CN110041244B - 多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了多奈哌齐(英文名：donepezil，如式(I))与缬沙坦(英文名：valsartan，如式(II))以非共价键相结合形成的共无定型合物及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了多奈哌齐与缬沙坦形成的共无定型合物状态形式；多奈哌齐与缬沙坦形成的共无定型合物的制备方法；多奈哌齐与缬沙坦形成的共无定型合物作为药物活性成分在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。
Figure DDA0001547182040000011
(I)多奈哌齐分子结构式

Description

多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物及制备方法和其组合物与 用途
技术领域
本发明涉及发现了多奈哌齐-缬沙坦在固体状态下存在的一种共无定型合物固体物质状态形式；涉及发明了多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法；涉及发明了含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物或含任意非零比例多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质的药物组合物；本发明还涉及多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物作为药物有效成分，在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。
背景技术
盐酸多奈哌齐是当前临床上常用的一种抗老年痴呆药物，属于乙酰胆碱酯酶抑制剂。阿尔茨海默病是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。
缬沙坦属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ(AT)受体拮抗剂。它对I型受体(AT1)有高度选择性，可竞争性地拮抗而无任何激动作用。它还可抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，但对钾所致的释放，缬沙坦没有抑制作用，这也说明缬沙坦对AT1受体的选择性作用。经各种类型的高血压动物模型的体内试验均表明缬沙坦具有良好的降压作用，对心收缩功能及心率无明显影响。对血压正常的动物则不产生降压作用。口服后吸收迅速，生物利用度为23％。与血浆蛋白结合率为94％～97％。约有70％自粪排出，30％自肾排泄，均呈原形。t1/2约为9小时。与食物同时服用并不影响其疗效。高血压病患者一次服用后2小时血压开始下降，4～6小时后达最大降压效应。降压作用可持续24小时。连续用药后2～4周血压下降达最大效应。可与氢氯噻嗪合用，降压作用可以增强。
关于多奈哌齐的多晶型研究：Yeoojin park[1]等报道了多奈哌齐的4种多晶型，并给出了其单晶结构，其中研究的所有晶型均为单一化合物的晶型，与本发明在物质成分组成上存在本质差异，本专利使用的多奈哌齐原料药为晶I型。
缬沙坦的晶型研究有报道，并在专利WO03089417中公开了I型和II型缬沙坦及其制备方法[2]；Novartis AG公司公开了一种高结晶度缬沙坦晶型及其制备方法[3]；在中国专利CN102603663及其同案专利CN 103739564中，中国科学院药物研究所梅雪峰等报道了缬沙坦两种新晶型：晶E型和晶F型[4]；上述关于缬沙坦的晶型研究与本发明在物质成分组成上存在本质差异。
在世界专利WO 2016049663中，美国晶云药物科技有限公司等公开了一种含有缬沙坦和AHU377(化合物沙库必曲)的三钠盐超分子复合物新晶型及其用途[5]；
在中国专利CN 105461647中，四川海思科制药有限公司公开了一种缬沙坦沙库必曲三钠盐共晶复合物的新晶型—晶A型，及三种无定形态，和上述多晶型的制备方法及用途[6]；
在世界专利WO 2016051393中，CRYSTAL PHARMATECH INC公司公开了一种缬沙坦AHU377(化合物沙库必曲)共晶新晶型及其用途[7]；
在中国专利CN 105503760中，江苏豪森药业有限公司等公开了一种包括缬沙坦的ARB-NEPi复合物，其制备方法及其用途[8]；
在世界专利WO 2016125123中，Mylan Laboratories Ltd.公司公开了一种缬沙坦-沙库必曲三钠盐共晶的无定形态，其制备方法及其用途[9]；在文献[10]中，Liping DU等报道了一种缬沙坦-Vitamin C共晶，及其溶解性质的改善；
在专利CN1571668A中，诺瓦提斯公司公开了一种包括缬沙坦在内的含有至少一个酸性中心的AT1拮抗剂和至少一个碱性中心的心血管成分，包括钙通道阻滞剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂β-肾上腺素能受体拮抗剂，α-肾上腺素能受体拮抗剂和α肾上腺素能受体激动剂形成的盐[11]；
在中国专利CN 200580023964.7中，诺瓦提斯公司[12]公开了一种包含AT1受体阻断剂或其可药用盐和MTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合方式。
在上述公开报道中，所涉及的缬沙坦共晶物质成分中除缬沙坦外的另一组分，均与本专利采用的多奈哌齐的化学结构存在明显差异。
多奈哌齐为目前应用最广泛的抗阿尔茨海默病药物，缬沙坦是目前抗高血压一线用药。关于多奈哌齐与其他药物联用或缬沙坦与其他药物联用的公开报道较多，但未见多奈哌齐与缬沙坦二者的联用，且更无二者形成共无定型合物物质的报道。
综上所述，迄今未见多奈哌齐与缬沙坦形成共晶或共无定型合物的研究报道，在物质成分、物质状态、组成比例、制备方法以及用途等方面，也未见与本发明相同研究内容。
本发明的研究是通过将多奈哌齐与缬沙坦制备成为具有特定非共价作用力的共无定型合物固体状态，形成有别于多奈哌齐、缬沙坦及二者简单联合应用的新物质，进而发现本发明的新共无定型合物固体状态在前述的心血管及神经系统障碍疾病中的特殊优势。
发明内容
本发明目的之一：提供多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物存在状态和描述方式。
本发明目的之二：提供多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法。
本发明目的之三：提供含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物纯品、或含有任意非零比例多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质及其组合物。
本发明目的之四：提供使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在10-1000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之五：是提供多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在治疗疾病过程中由于二者非共价作用力的结合而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之六：是提供了使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物及其混合固体物质作为药物有效成分的原料，在制备各种预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发症的药物中的应用。
本专利发明了一种多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的存在状态，并发明了制备该共无定型合物的方法；此外，本发明发现了多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在制备预防和/或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发症的药物中的应用。
技术特征
1.多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物样品形态特征：
1.1本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，多奈哌齐与缬沙坦以非共价键相结合形成共无定型合物，二者的摩尔比为1:1。
1.2本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析，采用CuKα辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝20.3°±0.3°或
Figure BDA0001547182020000041
处(图1)。多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射图谱数据见图2、表1。多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物与多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物与多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物既不相同也不等同。
表1多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射峰值
Figure BDA0001547182020000042
1.3本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3390，2958，2871，2527，2084，1930，1691，1637，1605，1590，1499，1455，1387，1361，1313，1265，1215，1105，1066，1036，1006，971，945，861，846，806，783，749，700，669cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图3)。
1.4本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～150℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在92℃±3℃处存在1个吸热峰(图4)。当采用相同条件检测时，多奈哌齐无定型与缬沙坦无定型的物理混合物在89℃℃处存在1个吸热峰，在58℃处存在1个放热峰(图5)，表明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物与多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物既不相同也不等同。
1.5本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，使用固态核磁共振技术分析时，存在位于13.8ppm，19.4ppm，22.1ppm，28.5ppm，33.1ppm，45.5ppm，49.7ppm，103.1ppm，55.3ppm，107.2ppm，129.3ppm，139.7ppm，149.4ppm，155.6ppm，161.6ppm，174.4ppm，206.3ppm的化学位移处的固态核磁共振峰，其中固态核磁共振峰的允许偏差为±0.5ppm(图6)。多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物的固态核磁共振图谱见图7。多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物与多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物在固态核磁共振13C图谱中的化学位移、峰裂分规律方面均存在明显差异，表明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物与多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物既不相同也不等同。所用的固态共振频率为300MHz；转速为12KHz交叉极化谱；接触时间3毫秒，驰豫回复时间5秒；化学位移参照四甲基硅烷为0，以甘氨酸羰基碳在176.03ppm为外标标定；观测速率13C 12KHz。
1.6本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，所述的多奈哌齐和缬沙坦包括以各种盐的形式分别存在物质形成的共无定型合物。
2.多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和混合固体物质的制备方法特征：
2.1本发明所涉及的的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法，将多奈哌齐和缬沙坦按摩尔比1:1混合，溶解于溶剂中，经5分钟～24小时加热使溶液回流后，经环境温度20℃～60℃、真空实验条件下的快速去除溶剂或采用冷喷雾方法或静置自然析晶方法，制备获得多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
2.2本发明所涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法，按照多奈哌齐和缬沙坦1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备获得多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。所述的机械化学法优选球磨法，其中球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；研磨时间为0.2～20小时。
2.3本发明的含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和其他成分的混合固体物质，是将上述方法制备获得的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，与其他化学物质成分按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有有效剂量的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有有效剂量的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的每日用药剂量在10mg～1000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在制备各种预防或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发症的药物中的应用。
3.6本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质在制备各种预防或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发症的药物中的应用。
3.7本发明涉及的药物组合物在制备各种预防或治疗心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症、动脉粥样硬化等心血管疾病及其神经退行性疾病如阿尔茨海默病以及上述多种疾病并发的疾病药物中的应用。
3.8本发明涉及一种对慢性心力衰竭治疗的基于多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的治疗新策略，其特征为通过减轻心脏后负荷和抑制心脏超负荷运转两个方面的综合效应达到改善心脏功能的目的，其实现的基础是多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物可以同时发挥两方面的作用，而且由于本发明对吸收和血药浓度的改变，达到最佳的治疗效果。
3.9本发明涉及的对慢性心力衰竭的治疗新策略，其特征为缬沙坦通过拮抗血管紧张素Ⅱ(AT)受体，发挥扩张血管，降低血压，减轻心脏后负荷；盐酸多奈哌齐通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高副交感神经活性，改善衰竭心脏交感神经功能亢进，副交感神经功能低下的失衡状态，促进心脏功能修复，达到治疗心力衰竭中其他措施不能达到的治疗效果。
3.10本发明涉及的对慢性心力衰竭的治疗新策略，其特征为包括缬沙坦在内的其他能够减轻后负荷的同类药物与包括多奈哌齐在内的能够抑制乙酰胆碱酯酶提高副交感神经活性的药物形成共无定型合物在治疗心力衰竭衰竭中的应用。
本发明涉及以本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物成分、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95质量％。
本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物成分、本发明多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物混合固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质的药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物、本发明多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果
4.1多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物口服给药的优势吸收和血药浓度特征：
本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物(简称：共无定型合物)，有区别于多奈哌齐、缬沙坦单独使用及混合使用在动物体内的代谢特性；与多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物(简称：物理混合物)相比，相同的给药剂量下，有更高的生物利用度和血药浓度；与多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物相比，其动物体内生物利用度等药动学性质提高，体内可达到更高的血药浓度和AUC(图8、图9)，更有利于心血管和神经退行性疾病的治疗和预防；与多奈哌齐和缬沙坦单体化合物相比，其动物体内代谢半衰期，达峰时间等药动学参数均显著改善，其中多奈哌齐半衰期得到延长，有利于药物的长期释放，更好的控制体内副交感神经兴奋性。缬沙坦达峰时间较单体显著缩短，可有效控制体内肾素—血管紧张素系统兴奋性，减轻心血管系统压力，更有利保护体内心血管系统组织和器官，有利于心血管和神经退行性疾病的治疗和预防。
4.2多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的稳定性优势
多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物经影响因素试验和压力试验，证明其具有良好的稳定性。
附图说明
图1多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的粉末X射线衍射图谱
图2多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物的粉末X射线衍射图谱
图3多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的红外吸收光谱图
图4多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的差示扫描量热图谱
图5多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物的差示扫描量热图谱
图6多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的固态核磁共振图谱
图7多奈哌齐无定型和缬沙坦无定型的物理混合物的固态核磁共振图谱
图8不同样品在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图
图9不同样品在大鼠体内AUC图
图10不同样品对盐酸异丙肾上腺素诱导的心衰模型大鼠血流动力学参数影响结果
(*：P＜0.05**：P＜0.01，S(Sham)：空白组；M(Model)：模型对照组；Val：缬沙坦给药组；VD-PM:物理混合物给药组；CC-H:共无定型合物高剂量组；CC-L：共无定型合物低剂量组。)
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法1
取多奈哌齐和缬沙坦适量，二者摩尔比为1:1，室温下将样品完全溶解于列表溶剂中，加热回流，真空条件下快速去除溶剂，并将样品真空干燥。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。具体实例见表2。
表2多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法1具体实例
Figure BDA0001547182020000101
Figure BDA0001547182020000111
多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法2
取多奈哌齐和缬沙坦适量，二者摩尔比为1:1，室温下将样品完全溶解于下列表所述溶剂中，加热回流，经喷雾干燥去除溶剂或25℃自然条件下静置挥干溶剂，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。具体实例见表3。
表3多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法2具体实例
Figure BDA0001547182020000112
多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法3
按照下表所示，取多奈哌齐与缬沙坦适量按照摩尔比为1:1放入球磨罐中，研磨适当时间。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为多奈哌齐缬沙坦共无定型合物固体物质。具体实例见表4。
表4多奈哌齐-缬沙坦共无定型合物固体物质制备方法3具体实例
Figure BDA0001547182020000113
Figure BDA0001547182020000121
实施例2
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物纯品、或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表5给出片剂配方比例：
表5多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物组合药物片剂的制备配方
Figure BDA0001547182020000122
将多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物物质纯品或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物纯品、或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表6给出片剂配方比例：
表6多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物组合药物片剂的制备配方
Figure BDA0001547182020000123
Figure BDA0001547182020000131
将多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物纯品或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物物质纯品、或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表7给出胶囊配方比例：表7多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
Figure BDA0001547182020000132
将多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物或含有任意比例的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物混合固体物质原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例3
多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，或每日1次/每次1片300mg的片剂类。
多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为500mg，可分别制备成每日2次/每次1粒250mg胶囊，或每日1次/每次1粒500mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物成分的每日合适剂量范围为0.002-20mg/kg体重，优选为0.01-10mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例4多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：
本发明所涉及的的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的动物体内代谢特点，包括如下过程：
1.实验动物：SD大鼠，随机分为4组，每组6只
2.实验样品及给药剂量：
(1)多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物组(简称：物理混合物)：多奈哌齐原料10.9mg.kg-1，缬沙坦原料12.5mg.kg-1；
(2)多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物低剂量组(简称：共无定型合物低剂量组)：共无定型合物23.4mg.kg-1；
(3)多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物中剂量组(简称：共无定型合物中剂量组)：共无定型合物46.8mg.kg-1；
(4)多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物高剂量组(简称：共无定型合物高剂量组)：共无定型合物93.6mg.kg-1。
3.实验方法：固体灌胃后在5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时及24小时眼龇采血，每次采血约0.4mL，于肝素化管中低温离心，取血浆-40℃冷冻，待检测。
4.样品处理：取大鼠血浆100μL，加内标溶液100μL、乙腈1.2mL，振荡5分钟使样品充分混合，12800rpm离心10分钟，取上清液，以N2气吹干，加100μL乙腈复溶样品，离心后取上清90μL，进样检测。
5.色谱条件：以乙腈-0.1％磷酸水溶液作为流动相，梯度洗脱，洗脱条件为：
Figure BDA0001547182020000151
6.实验结果
不同样品在大鼠体内的多奈哌齐药代动力学数据见表8所示，缬沙坦药代动力学参数见表9所示，血药浓度-时间曲线见图8所示，AUC比较图谱见图9所示。
表8多奈哌齐药代动力学参数表
Figure BDA0001547182020000152
表9缬沙坦药代动力学参数表
Figure BDA0001547182020000153
实验结果表明，多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物(简称：共无定型合物)吸收较快，且吸收峰值较大，并且能在动物体内维持较长时间，其吸收量多奈哌齐约为多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物(简称：物理混合物)的2.6倍，缬沙坦约为物理混合物的1.7倍，具有生物吸收优势特征。
实施例5
多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物对心衰模型SD大鼠的血流动力学功能影响
本发明所涉及的的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的在盐酸异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠血流动力学功能影响，包括如下过程：
1.实验方法
将动物分为六组：
(1)空白组；(2)模型组；(3)缬沙坦组：剂量12.8mg/kg；
(4)多奈哌齐原料和缬沙坦原料的物理混合物组(简称：物理混合物)：剂量缬沙坦12.8mg/kg，多奈哌齐11.2mg/kg)；
(5)多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物高剂量组(简称：共无定型合物高剂量组)：剂量缬沙坦12.8mg/kg，多奈哌齐11.2mg/kg；
(6)多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物低剂量组(简称：共无定型合物低剂量组)：剂量缬沙坦4.3mg/kg，多奈哌齐3.7mg/kg。
2.造模方法
采用皮下注射盐酸异丙肾上腺素建立心力衰竭大鼠模型，剂量为5mg.Kg.d-1。连续7天。空白组皮下注射生理盐水。
3.手术及数据采集方法
将大鼠称重，记录体重，以异氟烷吸入麻醉，仰卧固定于手术台上，剪去颈部鼠毛后用碘酊消毒手术部位皮肤。纵向切开颈部皮肤，分离右颈总动脉约1.5cm，结扎远心端，用动脉夹夹住血管近心端，从远心端用自制的钩针刺穿动脉，插入导管。用细线轻轻扎动脉壁于导管上，松紧以切口不漏血且导管能自由出入为度。导管中充满含0.03％肝素的生理盐水，并与压力换能器连接，通过八导生理记录仪进行记录。观察示波器上所示压力波形的变化，轻轻夹住颈总动脉及导管，将导管插向左心室(3cm左右)，当将导管通过主动脉瓣进入左心室腔内。信号输入至BL420S生理记录仪自动记录血流动力学相关指标：心率(HR)、左室收缩压(LVSP)、左心室舒张压末期(LVEDP)、心重指数(HWI)、左室内压最大上升速率(dmax/dt)，左室内压最大下降速率(dmin/dt)。信号稳定观察10分钟后，处死大鼠，取心脏，以4℃生理盐水漂洗，剥离净心耳后以滤纸沥干水分，称重。记录心重，计算心重指数(HWI)。数据经GraphPad统计软件处理后，比较差异。
4.实验结果
结果统计见图10，结果显示，在左心室收缩压(LVSP)，左心室舒张末期压(LVEDP)，左室内压最大上升速率(dmax/dt)，左室内压最大下降速率(dmin/dt)等指标上，多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物样品较对照药有明显改善，这提示本专利所得到的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物具有良好的对抗异丙肾上腺素所致的心力衰竭大鼠血流动力学指标的作用，这种作用较现有药物具有更明显的药效优势。
实施例6
多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的稳定性优势
高温试验：将多奈哌齐与缬沙坦共晶物样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明多奈哌齐与缬沙坦共晶物在高温影响因素试验下稳定。
高湿试验：将多奈哌齐与缬沙坦共晶物样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明多奈哌齐与缬沙坦共晶物在高湿条件下稳定。
光照试验：将多奈哌齐与缬沙坦共晶物样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明多奈哌齐与缬沙坦共晶物在光照影响因素试验下稳定。
压力试验：称量多奈哌齐与缬沙坦共晶物样品100mg，经压力2T、4T和8T条件下压片取样。研磨，过100目筛，采用粉末X射线衍射仪进行测定，结果表明多奈哌齐与缬沙坦共晶物在压力试验下稳定。
参考文献
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[4]中国专利CN102603663
[5]世界专利WO2016049663
[6]中国专利CN105461647
[7]世界专利WO2016051393
[8]中国专利CN105503760
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[11]中国专利CN1571668A
[12]中国专利CN 200580023964.7

Claims (24)

1.一种多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，多奈哌齐与缬沙坦以非共价键相结合形成共无定型合物固体状态，二者的摩尔比为1:1，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝20.3°±0.3°或
Figure FDA0003476170600000011
2.根据权利要求1所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3390，2958，2871，2527，2084，1930，1691，1637，1605，1590，1499，1455，1387，1361，1313，1265，1215，1105，1066，1036，1006，971，945，861，846，806，783，749，700，669cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～250℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在92℃±3℃处存在1个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于，使用固态核磁共振技术分析时，存在位于13.8ppm，19.4ppm，22.1ppm，28.5ppm，33.1ppm，45.5ppm，49.7ppm，103.1ppm，55.3ppm，107.2ppm，129.3ppm，139.7ppm，149.4ppm，155.6ppm，161.6ppm，174.4ppm，206.3ppm的化学位移处的固态核磁共振峰，其中固态核磁共振峰的允许偏差为±0.5ppm。
5.一种含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的量为1-99.9％。
6.一种含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的量为10-99.9％。
7.一种含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的量为50-99.9％。
8.一种含有多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的量为90-99.9％。
9.根据权利要求1所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物，其特征在于所述的多奈哌齐包括多奈哌齐及其药学可接受的盐，缬沙坦包括缬沙坦及其药学可接受的盐。
10.一种如权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法，其特征在于，按照多奈哌齐和缬沙坦1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备获得多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。
11.根据权利要求10的制备方法，所述的机械化学法为球磨法，其中球料比为1:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；研磨时间为0.2～20小时。
12.根据权利要求10的制备方法，所述的机械化学法为球磨法，其中球料比为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；研磨时间为0.2～20小时。
13.一种如权利要求1-4任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的制备方法，其特征在于，将多奈哌齐和缬沙坦固体粉末按摩尔比1:1混合，溶解于溶剂中，经5分钟～24小时加热使溶液回流后，经环境温度20℃～60℃和真空实验条件下的快速去除溶剂或采用冷喷雾方法或静置自然析晶方法，制备获得多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物。
14.根据权利要求13的制备方法，所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中的一种或一种以上的混合溶剂。
15.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物和药学上可接受的载体。
16.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求5-8任一所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求15或16任一项的药物组合物，其特征在于，多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的每日用药剂量在10mg～1000mg范围内。
18.根据权利要求15或16任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
19.权利要求1-4中任一项所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用。
20.权利要求5-8任一所述的多奈哌齐与缬沙坦共无定型合物的混合固体物质作为药物活性成分在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用。
21.权利要求15或16任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗心血管疾病或神经退行性疾病或上述疾病并发症的药物中的应用。
22.根据权利要求19-21任一项的应用，其特征在于，所述的心血管疾病是心力衰竭、心肌缺血、高血压、血管性病变、心绞痛、高血脂症或动脉粥样硬化；所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，预防或治疗心力衰竭疾病是通过同时减轻心脏后负荷和抑制心脏超负荷运转两个方面而发挥作用。
24.根据权利要求23所述的应用，其中所述减轻心脏后负荷是通过拮抗血管紧张素Ⅱ(AT)受体，发挥扩张血管，降低血压而实现；抑制心脏超负荷运转是通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高副交感神经活性，改善衰竭心脏交感神经功能亢进、副交感神经功能低下的失衡状态，促进心脏功能修复而实现。
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CN101429184A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 中国医学科学院药物研究所 木犀草素两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途
CN105708799A (zh) * 2016-01-27 2016-06-29 金银秀 一种纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法

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心血管系统治疗药物的晶型研究进展;张娜 等;《现代药物与临床》;20140630;第29卷(第6期);第690-695页 *

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