KR20080061354A - 7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체분산체 - Google Patents

7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체분산체 Download PDF

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어윈 씨. 제이콥스
존 디. 히긴스
미카엘 길롯
낸시 엠. 프란손
윌리암 엘. 로코
카울라 압둘라 아부-이짜
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사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드를 포함하는 무정형 고체 분산체 제제에 관한 것이다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드, 무정형 고체 분산체, 말초형 벤조디아제핀 수용체

Description

7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체 {MORPHOUS SOLID DISPERSIONS OF 7-CHLORO-N,N,5-TRIMETHYL-4-OXO-3-PHENYL-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-B]INDOLE-1-ACETAMIDE}
본 발명은 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 약리학적 작용제인 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 무정형 고체 분산체의 제조 방법, 상기 분산체를 포함하는 제약 조성물, 및 말초형 벤조디아제핀 수용체와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 구조를 갖는 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 말초형 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다.
Figure 112008014884805-PCT00001
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 제법, 물리적 특성 및 이로운 약리적 특성은 예를 들어, 미국 특허 제6,262,045호 및 특히, 미국 특허 제6,395,729호에 기재되어 있으며, 둘 다 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
미국 특허 제6,395,729호의 실시예 1에 따라 제조된 결정질 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 수용액 및 비수성 제제화 용매에서의 제한된 용해도는 상기 화합물을 함유하는 제제의 투여 및 저장을 어렵게 한다. 이 결정질 고체 (예컨대, 당업자에게 익히 공지된 표준 부형제를 사용하여 습윤 과립화 또는 건조 블렌드 방법에 의해 제조된 제제)를 사용하여 통상적 제제로 수행된 사전 연구 결과, 약물의 제한된 흡수가 나타났다.
예컨대, 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 형태를 제조하고 이용함으로써 순수한 약물 물질의 용해도를 개선하기 위한 시도 결과, 제한된 물리적 안정성을 갖는 약물 물질을 생성하였다. 예를 들어, 그러한 약물 물질은 시간이 지남에 따라 결정화된 다.
본 발명에 이르러, 통상적 제제보다 유의하게 개선된 용해도를 가지며, 또한 무정형 약물 물질 단독인 경우보다 유의하게 개선된 물리적 안정성을 갖는 고체 무정형 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 분산체를 제조하는 데 있어서 특정 중합체가 유용하다는 것이 발견되었다. 중합체에 거의 용해되지 않는 약물의 고체 무정형 분산체는 일반적으로 약물 제품의 용해도를 증진시킨다고 공지되어 있다. 그러나, 그러한 분산체는 일반적으로 시간이 지남에 따라 불안정해진다. 중합체 중의 약물의 무정형 분산체는 시간이 지남에 따라 결정질 형태로 전환되려고 하며, 이는 무정형 약물 재료와 비교하여 결정질 약물 재료의 생체이용률 및 용해도의 상이함으로 인해 부적절한 투여를 초래할 수 있다. 당업자는 경우에 따라 어떤 중합체가 특정 약물 제품을 위한 안정한 무정형 분산체의 제조에 유용한지 예상할 수 없다. 그러나, 본 발명은 개선된 용해도를 갖는 상기 안정한 무정형 분산체를 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 활성제인 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 안정한 무정형 고체 분산체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 무정형 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
도 1은 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 2는 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 3은 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 4는 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 중합 폴리메타크릴레이트인 유드라지트 (등록상표; EUDRAGIT) L 100 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 5는 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 히드록시프로필셀룰로스 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 6은 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 폴리비닐피롤리돈 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아 세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 7은 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 폴리비닐피롤리돈 및 10％ 시트르산 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 8은 스트레스 및 비스트레스 조건 하에서의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 9는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체의 X선 분말 회절분석도이다.
도 10은 수성 0.25％ 나트륨 라우릴 술페이트/0.01 M pH 7 인산 완충액 중의 본 발명의 무정형 고체 분산체, 비교 무정형 고체 분산체, 및 순수한 결정질 약물 물질의 용해도/용출 속도를 제시한 용출 시험 결과를 나타낸다.
도 11은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중의 본 발명의 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 무정형 고체 분산체, 및 수성 0.25％ 나트륨 라우릴 술페이트/0.01 M pH 7 인산 완충액 중의 순수한 결정질 약물 물질의 용해도/용출 속도를 비교한 용출 시험 결과를 나타낸다.
정의 및 약어
상기 및 본 발명의 설명에서 사용된 바와 같이, 하기 약어는 다르게 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
CAP 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트
CA 시트르산
DCM 디클로로메탄
EtOH 에탄올
HPC 히드록시프로필 셀룰로스
HPMCAS 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트
HPMCP 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트
PVP 폴리비닐피롤리돈
상기 및 본 발명의 설명에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다르게 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약물 물질"은 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "고체 분산체"는 2종 이상의 성분을 포함하는 고체 상태인 계를 나타내며, 여기서 1종의 성분은 기타 성분 또는 성분들을 통해 분산된다. 본원에 사용된 용어 "무정형 고체 분산체"는 무정형 약물 물질 및 안정화 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산체를 나타낸다. "무정형 약물 물질"은 무정형 고체 분산체가 실질적으로 무정형인 고체 상태의 형태인 약물 물질을 함유하는 것, 다시 말해 분산체 중 약물 물질의 80％ 이상이 무정형 형태인 것을 의미한다. 분산체 중 약물 물질의 보다 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상이 무정형 형태이다.
"무정형" 고체 상태의 형태인 고체는 비결정질 상태인 것을 의미한다. 무정형 고체는 일반적으로 결정-유사 단범위 분자 배열을 가지나, 분자 팩킹에서와 같은 장범위 규칙성은 결정질 고체에서 찾을 수 없다. 무정형 분산체 중 고체, 예컨대 약물 물질의 고체 상태의 형태는 편광 현미경 (Polarized Light Microscopy), X선 분말 회절분석 (XPRD), 시차 주사 열량분석 (DSC), 또는 당업자에게 공지된 기타 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 무정형 분산체 중 약물 물질의 양은 안정화 중합체에 대해 약 0.1 중량％ 내지 약 30 중량％의 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 약물 물질의 양은 안정화 중합체에 대해 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％, 보다 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 20 중량％의 범위이다.
특허청구범위를 비롯한 본원에 사용된 용어 "안정화 중합체"는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP 및/또는 히프로멜로스 프탈레이트로도 공지됨), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP로도 공지됨), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS로도 공지됨) 및 중합 폴리메타크릴레이트, 예컨대 유드라지트 (등록상표) L 100 중 임의의 1종을 나타낸다. 상기 용어는 또한 상기 중합체 중 임의의 2종의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 바람직한 중합체에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 중합 폴리메타크릴레이트가 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 무정형 분산체에서, 상기 약물 물질은 안정화 중합체에 대해 약 5 중량％ 내지 약 20 중량％의 양으로 존재하며, 상기 안정화 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트이다.
상기 무정형 고체 분산체는 바람직하게는 약물 물질 및 안정화 중합체를 적합한 용매에 용해시켜 공급 용액을 형성한 후, 공급 용액을 분무 건조시켜 무정형 고체 분산체를 분말로 형성함으로써 제조한다. 본원에 사용된 "적합한 용매"는 약물 물질 및 중합체 둘 다가 충분한 용해도, 예를 들어 약 1 mg/ml 초과의 용해도를 갖는 것인 용매 또는 용매 혼합물이다. 약물 물질 및 안정화 중합체가 목적하는 용해도를 얻기 위해 상이한 용매를 필요로 하는 경우에는, 용매 혼합물이 바람직하다. 적합한 용매의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤, 물 또는 그의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이다.
분무 건조는 고체 분산체를 제조하기 위한 당업자에게 익히 공지된 방법이다. 본 발명의 바람직한 분무 건조 방법에서, 무정형 분산체는, 약물 물질 및 안정화 중합체를 적합한 용매에 분산시키거나 용해시켜 공급 용액을 형성하고, 공급 용액을 분무기를 통해 건조 챔버로 펌핑하고, 용매를 제거하여 무정형 고체 분산체 분말을 건조 챔버에서 형성함으로써 형성된다. 건조 챔버는 고온 기체, 예컨대 강제 공기, 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤을 사용하여 입자를 건조시킨다. 공급 용액은 당업계에서 익히 공지된 통상적 수단, 예컨대 2-유체 초음파 노즐 및 2-유체 비-초음파 노즐에 의해 분무될 수 있다.
본 발명의 무정형 분산체는 바람직하게는 통상적 분무 건조 기술을 이용하여 제조되지만, 적합한 무정형 고체 분산체가 당업자에게 공지된 기타 통상적 기술, 예컨대 용융 압출성형, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조, 또는 기타 용매 제거 방법을 이용하여 형성될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 다른 측면에서, 당업계에서 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 단리된 무정형 고체 분산체 분말과 조합되어 제약 조성물을 형성한다. 그러한 제약상 허용되는 부형제는 사용된 투여 형태에 따라 달라지는 1종 이상의 충전제; 희석제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 예비호화 전분 등; 붕해제, 예를 들어 나트륨 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등; 감미제, 예를 들어 수크로스, 사카린 등; 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지향 등; 착색제; 보존제; 완충제; 및/또는 기타 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 치료 유효량의 약물 물질을 함유한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료할 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도로 완화시키기에 충분한, 투여할 무정형 분산체 또는 제약 조성물에 존재하는 약물 물질의 양을 나타낸다. 마찬가지로, 제약 조성물의 치료 유효량은 치료할 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도로 완화시키기에 충분한 상기 조성물의 양을 나타낸다. 유효량 또는 투여량을 결정하는 데 있어서, 비제한적으로, 포유동물의 종; 체격, 연령, 및 전반적 건강 상태; 관련된 특정 질환; 질환의 발병 정도 또는 중증도; 개별적 환자의 반응; 투여할 특정 분산체; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 동시적 의약 사용; 및 기타 관련된 상황을 비롯한 다수의 인자가 주치 진단의에 의해 고려된다.
본 발명의 제약 조성물은 일반적으로, 비제한적으로 포유동물, 예를 들어 인간을 비롯한 환자에게 경구적으로, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 정제, 캐플릿제, 환제, 과립제 또는 현탁액제의 형태로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다. 투여 형태에는, 비제한적으로 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 캐플릿제, 정제, 과립제 및 현탁액제로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 포함된다. 각각의 투여량은 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 약물 물질의 양을 함유해야 한다. 전형적으로, 제약 조성물은 조성물의 중량에 대해 약물 물질을 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위로 함유하는 투여 단위로 투여될 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 의학적으로 병용가능한 기타 치료제 및/또는 예방제 및/또는 의약과 함께 투여될 수 있다는 것이 당업자에게 또한 명백할 것이다.
본 발명의 조성물의 모든 성분은 제약상 허용되는 것이어야 한다. 본원에서 사용된 "제약상 허용되는" 성분은 인간 및/또는 기타 동물에게 적당한 이익/위험 비율에 상응하는 심각한 부작용 (예컨대, 독성, 자극 및 알러지 반응) 없이 사용하기에 적합한 것이다.
본 발명은 추가로 의약에서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 선택적 및 잠재적 말초형 벤조디아제핀 수용체 (PBR) 리간드이며, 이로써 상이한 유형의 말초 신경병증, 예컨대 외상 관련 또는 허혈성 신경병증, 감염성, 알코올 관련, 약물 관련 또는 유전성 신경병증, 뿐만 아니라 운동뉴런성 증상, 예컨대 척수성 근위축증 및 근위축성 측삭 경화증의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 또한 급성 유형의 중추신경계의 신경퇴행성 질환, 예컨대 뇌혈관 장애 및 뇌 및 수질 손상, 또는 만성 유형의 중추신경계의 신경퇴행성 질환, 예컨대 자가면역 질환 (다발성 경화증), 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 향신경성 인자의 투여가 치료 효과를 가질 것으로 예상되는 임의의 기타 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 또한 급성 또는 만성 신기능저하, 사구체신염, 당뇨병성 신병증의 예방 또는 치료를 위해; 심장 질환 또는 장애, 예컨대 만성 심부전증, 심허혈 및 심기능저하, 심근경색증, 하지 허혈증, 관상동맥 경축, 협심증, 심장 판막과 관련된 병리적 증상, 염증성 심장 질환, 심장독성 의약 또는 심장 수술의 후유증으로 인한 부작용, 아테롬성 동맥경화증 및 그의 혈전색전성 합병증, 재협착, 이식편 거부반응, 평활근 세포의 부적합한 증식 또는 이동과 관련된 증상의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 류마티스 관절염의 동물 모델에서 면역 반응을 조절함으로써 약리 활성을 나타내었으며, 따라서 이는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위해서도 유용하다.
문헌 데이타는 말초형 벤조디아제핀 수용체가 세포 증식 및 암화 과정을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 제시하고 있다. 일반적으로, 및 정상 조직과 비교하여, 말초형 벤조디아제핀 수용체의 밀도 증가가 다양한 유형의 종양 및 암에서 관찰되었다. 따라서, 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 또한 종양 및 암의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
말초형 벤조디아제핀 수용체는 또한 피부에 존재하며, 이로 인해 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드는 피부 스트레스의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 피부 스트레스란 표현은 이 스트레스를 야기한 물질과 무관하게, 특히 표피에서 손상을 야기할 수 있는 다양한 상황을 의미하는 것으로 이해된다. 이 물질은 신체의 내부 및/또는 외부의, 예컨대 화학 또는 유리-라디칼 물질, 또는 그 밖의 외부의, 예컨대 자외선이다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 말초형 벤조디아제핀 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 말초형 벤조디아제핀 수용체와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 신경병증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료 또는 예방 방법이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 암 또는 종양의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 피부 스트레스의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 스트레스의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 류마티스 관절염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 무정형 분산체 또는 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 대상은 말초형 벤조디아제핀 수용체 관련 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환, 신경병증, 암 또는 종양, 피부 스트레스, 심장 질환 또는 심장 장애, 또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 본 발명의 무정형 분산체의 용도이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시할 것이나, 이에 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중 20％ 약물 물질의 무정형 분산체의 제조
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP-55로 상업적으로 입수가능함, 신에쯔 케미칼 캄파니 리미티드 (Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tokyo, Japan)) 3.2 g 및 약물 물질 (예를 들어, 미국 특허 제6,395,729호에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음) 0.8 g을 디클로로메탄 (DCM) 72 ml 및 에탄올 (EtOH) 72 ml의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 투명한 공급 용액을 초음파 분무기 (소노텍 (Sonotek)으로부터 상업적으로 입수가능함, 60 Hz의 주파수에서 유입 기체 온도 2O℃ 및 유출 기체 온도 18℃로 설정된 상부 분무 방식으로 작동함)를 통해 2.2 ml/분의 공급 속도에서 하바드 (Harvard) 시린지 펌프를 사용하여 건조 챔버로 펌핑하였다. 용매를 제거하여 무정형 고체 분산체를 생성하였다.
실시예 2 내지 4
실시예 2, 3 및 4의 무정형 고체 분산체는 표 1에 열거된 파라미터를 이용하여, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 본질적으로 제조하였다.
무정형 분산체
실시예 번호 약물 물질의 양 (g) 중합체 유형 중합체의 양 (g) 용매계 유입 온도 (℃) 유출 온도 (℃) 공급 속도 (ml/분)
2 0.8 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS, 신에쯔 케미칼 캄파니 리미티드) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
3 0.8 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, 이스트만 케미칼 (Eastman Chemical, Kingsport, Tenn.)) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
4 0.8 중합 폴리메타크릴레이트 (유드라지트 (등록상표) L 100으로 상업적으로 입수가능함, 데구사 (Degussa, Germany)) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
비교 실시예 5 내지 8
비교 실시예 5, 6, 7 및 8의 무정형 고체 분산체는 표 2에 열거된 파라미터를 이용하여, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 본질적으로 제조하였다.
비교 무정형 분산체
실시예 번호 약물 물질의 양 (g) 중합체 유형 중합체의 양 (g) 용매계 유입 온도 (℃) 유출 온도 (℃) 공급 속도 (ml/분)
5 0.8 히드록시프로필셀룰로스 (HPC, 클루셀 (등록상표; Klucel) EF, 허큘레스 인코포레이티드 (Hercules Incorporated, Wilmington, Del., USA) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
6 0.8 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 플라스돈 (등록상표; Plasdone) K-25로 상업적으로 입수가능함, 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠, 테크놀로지스 (International Specialty Products, Technologies, Wayne, NJ) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
7 0.8 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 (등록상표) K-25로 상업적으로 입수가능함) 및 10％ 시트르산 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
8 0.8 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVPVA, 콜리돈 (등록상표; Kollidon) VA 64로 상업적으로 입수가능함, 바스프 (BASF, Germany) 3.2 DCM 72 ml 및 EtOH 72 ml 20 18 2.25
실시예 9
HPMCP 중에 분산된 20％ 무정형 약물 물질
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (약 400 g) 및 약물 물질 (약 100 g)을 디클로로메탄 (약 3.56 L) 및 에탄올 (약 3.55 L)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 투명한 공급 용액을 유입 기체 온도 44℃ 및 유출 기체 온도 25℃의 2-유체 노즐 분무기를 통해 대략 35 g/분의 공급 속도로 건조 챔버로 펌핑하였다. 용매를 제거하여 생성물 조성이 20％ 약물 물질/80％ HPMCP (HP-55)인 무정형 분산체 약 500 g을 생성하였다.
실험
X선 분말 회절분석 ( XRPD ) (도 1 내지 9)
구리 D-알파 방사선을 사용하는 브루커 D8 (등록상표) 어드밴스 (Bruker D8 ADVANCE) X선 분말 회절분석기로 실시예 1 내지 4 및 9의 XRPD 패턴 (각각 도 1 내지 4 및 9) 및 비교 실시예 5 내지 8의 XRPD 패턴 (각각 도 5 내지 8)을 얻었다. 상기 기기에 평행 빔 광학계를 장착하고, 튜브 전압 및 전류를 40 kV 및 40 mA로 각각 설정하였다. 샘플을 2-쎄타 각도에서 0.1°/분 또는 1.0°/분의 속도로 스캐닝하였다.
초기 (비스트레스) XRPD 패턴을 실시예 1 내지 4 및 9, 및 비교 실시예 5 내지 8에 대해 얻었으며, 이들 모두는 약물 물질이 실질적으로 무정형 형태임을 나타냈다.
안정성 연구 (도 1 내지 8)
샘플을 40℃/15％ 상대 습도에서 3개월 동안 저장한 후, 실시예 1 내지 4, 및 비교 실시예 5 내지 8의 안정성을 측정하였다. 추가적 샘플을 또한 40℃/75％ 상대 습도의 고습도 챔버에서 3개월 동안 저장하였다. 염화나트륨 포화 수용액을 사용하여 고습도 챔버에서 목적하는 습도를 생성하였다. 무정형 고체 분산체를 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전한 후, 40℃의 챔버에 놓인 고밀도 폴리에틸렌 병에 넣었다.
도 1 내지 8은 초기에, 40℃/15％ 상대 습도에서 3개월 후, 및 40℃/75％ 상대 습도에서 3개월 후에 얻은 실시예에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 이들 패턴은 도 5 내지 8의 XRPD 패턴에서 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 4 (도 1 내지 4)는 스트레스 조건 하에서도 예상외로 안정한 상태로 유지된 반면 (즉, 감지할 수 있을 정도로 결정화되지 않음), 비교 실시예 5 내지 8은 스트레스 조건 하에서 결정화되기 시작했음을 나타냈다.
용출 연구 (도 10 및 11)
하기 용출 연구에서 사용된 순수한 결정질 약물 물질은 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드를 뜨거운 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)에 용해시키고, 에탄올을 첨가하여 침전물을 형성하고, 고체를 단리함으로써 제조하였다.
실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 5 내지 8 및 순수한 결정질 약물 물질의 용출 시험을 75 RPM에서의 패들형 약물 용출 시험조 (디스텍 인크. (Distek Inc.)로부터 입수가능함) 및 파장 320 nm에서의 HP 8453 UV 분광광도계로 수행하였다. 하기 파라미터를 사용하였다: 약물 물질 농도는 매질 500 ml 당 20 mg이고, 여기서 매질은 물 중 0.25％ 나트륨 라우릴 술페이트/0.01 M pH 7 인산 완충액이고; 온도는 37℃이고; 샘플링 시간 간격은 10분이었다. 각각의 샘플에 대해 2개의 용기를 사용하였다.
도 10에 제시된 용출 시험 결과, 본 발명의 무정형 고체 분산체는, 순수한 결정질 약물 물질 및 비교 실시예 5 내지 8과 비교하여, 유의하게 큰 용출 속도를 가졌음을 나타냈다.
용출 연구를 실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 5 내지 8에 대한 용출 연구에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 본질적으로 사용하여 실시예 9에 대해 반복하였다. 실시예 9의 무정형 고체 분산체는 순수한 결정질 약물 물질과 비교하여 용출 속도에서 상당한 증가를 나타냈다. 이 실험 결과는 도 11에 제시되어 있다.
생체이용률 연구
본 발명에 따른 고체 분산체 제제의 생체이용률을 결정하기 위해, 단식 조건 하에서 통상적 제제와 비교하여 하기 연구를 수행하였다.
통상적 제제 및 본 발명의 고체 분산체를 하기와 같이 제조하였다:
통상적 제제
물질 양 (mg/캡슐)
활성 약물 물질 (미분) 20
폴리소르베이트 80 2.00
미세결정질 셀룰로스 125
예비호화 전분 249
크로스카르멜로스 나트륨 2.00
마그네슘 스테아레이트 2.00
이 통상적 제제는 표준 물질로 사용되며, 표준 습윤 과립화 방법을 이용하여 제조하고, 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
고체 분산체
물질 양 (mg/캡슐)
히드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 100
활성 약물 물질 25
고체 분산체를 상기 실시예 9에 따라 제조하고, 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
통상적 제제 (n=7) 또는 고체 분산체 (n=8)의 단일 경구 투여량 중 활성 약물 물질 100 mg을 인간에게 제공하고, 혈액 샘플을 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 및 48시간째에 수집하였다. 상기 샘플을 LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석기)에 의해 분석하였다.
결과를 표 3에 나타내었다. Cmax (최대 혈액 농도) 및 AUC (농도 대 시간 좌표 하의 영역)는 대조군인 통상적 제제와 비교하여 고체 분산체에서 유의하게 높았으며, 따라서 본 발명의 무정형 분산체의 개선된 생체이용률을 나타냈다.
생체이용률 연구 결과: 인간에서의 경구 투여 후의 혈청 수준
파라미터 평균 (SD)
표준 캡슐 (n=7) 고체 분산체 (n=8)
Cmax (ng/mL) 38.5 (18.4) 340 (144)
tmax (h) 6 (3.0, 36) 2.5 (1.5, 4)
AUC0 -24 (ng.h/mL) 500 (217) 2660 (1270)
실시예 10
하기 조성을 갖는 본 발명의 제약 조성물을 함유하는 정제 및 캡슐제를 통상적 방법으로 제조할 수 있다:
정제 및 캡슐제 당 mg
실시예 9에 따라 제조한 분산체 300
미세결정질 셀룰로스 80
나트륨 스타치 글리콜레이트 16
마그네슘 스테아레이트 4
정제 또는 캡슐제의 총중량 400

Claims (33)

  1. 실질적으로 무정형인 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 및 안정화 중합체를 포함하는 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체인 고체 분산체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트인 고체 분산체.
  4. 제2항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 고체 분산체.
  5. 제2항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 폴리메타크릴레이트인 고체 분산체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트가 유드라지트 (등록상표; EUDRAGIT) L 100인 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드가 안정화 중합체의 중량에 대해 약 0.1 중량％ 내지 약 30 중량％의 양으로 존재하는 것인 고체 분산체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드가 안정화 중합체의 중량에 대해 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％의 양으로 존재하는 것인 고체 분산체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드가 안정화 중합체의 중량에 대해 약 5 중량％ 내지 약 20 중량％의 양으로 존재하는 것인 고체 분산체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트인 고체 분산체.
  11. 제1항에 있어서, 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 80％ 이상이 무정형 형태인 고체 분산체.
  12. 제11항에 있어서, 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 90％ 이상이 무정형 형태인 고체 분산체.
  13. 제12항에 있어서, 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드의 95％ 이상이 무정형 형태인 고체 분산체.
  14. 제1항에 따른 고체 분산체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제10항에 따른 고체 분산체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능이상과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  17. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능이상과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  18. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  19. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  20. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 신경병증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료 또는 예방 방법.
  21. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 신경병증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료 또는 예방 방법.
  22. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 암 또는 종양의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양의 치료 또는 예방 방법.
  23. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 암 또는 종양의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양의 치료 또는 예방 방법.
  24. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 피부 스트레스의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 스트레스의 치료 또는 예방 방법.
  25. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 피부 스트레스의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 스트레스의 치료 또는 예방 방법.
  26. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 류마티스 관절염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법.
  27. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 류마티스 관절염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법.
  28. 치료 유효량의 제1항에 따른 고체 분산체를 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방 방법.
  29. 치료 유효량의 제14항에 따른 제약 조성물을 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 예방 방법.
  30. a) 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 및 안정화 중합체를 적합한 용매에 용해시켜 공급 용액을 형성하는 단계;
    b) 공급 용액을 분무기를 통해 펌핑하는 단계; 및
    c) 용매를 제거하여 고체 분산체를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 고체 분산체의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 적합한 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 안정화 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트이고, 상기 적합한 용매가 디클로로메탄 및 에탄올 부피비 50:50의 혼합물인 방법.
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