CN101272767A - 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含7－氯－N，N，5－三甲基－4－氧－3－苯基－3，5－二氢－4H－哒嗪并[4，5－b]吲哚－1－乙酰胺的无定形固体分散体制剂。

Description

7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
本发明涉及一种7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体，一种对周围型苯丙二氮受体具有高亲和力的药剂。
本申请还涉及一种制备这种无定形固体分散制剂的方法，涉及包括该分散体的药物组合物，以及使用它们预防和治疗与周围型苯二氮受体有关的疾病的方法。
发明背景
7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺，其具有式(I)中的结构：
Figure A20068003171400051
对周围型苯二氮受体具有高亲和力。7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的制备、物理性质和有益药理学性质被描述在，例如US6,262,045，特别是US6,395,729中，两者都在此全文引用作为参考文献。
根据US6,395,729的实施例1，所制备的结晶的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在水溶液和非水溶液中的溶解性有限，表明含有这种化合物的制剂很难给药和贮藏。利用使用了该结晶圆体的常规制剂开展的初步研究(例如使用本领域技术人员公知的常规赋形剂通过湿法制粒或者干混合方法制备的制剂)导致药物的吸收性有限。
仍然进行着提高纯药物溶解性的努力，例如通过制备和利用无定形式的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺，生成具有有限物理稳定性的药物。例如，随着时间的推移而发生结晶的药物。
现在已经发现某些聚合物有助于制备相对于常规制剂具有显著提高的溶解性，以及与单独的无定形药物相比，还具有显著提高的物理稳定性的固体无定形7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的分散体。通常知道，聚合物形式的溶解性差的固体无定形分散体能够提高药品的溶解性。然而，这样的分散体随着时间的推移通常变得不稳定。与无定形的药物材料相比较，聚合物形式的药物无定形分散体随着时间的流逝，倾向于转变成结晶形式，由于结晶药物材料的生物利用度和溶解性的差异，其可能导致不适宜的给药剂量。本领域技术人员不能预见，哪种聚合物，如果有的话，有助于制备特定的药品稳定无定形分散体。然而，本发明提供了这样的具有提高的溶解性的稳定的无定形分散体。
发明概述
本发明提供了活性剂7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的稳定的无定形固体分散体。
本发明还提供了制备方法以及含有本发明无定形固体分散体的组合物，以及使用该组合物的方法。
附图简述
图1是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在邻苯二甲酸羟甲基纤维素中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图
图2是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图3是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在醋酸邻苯二甲酸纤维素中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图4是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在聚合物聚甲基丙烯酸酯，
Figure A20068003171400061
L100的无定形固体分散液中的X-射线粉末衍射图。
图5是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在羟丙基纤维素中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图6是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在聚乙烯吡咯烷酮中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图7是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在聚乙烯吡咯烷酮加10％的柠檬酸中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图8是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的无定形固体分散液的X-射线粉末衍射图。
图9是在应力条件和不受应力条件下，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在邻苯二甲酸羟甲基纤维素中的无定形固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图10表明溶解试验结果，其显示本发明的无定形固体分散体，与作为对照的无定形固体分散体和水相的0.25％月桂醇硫酸钠/0.01M pH7磷酸缓冲液中的纯结晶药物相比较的溶解性/溶解率。
图11表示溶解试验结果，比较了本发明中的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在邻苯二甲酸羟甲基纤维素中的无定形固体分散体与水相0.25％月桂醇硫酸钠/0.01Mp H7磷酸缓冲液中的纯结晶药物的溶解性/溶解率。
发明详述
定义和缩略语
如上文以及本发明说明书全文所用的，下面的缩略语，除非另有说明，应当理解为具有下述意义：
CAP    醋酸邻苯二甲酸纤维素
CA     柠檬酸
DCM    二氯甲烷
EtOH   乙醇
HPC       羟丙基纤维素
HPMCAS    醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素
HPMCP     邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素
PVP       聚乙烯吡咯烷酮
如上文以及本发明说明书全文中所用的，下面的术语，除非另有说明，应当理解为具有下述的意义：
术语“药物”，如本文使用的，指的是7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。
通常，术语“固体分散体”指的是包括至少两种成分的固体状态的体系，其中一种成分分散在其他的一种或多种成分中。本文中使用的术语“无定形固体分散体”，指的是含有无定形药物和起稳定作用的聚合物的稳定的固体分散体。“无定形药物”，指的是主要含有无定形固体形式的药品的无定形固体分散体，即至少80％的分散体中的药物是无定形的。更优选分散体中至少90％和最优选至少95％的药物是无定形的。
“无定形的”固态形式意味着其是非结晶状态。无定形固体一般具有晶体状的短程分子排列，但是没有像在结晶固体中发现的长程的分子聚合。固体的固态形式，例如无定形分散体中的药物，可以通过偏振光显微镜方法、X-射线粉衍射(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)或者其它本领域技术人员已知的标准技术确定。
本发明中的无定形分散体中的药物数量相对于稳定的聚合物，为约0.1％-约30％重量比。在一个优选的实施例中，药物数量相对于稳定的聚合物，从约1％-约25％，更优选约5％-约20％。
本文包括权利要求书中使用的术语“稳定的聚合物”，指的是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(也叫做HPMCP和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(也叫做CAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(也叫做HPMCAS)和聚合物聚甲基丙烯酸酯，例如
Figure A20068003171400081
L100其中之一。术语还可以被理解为表示前文所述的聚合物的任何两种或者多种的混合物。本发明的优选的聚合物包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和聚合物聚甲基丙烯酸酯。
在本发明的特别优选的无定形分散体中，相对于起稳定作用的聚合物，药物的数量是约5％-约20％重量比并且起稳定作用的聚合物是羟甲基邻苯二甲酸纤维素。
无定形固体分散体优选是通过将药物和起稳定作用的聚合物溶解在适宜的溶剂中，形成进料溶液，然后喷雾干燥进料溶液形成无定形的固体分散体即粉末。本文中的“适宜的溶剂”是一种溶剂或者溶剂的混合物，其中药物和聚合物具有足够的溶解度，例如，大于约1mg/mL的溶解度。如果药物和起稳定作用的聚合物需要不同的溶剂以获得需要的溶解度，则优选熔剂的混合物。适宜溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、水及其混合物。一种优选的溶剂是二氯甲烷和乙醇的混合物。
喷雾干燥是一种本领域技术人员公知的制备固体分散体的工艺。在本发明的一个优选的喷雾干燥工艺中，无定形分散体的形成是通过将药物和起稳定作用的聚合物分散或者溶解在适宜的溶剂中形成进料溶液，通过喷雾器将进料溶液泵入干燥室中，并且在干燥室中除去溶液形成无定形的固体分散体粉末。干燥室使用热空气，例如强迫通风、氮气、富含氮的空气或者氩来干燥颗粒。可以通过本领域公知的常规方法，例如二-流体超声波降解喷嘴和二-流体非超声波降解喷嘴将进料溶液。
尽管优选利用传统的喷雾干燥技术制备本发明的无定形分散体，但是应当理解的是适宜的无定形固体分散体可以利用其它的、本领域技术人员公知的常规技术来形成，例如采用熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥或者其它的除去溶剂的方法。
在本发明另一方面，本领域通常使用的制药可接受赋形剂与单独的无定形固体分散体粉末相混合形成药物组合物。这样的制药上可接受的赋形剂可以包括一种或者多种填料；稀释液，例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预糊化淀粉等；崩解质，例如，羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟甲纤维素钠等；润滑剂，例如，硬脂酸镁、十八烷基反丁烯二酸钠等；甜味剂，例如，蔗糖、糖精等；风味剂，例如，薄荷油、甲基水杨酸、橙味剂等；着色剂；防腐剂；缓冲液；和/或其它取决于使用的剂量形式的赋形剂。
本发明的药物组合物优选含有治疗有效量的药物。本文使用的术语“治疗有效量”，指的是无定形分散体或服用的药物组合物中的药物的量足够预防形成或者在某种程度上减轻治疗的疾病的一种或者多种症状。同样地，药物组合物的治疗有效量指的是这种组合物的量足够预防形成或者在某种程度上减轻治疗的疾病的一种或者多种症状。在确定有效量或者剂量时，主治医生考虑许多因素，包括，但是不限于哺乳动物的种类、它的大小、年龄和综合健康状况；涉及的特殊疾病；涉及的程度或者疾病的严重性；个体患者的反应；服用的特定的分散体；服用方式；服用制品的生物利用度；给药方案；合并用药的用途；以及其他相关的情况。
本发明的药物组合物通常由患者口服，其包括，但是不限于哺乳动物，例如，人类，以硬或者软凝胶胶囊、片剂、胶囊药片、药丸、颗粒或者悬浮液的形式口服。
在另一个实施例中，本发明涉及的剂量形式包括本文描述的药物组合物。剂量形式包括，但是不限于，那些选自下面的组：药丸、硬或者软胶囊、胶囊药片、片剂、颗粒和悬浮液。每一个剂量应当包含计算后能够产生所需的治疗效果的药物量。有代表性的药物组合物的服用剂量单位包含以合成物的重量计，约2mg-约2000mg的药物，优选约10mg-约1000mg。
对于本领域技术人员仍然显而易见的是本发明的药物组合物可以与其他的治疗和/或预防药和/或与之不发生药物拮抗的药物一起服用。
本发明的组合物的所有成分应当是制药学上可接受的。如本文所用的，“制药学上可接受的”成分是那些可以适用于人类和/或其他动物，没有不适当的副作用(例如毒性、发炎和过敏反应)，具有合理的收益/风险比。
本发明还进一步涉及一种本发明的药物组合物在医学上的用途。
7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺是一种选择性的和有效的周围苯并二氮杂
Figure A20068003171400101
受体(PBR)配体，以及，如上所述，可以用于预防或者治疗不同类型的周围神经病，例如与损伤相关或者缺血性神经病，传染性、与酒精相关、与药物相关或者遗传性的神经病，以及运动神经元疾病例如脊椎肌萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺还可以用于预防或者治疗中枢神经系统的神经退化病，急性例如脑血管意外和颅脑损伤和脊髓损伤，或者慢性的例如自身免疫性疾病(多发性硬化)、阿耳茨海默氏病、帕金森疾病和其他的服用神经营养因子具有治疗效果的疾病。
7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺还可以用于预防或者治疗急性或者慢性肾机能不全、血管球性肾炎、糖尿病肾病；为了治疗或者预防心脏病或者损伤例如慢性心力衰竭、心肌缺血和不足、心肌梗死、下肢缺血、冠状动脉痉挛、心绞痛、与贲门瓣有关的病理条件、炎症引起的心脏病、心脏中毒药物引发的副作用或者心脏外科手术后遗症、动脉硬化症以及其血栓栓塞并发症、再狭窄、移植排斥、平滑肌细胞的不正确的增殖或者移植相关的条件。
已经发现7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺通过调节免疫反应，在风湿性关节炎的动物模型中具有药理活性，因此对于预防或者治疗风湿性关节炎有效。
文献表明周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400111
受体可以在调节细胞增殖和癌化过程中扮演十分重要的角色。通常，并且与正常组织相比较，可以在各种类型的肿瘤和癌症中观察到周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400112
受体密度的增加。因此，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺还可以用于预防或者治疗肿瘤和癌症。
周围型苯并二氮杂受体还出现在皮肤并且，由于该原因，7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺可以用于预防或者治疗皮肤应激。皮肤应激可以理解为表示可能导致特别是上皮组织中的损伤的各种情况，不考虑导致这种压力的因素的各种情形。这些因素可以在身体内和/或身体外，例如化学或者自由基剂，还有外部，例如紫外线辐射。
本发明，因此涉及治疗和/或预防与周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400114
受体相关的疾病的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或者预防神经退化病的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗或者预防神经病的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或者预防癌症或者肿瘤的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或者预防皮肤应激的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的一个优选的实施方案是一种用于治疗或者预防风湿性关节炎的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的另一个优选的实施方案是一种用于治疗或者预防心脏病或者心脏损伤的方法，其包括给需要这种治疗或者预防的患者服用治疗有效量的本发明的无定形分散体或者服用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明的一个主题是本发明的无定形固体分散体在制造用于治疗与周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400121
受体相关的疾病，例如神经退化病、神经病、癌症或者肿瘤、皮肤应激、心脏病或者心脏损害或者风湿性关节炎的药物中的用途。
下面的实施例将进一步解释本发明，但不限于此：
实施例1
制备在羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素中含20％药物的无定形分散体
将3.2g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，商品名于HP-55，Shin-Etsu Chemical.Co.Ltd.，Tokyo，Japan)和0.8g的药物(可以由本领域已知的方法制备，例如US6,395,729中所描述的)添加至72mL的二氯甲烷(DCM)和72mL的乙醇(EtOH)的混合物中。将生成的上清液利用Harvard注射泵，以进料速度为2.2mL/min，通过超声雾化器(商构于Sonotek，在最大喷雾模式下，操作的频率是60Hz，入口气体温度为20℃，出口气体温度为18℃)泵入干燥室。除掉溶剂，得到无定形的固体分散体。
实施例2-4
实施例2、3和4中的无定形固体分散体基本上是依照上述实施例1描述的步骤，利用表1中所列的参数制备的。
表1无定形分散体
Figure A20068003171400131
比较实施例5-8
比较例5、6、7和8中的无定形固体分散体基本上是依照上述实施例1描述的步骤，利用表2中所列的参数制备的。
表2：比较实施例的无定形固体分散体
Figure A20068003171400132
实施例9
20％的无定形药物分散在HPMCP中
将羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(约400g)和药物(约100g)加入至二氯甲烷(约3.56L)和乙醇(约3.55L)的混合物中。得到的进料清液通过二流体喷嘴喷雾器，以进料速度为约35g/min泵入干燥室内，进口气体温度为44℃，出口气体温度为25℃。除掉溶剂，提供约500g的无定形分散体，其中产品组合物为20％的药物/80％的HPMCP(HP-55)。
实验
X-射线粉末衍射法(XRPD)(图1-9)
实施例1-4和9中的XRPD模式(图1-4和9，独立的)和比较实施例5-8(图5-8，独立的)是通过Bruker
Figure A20068003171400141
ADVANCE X-射线粉末衍射计，利用铜K-α射线获得的。该设备配备有平行光束，并且管电压和安培数分别设定在40kV和40mA。样品的扫描速度为0.1度/分钟或者1.0度/分钟，角度为2θ。
实施例1-4和9以及比较实施例5-8中获得的最初的(无压力)XRPD模式都表明药物基本上是无定形的。
稳定性研究(图1-8)
实施例1-4和比较实施例5-8的稳定性是样品在40℃/15％相对湿度下贮藏三个月测定的。另外的样品也在高湿度箱中40℃/75％相对湿度下贮藏三个月。利用氯化钠饱和水溶液生成高湿度室所需的湿度。无水固体分散体装入型号0的硬凝胶胶囊中，然后放入高密度聚乙烯瓶，其放置在40℃的房间中。
图1-8表明最初获得的例子，经过3个月在40℃/15％相对湿度，以及3个月在40℃/75％相对湿度后的XRPD模式。这些模式表明即使在施压条件下，例1-4(图1-4)出人意料的保持了稳定(也就是，没有一点结晶)，反之，比较实施例5-8在施压条件下开始结晶，如图5-8中的XRPD模式所表明的。
溶解性研究(图10-11)
下面的溶解性研究中使用的纯结晶药物是通过将7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺溶解在热的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，加入乙醇形成沉淀物，然后分离固体而制备的。
实施例1-4和比较实施例5-8以及纯结晶药物的溶解试验的开展是利用桨式药物溶解试验槽(购自Distek Inc.)在75RPM和HP 8453UV分光光度计在波长为320nm处测定的。使用了下面的参数：药物浓度是20mg/500mL的介质，其中介质是0.25％的十二烷基硫酸钠水溶液/0.01M pH7磷酸缓冲液；温度是37℃；并且取样间隔为10min。每一个样品使用两个槽。
溶解试验的结果，列在图10中，表明本发明的无定形固体分散体与纯结晶药物和比较实施例5-8相比较，具有显著的更大的溶解率。
实施例9中，利用实施例1-4和比较实施例5-8描述的溶解研究基本上相同的步骤重复了溶解性研究。实施例9中的无定形固体分散体的研究表明与纯结晶药物相比较，溶解率显著提高。该实验的结果显示在图11。
生物利用度研究
根据本发明，在禁食条件下，实施下面的研究以确定与常规制剂相比较，固体分散体制剂的生物利用度。
常规制剂和本发明的固体分散体如下制备：
常规制剂
材料                        用量(mg/胶囊)
活性药物(微粉化的)          20
聚山梨醇酯80                2.00
微晶纤维素                  125
预糊化淀粉                  249
交联羟甲纤维素钠            2.00
硬脂酸镁                    2.00
常规的制剂用作参考材料，并且利用标准的湿法制粒方法制造且装入型号0的硬凝胶胶囊。
固态分散体
材料                            量(mg/胶囊)
羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素      100
活性药物                        25
根据上述的实施例9制造固体分散体并且装入型号0的硬凝胶胶囊。给人口服100mg的常规制剂(n＝7)或者固体分散体(n＝8)的单次口服剂量的活性药物，并且在0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时采集血样。通过LC/MS(液相色谱/质谱仪)分析样品。
结果如表3所示。固体分散体的Cmax(最大血液浓度)和AUC(浓度范围与时距图)与对照的常规制剂相比较显著高，因此表明本发明的无定形分散体的生物利用度得以提高。
表3：生物利用度研究结果：口服后的人体血清水平
Figure A20068003171400161
实施例10
具有以下组合物的本发明药物组合物的片剂和胶囊可以以常规的方式生产：
mg/片剂或者胶囊
根据实施例9制备的分散体                    300
微晶纤维素                                 80
羟基乙酸淀粉钠                             16
硬脂酸镁                                   4
整个片剂或者胶囊的重量                     400

Claims (33)

1.一种固体分散体，其包含基本上无定形的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺和一种起稳定作用的聚合物。
2.一种根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的起稳定作用的聚合物是选自由下列组成的组的一种或者多种聚合物：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
3.一种根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的起稳定作用的聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
4.一种根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的起稳定作用的聚合物是醋酸邻苯二甲酸纤维素。
5.一种根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的起稳定作用的聚合物是聚甲基丙烯酸酯。
6.一种根据权利要求5所述的固体分散体系，其中所述的聚甲基丙烯酸酯是
Figure A20068003171400021
L100。
7.一种根据权利要求1所述的固体分散体，其中7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的存在量，相对于起稳定作用的聚合物的重量，为约0.1％-约30％。
8.一种根据权利要求7所述的固体分散体，其中7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的存在量，相对于起稳定作用的聚合物的重量，为约1％-约25％。
9.一种根据权利要求8所述的固体分散体，其中所存在的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的量，相对于起稳定作用的聚合物的重量，为约5％-约20％。
10.根据权利要求9所述的固体分散体，其中起稳定作用的聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
11.一种根据权利要求1所述的固体分散体，其中至少80％的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺呈无定形的形式。
12.一种根据权利要求11所述的固体分散体，其中至少90％的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺是无定形的形式。
13.一种根据权利要求12所述的固体分散体，其中至少95％的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺是无定形的形式。
14.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的固体分散体和一种或多种药物上可接受的赋形剂。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求10所述的固体分散体和一种或多种药物上可接受的赋形剂。
16.一种用于治疗或预防与周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400031
受体功能紊乱相关的疾病或紊乱的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
17.一种用于治疗或预防与周围型苯并二氮杂
Figure A20068003171400032
受体功能紊乱相关的疾病或紊乱的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
18.一种用于治疗或预防神经退化症的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
19.一种用于治疗或预防神经退化症的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
20.一种用于治疗或预防神经病的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
21.一种用于治疗或预防神经病的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
22.一种用于治疗或预防癌症或者肿瘤的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
23.一种用于治疗或预防癌症或者肿瘤的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
24.一种用于治疗或预防皮肤应激的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
25.一种用于治疗或预防皮肤应激的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
26.一种用于治疗或预防风湿性关节炎的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
27.一种用于治疗或预防风湿性关节炎的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
28.一种用于治疗或预防心脏病或者心脏损害的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求1的固体分散体。
29.一种用于治疗或预防心脏病或者心脏损害的方法，其包括使需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的根据权利要求14的药物组合物。
30.一种制备根据权利要求1所述的固体分散体的方法，其包括下列步骤：
a)将7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺和起稳定作用的聚合物溶解在合适的溶剂中，以形成进料液；
b)将进料液泵送通过喷雾器；以及
c)除去溶剂以形成固体分散体
31.一种根据权利要求30所述的方法，其中适宜的溶剂是选自由下列组成的组的一种或者多种溶剂：二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸己酯、丙酮和水。
32.一种根据权利要求30所述的方法，其中起稳定作用的聚合物选自由下列组成的组：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
33.一种根据权利要求30所述的方法，其中起稳定作用的聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，并且适宜的溶剂是二氯甲烷和乙醇的50∶50体积比的混合物。
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