CN117045646A - 卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体物质状态；卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体物质样品的制备方法；利用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为活性成分在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用。

Description

卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与 用途
技术领域
本发明公开了卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种卡巴拉汀与缬沙坦形成的共无定型合物；卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法；含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物或含任意非零比例卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物有效成分，在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
本发明采用卡巴拉汀作为活性物质，其化学名称为3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，分子式为C14H22N2O2，为无色透明液体。结构式如a所示。缬沙坦，分子式为C24H29N5O3，结构式如b所示。
卡巴拉汀属第二代胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。其在脑内的海马和皮质区有高度选择性，通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用。此外，还可以减慢淀粉样蛋白β-淀粉样前体蛋白片段的形成，减慢阿尔茨海默病的病症恶化。卡巴拉汀常温下以液体形式存在，无法作为固体制剂应用；临床上作为透皮剂使用时，存在易透过但持续时间短的问题，不能长时间稳定给药，而卡巴拉汀盐存在透过效率差的缺点。
通过国内外专利和文献检索得知，未发现其他有关卡巴拉汀与缬沙坦的共无定型合物专利或文献报道。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体物质状态和制备方法。
本发明的研究目的是通过共晶筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体物质状态和对应的状态特征，并将共无定型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有更优药理活性和临床疗效的卡巴拉汀的药用共无定型合物固体物质提供基础科学数据；同时，也为从卡巴拉汀共无定型合物固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题：
本发明要解决的技术问题之一：提供一种卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体存在状态和表征方式。
本发明要解决的技术问题之二：提供卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三：提供含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物纯品、或含有任意非零比例卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质及其药物组合物。
本发明要解决的技术问题之四：提供使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物活性成分的药物组合物，其药用规格在1～200mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂药物。
本发要解决的技术问题之五：提供卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，在溶解性、渗透性方面优于卡巴拉汀的优势特性。
本发明要解决的技术问题之六：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在发挥各自生物活性的同时，还由于形成共无定型合物而提高两者体内生物利用度，从而表现出更强的治疗作用。
本发明要解决的技术问题之七：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物有效成分在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症药物的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物样品形态特征：
1.1本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，是卡巴拉汀与缬沙坦以非共价键相结合形成共无定型合物，二者的摩尔比为1∶1。
1.2本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝18.8°±0.3°或处(图1)。卡巴拉汀常温下为液体，与缬沙坦物理混合后为固液粘稠混合物，与卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物为完全不同的物质。
1.3本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3749、2959、2446、1716、1635、1456、1398、1273、1234、1195、1160、1088、1027、1004、954、830、783、757、699cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图2)。
1.4本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中没有明显的吸热峰，仅在80℃±3°存在1个玻璃化转变的放热峰。卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物和卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的DSC图谱见图3。卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物和卡巴拉汀与缬沙坦的物理混合物的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物形成了新的物质。
1.5本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，使用热重技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，TG图谱中仅存在卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的分解失重峰，表明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中不含有结晶溶剂或结晶水。卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的TG图谱见图4。
2.卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物和混合固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法，按照卡巴拉汀和缬沙坦按1∶1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。所述的机械化学方法可选自加液研磨法或加液球磨法，其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃；加液量为每克样品加入0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时，干燥温度为40～60℃，干燥时间为4～12小时；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20～70m/min；所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw～800kw，综合填充率为20～60％；球料比为1∶1～10∶1，优选为6∶1～10∶1；球磨转速20r/min～400r/min，优选为300r/min～400r/min。
2.2本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法，将卡巴拉汀和缬沙坦按摩尔比例1：1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌1～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇性溶剂及甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持卡巴拉汀与缬沙坦总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。
2.3本发明的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质，是将上述方法制备获得的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的每日用药剂量在1～200mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物、卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物混合固体物质或药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症药物中的应用。
本发明涉及以本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。
本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的安全性和生物活性优势特征。
4.1本发明的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。
4.2本发明的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物固体物质，与卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物比具有显著的生物学吸收优势(图5)。
4.3本发明的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物明显改善大鼠心功能，降低心率变异性，降低胶原蛋白的沉积，改善心肌病理变化和心室重构。在上述方面，与卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物相比，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物具有显著的药效学优势(图6-图9)。
4.4本发明的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在常温下以固态存在，与卡巴拉汀相比具有较好的稳定性，其在高温、光照条件下均为固态物质并能保持晶型稳定，不发生晶型转变(图10)。
附图说明
图1卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的粉末X射线衍射图谱
图2卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的红外吸收光谱图
图3卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物及物理混合物的差示扫描量热图谱
图4卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的热重图谱
图5卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物与卡巴拉汀和缬沙坦物理混合物的生物吸收图谱
图6不同样品对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心功能的影响。本实验中，造模成功给予溶媒对照4周后心衰模型组大鼠射血分数与短轴缩短率明显降低。相比于模型组，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物各剂量组连续给药4周后在射血分数和短轴缩短率均表现显著的改善，且程度强于卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物。###P＜0.001 vs.control组，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001vs.model组，n＝6～7。(control：正常对照组，model：模型组，K+X L：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低剂量组，K+X M：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中剂量组，K+X H：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量组，K X：卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物组。)
图7不同样品对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心率变异性的影响。本实验中，造模后心衰大鼠SDNN、RMSSD均显著降低，LF/(TP-VLF)和LF/HF比值升高，HF明显降低，反映交感神经和副交感神经活性失衡。相比于模型组，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量治疗组大鼠心率明显降低，交感神经和副交感神经活性平衡得到明显的改善。##P＜0.01vs.control组，*P＜0.05，**P＜0.01 vs.model组，n＝6～7。(control：正常对照组，model：模型组，K+X L：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低剂量组，K+X M：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中剂量组，K+X H：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量组，K X：卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物组。)
图8不同样品对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心肌病理变化的影响。本实验中，模型组大鼠心肌结构紊乱，细胞界限消失，心肌纤维凝固性坏死或断裂。卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物各给药组能够不同程度的降低心肌病理改变，保持更多的心肌细胞结构正常，减少炎性细胞的浸润。(control：正常对照组，model：模型组，K+X L：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低剂量组，K+X M：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中剂量组，K+XH：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量组，K X：卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物组。)
图9不同样品对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心肌胶原蛋白沉积的影响。本实验中，模型大鼠心肌纹理紊乱，胶原蛋白大量沉积，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低、中、高剂量组可剂量依赖性的降低胶原蛋白的沉积，改善心室重构。####P＜0.0001vs.control组，**P＜0.01，****P＜0.0001vs.model组，n＝4。
(control：正常对照组，model：模型组，K+X L：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低剂量治疗组，K+X M：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中剂量治疗组，K+X H：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量治疗组，K X：卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物组。)
图10卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在高温、光照条件下的稳定性考察图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法1：
按照下表所示，取卡巴拉汀和缬沙坦适量(摩尔比1∶1)放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。
表2卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物制备方法1的实验参数实例
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法2：
按照下表所示，取卡巴拉汀和缬沙坦适量(摩尔比1∶1)放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。
表3卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物制备方法2的实验参数实例
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法3：
按照下表所示，取卡巴拉汀与缬沙坦适量放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于室温条件下搅拌适当时间，所获得的混悬液经过滤，固体物质经在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。
表4卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物制备方法3的实验参数实例
实施例2
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：
将SD大鼠随机分组，每组5只，自由饮水，禁食12h后，称取大鼠体重，按缬沙坦原料药(100mg/kg)和卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物(相当于缬沙坦100mg/kg，卡巴拉汀91.95mg/kg)给药剂量计算，将卡巴拉汀原料药及卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后10min，20min，30min，1h，，1.5h，，2h，2.5h，3h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，36h于眼内眦取血置肝素化管中，4℃、5000rpm离心10min，冻存于-40℃冰箱内待测。精密吸取经肝素抗凝后血浆50μL，置于1.5mL离心管中，用连续加样器转移5μL内标厄贝沙坦标准溶液(400ng/ml)至待测样品中，使内标在血浆中的浓度为40ng/ml。分别加入145uL0.1％甲酸乙腈溶液，涡旋1分钟，13000rpm 4℃离心10分钟，每管精密吸取上清液90ul置于进样小瓶中待测。同时用空白血浆制备标准曲线，使化合物在血浆中的浓度为0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000ng/ml，处理步骤同样品。以药物与内标峰面积之比进行定量分析。
检测条件：
实验仪器：
UPLC-MS/MS(配有Waters ACQUITY UPLC I-Class AB超高效液相色谱及SCIEXQTRAP 4500三重四极杆串联线性离子阱质谱)。
色谱条件：
液相梯度条件如下表(表5)：
表5液相梯度条件
质谱条件：
电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式，多反应监测(MRM)，离子源温度500℃，气帘气30psi，碰撞气为中等，离子电压为5500V，喷雾气和辅助加热气分别为50psi。质谱参数如下表(表6)：
表6质谱参数
标记*为定量离子
表7给出大鼠经口服缬沙坦及卡巴拉汀-缬沙坦共晶物样品后血液中各时间点的血药浓度；表8给出大鼠经口服缬沙坦及卡巴拉汀-缬沙坦共晶物样品0-24h的药代动力学参数；图5给出缬沙坦及卡巴拉汀-缬沙坦共晶物的生物吸收图谱。
表7各时间点的血药浓度(n＝5，)
表8 SD大鼠口服缬沙坦及卡巴拉汀-缬沙坦共晶物后的药代动力学参数
从上述图谱数据可以看出，卡巴拉汀-缬沙坦共晶物相较于缬沙坦及原料药而言具有显著的生物学吸收优势，具体体现在以卡巴拉汀-缬沙坦共晶物给药时，动物体内缬沙坦的最大血药浓度Cmax较缬沙坦原料药提高约1.7倍，具有吸收程度显著增加的吸收优势，取得了意料不到的优势技术效果。
实施例3
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物在1～100mg的片剂样品，表9给出片剂配方比例：
表9卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物组合药物片剂的制备配方
将卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在1～100mg的片剂样品，表10给出片剂配方比例：
表10卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物组合药物片剂的制备配方
将卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1～100mg的胶囊样品，表11给出胶囊配方比例：
表11卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例4
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为50mg，可分别制备成每日2次/每次1片25mg普通片剂，或每日1次/每次1片50mg的片剂类。
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为：100mg，可分别制备成每日2次/每次2粒25mg胶囊，或者每日2次/每次1粒50mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物成分的每日合适剂量范围为0.02-4mg/kg体重，优选为0.1-2mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例5卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心功能的影响
采用雄性SD大鼠，SPF级雄性SD大鼠，体重220-250克，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK(京)2016-0002。鼠适应性饲养一周后，除空白对照组外，各组于0天开始皮下注射ISO(10mg/kg)，每24h一次，连续2周建立大鼠心力衰竭模型，模型随机分为5组，实验期间动物自由进食和饮水，其中房间温度和湿度控制在24±1℃，湿度(55±10)％，并且定制12：12h光暗循环。所有动物的饲养和实验过程均按照实验动物伦理委员会的指导方针，符合中国医学科学院实验动物饲养和使用指南的要求。连续2周皮下注射异丙肾上腺素制作慢性心力衰竭模型，模型制作成功后利用固体给药技术，给予卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物(设置低、中、高剂量组，分别按照2mg/kg、6mg/kg、18mg/kg体重)、卡巴拉汀-缬沙坦物理混合物(含卡巴拉汀0.6mg/kg和缬沙坦8mg/kg)连续4周，观察卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对慢性心力衰竭的治疗作用。
5.1超声心动图检测大鼠心功能
大鼠给药0周和4周后进行心功能的测定。使用高分辨率小动物超声显微影像系统(VEVO1100)对检测大鼠的心功能，使用异氟烷气体麻醉，把大鼠定位在加温的检查台上，连接心电图电极。检查台可前后左右移动，还可上下左右倾斜。
1)胸骨旁左室长轴视图：在B模式下，检查台水平放置，在探头上涂上耦合剂，垂直放置在大鼠胸骨旁左边的边缘，方位与大鼠身体长轴呈20～30度的夹角，这样可以获得获得胸骨旁左室长轴观。然后取样线避开乳头肌，获得左室壁形运动曲线，切换到M模式，调整位置使得图像变得清晰，记录数据。
2)左室短轴视图：在B模式下，在左室长轴观水平上，将探头旋转90度，获得左室短轴观。
3)心尖四腔视图：在B模式下，让检查台左上角往下倾，让小鼠处于头低脚高的状态，探头放在心尖的部位，方位朝向小鼠右侧肩，就得到了心尖四腔观图像，切换到color模式，将多普勒取样点置于二尖瓣口获得二尖瓣口血流速度曲线，切换至PW模式，记录下数据。
4)利用VEVO1100专用工作站进行数据处理，测量左室收缩末内径(LVESD)、左室射血分数(EF％)、缩短分数(FS％)。测定三个心动周期的均值。
5.2卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物改善心衰大鼠的心功能
如图6所示，结果显示，造模成功给予溶媒对照4周后心衰模型组大鼠射血分数与短轴缩短率明显降低。相比于模型组，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物各剂量组连续给药4周后在射血分数和短轴缩短率均表现显著的改善，且程度强于卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物。###P＜0.001 vs.control组，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001vs.model组，n＝6～7。
实施例6卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心率变异性的影响
采用雄性SD大鼠，造模方法与分组给药同实施例5，连续4周后观察卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对慢性心力衰竭大鼠心率变异性的影响用。
6.1心率变异性检测
大鼠给药4周后进行心率变异性的测定。用异氟烷气体诱导麻醉，进行维持麻醉，用针状电极插入大鼠四肢皮下，待心电图波形稳定后开始用标准II型肢体导联连续记录大鼠的心电图形态和HR变化，应用BL420生物机能实验系统进行信号采集。室温控制在22～25℃。采用标准化后的低频功率(normalized low frequency，LF norm)、高频功率(normalized high frequency，HF norm)以及低频功率/高频功率(LF/HF)作为HRV的观察指标。标准化低频和高频功率与总功率(total power，TP)和极低频功率(very lowfrequency，VLF)有关。LF(标化)＝100*LF/(TP-VLF)，HF(标化)＝100*HF/(TP-VLF)。
6.2卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物明显降低心衰大鼠的心率变异性
心率变异性(HRV)是指心脏正常搏动过程中连续R-R间期之间的微小差异。如图为各组HRV参数分析。如图7所示，结果表明，与对照组相比，模型组大鼠SDNN，RMSSD均显著降低，LF/(TP-VLF)和LF/HF比值升高，HF明显降低，表明此时模型大鼠心率变异性发生明显改变。与模型组相比，卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物中剂量组可以升高SDNN，且明显降低LF/HF比值。与卡巴拉汀-缬沙坦物理混合物相比，卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物中剂量组和高剂量组降低LF/(TP-VLF)、升高HF/(TP-VLF)的效果稍明显。
实施例7卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心肌病理变化的影响
采用雄性SD大鼠，造模方法与分组给药同实施例5，连续4周后观察卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对慢性心力衰竭大鼠心肌病理变化的影响。
7.1 HE染色法观察心脏形态与病理分析
取心脏放入4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋后用于苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，HE)，大体步骤如下：将石蜡切片置于40℃温水中展平，并用防脱处理后的载玻片捞起，置于55℃烘箱内进行烘烤，室温备用。浸于二甲苯I中脱蜡处理10min，二甲苯II中脱蜡处理10min。用梯度酒精置换二甲苯：100％酒精I中5min，100％酒精II中5min，95％酒精中5min，85％酒精中5min，75％酒精中5min，ddH2O心洗涤5min。苏木精染色8min，ddH2O冲洗。1％盐酸酒精溶液处理30sec，ddH2O冲洗。1％氨水返蓝处理30sec，ddH2O冲洗。伊红染色3min，用梯度酒精置换其水分：95％酒精I中5min，95％酒精II中5min，100％酒精I中5min，100％酒精II中5min，二甲苯I中作用5min，二甲苯II中作用5min，中性树胶封片。在40×显微镜下观察，拍照记录并进行分析。
7.2卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物改善心衰大鼠心肌病理损伤
盐酸异丙肾上腺素诱导的心力衰竭的病理特征在于具有多个散在的局部坏死的炎性细胞浸润。如图8所示，组织病理学HE染色观察发现，对照组大鼠心肌纹理清晰，细胞的形态和结构正常，无炎性细胞的浸润；模型组大鼠心肌结构紊乱，出现空白区，异染色质呈现团块状，细胞界限消失，心肌纤维凝固性坏死或断裂。卡巴拉汀酒石酸盐-缬沙坦共无定型合物各给药组能够不同程度的降低心肌病理改变，保持更多的心肌细胞结构正常，减少炎性细胞的浸润。
实施例8卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对盐酸异丙肾上腺素诱导心衰大鼠心肌胶原蛋白沉积的影响
采用雄性SD大鼠，造模方法与分组给药同实施例5，连续4周后观察卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物对慢性心力衰竭大鼠心肌胶原蛋白沉积的影响。
8.1 Masson染色法观察大鼠心肌胶原蛋白沉积
取心脏放入4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋后用于Masson染色，大体步骤如下：切片常规脱蜡至水，取适量的Weigert铁苏木素A液和Weigert铁苏木素B液等量混合，即为Weigert铁苏木素染色液，Weigert铁苏木素染色液染色，流水稍洗；酸性乙醇分化液分化数秒，流水冲洗数分钟；随后蓝化液返蓝数秒，流水冲洗数分钟；丽春红品红染色液染色数分钟，流水稍冲洗；将蒸馏水∶乙酸溶液按一定的比例配制乙酸工作液，用乙酸工作液洗切片；磷钼酸溶液处理后，倾去玻片上磷钼酸溶液(不用水洗)；苯胺蓝染色液复染，倾去玻片上染色液(不用水洗)；用乙酸工作液处理切片，至切片无蓝色脱出；95％乙醇迅速脱水，无水乙醇脱水数次后，二甲苯透明，中性树胶封固。在40×显微镜下观察，拍照记录并进行分析。
8.2卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物改善心衰大鼠心肌纤维化
心室的重构往往伴随着胶原沉积，Masson染色将心肌纤维染色为红色，细胞核为蓝黑色，胶原纤维为蓝色。如图9所示，Masson染色发现，对照组大鼠心肌基本未见胶原沉积；模型组大鼠心肌条理不清晰，胶原蛋白沉积明显，部分心肌被胶原组织取代，蔓延于心肌纤维束间，呈网状分布，心室内侧相对集中；卡巴拉汀-缬沙坦共无定型合物各剂量组可以浓度依懒性降低胶原蛋白的沉积，改善心室重构。
(control：正常对照组，model：模型组，K+X L：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物低剂量治疗组，K+X M：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物中剂量治疗组，K+X H：卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物高剂量治疗组，K X：卡巴拉汀与缬沙坦物理混合物组。)
实施例6
卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的稳定性特征：
光照试验：取卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物50mg于光照条件放置5天，10天，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱(图10)与图1一致，表明样品为卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，在光照条件下稳定。
高温试验：取卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物50mg于高温条件放置5天，10天，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱(图10)与图1一致，表明样品为卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，在高温条件下稳定。

Claims (17)

1.一种卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，卡巴拉汀与缬沙坦以非共价键相结合形成共无定型合物固体状态，二者的摩尔比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝18.8°±0.3°或
3.根据权利要求1所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3749、2959、2446、1716、1635、1456、1398、1273、1234、1195、1160、1088、1027、1004、954、830、783、757、699cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
4.根据权利要求1所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中没有明显的吸热和放热峰，仅在80℃±3°存在1个玻璃化转变的放热峰。
5.权利要求1-4任一项所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法，其特征在于，卡巴拉汀与缬沙坦按1∶1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的机械化学方法可选自加液研磨法或加液球磨法，其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和/或四氢呋喃；加液量为每克样品加入0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时，干燥温度为40～60℃，干燥时间为4～12小时；所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10％～50％，往复运动速度20～70m/min；所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw～800kw，综合填充率为20～60％；球料比为1∶1～10∶1，优选为6∶1～10∶1；球磨转速20r/min～400r/min，优选为300r/min～400r/min。
7.根据权利要求1所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物，其特征在于所述的卡巴拉汀包括卡巴拉汀及其药学可接受的盐，缬沙坦包括缬沙坦及其药学可接受的盐。
8.权利要求1-4任一项所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的制备方法，其特征在于，将卡巴拉汀与缬沙坦按摩尔比例1∶1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌1～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物。
9.根据权利要求7所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或四氢呋喃中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持卡巴拉汀与缬沙坦总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。
10.一种含有卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的量为1-99.9％，优选为10-99.9％，再优选为50-99.9％，最优选为85-99.9％。
11.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4任一项的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物和药学上可接受的载体。
12.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求10所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物混合固体物质和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求11或12任一项所述的药物组合物，其特征在于，卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物的每日用药剂量在1～200mg范围内。
14.根据权利要求11或12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
15.权利要求1-4任一项所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物或权利要求10所述的卡巴拉汀与缬沙坦共无定型合物混合固体物质或权利要求11或12任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用。
16.根据权利要求15中的应用，其特征在于，所述的心血管疾病是心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高脂血症或动脉粥样硬化；所述的神经退行疾病是阿尔兹海默病。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，治疗心力衰竭是通过改善心功能、纠正心率变异性异常状态、改善心肌病理损伤等多个方面发挥作用。
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