EA015715B1 - Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа - Google Patents
Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа Download PDFInfo
- Publication number
- EA015715B1 EA015715B1 EA200800713A EA200800713A EA015715B1 EA 015715 B1 EA015715 B1 EA 015715B1 EA 200800713 A EA200800713 A EA 200800713A EA 200800713 A EA200800713 A EA 200800713A EA 015715 B1 EA015715 B1 EA 015715B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- prevention
- treatment
- dispersion
- dispersion according
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 35
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 acetal phthalate Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000218194 Laurales Species 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Настоящее изобрение относится к твердой дисперсии, содержащей преимущественно аморфный 7-хлор-N,N,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4H-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид и стабилизирующий полимер, причем по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. Также раскрыта фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, содержащая указанную выше дисперсию и способ получения твердой дисперсии.
Description
Настоящее изобретение относится к аморфным твердым дисперсиям 7-хлор-Ы^,5-триметил-4оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида, фармакологического вещества, обладающего высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа.
Это изобретение также относится к способам получения этих аморфных твердых дисперсий, к фармацевтическим композициям, включающим такие дисперсии, и их применению для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа.
Предпосылки создания изобретения
обладает высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа. Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 7-хлор-Ы^,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида описаны, например, в патенте США № 6262045 и, в частности, в патенте США № 6395729, каждый из которых полностью включен в качестве ссылки.
Ограниченная растворимость кристаллического 7-хлор-Ы^,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида, полученного в соответствии с примером 1 патента США № 6395729, и в водных растворах, и в растворителях неводных композиций создает трудности при введении и хранении композиций, содержащих это соединение. Предварительные исследования, выполненные с традиционными композициями с применением кристаллических твердых составов (таких как композиции, полученные посредством влажной грануляции или процессов сухого смешения с применением стандартных наполнителей, хорошо известных специалистам в данной области), приводили к ограниченной абсорбции лекарственного препарата.
Попытки улучшить растворимость чистого лекарственного вещества, такие как получение и применение аморфных форм 7-хлор-НН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол1-ацетамида, привели к получению лекарственного вещества с ограниченной физической стабильностью. Например, такое лекарственное вещество кристаллизовалось с течением времени.
К настоящему времени было обнаружено, что некоторые полимеры пригодны для получения дисперсии твердого аморфного 7-хлор-НН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида, имеющего значительно улучшенную относительно традиционных композиций растворимость и также обладающего значительно улучшенной физической стабильностью по сравнению с чистым аморфным лекарственным веществом. Известно, что твердые аморфные дисперсии в полимерах плохорастворимых лекарственных препаратов, как правило, повышают растворимость фармацевтического продукта. Однако такие дисперсии обычно являются нестабильными во времени. Аморфные дисперсии лекарственных препаратов в полимерах имеют тенденцию со временем переходить в кристаллические формы, которые могут приводить к неточному дозированию вследствие различия в биодоступности и растворимости кристаллического лекарственного вещества по сравнению с аморфным лекарственным веществом. Специалист в данной области не может предсказать, какие полимеры, если таковые существуют, были бы пригодны для получения стабильных аморфных дисперсий для конкрентного фармакологического продукта. Настоящее изобретение, однако, описывает такие стабильные аморфные дисперсии с улучшенной растворимостью.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение описывает стабильные аморфные твердые дисперсии активного вещества 7хлор-НН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида.
Настоящее изобретение также описывает способы получения композиций, содержащих аморфные твердые дисперсии по настоящему изобретению и их применение.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлор-НН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 2 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорНН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в ацетатсукцинате гидроксипропилметилцеллюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 3 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорНН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в ацетатфталате
- 1 015715 целлюлозы при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 4 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорЫ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в полимерном полиметакрилате ΕυΌΚΑΟΙΤ® Ь 100 при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 5 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорЫ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в гидроксипропилцеллюлозе при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 6 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорЫ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в поливинилпирролидоне при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 7 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорЫ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в поливинилпирролидоне с добавлением 10% лимонной кислоты при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 8 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорМ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в сополимере поливинилпирролидона и винилацетата при стрессовых и нестрессовых условиях;
фиг. 9 - картину дифракции рентгеновских лучей в порошке аморфной твердой дисперсии 7-хлорЫ,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы;
фиг. 10 - результаты тестирования растворения, показывающие отношение растворимости к скорости растворения аморфных твердых дисперсий по данному изобретению по сравнению с контрольными аморфными твердыми дисперсиями и чистого кристаллического лекарственного вещества в водном 0,25% натрия лаурилсульфатном/0,01М фосфатном буфере с рН 7;
фиг. 11 - результаты тестирования растворения, сравнивающие отношение растворимости к скорости растворения аморфной твердой дисперсии 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы по настоящему изобретению и чистого кристаллического лекарственного вещества в водном 0,25% натрия лаурилсульфатном/0,01М фосфатном буфере с рН 7.
Подробное описание изобретения
Определения и сокращения.
Применяемые выше и в описании изобретения следующие аббревиатуры, если не указано иначе, следует понимать как имеющие следующие значения:
САР - ацетатфталат целлюлозы,
СА - лимонная кислота,
ЭСМ - дихлорметан,
Е1ОН - этанол,
НРС - гидроксипропилцеллюлоза,
НРМСЛ8 - ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,
НРМСР - фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,
РУР - поливинилпирролидон.
Применяемые выше и в описании изобретения следующие термины, если не указано иначе, следует понимать как имеющие следующие значения.
Термин лекарственное вещество, применяемый здесь, относится к 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамиду.
Как правило, термин твердая дисперсия относится к системе в твердом состоянии, содержащей по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован полностью в другом компоненте или компонентах. Термин аморфная твердая дисперсия, применяемый здесь, относится к стабильным твердым дисперсиям, содержащим аморфное лекарственное вещество и стабилизирующий полимер. Под аморфным лекарственным веществом подразумевают аморфную твердую дисперсию, содержащую лекарственное вещество преимущественно в аморфной твердой форме, т.е. по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме. Более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме.
Твердая, т.е. в аморфном твердом состоянии, форма обозначает, что она находится в некристаллическом состоянии. Аморфные твердые формы, как правило, обладают кристаллоподобной молекулярной структурой низкого порядка, но отсутствует молекулярная упаковка высокого порядка, как в кристаллических веществах. Форма твердого состояния твердого вещества, такая как лекарственное вещество в аморфной дисперсии, может быть определена посредством поляризационной световой микроскопии, дифракции рентгеновских лучей в порошке (ХРКО), дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο) или других стандарных методов, известных специалистам в данной области. Количество лекарственного вещества в аморфных дисперсиях по настоящему изобретению лежит в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.% относительно стабилизирующего полимера. В предпочтительном
- 2 015715 варианте осуществления количество лекарственного вещества лежит в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 25%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно стабилизирующего полимера.
Термин стабилизирующий полимер, применяемый в данном описании, включая пункты формулы изобретения, относится к любому соединению из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (также известного как НРМСР и/или гипромеллозы фталат), ацетатфталата целлюлозы (также известного как САР), ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (также известного как НРМСА8) и полимерных полиметакрилатов, таких как ΕυΌΚΑΟΙΤ® Ь 100. Термин следует также понимать как означающий смесь любых двух или более вышеуказанных полимеров. Предпочтительные полимеры по данному изобретению включают фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы и полимерный полиметакрилат.
В особенно предпочтительных аморфных дисперсиях по настоящему изобретению лекарственное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно стабилизирующего полимера, и стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Аморфные твердые дисперсии предпочтительно получают посредством растворения лекарственного вещества и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора и последующей сушки распылением исходного раствора для получения аморфной твердой дисперсии в виде порошка. Термин пригодный растворитель, применяемый здесь, обозначает растворитель или смесь растворителей, в которой и лекарственное вещество, и полимер имеют достаточную растворимость, например растворимость, которая составляет более чем приблизительно 1 мг/мл. Смесь растворителей является предпочтительной, если лекарственное вещество и стабилизирующий полимер требуют различных растворителей для получения требуемой растворимости. Примеры пригодных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, этанол, метанол, 2-пропанол, этилацетат, ацетон, воду или их смеси. Предпочтительный растворитель представляет собой смесь дихлорметана и этанола.
Сушка распылением представляет собой способ для получения твердых дисперсий, хорошо известный специалистам в данной области. В предпочтительном варианте способа сушки распылением, по настоящему изобретению, аморфная дисперсия образуется посредством диспергирования или растворения лекарственного вещества и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора, накачивания исходного раствора через распылитель в сушильную камеру и удаления растворителя для получения аморфного твердого дисперсного порошка в сушильной камере. В сушильной камере для высушивания частиц применяются нагретые газы, такие как воздух, азот, обогащенный азотом воздух или аргон принудительной подачи. Исходный раствор может быть распылен при помощи общепринятых средств, хорошо известных в данной области, таких как двухжидкостного ультразвукового наконечника и двухжидкостного неультразвукового наконечника.
Несморя на то что аморфные дисперсии настоящего изобретения предпочтительно получают с применением традиционных методов сушки распылением, будет понятно, что пригодные аморфные твердые дисперсии могут быть получены с применением других традиционных методов, известных специалистам в данной области, таких как экструзия расплава, высушивание из замороженного состояния, ротационное выпаривание, высушивание в барабанной сушилке или другого процесса удаления раствора.
В другом аспекте изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области, комбинируют с изолированным порошком аморфной твердой дисперсии для получения фармацевтической композиции. Такие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать один или более наполнителей; разбавителей, например микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, желатинизированный крахмал и т.п.; дезинтегранты, например натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу натрия и т.п.; скользящие вещества, например магния стеарат, натрия стеарил фумарат и т.п.; подсластители, например сахарозу, сахарин и т.п.; ароматизаторы, например перечную мяту, метилсалицилат, апельсиновый ароматизатор и т.п.; красители; консерванты; буферы и/или другие вспомогательные вещества в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат терапевтически эффективное количество лекарственного вещества. Термин терапевтически эффективное количество, применяемый здесь, относится к количеству лекарственного вещества, присутствующего в аморфной дисперсии или вводимой фармацевтической композиции, которое является достаточным для предотвращения развития или уменьшения до некоторой степени одного или более симптомов заболевания, которое лечат. Аналогично, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции относится к количеству такой композиции, которое является достаточным для предотвращения развития или уменьшения в некоторой степени одного или более симптомов заболевания, которое лечат. В определении эффективного количества или дозы лечащими врачами-диагностами учитываются множество факторов, включая, но не ограничиваясь, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное рассматриваемое заболевание; степень вовлечения или тяжести заболевания; ответ ин
- 3 015715 дивидуального пациента; конкретную дисперсию для введения; режим введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующего лечения и других относящихся к данному вопросу обстоятельств.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, как правило, вводят пациентам, которые включают в себя, без ограничения, млекопитающих, например людей, перорально в форме, например, твердой или мягкой желатиновой капсулы, таблетки, таблетки в форме капсулы, пилюлей, гранул или суспензий.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственным формам, содержащим фармацевтические композиции, описанные здесь. Лекарственные формы включают, но не ограничены, лекарственные формы, выбранные из группы, состоящей из пилюль, твердых или мягких капсул, таблеток в форме капсулы, таблеток, гранул и суспензий. Каждая лекарственная форма должна содержать количество лекарственного вещества, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта. Как правило, фармацевтические композиции будут вводиться в виде единиц дозирования, содержащих от приблизительно 2 до приблизительно 2000 мг лекарственного вещества массы композиции, причем диапазон от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг является предпочтительным.
Также специалистам в данной области будет ясно, что фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться с другими терапевтическими и/или профилактическими агентами и/или медикаментами, которые не являются с медицинской точки зрения несовместимыми с ними.
Все компоненты настоящих композиций должны являться фармацевтически приемлемыми. Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемый компонент представляет собой компонент, который является пригодным для применения у людей и/или других животных без нежелательных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергический ответ), сопоставимых с разумным соотношением польза-риск.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению фармацевтических композиций изобретения в медицине.
7-Хлор-М,Н,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид является селективным и эффективным лигандом периферических бензодиазепиновых рецепторов (РВЕ) и как таковой может применяться для профилактики или лечения периферических нейропатий различных типов, таких как связанные с травмой или ишемические нейропатии, инфекционные, алкогольные, медикаментозные или генетические нейропатии, так же как и такие заболевания мотонейронов, как спинальные амиотрофии и боковой амиотрофический склероз.
7-Хлор-М,Ы,5-триметил-4-оксо -3 -фенил-3,5 -дигидро -4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы или острого типа, таких как острые нарушения мозгового кровообращения и черепные и мозговые травмы, или хронического типа, таких как аутоиммнунные заболевания (рассеянный склероз), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие заболевания, при которых предполагается, что введение нейротрофических факторов будет иметь терапевтический эффект.
1-Хлор-М,Н,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения острой или хронической почечной недостаточности, гломерулонефрита, диабетической нефропатии; для лечения или профилактики кардиологического заболевания или расстройства, такого как хроническая сердечная недостаточность, кардиальная ишемия и недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия нижних конечностей, коронарный вазоспазм, стенокардия, патологические состояния, связанные с клапанами сердца, воспалительные заболевания сердца, побочные эффекты вследствие приема кардиотоксических лекарственных средств или последствий кардиохирургических вмешательств и их тромбоэмболических осложений, рестеноз, отторжение протеза, состояния, связанные с неправильной пролиферацией или миграцией гладкомышечных клеток.
1-Хлор-М,Н,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид показал фармакологическую активность на модельных животных с ревматоидным артритом за счет модуляции иммунного ответа и является, следовательно, также пригодным для профилактики или лечения ревматоидного артрита.
Литературные данные показывают, что бензодиазепиновые рецепторы периферического типа могут играть фундаментальную роль в регуляции пролиферации клеток и процессах злокачественного перерождения. Как правило, и при сравнении с нормальными тканями, повышенная плотность бензодиазепиновых рецепторов периферического типа наблюдается при различных типах опухолей и раке. Следовательно, 7-хлор-М,Н,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид может также применяться для профилактики или лечения опухолей и рака.
Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа также присутствуют в коже, и на основании этого 7-хлор-М,Ы,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид может применяться для профилактики или лечения кожных стрессов. Формулировку кожный стресс понимают как обозначающую различные ситуации, которые могут вызывать повреждение, в частности, эпидермиса независимо от агента, вызывающего этот стресс. Этот агент может находиться внутри и/или вне организма так, как химический или свободно-радикальный агент, или только извне так, как ультрафиоле
- 4 015715 товое излучение.
Целью настоящего изобретения является применение аморфной твердой дисперсии настоящего изобретения в производстве лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, таких как нейродегенеративные заболевания, нейропатии, рак или опухоли, кожные стрессы, заболевания сердца или кардиальные расстройства или ревматоидный артрит.
Следующие примеры будут дополнительно иллюстрировать изобретение, однако, не ограничивая его.
Пример 1. Получение аморфной дисперсии 20% лекарственного вещества во фталате гидроксипропилметилцеллюлозы.
3,2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР, доступного для приобретения как НР-55, 8Ып-Е1зи Сйеш1са1. Со. Ь1й., Токуо, 1арап) и 0,8 г лекарственного вещества (которое может быть получено при помощи способов, известных в данной области, например, как описано в патенте США № 6395729) добавляют к смеси 72 мл дихлорметана (ЭСМ) и 72 мл этанола (Е1ОН). Полученный прозрачный исходный раствор накачивают через ультразвуковой распылитель (доступный для приобретения в 8опо1ек, работающий на частоте 60 Гц в самом высоком режиме распыления с температурой газа на входе 20°С и температурой газа на выходе 18°С) в сушильную камеру с применением шприцевого насоса Нагуагй со скоростью подачи 2,2 мл/мин. Растворитель удаляют для обеспечения аморфной твердой дисперсии.
Примеры 2-4. Аморфные твердые дисперсии примеров 2, 3, и 4 получают, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 выше, с применением параметров, перечисленных в табл. 1.
Таблица1
Аморфные дисперсии
| Пример № | Количество лекарственного вещества (г) | Тип полимера | Количество полимера (г) | Система растворителей | Температура на входе | Температура на выходе | Скорость подачи (мл/мин) |
| 2 | 0,8 | ацетат сукцинат гидроксипропил метилцеллюлозы (НРМСА8, 8ЬшЕ1зи С11ет1са1. Со. Ыс1, Токуо, крап) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
| 3 | 0,8 | ацетат фталат целлюлозы (САР, Еа51тап СЬегтса1, Ктдзрогг, Тепл.) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
| 4 | 0,8 | полимерный полиметакрилат (коммерчески доступный как ЕиОКАС1Т®Ь100, Оееизза, Сегтапу) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
Сравнительные примеры 5-8. Аморфные твердые дисперсии сравнительных примеров 5, 6, 7 и 8 получают, по существу, в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 выше, с применением параметров, перечисленных в табл. 2.
- 5 015715
Таблица 2
Сравнительные аморфные дисперсии
| Пример № | Количество лекарственного вещества (г) | Тип полимера | Количество полимера (г) | Система растворителей | Температура на входе | Температура на выходе | Скорость подачи (мл/мин) |
| 5 | 0,8 | Г идроксипропил целлюлозу (НРС, К1исе1®ЕЕ, Негси1е8 Гпсогрогагеб, Αϊΐπώι^ίοη, ϋεΐ., ТГ8А) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
| 6 | 0,8 | Поливинилпироллидон (РУР, коммерчески доступный как Р1азбопе®К-25, 1п1ета1юпа1 8рес1а11у Ргобис18, Тесйпо1од1е8, Ааупе, N1) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
| 7 | 0,8 | Поливинилпироллидон (коммерчески доступный как Р1азбопе®К-25) плюс 10% лимонная кислота | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
| 8 | 0,8 | сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (РУРУА, коммерчески доступный как КоШбоп®УА 64, ВА8Г, Сегтапу) | 3,2 | 72 мл ОСМи 72 мл ЕЮН | 20 | 18 | 2,25 |
Пример 9. 20% Аморфное лекарственное вещество, диспергированное в НРМСР.
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (приблизительно 400 г) и лекарственное вещество (приблизительно 100 г) добавляют к смеси дихлорметана (приблизительно 3,56 л) и этанола (приблизительно 3,55 л). Полученный прозрачный исходный раствор прокачивают через двухжидкостную распыляющую насадку с температурой газа на входе 44°С и температурой газа на выходе 25°С и в сушильную камеру со скоростью подачи приблизительно 35 г/мин. Растворитель удаляют для получения приблизительно 500 г аморфной дисперсии, в которой продукт композиции составляет 20% лекарственного вещества/80% НРМСР (НР-55).
Экспериментальные данные
Дифрактометрия рентгеновских лучей в порошке (ΧΚΡΌ) (фиг. 1-9).
Картины ΧΚΡΌ примеров 1-4 и 9 (фиг. 1-4 и 9 соответственно) и сравнительных примеров 5-8 (фиг. 5-8 соответственно) получают при помощи порошкового рентгеновского дифрактометра Вгикег Ό8® ΆΌνΆΝΟΕ с применением Κ-α излучения меди. Прибор оснащен оптическим устройством для параллельных пучков, и напряжение и сила тока трубки устанавливаются на 40 кВ и 40 мА соответственно. Образцы сканируют со скоростью или 0,1°, или 1,0°/мин под углом 2θ.
Все исходные (нестрессовые) картины ΧΚΡΌ, полученные для примеров 1-4 и 9 и сравнительных примеров 5-8, показывают, что лекарственное вещество находится преимущественно в аморфной форме.
Исследование стабильности (фиг. 1-8).
Стабильность в примерах 1-4 и сравнительных примерах 5-8 определяют после хранения образцов при 40°С/15% относительной влажности в течение 3 месяцев. Дополнительные образцы также хранят в камере с высокой влажностью при 40°С/75% относительной влажности в течение 3 месяцев. Насыщенный раствор хлорида натрия применяют для получения желаемой влажности для камеры с высокой влажностью. Аморфными твердыми дисперсиями заполняют твердые желатиновые капсулы размером 0, затем помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности, которые помещают в камеру при 40°С.
Фиг. 1-8 показывают картины ΧΚΡΌ для примеров, полученные исходно, через 3 месяца при 40°С/15% относительной влажности и после 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности. Эти картины показывают, что примеры 1-4 (фиг. 1-4) непредсказуемо остаются стабильными (т. е. заметно не
- 6 015715 кристаллизуются) даже при стрессовых условиях, тогда как сравнительные примеры 5-8 начинают кристаллизоваться при стрессовых условиях, как показано на картине ΧΚΡΌ на фиг. 5-8.
Исследование растворения (фиг. 10 и 11).
Чистое кристаллическое лекарственное вещество, используемое в следующих исследованиях растворения, получают посредством растворения 7-хлор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида в горячем Х-метил-2-пирролидоне (ΝΜΡ), добавляя этанол для получения преципитата, и выделения твердого вещества.
Тесты растворения для примеров 1-4 и сравнительных примеров 5-8 и чистого кристаллического лекарственного вещества проводят с применением бани для исследования растворения препарата лопастного типа (доступной в 1)1Ле1< 1пс.) при 75 об/мин и УФ-спектрофотометром НР 8453 при длине волны 320 нм. Применяются следующие параметры: концентрация лекарственного вещества составляет 20 мг/500 мл среды, причем среда представляет собой 0,25% раствор натриялаурилсульфата в воде/0,01М фосфатный буфер, рН 7; при температуре 37°С и интервале времени наблюдения 10 мин. Применялись два сосуда для каждого образца.
Результаты тестирования растворения, которые представлены на фиг. 10, показывают, что аморфные твердые дисперсии настоящего изобретения имеют значительно повышенные скорости растворения по сравнению с чистым кристаллическим лекарственным веществом и сравнительными примерами 5-8.
Исследование растворения повторяют для примера 9 с применением, по существу, такой же процедуры, как описано для исследования растворения для примеров 1-4 и сравнительных примеров 5-8. Аморфная твердая дисперсия в примере 9 показывает значительное повышение скорости растворения по сравнению с чистым кристаллическим лекарственным веществом. Результаты этого эксперимента показаны на фиг. 11.
Исследование биодоступности.
Следующее исследование осуществляется для определения биодоступности композиции твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением относительно традиционной композиции при жестких условиях.
Традиционную композицию и твердую дисперсию по настоящему изобретению получают следующим образом.
Традиционная композиция
Вещество Количество (мг на капсулу)
Активное лекарственное вещество 20 (тонкодисперсное)
Полисорбат 802,00
Микрокристаллическая целлюлоза125
Желатинизированный крахмал249
Кроскармелоза натрия2,00
Магния стеарат2,00
Эта традиционная композиция применяется как вещество сравнения и производится с примением стандартных процессов влажной грануляции и помещается в твердые желатиновые капсулы размера 0.
Твердая дисперсия
Вещество Количество (мг на капсулу)
Фталат гидроксилпропил 100 метилцеллюлозы
Активное лекарственное 25 вещество .
Твердую дисперсию получают в соответствии с примером 9, описанным выше, и заполняют ею твердые желатиновые капсулы размера 0.
100 мг активного лекарственного вещества в разовой пероральной дозе или традиционной композиции (п=7), или твердой дисперсии дают людям и забирают образцы крови через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 ч. Образцы анализируют при помощи ЬС/М8 (жидкостной хроматографии/массспектрометрии).
Результаты предоставлены в табл. 3. Стах (максимум концентрации в крови) и АИС (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) значительно выше для твердой дисперсии по сравнению с контрольной традиционной композицией, показывая, таким образом, повышенную биодоступность аморфной дисперсии настоящего изобретения.
- 7 015715
Таблица 3
Результаты исследования биодоступности:
уровни в сыворотке крови у людей после перорального введения
| Параметр | Среднее (30) | |
| Контрольная капсула (п=7) | Твердая дисперсия (п=8) | |
| Стах | 38,5 | 340 |
| (нг/мл) | (18,4) | (144) |
| Отах | 6 | 2,5 |
| (ч)* | (3,0, 36) | (1,5, 4) |
| АиСо-24 | 500 | 2660 |
| (нг·ч/мл) | (217) | (1270) |
Пример 10. Таблетки и капсулы, содержащие фармацевтическую композицию настоящего изобретения, имеющие следующую композицию, могут быть получены традиционным образом:
мг на таблетку или капсулу
Дисперсия, полученная в соответствии с Примером. 9300
Микрокристаллическая целлюлоза80
Натрия крахмала гликолят .16
Магния стеарат4
Общая масса таблетки или капсулы400
Claims (28)
1. Твердая дисперсия для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, содержащая преимущественно аморфный 7-хлор-\,\,5триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4И-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид и стабилизирующий полимер, выбранный из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилата, причем преимущественно аморфный означает, что по меньшей мере 80% лекарственного вещества в дисперсии находится в аморфной форме.
2. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
3. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой ацетатфталат целлюлозы.
4. Дисперсия по п.1, в которой стабилизирующий полимер представляет собой полиметакрилат.
5. Дисперсия по п.4, в которой полиметакрилат представляет собой ΕϋΏΚΆΟΙΤ® И 100.
6. Дисперсия по п.1, в которой 7-хлор-У~/М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера.
7. Дисперсия по п.6, в которой 7-хлор-У~/М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 25 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера.
8. Дисперсия по п.7, в которой 7-хлор-У/М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% относительно массы стабилизирующего полимера.
9. Дисперсия по п.8, в которой стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
10. Дисперсия по п.1, в которой по меньшей мере 90% 7-хлор-У/М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида находится в аморфной форме.
11. Дисперсия по п.10, в которой по меньшей мере 95% 7-хлор-М/М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида находится в аморфной форме.
12. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания.
13. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики нейропатии.
14. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики рака или опухолей.
15. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики кожного стресса.
- 8 015715
16. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики ревматоидного артрита.
17. Дисперсия по п.1, предназначенная для лечения или профилактики заболевания сердца или кардиального расстройства.
18. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа, содержащая твердую дисперсию по п.1 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию по п.9 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
20. Композиция по п.18, предназначенная для лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания.
21. Композиция по п.18 для лечения или профилактики нейропатии.
22. Композиция по п.18 для лечения или профилактики рака или опухолей.
23. Композиция по п.18 для лечения или профилактики кожного стресса.
24. Композиция по п.18 для лечения или профилактики ревматоидного артрита.
25. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечения или профилактики заболевания сердца или кардиального расстройства.
26. Способ получения твердой дисперсии по п.1, включающий стадии:
a) растворения 7-хлор-НН5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамида и стабилизирующего полимера в пригодном растворителе для получения исходного раствора, при этом стабилизирующий полимер выбирают из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилата;
b) нагнетание исходного раствора через распылитель и
c) удаление растворителя с образованием твердой дисперсии.
27. Способ по п.26, в котором пригодный растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, этанола, метанола, 2пропанола, этилацетата, ацетона и воды.
28. Способ по п.26, в котором стабилизирующий полимер представляет собой фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, и пригодный растворитель представляет собой смесь дихлорметана и этанола при объемном соотношении 50:50.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71215005P | 2005-08-29 | 2005-08-29 | |
| PCT/US2006/033022 WO2007027494A2 (en) | 2005-08-29 | 2006-08-24 | Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b] indole-1-acetamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800713A1 EA200800713A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA015715B1 true EA015715B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=37499538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800713A EA015715B1 (ru) | 2005-08-29 | 2006-08-24 | Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7713548B2 (ru) |
| EP (1) | EP1926476B1 (ru) |
| JP (1) | JP5026426B2 (ru) |
| KR (1) | KR20080061354A (ru) |
| CN (1) | CN101272767B (ru) |
| AR (1) | AR055615A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006285111B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0615609A2 (ru) |
| CA (1) | CA2619438A1 (ru) |
| CR (1) | CR9750A (ru) |
| DK (1) | DK1926476T3 (ru) |
| EA (1) | EA015715B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP088203A (ru) |
| ES (1) | ES2414434T3 (ru) |
| HN (1) | HN2008000360A (ru) |
| HR (1) | HRP20130533T1 (ru) |
| IL (1) | IL189587A (ru) |
| MA (1) | MA29783B1 (ru) |
| ME (1) | ME01560B (ru) |
| NO (1) | NO20081364L (ru) |
| NZ (1) | NZ566313A (ru) |
| PL (1) | PL1926476T3 (ru) |
| PT (1) | PT1926476E (ru) |
| RS (1) | RS52914B (ru) |
| SI (1) | SI1926476T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN08069A1 (ru) |
| TW (1) | TWI398250B (ru) |
| UA (1) | UA93517C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007027494A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200801893B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767872C2 (ru) * | 2017-07-04 | 2022-03-22 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE50453E1 (en) | 2006-04-07 | 2025-06-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
| US7776905B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| EA201071058A1 (ru) * | 2008-03-11 | 2011-02-28 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Получение леналидомида |
| KR20110052640A (ko) * | 2008-08-18 | 2011-05-18 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 7-클로로-Ｎ,Ｎ,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드의 다형체의 제조방법 |
| DK2826776T3 (da) * | 2010-03-25 | 2020-12-14 | Vertex Pharma | Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| WO2013132457A2 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | National Institute Of Pharmaceutical Education And Research (Niper) | Nanocrystalline solid dispersion compositions and process of preparation thereof |
| KR101986683B1 (ko) * | 2012-12-13 | 2019-06-10 | 한미약품 주식회사 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
| US9965611B2 (en) * | 2013-08-30 | 2018-05-08 | Entit Software Llc | Comparing real-time movements to pattern profile background |
| CA2943024A1 (en) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid dispersion |
| PL3131582T3 (pl) | 2014-04-15 | 2018-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
| WO2017148837A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395729B1 (en) * | 1999-01-26 | 2002-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors |
| FR2829939A1 (fr) * | 2001-09-21 | 2003-03-28 | Sanofi Synthelabo | Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| WO2005034999A2 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bvm Holding Co. | Composition comprising association complex of a pharmaceutical and a poloxamer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091381A (en) * | 1991-04-12 | 1992-02-25 | Biomeasure, Inc. | 2H-1,3,4-benzotriazepin-2-ones |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| FR2766823B1 (fr) | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0901786B1 (en) * | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
| AUPP278498A0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
| DE60039377D1 (de) | 1999-02-09 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit |
| ATE400252T1 (de) | 1999-02-10 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste dispersionen |
| DE60039802D1 (de) * | 1999-02-10 | 2008-09-25 | Pfizer Prod Inc | Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung |
| EP1120109A3 (en) * | 2000-01-24 | 2002-07-10 | Pfizer Products Inc. | Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form |
| CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
-
2006
- 2006-08-24 BR BRPI0615609-6A patent/BRPI0615609A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 ES ES06802215T patent/ES2414434T3/es active Active
- 2006-08-24 SI SI200631605T patent/SI1926476T1/sl unknown
- 2006-08-24 CN CN2006800317142A patent/CN101272767B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 EP EP06802215.1A patent/EP1926476B1/en active Active
- 2006-08-24 JP JP2008529117A patent/JP5026426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-24 HR HRP20130533TT patent/HRP20130533T1/hr unknown
- 2006-08-24 CA CA002619438A patent/CA2619438A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-24 AU AU2006285111A patent/AU2006285111B8/en not_active Ceased
- 2006-08-24 PT PT68022151T patent/PT1926476E/pt unknown
- 2006-08-24 PL PL06802215T patent/PL1926476T3/pl unknown
- 2006-08-24 ME MEP-2013-80A patent/ME01560B/me unknown
- 2006-08-24 EA EA200800713A patent/EA015715B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 NZ NZ566313A patent/NZ566313A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 DK DK06802215.1T patent/DK1926476T3/da active
- 2006-08-24 KR KR1020087004952A patent/KR20080061354A/ko not_active Abandoned
- 2006-08-24 RS RS20130288A patent/RS52914B/en unknown
- 2006-08-24 ZA ZA200801893A patent/ZA200801893B/xx unknown
- 2006-08-24 UA UAA200803944A patent/UA93517C2/ru unknown
- 2006-08-24 WO PCT/US2006/033022 patent/WO2007027494A2/en active Application Filing
- 2006-08-28 AR ARP060103739A patent/AR055615A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-29 TW TW095131682A patent/TWI398250B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-12 US US12/029,691 patent/US7713548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 TN TNP2008000069A patent/TNSN08069A1/en unknown
- 2008-02-18 IL IL189587A patent/IL189587A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-19 EC EC2008008203A patent/ECSP088203A/es unknown
- 2008-02-21 CR CR9750A patent/CR9750A/es unknown
- 2008-02-28 HN HN2008000360A patent/HN2008000360A/es unknown
- 2008-03-14 NO NO20081364A patent/NO20081364L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-17 MA MA30752A patent/MA29783B1/fr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395729B1 (en) * | 1999-01-26 | 2002-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors |
| FR2829939A1 (fr) * | 2001-09-21 | 2003-03-28 | Sanofi Synthelabo | Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| WO2005034999A2 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bvm Holding Co. | Composition comprising association complex of a pharmaceutical and a poloxamer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FERZAZ BADIA ET AL.: "SSR180575 (7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide), a peripheral benzodiazepine receptor ligand, promotes neuronal survival and repair'' JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 301, no. 3, June 2002 (2002-06), pages 1067-1078, XP002432965 ISSN: 0022-3565 the whole document esp. abstract esp. page 1074, left column, 1st paragraph * |
| GAL1EGUE S. ET AL.: "THE PERIPHERAL BENZODIAZEPINE RECEPTOR: A PROMISING THERAPEUTIC DRUG TARGET" CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 10, no. 16, 2003, pages 1563-1572, XP009027200 ISSN: 0929-8673 the whole document esp. paragraph "2-2 Inflammation, Auto-immune Diseases" on page 1566-1567 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767872C2 (ru) * | 2017-07-04 | 2022-03-22 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015715B1 (ru) | Твердая дисперсия, фармацевтическая композиция, включающая такую дисперсию, способ ее получения и применение для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа | |
| EP3181128B1 (en) | Nilotinib pharmaceuticalcomposition | |
| US20250082645A1 (en) | Irak4 degraders and uses thereof | |
| AU2007338359B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
| KR20060115350A (ko) | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 | |
| CN112851666B (zh) | 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| JP2024508970A (ja) | （４ｓ）－２４－クロロ－４－エチル－７３－フルオロ－３５－メトキシ－３２，５－ジオキソ－１４－（トリフルオロメチル）－３２ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－ジベンゼナヘプタファン－７４－カルボキサミドを含んでいる医薬剤形 | |
| CN110958880A (zh) | 固体分散制剂 | |
| US8101207B2 (en) | Composition containing medicine extremely slightly soluble in water and method for preparation thereof | |
| US11236041B2 (en) | Type-G crystal form of fenolamine, preparation method, composition and use thereof | |
| CN114557976B (zh) | 一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法 | |
| CN114874210B (zh) | 阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用 | |
| KR20200000038A (ko) | 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 | |
| BRPI0713647A2 (pt) | formulações farmacêuticas e composições de um antagonista seletivo cxcr2 ou cxcr1 e métodos para o uso do mesmo visando o tratamento de distúrbios inflamatórios | |
| MX2008002988A (en) | Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b]indole-1-acetamide | |
| CN110452156B (zh) | 多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| HK1124785B (en) | Amorphous solid dispersions of 7-chloro-n, n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide | |
| KR20240155526A (ko) | 엔잘루타마이드를 포함하는 무정형 고체 분산체, 그를 포함하는 경구 투여용 약제학적 제제 | |
| CN117050029A (zh) | 卡巴拉汀酒石酸盐与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| WO2009140479A1 (en) | Amorphous solid dispersions | |
| CN117045646A (zh) | 卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN118290384A (zh) | 大豆苷元与哌嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| HK1235292A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for diseases of posterior segment of eye |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |