KR101179905B1

KR101179905B1 - Ｔｍｃ125 스프레이 건조 제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR101179905B1
Application number: KR1020087029032A
Authority: KR
Inventors: 필립 레네 아이레네 키에켄즈; 조디 퍼민 마르셀리느 부르스포엘즈; 리벤 엘비레 콜레트 바에르트
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드
Priority date: 2006-06-06
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2012-09-07
Also published as: ES2372983T3; DK2029110T3; RU2406502C2; US9603803B2; HRP20110883T1; CN101453989B; PL2029110T3; EP2029110A1; AU2007255418C1; NO20090061L; CA2651665C; BRPI0712346A2; CY1112154T1; RS52053B; AU2007255418B2; BRPI0712346B8; ATE522202T1; BRPI0712346B1; EP2029110B1; ME01305B

Abstract

본 발명은 수용성 폴리머 중의 항-HIV 화합물 에트라비린 (TMC125)의 고체 분산체 중에 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이 건조 분말의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＴＭＣ125 스프레이 건조 제제의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING SPRAY DRIED FORMULATIONS OF TMC125}

본 발명은 수용성 폴리머 중의 항-HIV 화합물 에트라비린 (etravirine, TMC125)의 고체 분산체 중에 미정질 셀룰로오스를 포함하는 스프레이-건조 분말의 제조 방법에 관한 것이다.

물에 잘 용해되지 않는 약제가 낮은 생체이용률의 문제를 갖는다는 것이 잘 알려져 있다. "생체이용률"은 투여 후 약제가 생리적 활성 부위에서 흡수되거나 이용가능하게 되는 비율 및 정도를 의미한다. 낮은 생체이용률을 갖는 약제의 한 결과로, 환자에게 투여되는 제제의 양(또는 용량)이 더 많이 요구된다. 그러나, 용량이 증가하면, 필요한 제형 (이를 테면 환약, 정제, 캡슐 등)의 크기 및/또는 수가 증가된다. 투여할 필요가 있는 제형의 수 또는 부피는 통상 "필 버든 (pill burden)"으로 불리운다.

고도의 필 버든은 여러 가지 이유, 예컨대 각 용량을 섭취하는 데 더 많은 시간을 소모해야할 뿐만 아니라, 다수 또는 다량의 환약을 저장하고 이송해야 할 필요성 때문에 바람직하지 않다. 고도의 필 버든은 환자가 이의 전체 용량을 취하지 않는 위험성을 증가시키므로, 규정된 용량 용법에 따르지 않게 된다. 치료 효율 성을 감소시킬 뿐만 아니라, 이는 또한 약제에 대하여 질환-유발 유기체 또는 바이러스의 내성을 유도할 수 있다. 고도의 필 버든과 관련된 문제는 환자가 상이한 종류의 많은 약제를 병용 취해야 하는 경우에 배가된다. 이러한 환자의 그룹의 한 예는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 유발하는 바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 대해 치료되는 환자이다. 항-HIV 치료는 전형적으로 수많은 상이한 약제를 병용 투여하는 것을 수반한다.

잘 용해되지 않는 활성제의 생체이용률은 이들을 무정형 형태로 전환시켜 개선시킬 수 있는 것이 알려져 있다. 전형적으로 약제는 결정형이 많을수록, 그 생체이용률이 낮아지거나, 반대로 결정형의 정도가 감소되면 생체이용률에서 긍정적인 효과를 가진다.

활성 성분을 무정형 형태로 전환시키는 한가지 방법은 수용성 폴리머 중 고체 분산체의 형태로 이를 제시하는 것에 의한 방법이다. 상이한 종류의 고체 분산체가 존재한다. 고체 분산체의 한가지 종류는 약제가 실질적으로 동질적으로, 폴리머의 도처에 분자적으로 분산된 것이다. 이는 일반적으로 "고용체(solid solution)"로 기술된다. 고체 분산체의 또다른 종류는 폴리머의 도처에 분산된 결정질 또는 반-결정질 약제의 산재물 또는 집단이 있는 것이다. 고체 분산체의 추가의 종류는 폴리머의 도처에 분산된 무정형 형태인 약제의 산재물 또는 집단이 있는 것이다. 2개 이상의 상기 종류의 배합물을 포함하는 고체 분산체, 예를 들어 약제가 결정질 또는 반-결정질이거나 무정형 형태의 약제의 산재물 또는 집단이 있는 영역을 갖는 고용체도 있을 수 있다. 이러한 모든 종류는 하기에서 통상적으로 "고체 분산체"로 불리울 것이다.

약제의 고체 분산체를 제조하기 위한 수많은 방법이 존재한다. 한가지 방법은 용매 중에 제제 및 수용성 폴리머를 용해시키는 것으로 구성되며, 여기에서 둘 모두는 가용성이며, 간단히 용매가 증발되도록 한다. 생성된 분산체는 임의로 추가의 부형제를 첨가한 다음, 캡슐 중에 충전하거나 정제로 압축시키는 것과 같이 생성된 분말을 원하는 약제학적 제형으로 밀링(milling) 및 전환시켜 추가로 처리될 수 있다.

추가의 방법은 약제 및 폴리머를 용융 또는 가소화시킨 다음, 생성된 용융물을 냉각시켜, 물에 잘 용해되지 않는 약제를 수용성 폴리머에 도입시키는 것을 포함하는 용융 압출이다. 전형적으로, 용융물의 빠른 냉각으로 고용체가 제조된다. 전형적인 용융 압출 방법은 제 WO 01/22938호 및 제 WO 01/23362호에 기술되어 있다.

Wuerster 코팅 방법은 스프레이 챔버의 바닥에서 도입되는 따뜻하거나 뜨거운 기체 흐름을 사용하는 챔버 중 스월링(swirling) 담체 비드를 포함한다. 그 다음, 폴리머 및 약제 용액이 바닥에서 챔버로 스프레이된다. 이러한 방법에서, 스월링 비드는 한층의 용액으로 코팅되며, 용매가 증발됨으로서, 폴리머 중 약제의 고체 분산체은 담체 비드 상에서 한 층으로 형성된다. 이러한 기술의 특성은 이것이 뱃취(batch) 공정으로 작동하며, 이에 따라 코팅된 비드가 제거되고 코팅되지 않은 비드가 챔버로 수용되는 동안 제조 중의 상당한 정지 시간이 존재하는 것을 나타낸다. 담체 비드의 크기 및 스프레이 조건, 이를 테면 기체 흐름 및 온도, 증 발 시간, 챔버 종류, 압력 및 습도, 스프레이 속도는 고체 분산체 형성에 영향을 미친다.

또다른 방법은 수용성 폴리머 및 물에 잘 용해되지 않는 약제를 두 성분을 용해시킬 수 있는 용매 중에 용해시키는 스프레이 건조 방법을 포함한다. 생성된 용액은 챔버의 상부, 측부 또는 바닥(통상 상부로부터)으로부터 뜨거운 기체의 스팀으로, 스프레이-건조 챔버로 분무되거나 액적으로 스프레이된다. 이 용매는 용액의 액적에서 증발되며, 분말화 형태의 생성된 건조 고체 분산체가 예를 들어, 사이클론 (cyclone) 중에 수집된다. 용액의 스프레이 및 건조는 수많은 방법으로 수행될 수 있으며, 이는 제조되는 고체 분산체의 특성을 결정한다. 예를 들어, 챔버 중에서의 환경은 소위 "플래시 증발"이라 불리는 용매의 매우 빠른 증발 속도가 존재하도록 선택될 수 있으며, 이로써, 예를 들어 낮은 결정질 정도 또는 결정질이 없는 분말, 예를 들어, 고도로 무정형인 약제가 유발된다.

스프레이-건조는 그것이 대규모로 적용가능한 연속 공정(뱃취와 반대)이기 때문에 매력적이다. 약제의 스프레이 건조 고체 분산체의 전형적인 제조 방법은 제 WO 01/22938호에 기술되어 있다.

물에 잘 용해되지 않고, 부수적으로 생체이용률이 낮은 문제가 있는 화합물은 "TMC125"로 알려진 NNRTI이며, 이는 에트라비린 또는 R165335로도 언급되는 화합물 4-[[6-아미노-5-브로모-2-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-3,5-디메틸벤조니트릴이다. TMC125는 하기 화학식 (I)로 나타낼 수 있다:

상기 화합물, 이의 특성, 이의 제조를 위한 수많은 합성 접근법뿐 아니라 표준 약제가 제 WO 00/27825호에 기술되어 있다. 현재 최종 임상 개발 단계에 있는 TMC125는 야생형 HIV 뿐 아니라 많은 돌연변이 변이체에 대하여 뛰어난 활성을 나타낸다. TMC125를 이를 테면 스프레이-건조에 의하여 고체 분산체로 전환시키면 이의 생체이용률이 개선된다.

그러나, 이 스프레이-건조 방법에 의한 분말은 이것이 많은 양의 기체를 포함하고 있다는 점에서 "플러피(fluffy)"하다. 이와 같이, 생성된 플러피 분말은 전형적으로 약 0.1 g/ml의 범위의 낮은 밀도를 가진다. 이는, 분말이 압축되기 어려우며, 이것은 이후 제형, 이를 테면 정제, 환약 또는 캡슐제로 제형화하는 동안 문제가 될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 스프레이-건조에 의해 제조되는 분말을 정제 형태로 제형화하기 위하여, 그 밀도가 증가되도록 분말이 롤러-압축되거나 강타(slugged)되는 예비-압축 단계가 통상 요구된다.

따라서, 개선된 생체이용률을 갖는 TMC125의 스프레이-건조 고체 분산체의 개선된 형태를 제조하는 방법이 필요하다. 추가의 부형제 첨가에 대한 제한된 요구와 함께 약제 또는 약제학적 제형, 이를 테면 정제, 환약 또는 캡슐제로 쉽게 전 환될 수 있는 TMC125의 고체 분산체를 제공하는 것 또한 필요하다.

"MMC"로도 언급되는 미정질 셀룰로오스를 스프레이 건조되는 혼합물에 첨가하여 TMC125의 용해 프로필이 개선될 수 있음이 발견되었다. 특히, 고체 분산체로부터의 TMC125 활성 성분의 수성 매질에서의 용해 속도가 증가되면, 약물이 고농도로 된다. 이로써, 혈장 수준이 더 높아지고, TMC125 활성 성분의 개시가 더 빨라질 수 있다.

본 발명은

(a) 미정질 셀룰로오스와, 수용성 폴리머 및 TMC125 용액의 공급 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)로부터의 공급 혼합물을 분무 수단을 통하여 스프레이-건조 챔버에 액적으로 도입함으로써, 상기 공급 혼합물을 스프레이-건조시켜, 약제 및 폴리머의 고체 분산체를 제조하는 단계를 포함하여, 분말 형태로 TMC125의 고체 분산체를 제조하는 방법을 제공하거나, 고체 약제학적 분말을 제조하는 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 건조 챔버로 도입되는 액적은 가열된 건조 기체에 노출된다.

추가의 측면으로, 본 발명은 상기 또는 하기에서 상술된 방법에 의해 수득할 수 있는 분말 형태의 TMC125의 고체 분산체를 제공한다.

또 다른 측면으로, 상기 또는 하기에서 상술된 방법 및 추가의 부형제에 의해 제조되거나 수득될 수 있는 분말 형태의 TMC125의 고체 분산체를 포함하는 약제가 제공된다. 약제는 바람직하게, 단위 제형, 이를 테면 정제, 캡슐제, 샤셋(sachet), 환약, 분말 패킷, 좌제 등으로 전환된다. 따라서, 본 발명은 상기 또는 하기에 상술된 바와 같은 분말 형태의 TMC125의 고체 분산체를 포함하는 고체 제형을 추가로 제공한다.

본 발명의 방법으로 MCC 없이 스프레이-건조된 분말과 비교하여 상대적으로 높은 밀도를 갖는 고체가 수득된다. 본 발명의 방법으로 제조되는 TMC125의 고체 분산체의 밀도는 약 0.05 g/㎖ 내지 1 g/㎖, 특히 약 0.1 내지 0.7 g/㎖의 범위일 수 있다.

이론에 결부하려는 의도 없이, 미정질 셀룰로오스가 내부 소 담체로 작용하며, 이는 폴리머 및 약제의 고체 분산체가 형성되는 공급 혼합물의 액적에 위치하는 것으로 가정된다. 이러한 방법의 장점은 제조되는 TMC125의 고체 분산체가 제형, 이를 테면 정제 또는 캡슐제로 쉽사리 제형화될 수 있다는 것이며, 이는 그 다음의 제형화 공정에서 예비-압축이 덜 필요하거나 필요하지 않게 되는 것을 의미한다. TMC125의 고체 분산체의 높은 밀도로, 생성되는 제형의 크기가 감소되며, 이에 따라 필 버든이 감소된다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 고체 분산체 중 TMC125 활성제는 바람직하게 고도로 무정형이며, 즉, 이는 낮은 수준의 결정성을 가지거나 결정성을 갖지 않는다. "무정형"은 약제가 미결정성 상태에 있음을 의미한다. 이의 장점은 생성된 고체 분산체 및 이로부터 유래된 제형 중 약제의 생체이용률이 증가하는 것이며, 이는 투여되는 활성제의 필요량을 감소시키는 효과를 가지며, 이에 따라 필 버든이 감소된다.

바람직하게, X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 특성화될 수 있는 TMC125의 고체 분산체 중 약제의 결정도는 약 10 % 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 또는 약 0.1% 이하이다.

본 발명의 방법으로 제조되는 고체 분산체는 전형적으로 약 10 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 또는 약 15 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 특히 약 20 ㎛ 내지 약 80 ㎛, 또는 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위, 바람직하게 약 40 ㎛의 평균 유효 입자 크기를 갖는 입자를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 평균 유효 입자 크기는 당업자에게 알려진 통상적인 의미를 가지며, 공지의 입자 크기 측정 기술, 이를 테면 침강장-흐름 분획법, 광자 상관법, 레이저 회절, 또는 디스크 원심분리로 측정될 수 있다. 본원에서 언급되는 평균 유효 입자 크기는 입자의 중량 분포와 관련될 수 있다. 예로서 "약 150 ㎛의 평균 유효 입자 크기"는 입자 중량의 적어도 50%가 50 ㎛의 유효 평균 미만의 입자 크기를 갖는 입자로 구성됨을 의미하며, 언급되는 다른 유효 입자 크기에 동일하게 적용된다. 유사한 방식으로, 평균 유효 입자 크기는 입자의 부피 분포에 관련될 수 있으나, 통상 이는 평균 유효 입자 크기에 대하여 동일하거나 대략 동일한 값을 유발할 것이다.

본 발명의 방법으로 제조되는 입자의 소위 "스팬(span)"은 약 3 미만, 특히 약 2.5 미만일 수 있으며, 바람직하게 스팬은 약 2이다. 통상적으로 스팬은 약 1이상일 것이다. 본원에 사용된 용어 "스팬"은 식(D₉₀-D₁₀)/D₅₀으로 정의되며, 여기에서 D₉₀은 같거나 더 작은 직경의 모든 입자의 총 중량의 90%를 구성하는 입자의 직경에 상응하는 입자 직경이며, D₅₀ 및 D₁₀은 각각 모든 입자의 총 중량의 50, 10%에 대한 직경이다.

본원에서 사용된 용어 "TMC125"는 염기 형태뿐 아니라 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함하는 것을 의미한다. 상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 부가 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성이 있는 비독성 산 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 통상적으로 염기 형태를 예를 들어 할로겐화수소산, 이를 테면 염산, 브롬화 수소산 등; 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠-설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 유기 산과 같은 적절한 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리성으로의 처리에 의하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 또한, 용어 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜올레이트 등이다.

스프레이 건조 산물 중 TMC125의 양은 TMC125, 수용성 폴리머, MCC 및 임의의 부형제를 포함하는 스프레이 건조 산물의 총 중량에 대해 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 특히 약 15 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 범위일 수 있다. 공급 혼합물 중 TMC125의 양은 사용되는 용매의 양 및 이들의 백분율에 기초하여 계산될 수 있다.

사용될 수 있는 미정질 셀룰로오스 (MCC)는 약제 및 수용성 폴리머의 용액으로 혼합되는 경우, 생성된 공급 혼합물이 분무 수단을 통하여 분무기의 막힘 또는 차단 없이 스프레이 건조 챔버로 이동할 수 있도록 선택되는 평균 입자 크기를 가진다. 이와 같이, MCC의 크기는 스프레이 건조 챔버 상에서 제공되는 분무 수단의 특정 크기에 의해 제한된다. 예를 들어, 분무 수단이 노즐인 경우, 노즐 구멍의 크기가 사용될 수 있는 MCC의 크기 범위에 영향을 미칠 것이다. MCC의 평균 입자 크기는 5 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 10 ㎛ 내지 30 ㎛의 범위, 예를 들어 약 20 ㎛이다.

사용될 수 있는 미정질 셀룰로오스는 FMC BioPolymer에서 입수할 수 있는 Avicel™ 시리즈의 제품, 특히 Avicel PH 105™ (20 ㎛), Avicel PH 101™ (50 ㎛), Avicel PH 301™ (50 ㎛);

JRS Pharma에서 입수할 수 있는 미정질 셀룰로오스 제품, 특히 Vivapur™ 105 (20 ㎛), Vivapur™ 101 (50 ㎛), Emcocel™ SP 15 (15 ㎛), Emcocel™ 5OM 105 (50 ㎛), Prosolv™ SMCC 50 (50 ㎛);

DMV에서 입수할 수 있는 미정질 셀룰로오스 제품, 특히 Pharmacel™ 105 (20 ㎛), Pharmacel™101 (50 ㎛);

Blanver에서 입수할 수 있는 미정질 셀룰로오스 제품, 특히 Tabulose (Microcel)™ 101 (50 ㎛), Tabulose (Microcel)™ 103 (50 ㎛);

Asahi Kasei Corporation에서 입수할 수 있는 미정질 셀룰로오스 제품, 이를 테면 Ceolus™ PH-F20JP (20 ㎛), Ceolus™ PH-101 (50 ㎛), Ceolus™ PH-301 (50 ㎛), Ceolus™ KG-802 (50 ㎛)을 포함한다.

특히 바람직한 미정질 셀룰로오스는 Avicel PH 105® (20 ㎛)이다.

스프레이 건조 산물 중 MCC의 양은 TMC125, 수용성 폴리머, MCC 및 임의의 부형제를 포함하는 스프레이 건조 산물의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 특히 약 7.5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량% 또는 약 10% 내지 약 12.5%의 범위일 수 있다. 스프레이 건조 산물 중 MCC 대 TMC의 양의 중량비는 이들의 백분율에 기초하여 계산될 수 있으며, 특히 약 2:1 내지 약 1:5, 특히 약 1:1 내지 1:7의 범위, 바람직하게 약 1:2일 수 있다. 공급 혼합물 중 MCC의 양은 사용된 용매의 양 및 이들의 백분율에 기초하여 계산될 수 있다. 생성된 고체 약제학적 조성물 중 약제의 농도를 가능한 한 높게 유지하는 것이 바람직하다는 관점에서, MCC의 농도는 바람직하게 가능한 한 낮게 유지된다.

미정질 셀룰로오스를 사용하는 것의 장점은 생성된 고체 약제학적 조성물의 밀도를 증가시키는 것 외에, 그것이 TMC125의 스프레이 건조 고체 분산체 및 이로부터 유래된 약제학적 조성물의 유동 능력, 압축성, 분산 및 용해 특성이 증가되도록 작용할 수 있다는 것이다.

본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 수용성 폴리머는 약제학적으로 허용가능하고, 약제에 대하여 실질적으로 비반응성인 것이다. 적합한 폴리머는 셀룰로오스 폴리머, 이를 테면 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시부틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (또는 HPMC, 예를 들어, HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s), 예를 들어, HPMC 2910, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 예를 들어 HP 50, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPCAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (MCAP) 및 이의 배합물, 이를 테면 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스의 배합물을 포함한다. 또한 적합한 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트와 공중합된 폴리비닐 피롤리돈인 코폴리비돈 (PVPCoVA, 때때로 PVP-VA로도 언급), 및 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 이를 테면 Eudragit E® 100 (Rohm GmbH, Germany)를 포함한다.

관심있는 수용성 폴리머는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐 피롤리돈 또는 코폴리비돈을 포함한다. 특히 바람직한 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스는 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 특히 바람직한 폴리비닐 피롤리돈은 PVP K12, PVP K29-32 이를 테면 PVP K30, PVP K90이고, 특히 바람직한 코폴리비돈은 PVP-co-VA64 (PVPCoVA, 때때로 PVP-VA로도 언급)이다.

일 구체예에서, 폴리머는 500D 내지 2 MD 범위의 분자량을 갖는다. 폴리머는 20℃에서 2% 수용액 중에 있는 경우 1 내지 15,000 mPa.s의 겉보기 점도를 가질 수 있다.

고체 분산체 입자 중 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(중량/부피) 수용액 중에 용해시켰을 때 1 내지 5000 mPa.s, 특히 1 내지 700 mPa.s, 더욱 특히 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.

상기 HPMC는 이것이 수용성이 되기에 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시기를 함유한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 갖는 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 무수 글루코오스 단위체 당 존재하는 메틸 에테르기의 평균 수를 말한다. 하이드록시프로필 몰 치환은 셀룰로오스 분자의 각 무수 글루코오스 단위체와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰 수를 말한다. 바람직한 HPMC는 하이프로멜로오스 2910 15 mPa.s 또는 하이프로멜로오스 2910 5mPa.s, 특히 하이프로멜로오스 2910 15 mPa.s이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로오스를 위해 미국에서 채용된 명칭이다(Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, 1435 페이지 참조). 4 자리 숫자 "2910"에서, 첫번째 두자리는 메톡시기의 대략의 백분율을 나타내며, 세번째 및 네번째 자리는 하이드록시프로필기의 조성물의 대략의 백분율을 나타내며; 15 mPa.s 또는 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다.

사용될 수 있는 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 코폴리머는 모노머 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 분자비가 약 1.2이거나 모노머 비닐피롤리돈 대 비닐 아세테이트의 질량비가 약 3:2인 코폴리머를 포함한다. 이러한 코폴리머는 상업적으로 입수가능하고 제품명 Kolima™ 또는 Kollidon VA 64™로 판매되는 코포비돈 또는 코폴리비돈으로 알려져 있다. 이러한 폴리머의 분자량은 약 45 내지 약 70 kD의 범위에 있을 수 있다. 점도 측정에서 수득되는 K-값은 약 25 내지 약 35의 범위에 있을 수 있으며, 특히 K 값은 약 28일 수 있다.

사용될 수 있는 폴리비닐피롤리딘 폴리머는 포비돈 (PVP)으로 알려져 있으며, 상업적으로 입수가능하다. 이것들은 약 30 kD 내지 약 360 kD의 범위에 있는 분자량을 가질 수 있다. 예는 제품명 Kolidon™, 예를 들어 PVP K25 (분자량=29.000), PVP K30 (분자량=40.000), 및 PVP K90 (분자량=360.000)로, BASF에 의해 판매되는 PVP 제품이다.

스프레이 건조 산물 중 수용성 폴리머의 양은 TMC125, 수용성 폴리머, MCC 및 임의의 부형제를 포함하는 스프레이 건조 산물의 총 중량에 대하여 30 중량% 내지 약 75 중량%, 특히 약 40 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 50 중량% 내지 약 75 중량% 또는 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 범위일 수 있다. 공급 혼합물 중 수용성 폴리머의 양은 사용되는 용매의 양 및 이들의 백분율에 기초하여 계산될 수 있다.

전형적으로, 수용성 폴리머 대 TMC125의 중량:중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 특히 약 10:1 내지 약 1:1, 더욱 특히 약 5:1 내지 약 1:1, 바람직하게 약 3:1 내지 약 1:1의 범위, 예를 들어 약 3:1의 비이다. 수용성 폴리머 대 약제의 비는 생성되는 고체 약제학적 조성물 중 약제의 결정성의 정도에 영향을 미칠 것으로 여겨진다. 그러나, 약제에 대한 폴리머의 양을 감소시켜, 생성된 약제학적 조성물 중 약제의 양을 최대화하는 것도 바람직하다.

본 발명의 방법에서 사용되는 용매는 TMC125에 대하여 불활성이며, TMC125 및 수용성 폴리머를 용해시킬 수 있으나, MCC를 용해시키지 않는 임의의 용매일 수 있다. 적합한 용매는 아세톤, 테트라하이드로푸란 (THF), 디클로로메탄, 에탄올(무수 또는 수성), 메탄올 및 이의 배합물을 포함한다. 폴리머가 HPMC인 경우, 용매는 바람직하게, 디클로로메탄 및 에탄올의 배합물, 더욱 바람직하게 디클로로메탄 및 에탄올(특히, 9:1 중량비 중의 무수 에탄올)의 배합물이다. 폴리머가 폴리비닐 피롤리돈 또는 코폴리비돈인 경우, 용매는 바람직하게 아세톤이다. 공급 혼합물 중 존재하는 용매의 양은 TMC125 및 수용성 폴리머가 용해되고, 공급 혼합물은 그것이 스프레이되기에 충분히 낮은 점도를 갖도록 할 것이다. 일 구체예에서, 공급 혼합물 중 용매의 양은 용매의 중량 대 공급 혼합물의 총 중량을 나타내는 백분율이 적어도 80%, 특히 적어도 90%, 바람직하게 적어도 95%일 것이다.

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 공급 혼합물의 예는 다음을 포함한다:

(i) 1.619 g 에탄올 96%(부피/부피) 및 14.57 g 고순도(extra pure) 디클로로메탄 중 200 mg TMC125, 200 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 105®);

(ii) 1.619 g 에탄올 96%(부피/부피) 및 14.57 g 고순도 디클로로메탄 중 200 mg TMC125, 400 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 105®);

(iii) 1.619 g 에탄올 96%(부피/부피) 및 14.57 g 고순도 디클로로메탄 중 200 mg TMC125, 600 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 105®);

(iv) 1.8 g 무수 에탄올 및 16.19 g 고순도 디클로로메탄 중 222 mg TMC125, 667 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 111 mg 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 105®).

상기 공급 혼합물은 약 1 내지 약 10⁵의 범위의 인수에 의해 언급되는 양을 배가시켜 확대 생산될 수 있다. 실험실 규모의 제조에서, 양은 약 1 내지 약 1000의 범위에 있는 인수에 의해 배가될 수 있다. 중간 또는 대 규모의 제조를 위하여, 이러한 인수는 약 500 내지 약 10⁵, 예를 들어, 약 10³, 약 2.10³, 약 5.10³ 또는 약 10⁴의 범위일 수 있다.

용매는 스프레이 건조 단계에 의해 공급 혼합물의 액적으로부터 제거된다. 바람직하게 용매는 150℃ 이하, 바람직하게 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 휘발성이다. 이러한 용매는 스프레이 건조 단계 중에 공급 혼합물의 액적으로부터 실질적으로 완전하게 제거되어야 한다.

건조 기체는 임의의 기체일 수 있다. 바람직하게, 기체는 공기 또는 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 기체이다. 스프레이 건조 챔버의 기체 입구에서 건조 기체의 온도는 전형적으로 약 60℃ 내지 약 300℃이다.

적합한 스프레이 건조기는 Niro 약제학적 스프레이 건조기 모델, 이를 테면, Mobile Minor, PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4 및 SD-12.5-N (Niro A/S, Soeburg, Denmark) 또는 Buchi P290 또는 P190을 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 전형적인 스프레이-건조 장치는 스프레이-건조 챔버, 스프레이-건조 챔버로 공급 혼합물을 액적의 형태로 도입하기 위한 분무 수단, 입구를 통해 스프레이-건조 챔버로 흐르는 가열된 건조 기체의 공급원 및 가열된 건조 기체를 위한 출구를 포함한다. 스프레이-건조 장치는 또한 제조되는 고체 약제학적 분말을 수집하기 위한 수단을 포함한다.

스프레이-건조 장치는 출구를 떠난 가열된 건조 기체가 각각 챔버로 다시 공급되고, 다시 공급되지 않는 폐쇄, 또는 개방 사이클 배치를 가질 수 있다. 선택적으로, 스프레이-건조 장치는 유기 용매가 재순환되는 폐쇄 사이클 배치를 가질 수도 있다. 폐쇄 사이클 배치는 경제적으로, 그러나 특히 환경적인 이유로 바람직하다.

분무 수단은 바람직하게 공급 혼합물을 스프레이 건조 챔버로 분무하여, 특정 액적 크기 범위를 갖는 공급 혼합물의 액적이 생산되도록 할 수 있는 회전 분무기, 압축 노즐 또는 고압 노즐을 포함한다. 분무 수단은 바람직하게 고압 노즐이다.

적합한 회전 분무기는 공급 혼합물을 분무하기 위하여 분무 휠(wheel)에 전원을 공급하는 고압 압축된 공기 공급원, 예를 들어 6 bar 압축 공기 공급원으로부터 작동하는 공기 터빈 드라이브를 갖는 것을 포함한다. 분무 휠은 바람개비일 수 있다. 바람직하게, 회전 분무기는 스프레이 건조 챔버의 상부, 예를 들어 챔버 지붕에 위치하여, 생성된 액적이 건조되고 챔버의 저부로 떨어지도록 한다. 전형적으로, 회전 분무기는 약 20 내지 약 225 ㎛, 특히 약 40 내지 약 120 ㎛ 범위의 크기를 갖는 액적을 생산하며, 입자 크기는 휠 주위 속도에 따라 달라진다.

적합한 압축 노즐 (두-유체 노즐을 포함)은 스프레이 건조 챔버의 상부, 예를 들어 챔버 루프에 위치된 것을 포함하며, 소위 "동류 모드(co-current mode)"로 작동한다. 압축 공기를 사용하여 공기-액체 비가 약 0.5-1.0:1 내지 약 5:1, 특히 약 1:1 내지 약 3:1의 범위가 되도록 분무가 수행된다. 공급 혼합물 및 분무 기체는 별도로, 분무가 발생하는 노즐 헤드로 이동된다. 압축 노즐에 의해 생성되는 액적의 크기는 작동하는 변수에 따라 달라지며, 약 5 내지 125㎛, 특히 약 20 내지 50 ㎛ 범위일 수 있다.

또한, 소위 "반류 모드(counter-current mode)"에서 작동하는 두-유체 노즐이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이러한 노즐은 그들이 건조 챔버의 저부에 위치하며, 액적을 상측으로 스프레이하는 것을 제외하고, 동류 모드에서의 두-유체 노즐과 유사한 방식으로 작동한다. 전형적으로, 반류 두-유체 노즐은 건조되는 경우, 약 15 내지 약 80 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 생성하는 액적을 생산한다. 반류 모드의 두-유체 노즐이 스프레이-건조 챔버 중에서 액적/분말의 잔류 시간이 일반적으로 동류 모드에서보다 더 길기 때문에, 고체 약제학적 분말의 성분이 열 민감성이 아닌 경우 특히 유용하다.

액체 공급이 압력 하에서 노즐로 펌핑(pumping)되는 경우 본 발명에서 사용하기에 바람직한 분무기 종류는 고압 노즐이다. 압력 에너지는 운동 에너지로 전환되고, 공급물은 필름이 불안정함에 따라 스프레이로 즉시 붕괘되는 고속 필름으로서 노즐 오리피스로부터 나온다. 공급물은 스월 삽입물 또는 스월 챔버를 사용하여 노즐 내에서 회전하여 콘 형상의 스프레이 패턴이 되어 노즐 오리피스로부터 빠져나오도록 하였다. 압력의 변화와 함께 스월 삽입물, 스월 챔버 및 오리피스 직경으로 공급 속도 및 스프레이 특성에 대한 조절이 제공된다. 고압 노즐에 의해 생성되는 액적의 크기는 작동 변수에 따라 달라지며, 약 5 내지 125 ㎛, 특히 약 20 내지 50 ㎛ 범위일 수 있다.

본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 분무 수단은 원하는 액적 크기에 따라 선택될 수 있다. 후자는 공급 혼합물의 점도 및 온도, 원하는 유속 및 공급 혼합물을 펌핑하기 위한 최대 허용가능한 압력과 같은 수많은 인자에 의하여 달라진다. 이와 같이, 분무 수단은 원하는 평균 액적 크기가 특정 점도를 갖는 공급 혼합물에 대하여 수득될 수 있도록 선택되며, 특정 유속으로 스프레이-건조 챔버로 수용된다. 일반적으로, 노즐이 너무 크다면, 원하는 유속에서 작동할 때 너무 큰 액적 크기를 운반하게 되고, 이러한 효과는 공급 혼합물의 더 높은 점도에서 증폭된다. 매우 큰 액적이 지닌 문제점은 용매의 증발 속도가 더 느려지는 경향이 있는 것이며, 이로써, 더욱 고도의 결정질 약제를 갖는 산물이 형성된다. 반면, 너무 작은 노즐을 사용하면, 허용가능한 유속으로 공급 혼합물을 스프레이-건조 챔버로 펌핑하기 위하여 허용하기 어려운 고압이 요구될 수 있다.

가열된 건조 기체의 온도, 건조 기체 유속, 건조 기체의 상대 습도, 분무 압력, 노즐 구멍 직경 크기 및 스프레이-건조 챔버로 공급 혼합물의 도입 속도와 같은 다양한 스프레이 건조 변수가 약제학적 분말의 수율, 잔류 용매의 양 및 액적 크기와 같은 특성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변수는 원하는 특성을 갖는 스프레이 건조 분말을 수득하기 위하여 사용되는 특정 스프레이-건조 챔버에 따라 최적화될 수 있다.

임의로, 추가의 부형제가 공급 혼합물에 포함될 수 있다. 이러한 부형제는 특성을 조종하거나 가공하는 것과 같이 공급 혼합물 또는 생성된 고체 약제학적 조성물의 특성을 개선시키기 위하여 포함될 수 있다. 부형제가 공급 혼합물에 첨가되든지 아니든지 상관없이, 명백하게 그들이 스프레이 건조 고체 분산체에 도입되도록 하고, 부형제는 원하는 제형로 제형화하는 동안 생성된 고체 스프레이-건조 분산체와 함께 혼합될 수 있다. 스프레이 건조 고체 분산체는 최종 제형의 성질에 따라 추가의 처리 단계에 주어질 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 후-건조 공정에 주어질 수 있거나, 정제화 또는 캡슐화 전에 강타되거나 롤러 압축이 수행될 수 있다.

본 발명의 방법을 사용하여 제조되는 스프레이-건조 고체 분산체는 약제로 제형화될 수 있다. 후자는 본 발명의 방법에 의해 제조되는 스프레이-건조 분산체 및 담체를 포함하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 후자는 계면 활성제, 가용화제, 붕해제, 안료, 풍미제, 충진제, 윤활제, 활제, 보존제, 농후제, 완충제 및 pH 조절제를 포함한다. 전형적인 계면 활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 크레모포르 RH 40, 비타민 E TPGS 및 폴리소르베이트, 이를 테면 Tween 20™을 포함한다. 전형적인 pH 조절제는 시트르산 또는 숙신산과 같은 산, 염기 또는 완충액을 포함한다.

이어서, 약제는 적절한 제형으로 전환될 수 있다. 전형적인 제형은 정제, 캡슐제, 현탁제 및 구중정(pastill)과 같은 경구 투여를 위한 제형 및 겔, 좌제 또는 연고와 같은 직장 또는 질 투여를 위한 제형을 포함한다. 제형이 즉시 방출형을 의도하는지 조절 방출을 의도하는지에 따라, 즉시 방출 산물을 위하여 붕해제를 도입하거나 조절된 방출 산물을 위하여 장용층으로 제형을 코팅하는 것과 같은 추가의 처리 단계가 요구될 수 있다. 적합한 붕해제는 미정질 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 및 교차 결합된 카복시 메틸 셀룰로오스 소듐, 교차 결합된 PVP를 포함한다.

본 발명은 또한 수용성 폴리머 중의 항-HIV 화합물 에트라비린 (TMC125)의 고체 분산체 중에 미정질 셀룰로오스를 포함하는 고체 약제학적 분말 또는 스프레이-건조 분말에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 수용성 폴리머 중의 항-HIV 화합물 에트라비린 (TMC125)의 고체 분산체 중에 미정질 셀룰로오스를 포함하는 고체 약제학적 분말, 또는 스프레이-건조 분말을 포함하는 약제 또는 약제학적 제형을 제공한다.

본원에 사용되는 용어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, "실질적으로 Y가 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요에 따라, 용어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수도 있다. 산술적 값과 관련된 용어 "약"은 산술적 값의 범위 내에서 이의 통상의 의미를 갖는 것을 의미한다. 필요에 따라 용어 "약"은 산술적 값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 전체가 참고로 인용된다.

1) MCC 존재 또는 부재 하에 스프레이-건조 분말의 제조

- TMC125:HPMC (1:3)

MCC 부재 제제의 공급 혼합물은 540 kg 디클로로메탄 및 60 kg 무수 에탄올 (99.9%) 중 8.64 kg TMC125, 25.0 kg HPMC 2910 5 mPa.s를 포함한다. 그 다음, 이러한 혼합물은 하기 표에 나타낸 조건 하에서 동류 모드에서 고압 노즐을 통하여 폐쇄 사이클 스프레이-건조 챔버, SD-12.5-N에 수용된다.

스프레이-건조 변수
건조 기체	질소
노즐 직경 (mm)	1.4 SF
분무 압력 (bar)	23
공급 속도 (kg/시간)	202
건조 기체 유속 (kg/시간)	1250
건조 기체의 주입 온도 (℃)	115
건조 기체의 배출 온도 (℃)	49
응축기 압력	-12℃

생성된 고체 약제학적 조성물을 사이클론으로부터 수집하고, 상승된 온도에서 진공 하에 후-건조시켜, 잔류 용매 수준을 감소시켰다. 건조 분말을 체에 거르고, 45 내지 100 ㎛의 입자 크기를 갖는 분말 분획을 유지하고, 그 다음, 용해 시험을 하였다.

- TMC125:HPMC:MCC (1:3:0.5)

스프레이-건조 변수
건조 기체	질소
노즐 직경 (mm)	1.5
분무 압력 (bar)	40
공급 속도 (kg/시간)	190-210
건조 기체 유속 (kg/시간)	1250
건조 기체의 주입 온도 (℃)	113
건조 기체의 배출 온도 (℃)	50
응축기 압력	-11℃

용매 중에 TMC125 및 폴리머를 용해시키고, 미정질 셀룰로오스를 첨가하여, 스프레이 건조 제제를 위한 공급 혼합물을 제조하였다. 사용되는 폴리머 종류, 용매 및 성분의 양을 상기 언급된 네번째 바람직한 공급 하에 열거하였다. 그 다음, 공급 혼합물을 상기 표에 나타낸 조건 하에서 동류 모드에서 고압 노즐을 통하여 폐쇄 사이클 스프레이 건조 챔버, SD-12.5-N에 수용하였다. 생성된 고체 약제학적 조성물을 사이클론으로부터 수집하고, 상승된 온도에서 진공 하에 후-건조시켜, 잔류 용매 수준을 감소시켰다. 건조 분말을 체에 거르고, 45 내지 100 ㎛의 입자 크기를 갖는 분말 분획을 유지하고, 그 다음, 용해 시험을 하였다.

2) 용해 시험 + HPLC 분석의 설명

2.1) 용해 시험

- 취한 샘플 중량: 200mg

- 용해 매질: 750ml FeSSIF + 250ml 0.01M HCl

- 용해 방법: 100 RPM, 매 5분 마다 샘플 수집, 수행 시간 180분

- 온도: 37°C

금식상태 모의 인공장액( FaSSIF )의 제조

3 mmol/ℓ 소듐 타우로콜레이트 (NaTC) 및 0.75 mmol/ℓ 레시틴, 6.50의 pH 및 270 mosmol/kg의 삼투압을 지닌 Fassif를 다음과 같이 제조하였다:

블랭크( Blank ) FaSSIF 의 제조:

5 ℓ의 탈이온수 중 1.74 g의 NaOH (펠렛), 19.77 g의 NaH₂PO₄-H₂O (또는 17.19 g의 무수 NaH₂PO₄) 및 30.93 g의 NaCl을 용해시켰다. 1 N NaOH 또는 1 N HCl을 사용하여 pH를 정확히 6.5로 조정하였다.

FaSSIF 의 제조:

1. 500 ㎖ 블랭크 FaSSIF 중에 3.3 g*의 소듐 타우로콜레이트 (NaTC)를 용해시켰다.

2. 약 12 ㎖* 염화 메틸렌 중에 1.18 g*의 레시틴을 용해시켰다.

3. 레시틴 용액을 소듐 타우로콜레이트 용액에 첨가하고, 유제를 형성하였다.

4. 염화 메틸렌을 40℃에서 진공 하에 제거하였다(예를 들어, 회전농축기를 사용). 점차적으로 진공을 형성하여 회전 농축기 플라스크로부터 거품이 생기는 것을 방지하도록 조심하였다. 이로써, 악취가 나지 않는 염화 메틸렌을 갖는 거의 투명한 교질의 용액이 된다.

5. 실온으로 냉각시킨 다음, 블랭크 FaSSIF로 부피를 2 ℓ로 조정하였다.

* 더 많은 부피의 FaSSIF(최대 6 ℓ)를 제조하기 위하여, NaTC의 양을 배가시키고, 500 ㎖ 블랭크 FaSSIF 중에 이를 용해시키는 것이 가능하다. 레시틴 및 염화 메틸렌의 양은 이에 따라 조정하였다.

2.2) HPLC 분석

컬럼: 50*3 mm id, Xterra MS-C 18, 5Mm 입자 크기

용리 모드 : Isocratic

유속: 0.5 ㎖/분

이동상: 35%A 및 65%B

A: 인산 0.5%

B: 아세토니트릴

검출: 260nm에서 UV

주입 부피: lOO ㎕.

수행 시간: 3분

컬럼 온도: 35 ℃

0.1 ㎖의 여과된 샘플을 용해 매질로부터 수집하고, 0.9 ㎖의 35/65 인산 (0.5%)/아세토니트릴로 희석하였다. 그 직후, 샘플을 주입하고 분석하였다. 모든 샘플을 두번 분석하여 재현성을 체크하였다. 각각의 분석에 대하여, 20㎕ 내지 25 ㎕ 범위의 농도로 두개의 표준을 제조하고, 두번 분석하였다. HPLC로부터 AUC 데이터를 수집하고, 계산하고 Microsoft Excel로 작도하였다.

3) 용해 결과

도 1에서의 용해 결과는 제조 직후(보관 없이) 스프레이 건조 분말의 용해 시험으로부터 수득하였다. 도 1에서 "TMC"는 TMC125를 말한다.

도 1에 나타낸 용해 프로필로부터, 제제를 함유하는 비-MCC의 것과 비교하여, MCC를 함유하는 제제에서 용해의 총 속도가 상당히 빨라졌음을 관찰할 수 있었다. 또한, 이는 % 방출_max에서의 증가를 동반하였다.

4) MCC 존재 및 부재 스프레이 건조 분말의 안정성

약 300 m의 각각의 제제(TMC125:HPMC (1:3) 및 TMC125:HPMC:MCC (1:3:0.5) 를 10 ㎖ 앰플에 로딩하고, 25℃에서 포화 염 용액을 함유하는 데시케이터(desiccator)에 로딩하여, 다음 상대 습도 대기를 제공하였다:

- 22 % RH

- 43 % RH

- 59 % RH

- 91 % RH

로딩하기 전, 데시케이터를 48 시간 동안 평형화되도록 하였다. 각 시간 점에서, 개개의 샘플을 데시케이터로부터 제거하고, 파워 x-선 회절(결정질 성질을 결정하기 위하여) 및 용해 시험으로 폴리머 기질로부터 활성의 방출 운동을 검사하였다.

두개의 제형화된 샘플이 상승된 RH에 보관되는 경우, 2주 보관 후 %방출_max의 상당한 감소가 관찰될지라도, MCC-함유 제제의 용해 프로필은 비-MCC 함유 제제의 프로필보다 항상 더 높았다. 이는 MCC의 긍정적인 효과가 스트레스 안정성 조건에서 여전히 존재하는 것을 나타낸다.

도 1: 두개의 크기 분획 샘플, 이른 바 TMC125:HPMC (1:3) 입자 크기 분획 (45<x<100 ㎛) 및 TMC125:HPMC:MCC (1:3:0.5) 입자 크기 분획 (45<x<100 ㎛)의 용해 방출 키네틱.

도 2-9: 다양한 상대 습도에서 2주 및 4주 동안 안정 보관한 후, TMC125:HPMC (1:3) 및 TMC125:HPMC:MCC (1:3:0.5) (건조)의 샘플에 대하여 수득된 용해 프로필.

Claims

(a) 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 코폴리비돈으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 수용성 폴리머와 TMC125의 용액, 및 미정질 셀룰로오스의 공급 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 단계 (a)의 공급 혼합물을 분무 수단을 통하여 스프레이-건조 챔버에 액적으로 도입함으로써, 상기 공급 혼합물을 스프레이-건조시켜, TMC125와 폴리머의 고체 분산체를 제조하는 단계를 포함하여 고체 약제학적 분말을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 미정질 셀룰로오스가 5 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 미정질 셀룰로오스가 10 내지 30 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 미정질 셀룰로오스가 20 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 폴리머가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 폴리머 대 TMC125의 중량비가 10:1 내지 1:1의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 폴리머 대 TMC125의 중량비가 5:1 내지 1:1의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 폴리머 대 TMC 125의 중량비가 3:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 미정질 셀룰로오스 대 TMC125의 중량비가 1:1 내지 1:3의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 미정질 셀룰로오스 대 TMC125의 중량비가 1:2인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 수용성 폴리머와 TMC125의 용액이, 아세톤, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올 및 이의 배합물에서 선택되는 용매 중에서 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 분무 수단이 고압 노즐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득할 수 있는 분말 형태의 TMC125의 고체 분산체.
제13항에 정의된 분말 및 추가의 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
제13항에 정의된 분말 및 추가의 부형제를 포함하는 고체 제형.