PT1926476E - Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida - Google Patents

Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida Download PDF

Info

Publication number
PT1926476E
PT1926476E PT68022151T PT06802215T PT1926476E PT 1926476 E PT1926476 E PT 1926476E PT 68022151 T PT68022151 T PT 68022151T PT 06802215 T PT06802215 T PT 06802215T PT 1926476 E PT1926476 E PT 1926476E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
solid dispersion
prevention
treatment
acetamide
trimethyl
Prior art date
Application number
PT68022151T
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy M Franson
Irwin C Jacobs
John D Higgins
Micael Guillot
William L Rocco
Khawla Abdullahabu-Izza
Original Assignee
Sanofi Aventis Us Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37499538&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1926476(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Us Llc filed Critical Sanofi Aventis Us Llc
Publication of PT1926476E publication Critical patent/PT1926476E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

DESCRIÇÃO "DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS DE 7-CLORO-N,N,5-TRIMETIL-4-OXO-3-FENIL—3,5—Dl—HIDRO—4H—PIRIDAZINO[4,5—B]ÍNDOLE—1—ACETAMIDA" A presente invenção refere-se a dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida, um agente farmacológico possuindo uma elevada afinidade para os receptores de benzodiazepina de tipo periférico.
Esta invenção refere-se também a processos para a preparação destas dispersões sólidas amorfas, a composições farmacêuticas incluindo essas dispersões e a métodos da sua utilização para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepina de tipo periférico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A 7-Cloro-IV, N, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4H- piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida, que possui a estrutura de Fórmula (I):
1 possui uma elevada afinidade para os receptores de benzodiazepina de tipo periférico. A preparação, propriedades físicas e propriedades farmacológicas benéficas de 7-cloro-N,N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida são descritas, por exemplo, na Patente U.S. N° 6262045 e, em particular, na
Patente U.S. N° 6395729. O documento WO 2005/034999 A2 divulga formas de dosagem oral compreendendo 7-cloro-IV, IV, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-jb] indole-l-acetamida e um poloxâmero. A solubilidade limitada de 7-cloro-IV,IV, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida cristalina, preparada de acordo com o Exemplo 1 da
Patente U.S. N° 6395729, em soluções aquosas e solventes de formulação não aquosa, apresenta dificuldades na administração e armazenamento de formulações contendo este composto. Estudos preliminares realizados com formulações convencionais utilizando este sólido cristalino (tais como formulações preparadas por processos de granulação húmida ou de mistura seca utilizando excipientes convencionais bem conhecidos dos especialistas na técnica) conduziram à absorção limitada do fármaco.
As tentativas de melhorar a solubilidade da substância de fármaco pura, tal como preparar e utilizar formas amorfas de 7-cloro-IV, IV, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-b]indole-l-acetamida, resultaram em substância de fármaco com estabilidade física limitada. Por exemplo, essa substância de fármaco cristalizou ao longo do tempo. 2
Verificou-se que determinados polímeros são úteis para a preparação de dispersões de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5—jb]indole-l-acetamida amorfas sólidas possuindo melhorias de solubilidade significativas sobre formulações convencionais e possuindo também melhorias de estabilidade física significativas sobre a substância de fármaco amorfa isolada. As dispersões amorfas sólidas de fármacos fracamente solúveis em polímeros são conhecidas, de um modo geral, para melhorar a solubilidade de produtos de fármaco. No entanto, essas dispersões são, de um modo geral, instáveis ao longo do tempo. As dispersões amorfas de fármacos em polímeros tendem a converter-se em formas cristalinas ao longo do tempo, as quais podem conduzir a dosagem inapropriada devido a diferenças da biodisponibilidade e solubilidade de material de fármaco cristalino comparado a material de fármaco amorfo. Um especialista na técnica não pode prever que polímeros, se existirem, seriam úteis para a preparação de dispersões amorfas estáveis para um produto de fármaco particular. A presente invenção, no entanto, proporciona essas dispersões amorfas estáveis com solubilidade melhorada.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona dispersões sólidas compreendendo 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida substancialmente amorfa e um polímero estabilizante seleccionado do grupo consistindo em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e um polimetacrilato, em que substancialmente amorfa significa, pelo 3 menos, 80% da substância de fármaco na dispersão estando numa forma amorfa. A presente invenção também proporciona processos para a preparação e composições compreendendo as dispersões sólidas amorfas da presente invenção e métodos da sua utilização.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7- cloro-IV, N, 5-trimetil- 4- oxo-3 -fenil- 3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5 -b]indole-l-acetamida em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose sob condições de stress e não stress. A Figura 2 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil- 3.5- di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida em succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose sob condições de stress e não stress. A Figura 3 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-IV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida em ftalato de acetato de celulose sob condições de stress e não stress. A Figura 4 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida no polimetacrilato polimérico, EUDRAGIT® L 100, sob condições de stress e não stress. 4 A Figura 5 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-lV, N, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil- 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida em hidroxipropilcelulose sob condições de stress e não stress. A Figura 6 é um dif ractograma de raio X de pó de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-lV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-1, 5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida em polivinilpirrolidona sob condições de stress e não stress. A Figura 7 é um dif ractograma de pó de raio X de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil- 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida em polivinilpirrolidona mais ácido cítrico a 10% sob condições de stress e não stress. A Figura 8 é um dif ractograma de pó de raio X de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-IV,N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4i7-piridazino [4, 5-£>] indole-l-acetamida em copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo sob condições de stress e não stress. A Figura 9 é um dif ractograma de pó de raio X de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-lV, IV, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-£>] indole-l-acetamida em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. A Figura 10 mostra resultados de ensaio de dissolução mostrando a velocidade de solubilidade/dissolução de dispersões sólidas amorfas da invenção, comparativas a dispersões sólidas amorfas e substância de fármaco cristalina pura em laurilsulfato de sódio a 0,25%/tampão fosfato pH 7 0,01 M aquoso. 5 A Figura 11 mostra resultados de ensaio de dissolução comparando a velocidade de solubilidade/dissolução de uma dispersão sólida amorfa de 7-cloro-iV, IV, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose da presente invenção e substância de fármaco cristalina pura em laurilsulfato de sódio a 0,25%/tampão fosfato pH 7 0,01 M aquoso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições e Abreviaturas
Como utilizado acima e por toda a descrição da invenção, as seguintes abreviaturas, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas por possuir os seguintes significados:
CAP CA DCM EtOH HPC HPMCAS HPMCP PVP ftalato de acetato de celulose ácido cítrico diclorornetano etanol hidroxipropilcelulose succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose ftalato de hidroxipropilmetilcelulose polivinilpirrolidona
Como utilizado acima e por toda a descrição da invenção, as seguintes expressões, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas por possuir os seguintes significados: 6 A expressão "substância de fármaco," como aqui utilizada, refere-se a 7-cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida.
Em geral, a expressão "dispersão sólida" refere-se a um sistema num estado sólido compreendendo, pelo menos, dois componentes, em que um componente está disperso por todo o outro componente ou componentes. A expressão "dispersão sólida amorfa" como aqui utilizada, refere-se a dispersões sólidas estáveis compreendendo substância de fármaco amorfa e um polímero estabilizante. Por "substância de fármaco amorfa," entende-se que a dispersão sólida amorfa contém substância de fármaco numa forma de estado sólido substancialmente amorfa, isto é, pelo menos, 80% da substância de fármaco na dispersão está numa forma amorfa. De um modo mais preferido, pelo menos, 90% e, de um modo muito preferido, pelo menos, 95% da substância de fármaco na dispersão está em forma amorfa.
Um sólido que está na forma de estado sólido "amorfa" significa que está num estado não cristalino. Os sólidos amorfos, de um modo geral , possuem arranjo molecular de gama curta tipo cristal, mas sem ordem de gama maior de empacotamento molecular como se verificam em sólidos cristalinos. A forma de estado sólido de um sólido, tal como a substância de fármaco na dispersão amorfa, pode ser determinada por Microscopia de Luz Polarizada, Difracção de Raio X de Pó (XRPD), Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) ou outras técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica. A quantidade de substância de fármaco nas dispersões amorfas da presente invenção varia de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso relativo ao polímero estabilizante. Numa forma de 7 realização preferida, a quantidade de substância de fármaco varia de cerca de 1% a cerca de 25%, de um modo mais preferido, de cerca de 5% a cerca de 20% em peso, relativo ao polímero estabilizante. A expressão "polímero estabilizante" como aqui utilizada, incluindo as reivindicações, refere-se a qualquer um de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (também conhecido como HPMCP e/ou hipromelose ftalato), ftalato de acetato de celulose (também conhecido como CAP), succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (também conhecido como HPMCAS) e polimetacrilatos poliméricos, tal como EUDRAGIT® L 100. A expressão também deve ser entendida para significar misturas de quaisquer de dois ou mais dos polímeros acima mencionados. Os polímeros preferidos da invenção incluem ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose e polimetacrilato polimérico.
Em dispersões amorfas particularmente preferidas da presente invenção, a substância de fármaco está presente numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 20% em peso relativo ao polímero estabilizante e o polímero estabilizante é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
As dispersões sólidas amorfas são, de um modo preferido, preparadas dissolvendo a substância de fármaco e o polímero estabilizante num solvente adequado para formar uma solução de alimentação e, em seguida, pulverizar a seco a solução de alimentação para formar a dispersão sólida amorfa como um pó. Um "solvente adequado," como aqui utilizado, é um solvente ou mistura de solventes em que a substância de fármaco e o polímero possuem solubilidade adequada, e. g. solubilidade que é maior do 8 que cerca de 1 mg/mL. Uma mistura de solventes é preferida se a substância de fármaco e o polímero estabilizante necessitarem de solventes diferentes para obter a solubilidade desejada. Os exemplos de solventes adequados incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, metanol, 2-propanol, etilacetato, acetona, água ou suas misturas. Um solvente preferido é uma mistura de diclorometano e etanol. A pulverização a seco é um processo bem conhecido dos especialistas na técnica para preparar dispersões sólidas. Num processo de pulverização a seco preferido da presente invenção, a dispersão amorfa é formada dispersando ou dissolvendo a substância de fármaco e o polímero estabilizante num solvente adequado para formar uma solução de alimentação, bombeando a solução de alimentação através de um atomizador para uma câmara de secagem e removendo o solvente para formar o pó de dispersão sólida amorfa na câmara de secagem. Uma câmara de secagem utiliza gases quentes, tais como ar forçado, azoto, ar enriquecido com azoto ou árgon para secar partículas. A solução de alimentação pode ser atomizada por meios convencionais bem conhecidos na técnica, tais como um injector ultrassónico de dois fluidos e um injector não ultrassónico de dois fluidos.
Embora as dispersões amorfas da presente invenção sejam, de um modo preferido, preparadas utilizando técnicas de pulverização a seco convencionais, será entendido que podem ser formadas dispersões sólidas amorfas adequadas utilizando outras técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica, tais como extrusão por fusão, liofilização, evaporação rotativa, secagem em tambor ou outro processo de remoção de solvente. 9
Noutro aspecto da invenção, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, de um modo geral, utilizados na técnica são combinados com o pó de dispersão sólida amorfa isolado para formar uma composição farmacêutica. Esses excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um ou mais enchimentos; diluentes, por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol, amido pré-gelatinizado e semelhantes; desintegrantes, por exemplo, glicolato de amido sódico, crospovidona, croscarmelose sódica e semelhantes; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e semelhantes; edulcorantes, por exemplo, sacarose, sacarina e semelhantes; agentes aromatizantes, por exemplo, hortelã-pimenta, salicilato de metilo, aromatizante de laranja e semelhantes; corantes; conservantes; tampões; e/ou outros excipientes dependendo da forma de dosagem utilizada.
As composições farmacêuticas da presente invenção, de um modo preferido, contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância de fármaco. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz," como aqui utilizada, refere-se a uma quantidade da substância de fármaco presente na dispersão amorfa ou composição farmacêutica a ser administrada que é suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Do mesmo modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica refere-se a uma quantidade dessa composição que é suficiente para impedir o desenvolvimento de ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Ao determinar a quantidade ou dose eficaz, são considerados vários factores pelo médico, incluindo, mas não limitados: à espécie de mamifero; ao seu tamanho, idade e saúde; à doença especifica envolvida; ao grau de envolvimento ou à gravidade da doença; à resposta do doente 10 individual; à dispersão particular a ser administrada; ao modo de administração; às caracteristicas de biodisponibilidade da preparação administrada; ao regime de dose seleccionado; à utilização de medicação simultânea; e a outras circunstâncias relevantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção são, de um modo geral, administradas oralmente a doentes que incluem, mas não são limitados a mamíferos, por exemplo, humanos, na forma de, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura ou mole, um comprimido, um comprimido com forma de cápsula, pílulas, grânulos ou uma suspensão.
Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a formas de dosagem compreendendo as composições farmacêuticas aqui descritas. As formas de dosagem incluem, mas não são limitadas às seleccionadas do grupo consistindo em pílulas, cápsulas duras ou moles, comprimidos com forma de cápsula, comprimidos, grânulos e suspensões. Cada dosagem deve conter a quantidade de substância de fármaco calculada para produzir o efeito terapêutico desejado. Tipicamente, as composições farmacêuticas serão administradas em unidades de dosagem contendo de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg da substância de fármaco em peso da composição, com uma gama de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg sendo preferida.
Será também evidente para os especialistas na técnica que as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas com outros agentes e/ou medicamentos terapêuticos e/ou profiláticos que não são medicamente incompatíveis com estas. 11
Todos os componentes das presentes composições devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui utilizado, um componente "farmaceuticamente aceitável" é um que é adequado para utilização com humanos e/ou outros animais sem efeitos secundários adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) em proporção com uma razão beneficio/risco razoável. A presente invenção refere-se ainda à utilização das composições farmacêuticas da invenção em medicina. A 7-Cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida é um ligando de receptor de benzodiazepina periférico (PBR) selectivo e potente e, como tal, pode ser utilizada para a prevenção ou tratamento de neuropatias periféricas de diferentes tipos, tais como neuropatias isquémicas ou relacionadas com trauma, neuropatias infecciosas relacionadas com álcool, relacionadas com droga ou genéticas, assim como estados motoneuronais, tais como amiotrofias espinais e esclerose lateral amiotrófica. A 7-Cloro-IV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida pode também ser utilizada para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, do tipo agudo, tais como acidentes cerebrovasculares e traumas cranianos e medulares ou do tipo crónico, tais como doenças auto-imunes (esclerose múltipla) , doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças em que a administração de factores neurotróficos se espera possuir um efeito terapêutico. 12 A 7-Cloro-IV, IV, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida pode também ser utilizada para a prevenção ou tratamento de insuficiência renal aguda ou crónica, glomerulonefrite, nefropatia diabética; para o tratamento ou prevenção de doença ou distúrbio cardiaco, tais como insuficiência cardiaca crónica, isquémia e insuficiência cardiaca, enfarte do miocárdio, isquémia dos membros inferiores, vasoespasmo coronário, angina de peito, estados patológicos associados com as válvulas cardíacas, doenças cardíacas inflamatórias, efeitos secundários devido a medicamentos cardiotóxicos ou às sequelas de cirurgia cardíaca, aterosclerose e suas complicações tromboembólicas, restenose, rejeições de enxerto, estados ligados a proliferação ou migração incorrecta das células de músculo liso. A 7-Cloro-IV, IV, 5-trimetil-4-οχο-3-f enil-3,5-di-hidro-4ií-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida mostra actividade farmacológica em modelos animais de artrite reumatóide modulando a resposta imunitária e é, portanto, também útil para a prevenção ou tratamento de artrite reumatóide.
Os dados de literatura indicam que o receptor de benzodiazepina de tipo periférico podia desempenhar um papel fundamental ao regular a proliferação celular e processos de cancerização. Em geral e em comparação com tecidos normais, observa-se uma densidade aumentada de receptores de benzodiazepina de tipo periférico em vários tipos de tumores e cancro. Portanto, a 7-cloro-IV, IV, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida pode também ser utilizada para a prevenção ou tratamento de tumores e cancros. 13
Os receptores de benzodiazepina de tipo periférico estão também presentes na pele e, em virtude destes, a 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-1-acetamida pode ser utilizada para a profilaxia ou o tratamento de stresses cutâneos. A expressão stress cutâneo é entendida para significar as várias situações que podem provocar dano em particular na epiderme, independentemente do agente que provoca este stress. Este agente pode estar no interior e/ou no exterior do organismo, tal como um agente químico ou de radical livre, ou outro exterior, tal como radiação ultravioleta. A presente invenção, portanto, refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepina de tipo periférico, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção:
Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Outra forma de realização da presente invenção é um método de tratamento ou prevenção de neuropatia, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade 14 terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de cancro ou tumores, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Outra forma de realização da invenção é um método de tratamento ou prevenção de stresses cutâneos, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Uma forma de realização preferida da invenção é um método de tratamento ou prevenção de artrite reumatóide, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Outra forma de realização preferida da invenção é um método para tratamento ou prevenção de doença cardíaca ou de um distúrbio cardíaco, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente 15 invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Uma matéria da presente invenção é a utilização de uma dispersão sólida amorfa da presente invenção no fabrico de produtos medicinais para o tratamento de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepina de tipo periférico, tais como doenças neurodegenerativas, neuropatias, cancro ou tumores, stresses cutâneos, doenças cardíacas ou distúrbios cardíacos ou artrite reumatóide.
Os seguintes exemplos ilustrarão ainda a invenção, sem, no entanto, limitá-la a estes.
Exemplo 1
Preparação de uma dispersão amorfa de substância de fármaco a 20% em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose
Adicionaram-se 3,2 gramas de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, comercialmente disponível como HP-55, Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tóquio, Japão) e 0,8 g de substância de fármaco (que pode ser preparada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na
Patente U.S. N° 6395729) a uma mistura de 72 mL de diclorometano (DCM) e 72 mL de etanol (EtOH). A solução de alimentação límpida resultante foi bombeada através de um atomizador ultrassónico (comercialmente disponível de Sonotek, operado a uma frequência de 6 0 Hz no modo de pulverização de topo com uma temperatura de gás de entrada de 2 0 °C e uma temperatura de gás de saída de 18 °C) para uma câmara de secagem 16 utilizando uma bomba de seringa Harvard a uma velocidade de alimentaçao de 2,2 mL/min. 0 solvente foi removido para proporcionar uma dispersão sólida amorfa.
Exemplos 2 a 4
As dispersões sólidas amorfas dos Exemplos 2, 3 e 4 foram preparadas essencialmente de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, acima, utilizando os parâmetros listados na Tabela 1.
Tabela 1: Dispersões amorfas
Ex. N° Quantidade de substância de fármaco (g) Tipo de polímero Quantidade de polímero (g) Sistema de solventes Temp. de entrada (°C) Temp. de saída (°C) Velocidade de alimentação (mL/min) 2 0,8 Succinato acetato de hidroxipropil-metilcelulose (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tóquio, Japão) 3,2 72 mL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25 3 0,8 Ftalato de acetato de celulose (CAP, Eastman Chemical, Kingsport, Tenn.) 3,2 72 mL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25 4 0,8 Polimetacrilato polimérico (comercialmente disponível como EUDRAGIT® L 100, Degussa, Alemanha) 3,2 72 mL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25
Exemplos Comparativos 5 a 8
As dispersões sólidas amorfas dos Exemplos Comparativos 5, 6, 7 e 8 foram preparadas essencialmente de acordo com o 17 processo descrito no Exemplo 1, acima, utilizando os parâmetros listados na Tabela 2.
Tabela 2: Dispersões Amorfas Comparativas
Ex. N° Quantidade de substância de fármaco (g) Tipo de polímero Quantidade de polímero (g) Sistema de solventes Temp . de entrada (°C) Temp . de saída (°C) Velocidade de alimentação (mL/min) 5 0,8 Hidroxipropilcelulose (HPC,Klucel®EF, Hercules Incorporated, Wilmington, Del. EUA) 3,2 72 rnL de DCM e 72 rnL de EtOH 20 18 2,25 6 0, 8 Polivinilpirrolido-na, (PVP, comercialmente disponível como Plasdone® K-25, International Specialty Products, Technologies Wayne, NJ) 3,2 72 rnL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25 7 0,8 Polivinilpirrolido-na (comercialmente disponível como Plasdone® K-25) mais ácido cítrico a 10% 3,2 72 mL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25 8 0, 8 Copolímero de polivinilpirrolidona -acetato de vinilo (PVPVA, comercialmente disponível como Kollidon® VA 64, BASF, Alemanha) 3,2 72 mL de DCM e 72 mL de EtOH 20 18 2,25 18
Exemplo 9
Substância de fármaco amorfa a 20% dispersa em HPMCP
Adicionaram-se ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (cerca de 400 g) e a substância de fármaco (cerca de 100 g) a uma mistura de diclorometano (cerca de 3,56 L) e etanol (cerca de 3,55 L). A solução de alimentação limpida resultante foi bombeada através de um atomizador de injector de dois fluidos com uma temperatura de gás de entrada de 44 °C e uma temperatura de gás de saida de 25 °C e para uma câmara de secagem a uma velocidade de alimentação de, aproximadamente, 35 g/min. O solvente foi removido para proporcionar cerca de 500 g da dispersão amorfa em que a composição de produto era substância de fármaco a 20%/HPMCP a 80% (HP-55).
Experiências
Difractometria de Raio X de Pó (XRPD) (Figuras 1 a 9)
Os padrões de XRPD dos Exemplos 1 a 4 e 9 (Figuras 1 a 4 e 9, respectivamente) e Exemplos Comparativos 5 a 8 (Figuras 5 a 8, respectivamente) foram obtidos com um difractómetro de raio X de pó Bruker D8® ADVANCE X utilizando radiação K-alfa de cobre. O instrumento foi equipado com ópticas de feixe paralelo e a voltagem e amperagem de tubo foram definidas a 40 kV e 40 mA, respectivamente. As amostras foram rastreadas a uma velocidade de 0,1 graus/minuto ou 1,0 grau/minuto em ângulo 2-teta. 19
Os padrões de XRPD (não stressados) iniciais obtidos para os Exemplos 1 a 4 e 9 e Exemplos Comparativos 5 a 8 indicaram todos que a substância de fármaco está substancialmente em forma amorfa.
Estudos de Estabilidade (Figuras 1 a 8)
As estabilidades dos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 5 a 8 foram determinadas após armazenamento de amostras a 40 °C/humidade relativa de 15% durante três meses. As amostras adicionais foram também armazenadas numa câmara de humidade elevada a 40 °C/humidade relativa de 75% durante três meses. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi utilizada para produzir a humidade desejada para a câmara de humidade elevada. As dispersões sólidas amorfas foram cheias em cápsulas de gelatina duras de tamanho 0, em seguida, colocadas em garrafas de polietileno de alta densidade, que foram colocadas na câmara a 40 °C.
As Figuras 1 a 8 mostram os padrões de XRPD para os exemplos obtidos inicialmente, após 3 meses a 40 °C/humidade relativa de 15% e após 3 meses a 40 °C/humidade relativa de 75%. Estes padrões indicam que os Exemplos 1 a 4 (Figuras 1 a 4) imprevisivelmente permanecem estáveis (i. e., não cristalizaram de modo apreciável) mesmo sob condições de stress, enquanto os Exemplos Comparativos 5 a 8 começaram a cristalizar sob condições de stress, como mostrado nos padrões de XRPD das Figuras 5 a 8. 20
Estudo de Dissolução (Figuras 10 e 11) A substância de fármaco cristalina pura utilizada nos seguintes estudos de dissolução foi preparada dissolvendo 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-b]indole-l-acetamida em N-metil-2-pirrolidinona (NMP) quente, adicionado etanol para formar um precipitado e isolando o sólido.
Os ensaios de dissolução dos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 5 a 8 e substância de fármaco cristalina pura foram conduzidos com um banho de ensaio de dissolução de fármaco de tipo pá (disponível de Distek Inc.) a 75 RPM e um espectrofotómetro HP 8453 UV a um comprimento de onda de 320 nm. Foram utilizados os seguintes parâmetros: a concentração de substância de fármaco era 20 mg/500 mL de meio, em que o meio era laurilsulfato de sódio a 0,25% em água/tampão fosfato pH 7 0,01 M; a temperatura era 37 °C; e o intervalo de tempo de amostragem foi 10 minutos. Foram utilizados dois vasos para cada amostra.
Os resultados de ensaio de dissolução, que são mostrados na Figura 10, indicam que as dispersões sólidas amorfas da presente invenção possuem velocidades de dissolução significativamente maiores quando comparadas a substância de fármaco cristalina pura e Exemplos Comparativos 5 a 8.
Os estudos de dissolução foram repetidos para o Exemplo 9 utilizando essencialmente o mesmo processo como descrito para os estudos de dissolução para os Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 5 a 8. A dispersão sólida amorfa do Exemplo 9 mostrou um aumento assinalável na velocidade de dissolução 21 quando comparada a substância de fármaco cristalina pura. Os resultados desta experiência são mostrados na Figura 11.
Estudo de Biodisponibilidade 0 seguinte estudo foi realizado para determinar a biodisponibilidade de uma formulação de dispersão sólida de acordo com a presente invenção relativa a uma formulação convencional sob condições seguras.
Uma formulação convencional e uma dispersão sólida da presente invenção foram preparadas como se segue:
Formulação convencional
Material Quantidade (mg/cápsula)
Substância de Fármaco Activa 20 (micronizada)
Polissorbato 80 2,00
Celulose Microcristalina 125
Amido Pré-gelatinizado 249
Croscarmelose Sódica 2,00
Estearato de Magnésio 2,00
Esta formulação convencional foi utilizada como material de referência e foi fabricada utilizando um processo de granulação húmida convencional e cheia numa cápsula de gelatina dura de tamanho 0.
Dispersão sólida
Material Quantidade (mg/cápsula)
Ftalato de hidroxilpropilmetilcelulose 100
Substância de Fármaco Activa 25 22 A dispersão sólida foi preparada de acordo com o Exemplo 9, acima, e cheia numa cápsula de gelatina dura de tamanho 0.
Deram-se a humanos 100 mg de substância de fármaco activa numa dose oral única da Formulação Convencional (n=7) ou da Dispersão Sólida (n=8) e retiraram-se amostras de sangue a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 e 48 horas. As amostras foram analisadas por LC/MS (cromatografia líquida/espectroscopia de massa).
Os resultados são proporcionados na Tabela 3. A Cmáx (concentração sanguínea máxima) e AUC (área sob concentração versus gráfico de tempo) foram significativamente superiores para a dispersão sólida quando comparada à formulação convencional de controlo, indicando deste modo a biodisponibilidade melhorada das dispersões amorfas da presente invenção.
Tabela 3: Resultados de Estudo de Biodisponibilidade: níveis de soro sanguíneo em humanos após administração oral
Parâmetro Média (DP) Cápsula de Referência (n = 7) Disp. Sólida (n = 8) Cmáx 38,5 340 (ng/mL) (18,4) (144) tmax 6 2,5 (h)* (3,0, 36) (1,5, 4) AUCo-24 500 2660 (ng.h/mL) (217) (1270) 23
Exemplo 10
Os comprimidos e cápsulas contendo as farmacêuticas da presente invenção possuindo composição podem ser produzidos num modo convencional composições a seguinte
Dispersão preparada de acordo com Exemplo 9 Celulose Microcristalina Glicolato de amido sódico Estearato de Magnésio Peso de comprimido ou cápsula total mg por comprimido 300 80 16 4 400 ou cápsula
Lisboa, 2 de Julho de 2013 24

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES Dispersão sólida compreendendo 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida substancialmente amorfa e um polímero estabilizante seleccionado do grupo consistindo em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e um polimetacrilato, em que substancialmente amorfa significa, pelo menos, 80% da substância de fármaco na dispersão estando numa forma amorfa. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polímero estabilizante é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polímero estabilizante é ftalato de acetato de celulose. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polímero estabilizante é um polimetacrilato. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a 7-cloro-N,N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida está presente numa quantidade desde cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso relativo ao peso do polímero estabilizante. 6. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 5, em que a 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida está presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 25% em peso relativo ao peso do polímero estabilizante.
  2. 7. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 6, em que a 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida está presente numa quantidade desde cerca de 5% a cerca de 20% em peso relativo ao peso do polímero estabilizante.
  3. 8. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 7, em que o polímero estabilizante é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
  4. 9. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, 90% da 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida está em forma amorfa.
  5. 10. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 9, em que, pelo menos, 95% da 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil- 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida está em forma amorfa.
  6. 11. Composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 2
  7. 12. Composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de acordo com a reivindicação 8 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 13. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa.
  9. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa.
  10. 15. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de neuropatia.
  11. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de neuropatia.
  12. 17. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de cancro ou tumores.
  13. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de cancro ou tumores.
  14. 19. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de um stress cutâneo.
  15. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de um stress cutâneo. 3 21. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
  16. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
  17. 23. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de doença cardíaca ou de um distúrbio cardíaco.
  18. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de doença cardíaca ou de um distúrbio cardíaco.
  19. 25. Processo para a preparação da dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1 compreendendo os passos de: a) dissolver 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida e um polímero estabilizante num solvente adequado para formar uma solução de alimentação, em que o referido polímero estabilizante é seleccionado do qrupo consistindo em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e um polimetacrilato b) bombear a solução de alimentação através de um atomizador; e c) remover o solvente para formar a dispersão sólida. 4 26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que o solvente adequado é um ou mais solventes seleccionados do grupo consistindo em diclorometano, clorofórmio, etanol, metanol, 2-propanol, etilacetato, acetona e água.
  20. 27. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que o polímero estabilizante é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e o solvente adequado é uma mistura 50:50 em volume de diclorometano e etanol. Lisboa, 2 de Julho de 2013 5
PT68022151T 2005-08-29 2006-08-24 Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida PT1926476E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71215005P 2005-08-29 2005-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1926476E true PT1926476E (pt) 2013-07-10

Family

ID=37499538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT68022151T PT1926476E (pt) 2005-08-29 2006-08-24 Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7713548B2 (pt)
EP (1) EP1926476B1 (pt)
JP (1) JP5026426B2 (pt)
KR (1) KR20080061354A (pt)
CN (1) CN101272767B (pt)
AR (1) AR055615A1 (pt)
AU (1) AU2006285111B8 (pt)
BR (1) BRPI0615609A2 (pt)
CA (1) CA2619438A1 (pt)
CR (1) CR9750A (pt)
DK (1) DK1926476T3 (pt)
EA (1) EA015715B1 (pt)
EC (1) ECSP088203A (pt)
ES (1) ES2414434T3 (pt)
HK (1) HK1124785A1 (pt)
HN (1) HN2008000360A (pt)
HR (1) HRP20130533T1 (pt)
IL (1) IL189587A (pt)
MA (1) MA29783B1 (pt)
ME (1) ME01560B (pt)
NO (1) NO20081364L (pt)
NZ (1) NZ566313A (pt)
PL (1) PL1926476T3 (pt)
PT (1) PT1926476E (pt)
RS (1) RS52914B (pt)
SI (1) SI1926476T1 (pt)
TN (1) TNSN08069A1 (pt)
TW (1) TWI398250B (pt)
UA (1) UA93517C2 (pt)
WO (1) WO2007027494A2 (pt)
ZA (1) ZA200801893B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
MX2011001474A (es) * 2008-08-18 2011-03-25 Sanofi Aventis Llc Proceso para preparar polimorfos.
PL3835297T3 (pl) * 2010-03-25 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Synteza i związki pośrednie (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioksol-5-ilo)-n-(1-(2,3-dihydroksypropylo)-6-fluoro-2-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-ylo)-1h-indol-5-ilo)-cyklopropanokarboksyamidu
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP2822539B1 (en) 2012-03-07 2018-11-21 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research (NIPER) Nanocrystalline solid dispersion compositions
KR101986683B1 (ko) 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
EP3039599A4 (en) * 2013-08-30 2017-04-19 Hewlett-Packard Enterprise Development LP Comparing real-time movements to pattern profile background
EP3120871B1 (en) * 2014-03-18 2023-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid dispersion
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CA3236518A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
MX2019015612A (es) * 2017-07-04 2020-02-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composicion farmaceutica y metodo para preparar el mismo.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091381A (en) * 1991-04-12 1992-02-25 Biomeasure, Inc. 2H-1,3,4-benzotriazepin-2-ones
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DK0901786T3 (da) * 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
ES2307482T3 (es) * 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
EP1120109A3 (en) * 2000-01-24 2002-07-10 Pfizer Products Inc. Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form
FR2829939B3 (fr) * 2001-09-21 2003-11-28 Sanofi Synthelabo Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HN2008000360A (es) 2011-05-31
ES2414434T3 (es) 2013-07-19
BRPI0615609A2 (pt) 2011-05-24
EA015715B1 (ru) 2011-10-31
SI1926476T1 (sl) 2013-07-31
IL189587A (en) 2012-12-31
IL189587A0 (en) 2008-08-07
CN101272767A (zh) 2008-09-24
HRP20130533T1 (en) 2013-07-31
RS52914B (en) 2014-02-28
TW200727902A (en) 2007-08-01
CN101272767B (zh) 2012-08-29
TWI398250B (zh) 2013-06-11
EA200800713A1 (ru) 2008-10-30
TNSN08069A1 (en) 2009-07-14
UA93517C2 (en) 2011-02-25
NZ566313A (en) 2011-04-29
AR055615A1 (es) 2007-08-29
EP1926476B1 (en) 2013-04-10
US7713548B2 (en) 2010-05-11
JP5026426B2 (ja) 2012-09-12
AU2006285111B8 (en) 2012-05-17
EP1926476A2 (en) 2008-06-04
WO2007027494A3 (en) 2007-08-02
PL1926476T3 (pl) 2013-08-30
CA2619438A1 (en) 2007-03-08
KR20080061354A (ko) 2008-07-02
US20080160080A1 (en) 2008-07-03
WO2007027494A2 (en) 2007-03-08
AU2006285111B2 (en) 2012-04-26
HK1124785A1 (pt) 2009-07-24
JP2009506114A (ja) 2009-02-12
ZA200801893B (en) 2009-08-26
ME01560B (me) 2014-04-20
CR9750A (es) 2008-06-18
NO20081364L (no) 2008-04-03
MA29783B1 (fr) 2008-09-01
ECSP088203A (es) 2008-06-30
DK1926476T3 (da) 2013-07-01
AU2006285111A1 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1926476E (pt) Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida
BR112015015758B1 (pt) Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida
US20230255964A1 (en) Extended release dosage forms for tyk2 inhibitors
PT2414356E (pt) Composições de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico e utilizações das mesmas
ES2334012T3 (es) Forma amorfa del inhibidor del ciclo celular.
JP6400121B2 (ja) 医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩
CN101926788B (zh) 心脑血管及眼科药物及其制备和用途
BR112021012226A2 (pt) Composições de esparsentano amorfo
PT1027047E (pt) Complexo de neutralização de carga de eprosartano arginilo e um processo para a sua produção e formulação
MX2008002988A (en) Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b]indole-1-acetamide
WO2009140479A1 (en) Amorphous solid dispersions
BR112021001170A2 (pt) dispersão sólida de derivado de hidantoína
EA002676B1 (ru) Применение 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола для профилактики или лечения дисфункции мозжечка
US20020156119A1 (en) Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability