を調製する工程Ｄ２を含んでいてもよい。
　既述の工程Ｄが、得られた混合物を造粒して造粒物を調製する工程Ｄ２を更に含むことが好ましい。
　工程Ｄ２における造粒物は、工程Ｄにおける混合物の一態様であり、造粒プロセスによって調製された粉末製剤を指す。
　造粒には、乾式造粒及び湿式造粒があり、いずれもが使用可能である。
　湿式造粒には、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、押出造粒法等の公知の湿式造粒法が適用可能である。
　なかでも、非晶質体の結晶化を防止するという点から、乾式造粒が好ましい。つまり、工程Ｄ２における造粒は、乾式造粒であることが好ましい。
　以下、工程Ｄ２の好ましい態様である乾式造粒について説明する。
　本開示において、乾式造粒物は、乾式造粒プロセスによって調製された粉末製剤を指す。工程Ｄ２における乾式造粒（ｄｒｙ　ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇとも称する）は、溶液をさらに使用することなく顆粒を形成させるプロセスを指す。乾式造粒物は、乾式造粒プロセスによって調製された粉末製剤を指す。
　乾式造粒に用いる装置としては、ローラーコンパクター　ＴＦ－ＬＡＢＯ、ＴＦ－ＭＩＮＩ、ＴＦ－１５６、ＴＦ－２０８、ＴＦ－３０１２、ＴＦ－４０１５、ＴＦ－５０４０
（以上、フロイント産業（株））、ローラーコンパクター　ＷＰ１２０、ＷＰ２００（以上、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ社）等が挙げられる。ローラーコンパクターを用いて、工程Ｄで得た混合物の圧縮成形物を製造し、それを破砕して、乾式造粒物を得ることができる。
　なお、本開示の医薬組成物の製造方法において、製造スケールが小さい場合は、乾式造粒に用いる装置として、打錠機を用いることができる。即ち、打錠機により圧縮成形物を製造し、破砕して乾式造粒物を製造してもよい。
　工程Ｄが、工程Ｄ２を含むことで、混合物は造粒物の形態をとる。なお、混合物を含む造粒物を調整する過程において、必要に応じて、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を添加してもよい。工程Ｄ２において必要に応じて添加される添加剤としては、混合物の調製時に用いられる既述の、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤などが挙げられ、これらのうち１種以上を選択して用いることができる。
　即ち、工程Ｄ２は、工程Ｂにて得られた噴霧乾燥粉末と添加剤とを乾式造粒して、混合物の一態様としての乾式造粒物を得ることを含む。
＜工程Ｃ＞
　工程Ｃは、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーとの混合体に対して、既述の工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程であり、本開示の製造方法（Ｉ）における工程Ｃと同様の工程である。
　多孔性無機粒子の添加量としては、医薬組成物１００質量部に対して１．４質量部～１６質量部であることが好ましく、２質量部～１６質量部であることがより好ましく、２．５質量部～１６質量部であることがさらに好ましい。
　工程Ｃを工程Ａにおいて行う場合には、特定有効成分とセルロース系水溶性ポリマーと有機溶媒との混合物に所定量の多孔性無機粒子を添加し、その後、噴霧乾燥粉末を得ることができる。
　工程Ｃは、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅのうちいずれの工程において行ってもよい。医薬組成物における特定有効成分の溶出性向上の観点からは、工程Ｃを、工程Ｄにおいて行うか、又は、工程Ｅにおいて行うことが好ましい。
　工程Ｃを、工程Ｄにおいて行う場合には、噴霧乾燥粉末と多孔性無機粒子と必要に応じて用いられる他の成分とを混合して混合物を調製すればよい。また、工程Ｄが工程Ｄ２を含む場合、混合物としての造粒物を調製する際に、噴霧乾燥粉末と多孔性無機粒子と必要に応じて用いられる他の成分とを混合して造粒してもよい。
　工程Ｃを、工程Ｅにおいて行う場合には、工程Ｄ（工程Ｄ２を含む）にて得られた混合物に、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤などに加え、多孔性無機粒子を添加した後、打錠して錠剤を形成すればよい。
　また、工程Ｃは、本開示の製造方法（ＩＩ）において、複数回に分けて行なうこともできる。例えば、工程Ｃを、工程Ａ及び工程Ｄでそれぞれ行なってもよく、工程Ａ及び工程Ｅでそれぞれ行なってもよく、工程Ｄ及び工程Ｅでそれぞれ行なってもよく、工程Ａ、工程Ｄ及び工程Ｅでそれぞれ行なってもよい。
　なお、本開示の製造方法（ＩＩ）において、工程Ｃを複数回に分けて行なう場合、既述の如く、各工程で添加した多孔性無機粒子の含有量の合計が、医薬組成物１００質量部に対し、１質量部～２０質量部となることを要する。
＜工程Ｆ＞
　本開示の製造方法（ＩＩ）は、上記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄ及び工程Ｅに加え、その他の工程をさらに含んでいてもよい。
　その他の工程としては、本開示の製造方法（Ｉ）の説明に記載した医薬組成物にｐＨ調整剤を添加する工程Ｆが挙げられる。
　工程Ｆは、上記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄ及び工程Ｅのいずれで行ってもよい。工程Ｆは複数回行ってもよい。
　なかでも、より速やかな溶出性が達成されるとの観点から、工程Ｆは、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において行うことが好ましい。
　即ち、本開示の製造方法（ＩＩ）の好ましい態様の１つでは、一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、得られた溶液を噴霧乾燥して、一般式（Ｉ）で表される化合物、上記化合物の塩及び上記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、得られた噴霧乾燥粉末に対し、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を添加して、混合物を調製する工程Ｄ、及び、得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程Ｅ、を含み、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを行ない、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆを行う。
　工程Ｆにて添加されるｐＨ調整剤は、既述の医薬組成物において任意成分として説明したｐＨ調整剤をいずれも用いることができ、好ましい例も同じである。
　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆを行う場合、ｐＨ調整剤の含有量は、医薬組成物の全量に対し、０．０１質量％～２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％～１０質量％であることがより好ましい。
　工程Ｆを複数回行う場合には、医薬組成物の全量に対するｐＨ調整剤の総含有量が上記範囲となることが好ましい。
［治療方法］
　本開示は、有効成分として特定有効成分を含む既述の本開示の医薬組成物を、治療の対象となる適用対象者へ経口投与することを含む治療方法を、他の実施形態として包含する。
　投与例としては、例えば、特定有効成分としてエトラビリンを用いた場合、成人に対し、１回につきエトラビリン２００ｍｇを、１日２回食後に経口投与する実施形態が挙げられる。投与に際しては、他の抗ＨＩＶ剤を併用することができる。
　また、２歳～１８歳未満の小児に対するエトラビリンの推奨投与量としては、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の小児に対しては、１回１００ｍｇを１日２回投与する実施形態が、体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の小児に対しては１回１５０ｍｇを１日２回投与する実施形態が、体重３０ｋｇ以上の小児に対しては１回２００ｍｇを１日２回投与する実施形態が挙げられる。
　以下、本開示を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、特に断らない限り、「％」は、質量基準である。
　なお、実施例における粒子又は粉末の平均粒子径は、既述の方法にて測定した値を記載している。
＜実施例１＞
［医薬組成物の製造］
　特定有効成分であるエトラビリン（一般式（Ｉ）で表される化合物　例示化合物（Ａ）：ｃＬｏｇＰ：５．０７）を２．０質量％と、セルロース系水溶性ポリマーであるＨＰＭＣ〔ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、信越化学工業（株）〕を５．８質量％と、有機溶媒であるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とメタノールとの質量比４７：５３の混合溶媒とを混合して１００質量％とし、エトラビリンとＨＰＭＣとを混合溶媒に溶解し、溶液を調製した。〔工程Ａ〕
　得られた溶液を、噴霧乾燥装置を用い、出口温度５０℃の窒素ガスにて噴霧乾燥し、その後、４０℃で２４時間二次乾燥して、混合体（固体分散物）である淡褐色固体（噴霧乾燥粉末）を得た。〔工程Ｂ〕
　噴霧乾燥粉末の体積平均粒子径は４１μｍであった。
（非晶質体の確認）
　噴霧乾燥粉末におけるエトラビリンは、非晶質体の固体分散物であることを、既述の方法に従い確認した。即ち、噴霧乾燥粉末に対し、Ｘ線回折パターンを取得し、エトラビリン結晶のピークが見られないことにより確認した。
（試験液の分析）
　噴霧乾燥粉末（３８９ｍｇ）を１００ｍＬメスフラスコに入れ、アセトニトリル８０ｍＬを加えて超音波を３０分間かけた後、メタノールで１００ｍＬにメスアップした。噴霧乾燥粉末の溶解した溶液（２ｍＬ）を、１００ｍＬメスフラスコに入れ、メタノールでメスアップして希釈溶液とした。
　希釈溶液を０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した後、ＨＰＬＣを用いて、下記表１に示す条件で定量した。
　下記表１において、移動相に用いたＡ：２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ３．４５）の調製方法を以下に示す。
　リン酸二水素カリウム（２．７２ｇ）をＭｉｌｌｉ－Ｑ水（超純水：１Ｌ）に溶解し、撹拌した後、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加し、リン酸でｐＨ３．４５に調整して、２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ３．４５）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　その結果、エトラビリンとＨＰＭＣとの含有比率は、ほぼ１：２．９であり、仕込み量とよく一致した。
　得られた噴霧乾燥粉末と、ケイ酸処理結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び多孔性無機粒子であるＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）　２００（商品名）〔ヒュームドシリカ〕を後述の表２に記載の質量比にて混合した後、混合物を圧縮成型し、成型物を破砕して顆粒状の乾式造粒物を得た。〔工程Ｃ＋工程Ｄ（工程Ｄ２を含む）〕
　得られた乾式造粒物にケイ酸処理結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを後述の表２に記載の質量比にて加えて混合した。得られた混合物を、後述の表２に記載の合計質量となる量で秤量し、１８ｍｍ×９ｍｍの杵を用いて約１３．５ｋＮの打錠圧にて打錠し、医薬組成物としてのオーバル型の錠剤を得た。〔工程Ｅ〕
　なお、表２～表４では、上段に錠剤１錠当たりの各成分の含有量（ｍｇ）を記載し、下段（かっこ内）には、錠剤１錠当たりに含まれる各成分の含有比率（質量％）を記載している。例えば、表２の実施例１の錠剤では、１錠が６５０ｍｇの錠剤であって、１錠に含まれる各成分の含有比率が、エトラビリン１５．４質量％、セルロース系水溶性ポリマー４４．５質量％、崩壊剤１０．８質量％等であることを示している。
［溶出性試験］
　溶出試験は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ」のＥｔｒａｖｉｒｉｎｅの項に記載の方法に準じて行った。
　具体的な方法は、以下に示す。
（錠剤の溶出試験）
　以下に示す条件で、錠剤の溶出試験を行った。
　パドル法の試験を適用し、パドル回転数５０ｒｐｍ（回転／分）、試験液１．０％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／０．０１モル／Ｌ塩酸、液温３７℃。
　第１段階では、０．０１モル／Ｌ塩酸（５００ｍｌ）にて１０分間撹拌。
　第２段階では、２．２５質量％ＳＬＳ／０．０１モル／Ｌ塩酸（４００ｍｌ）を添加。
（試験液の分析）
　３０μｍのフィルターを通してサンプリングした溶液（１０ｍＬ）を、さらに０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過したサンプリング液（１００μＬ）を、０．５％リン酸水溶液／アセトニトリル＝３５／６５（９００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣを用いて、上記表１に示す条件で定量した。
〔評価基準〕
　第２段階開始時を０分とし、６０分後の溶出率が７５質量％以上である場合を合格（Ａ）と判定し、７５質量％未満である場合を不合格（Ｂ）と判定した。結果を下記表２に示す。
＜実施例２～実施例５、比較例１～比較例４＞
　実施例１において、多孔性無機粒子の含有量、及びその他の成分の含有量の少なくとも１つ以上を表２に記載のとおりに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、医薬組成物である錠剤を得た。
　以下に示す表２～表６中、「－」は、項目に該当するものがないことを意味する。
　表２～表６中に記載の各成分の詳細を以下に示す。
－特定有効成分－
　・エトラビリン〔ＡＰＩ　Ｃｈｅｍ社、Ｍｙｌａｎ社〕
－セルロース系水溶性ポリマー－
　・ＴＣ－５（登録商標）Ｍ〔商品名、信越化学工業（株）：ＨＰＭＣ　置換度タイプ：２９１０、表示粘度（２０℃における２質量％水溶液の粘度；日本薬局方）：４．５ｍＰａ・ｓ、分子量（カタログ値）：２．２万〕
－多孔性無機粒子－
　・Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）　２００〔商品名、エボニック　ジャパン（株）：ヒュームドシリカ、平均一次粒子径０．０１２μｍ、体積平均粒子径３３μｍ〕
　・Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）　３００〔商品名、エボニック　ジャパン（株）：ヒュームドシリカ、平均一次粒子径０．００７μｍ、体積平均粒子径３６μｍ〕
　・アドソリダー（登録商標）　１０１〔商品名、フロイント産業（株)：日本薬局方「軽質無水ケイ酸」、平均粒子径３．２μｍ〕
　・アドソリダー（登録商標）　１０２〔商品名、フロイント産業（株)：日本薬局方「含水二酸化ケイ酸」、平均粒子径５μｍ〕
　・ノイシリン（登録商標）　ＵＦＬ２〔商品名、富士化学工業（株）：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、平均粒子径９μｍ〕
　・合成ケイ酸アルミニウム　特軽質〔協和化学工業（株）、平均粒子径１０μｍ〕
　・サイリシア３２０〔商品名、富士シリシア化学（株）：コロイド状シリカ、平均粒子径３．２μｍ〕
　・フローライトＲ〔商品名、富田製薬（株）：ケイ酸カルシウム、平均粒子径３３μｍ〕
－比較粒子－
　・ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）　１１ＳＤ〔商品名、ＤＦＥファーマ社：乳糖一水和物、平均粒子径１１８μｍ〕
－崩壊剤－
　・Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１〔商品名、ＤｕＰｏｎｔ社：クロスカルメロースナトリウム〕
　・Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤＷ－８０２〔商品名、ＤｕＰｏｎｔ社：クロスカルメロースナトリウム〕
　・Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）〔商品名、ＤＦＥファーマ社：デンプングリコール酸ナトリウム〕
　・Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ〔商品名、ＤＦＥファーマ社：クロスポビドン〕
　・カルメロース〔五徳薬品（株）：カルボキシメチルセルロース〕
－賦形剤－
　・ＰＲＯＳＯＬＶ　ＳＭＣＣ　９０〔商品名、ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ社：ケイ酸処理結晶セルロース（結晶セルロース・軽質無水ケイ酸）〕
－滑沢剤－
　・Ｐａｒｔｅｃｋ　ＬＵＢ　ＭＳＴ〔商品名、Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社：ステアリン酸マグネシウム〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表２の結果より、多孔性無機粒子の含有量が医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部である実施例１の錠剤は、エトラビリンの溶出性が良好であった。
　他方、多孔性無機粒子を含有しない比較例３及び比較例４の錠剤、多孔性無機粒子を含有しても１質量部未満である比較例１及び比較例２の錠剤のいずれも、エトラビリンの溶出性は実施例１～実施例５の錠剤に対し、劣っていた。
＜実施例６～実施例９＞
　実施例１において、多孔性無機粒子の含有量、及びその他の成分の含有量の少なくとも１つ以上を表３に記載のとおりに変更したこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、医薬組成物である錠剤を得た。なお、実施例７では、１錠当たりの質量が１４００ｍｇであり、打錠時に２２ｍｍ×１１ｍｍの杵を用いて、約２０ｋＮの打錠圧にて打錠し、オーバル型の錠剤を得た。
　得られた各医薬組成物に対し、実施例１と同様にして特定有効成分の溶出性を評価した。結果を表３に示す。対照例として、表３に、実施例１の評価結果を併記した。
　なお、実施例７では、錠剤中のエトラビリンを全量溶解させるため、溶出試験の第２段階で使用するＳＬＳの濃度を、２．２５質量％から３．３７５質量％に変えて行なった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 
　表３の結果より、乾式造粒工程において、さらに滑沢剤を加えて得た実施例６～実施例７の錠剤も、実施例１と同様にエトラビリンの溶出性が良好であった。
　また、噴霧乾燥末の製造におけるＨＰＭＣの含有量を変えた実施例８及び実施例９の錠剤も、実施例１と同様にエトラビリンの溶出性が良好であった。
＜実施例１０～実施例１３＞
　実施例１において、工程Ｃで添加した多孔性無機粒子　Ａｅｒｏｓｉｌ　２００の添加量と、多孔性無機粒子を添加する工程とを、表４に記載の如く変えた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物である錠剤を調製し、実施例１と同様にして特定有効成分の溶出性を評価した。
　なお、実施例１１では、工程Ｃは、工程Ａと工程Ｄにてそれぞれ行い、実施例１２では、工程Ｃは、工程Ａと工程Ｅにてそれぞれ行い、実施例１３では、工程Ｃは、工程Ｄと工程Ｅにてそれぞれ行った。
　結果を表４に示す。対照例として、表４に、実施例１の評価結果を併記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表４の結果より、多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを、工程Ｄのみで行なった場合(実施例１）に対し、工程Ｃを工程Ｅのみで行なった場合、工程Ｃを工程Ａの噴霧乾燥時及び工程Ｄの乾式造粒時にそれぞれ行なった場合、工程Ｃを工程Ａの噴霧乾燥時及び工程Ｅの打錠時にそれぞれ行なった場合、工程Ｃを工程Ｄの乾式造粒時及び工程Ｅの打錠時にそれぞれ行なった場合も、実施例１と同様にエトラビリンの溶出性は良好であった。
＜実施例１４～実施例２０、比較例５＞
　実施例１において、工程Ｃで添加した多孔性無機粒子であるＡｅｒｏｓｉｌ　２００に代えて、表５に記載の多孔性無機粒子を用いた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物である錠剤を調製し、実施例１と同様にして特定有効成分の溶出性を評価した。
　比較例５では、多孔性無機粒子に代えて、有機粒子である乳糖を添加した以外は実施例１と同様にして医薬組成物である錠剤を調製し、実施例１と同様にして特定有効成分の溶出性を評価した。
　結果を表５に示す。対照例として、表５に、実施例１の評価結果を併記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表５の結果より、実施例１４～実施例２０のいずれの医薬組成物においても、エトラビリンの溶出性は良好であった。なかでも、多孔性無機粒子として見かけ上の比容積が５ｍＬ／ｇ以上のものを用いた実施例１４、実施例１５、実施例１７～実施例２０では、溶出率がより向上し、見かけ上の比容積が１２ｍＬ／ｇ以上のものを用いた実施例１４、実施例１５、実施例１９及び実施例２０では、溶出率がさらに向上することが分かる。
　なお、実施例１７と実施例１８の医薬組成物では、使用した多孔性無機粒子の見かけ上の比容積は異なるものの、同等の溶出率を示した。このことから、多孔性無機粒子に起因する溶出率の向上効果は、見かけ上の比容積のみならず、多孔性無機粒子の組成も影響するものと考えられる。
　また、多孔性無機粒子に代えて見かけ上の比容積の小さい乳糖を含有する比較例５では、目的とするエトラビリンの良好な溶出性は達成されなかった。
＜実施例２１～実施例２４＞
　実施例１において用いた崩壊剤を、表６に記載の崩壊剤に変えた以外は、実施例１と同様にして医薬組成物である錠剤を調製し、実施例１と同様にして特定有効成分の溶出性を評価した。
　結果を表６に示す。対照例として、表６に、実施例１の評価結果を併記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表６の結果より、実施例２１～実施例２４の医薬組成物のいずれも、エトラビリンの溶出性は良好であった。崩壊剤として水に対する沈降体積が４ｃｍ３／ｇ以上のものが、エトラビリンの溶出率が良好であった。
　表６の結果より、崩壊剤としては、用いる化合物の種類に加え、沈降体積が溶出性向上の結果に影響を与えると考えられる。
＜実施例２５～実施例４６＞
　ｐＨ調整剤の種類と含有量、及びその他の成分の含有量の少なくとも１つ以上を、表７～表８に記載のとおりに変更したこと以外は、実施例７と同様の操作を行い、医薬組成物である錠剤を調製し、下記の特定有効成分の溶出性を評価した。
　以下に示す表７～表８中、「－」は、項目に該当する成分を含有しないことを意味する。
　表７～表８中に記載のｐＨ調整剤の詳細を以下に示す。その他の成分は既述の通りである。
－ｐＨ調整剤－
　・メグルミン　〔メルク（株）〕
　・Ｌ－アルギニン〔富士フイルム和光純薬（株）〕
　・炭酸水素ナトリウム〔富士フイルム和光純薬（株）〕
　なお、実施例３４及び実施例３５は、１錠当たりの質量が７００ｍｇであり、打錠時に１７ｍｍ×８．５ｍｍの杵を用いて、約１２ｋＮの打錠圧にて打錠し、オーバル型の錠剤を得た。
　実施例２６～実施例３３及び実施例３６～実施例４６では、実施例７と同様に、１錠当たりの質量が１４００ｍｇであり、打錠時に２２ｍｍ×１１ｍｍの杵を用いて、約２０ｋＮの打錠圧にて打錠し、オーバル型の錠剤を得た。
［溶出試験］
　実施例３４及び実施例３５で得た錠剤の溶出試験は、実施例１と同様の方法により行った。
　実施例２６～実施例３３及び実施例３６～実施例４６で得た錠剤の溶出試験は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ」のＥｔｒａｖｉｒｉｎｅの項に記載の方法に準じて行った。
　具体的な方法は、以下に示す。
（実施例２６～実施例３３及び実施例３６～実施例４６の錠剤の溶出試験）
　以下に示す条件で、錠剤の溶出試験を行った。
　パドル法の試験を適用し、パドル回転数７０ｒｐｍ（回転／分）、試験液１．０％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／０．０１モル／Ｌ塩酸、液温３７℃。
　第１段階では、０．０１モル／Ｌ塩酸（１０００ｍｌ）にて１０分間撹拌。
　第２段階では、２．２５質量％ＳＬＳ／０．０１モル／Ｌ塩酸（８００ｍｌ）を添加。
（試験液の分析）
　第２段階開始時を０分とし、１５分後及び６０分後の溶出試験液を、３０μｍのフィルターを通してサンプリングした溶液（１０ｍＬ）を、さらに０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過したサンプリング液（１００μＬ）を、０．５％リン酸水溶液／アセトニトリル＝３５／６５（９００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣを用いて、上記表１に示す条件で定量した。
〔評価基準〕
　第２段階開始時を０分とし、６０分後の溶出率が７５質量％以上である場合を合格（Ａ）と判定し、７５質量％未満である場合を不合格（Ｂ）と判定した。
　結果を下記表７～表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表７～表８の結果より、乾式造粒もしくは打錠工程において、さらにｐＨ調整剤を加えて得た実施例２６～実施例４６の錠剤は、実施例１及び実施例７の錠剤と同様にエトラビリンの溶出性（６０分後の溶出率）が良好であった。さらにｐＨ調整剤を加えた効果により、実施例２６～実施例４６の錠剤は、実施例７の錠剤と比較し、１５分後の溶出率がより向上していることがわかる。
　錠剤が、より速やかな溶出性を示すことから、エトラビリンが体内により速やかに吸収されることが期待できる。
　２０１８年１２月１４日に出願された日本国特許出願２０１８－２３４６８８の開示は参照により本開示に取り込まれる。
　本開示に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本開示中に参照により取り込まれる。

Claims (20)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物の塩及び前記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体と、セルロース系水溶性ポリマーと、を含む混合体、及び、医薬組成物１００質量部に対して、１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子、を含む医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。
    　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。
    　Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。
    　Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、又は－Ｓ－を表す。
  2. 　前記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、化学構造より算出したオクタノール／水分配係数ｃＬｏｇＰが３以上である請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記非晶質体から選ばれる少なくとも１種は、エトラビリンである請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　前記混合体は、固体分散物又は固溶体である請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記非晶質体と、前記セルロース系水溶性ポリマーとの含有比率が、質量比で、１：０．５～１：１０の範囲である請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　崩壊剤の少なくとも１種をさらに含む請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　ｐＨ調整剤の少なくとも１種をさらに含む請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　前記ｐＨ調整剤が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、及び炭酸水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　前記多孔性無機粒子は、見かけ上の比容積が３ｍＬ／ｇ以上である請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　前記多孔性無機粒子は、見かけ上の比容積が５ｍＬ／ｇ以上である請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物の塩及び前記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、
    　得られた溶液を噴霧乾燥して、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物の塩及び前記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、及び、
    　医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃ、
    を含む医薬組成物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。
    　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。
    　Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。
    　Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－を表す。
  13. 　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
  14. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物の塩及び前記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の化合物と、セルロース系水溶性ポリマーと、有機溶媒と、を含む溶液を調製する工程Ａ、
    　得られた溶液を噴霧乾燥して、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、前記化合物の塩及び前記化合物の水和物から選ばれる少なくとも１種の非晶質体並びにセルロース系水溶性ポリマーを含む噴霧乾燥粉末を調製する工程Ｂ、
    　得られた噴霧乾燥粉末に対し、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を添加して、混合物を調製する工程Ｄ、及び、
    　得られた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程Ｅ、を含み、
    　工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、医薬組成物１００質量部に対して１質量部～２０質量部の多孔性無機粒子を添加する工程Ｃを行なう医薬組成物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基又はハロゲン原子を表す。
    　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基又は炭素数２～４のアルキニル基を表す。
    　Ｒ４は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、シアノ基、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＮ又はハロゲン原子を表す。
    　Ｘ１は、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－を表す。
  15. 　ｐＨ調整剤を添加する工程Ｆをさらに含み、
    　前記工程Ｄ及び前記工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、前記工程Ｆを行う、請求項１４に記載の医薬組成物の製造方法。
  16. 　前記工程Ｄは、前記混合物を造粒して造粒物を調製する工程Ｄ２をさらに含み、
    　前記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｄ及び工程Ｅの少なくともいずれかの工程において、前記工程Ｃを行なう請求項１４又は請求項１５に記載の医薬組成物の製造方法。
  17. 　前記造粒が乾式造粒である請求項１６に記載の医薬組成物の製造方法。
  18. 　前記工程Ｃを、前記工程Ｄにおいて行う請求項１４～請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
  19. 　前記工程Ｃを、前記工程Ｅにおいて行う請求項１４～請求項１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
  20. 　前記工程Ｂで調製された噴霧乾燥粉末の体積平均粒子径が１μｍ～２００μｍの範囲である請求項１４～請求項１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
PCT/JP2019/049018 2018-12-14 2019-12-13 医薬組成物及びその製造方法 WO2020122242A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202191370A EA202191370A1 (ru) 2018-12-14 2019-12-13 Фармацевтическая композиция и способ ее получения

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018234688 2018-12-14
JP2018-234688 2018-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020122242A1 true WO2020122242A1 (ja) 2020-06-18

Family

ID=71076508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/049018 WO2020122242A1 (ja) 2018-12-14 2019-12-13 医薬組成物及びその製造方法

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA202191370A1 (ja)
WO (1) WO2020122242A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010006697A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-21 Tibotec Pharmaceuticals Powders for reconstitution
JP2010531301A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ダルナビル及びエトラビリンを含んでなる組み合わせ調剤
JP2011522790A (ja) * 2008-05-02 2011-08-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 医薬薬剤の加工性を改良するための固体担体粒子の使用
WO2015136294A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Cipla Limited Pharmaceutical composittion comprising rilpivirine
WO2016021707A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 中外製薬株式会社 ４環性化合物の非晶質体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010531301A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ダルナビル及びエトラビリンを含んでなる組み合わせ調剤
JP2011522790A (ja) * 2008-05-02 2011-08-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 医薬薬剤の加工性を改良するための固体担体粒子の使用
WO2010006697A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-21 Tibotec Pharmaceuticals Powders for reconstitution
WO2015136294A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Cipla Limited Pharmaceutical composittion comprising rilpivirine
WO2016021707A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 中外製薬株式会社 ４環性化合物の非晶質体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINISTRY OF HEALTH, LABOUR AND WELFARE, PHARMACEUTICAL SAFETY AND ENVIRONMENTAL HEALTH BUREAU, PHARMACEUTICAL EVALUATION DIVISION, JAPANESE PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 29 March 2018 (2018-03-29), pages 273 - 276 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA202191370A1 (ru) 2021-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2068839B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
JP5714492B2 (ja) 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
CA2714112C (en) Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
US8623405B2 (en) Finely divided composition containing poorly water soluble substance
EP2238979A1 (en) Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
US20210380422A1 (en) Porous silica particle composition
EP3606511B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
KR102333463B1 (ko) 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법
JPWO2018199282A1 (ja) エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物
EP2291079A2 (en) Formulations for cathepsin k inhibitors
EP3860606B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
WO2020122243A1 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
EP2644197A1 (en) Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
WO2023111187A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
WO2020122242A1 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
WO2014119667A1 (ja) カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
WO2020122244A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
JP6336078B2 (ja) 医薬組成物
JP7370126B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2006056880A (ja) ピモベンダン経口投与製剤
WO2021130226A1 (en) Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules
JP5900702B2 (ja) 経口投与用医薬組成物
EP2644196B1 (en) Pharmaceutical compositions of Entecavir
JP2020186221A (ja) パーキンソン病治療薬の安定化方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19896236

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19896236

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP