EA032092B1 - Кристаллические формы ингибитора фактора xia - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим формам (S,E)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1H-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты и ее сольватам, способам получения таких кристаллических форм, фармацевтическим композициям, содержащим такие кристаллические формы, и способам лечения тромбоэмболических осложнений при помощи таких кристаллических форм или таких фармацевтических композиций.

Description

Изобретение относится к кристаллическим формам (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты и ее сольватам, способам получения таких кристаллических форм, фармацевтическим композициям, содержащим такие кристаллические формы, и способам лечения тромбоэмболических осложнений при помощи таких кристаллических форм или таких фармацевтических композиций.

032092 Β1

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Нтетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты и ее сольватов, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения при помощи них тромбоэмболических осложнений.

Уровень техники

Фактор Х1а является серин-протеазой плазмы крови, участвующей в регуляции коагуляции крови, которая инициируется ίη νίνο в результате связывания тканевого фактора (ТЕ) с фактором VII (ЕУП) с образованием фактора νΐΐα (Ενίΐα). Полученный в результате комплекс ΤΕ:ΕνΐΙα активирует фактор IX (Е1Х) и фактор X (ЕХ), что приводит к выработке фактора Ха (ЕХа). Полученный ЕХа катализирует преобразование протромбина в небольшие количества тромбина до того момента, пока такой каскад реакций не будет остановлен ингибитором каскада тканевого фактора (ΤΕΡΙ). Затем процесс коагуляции дополнительно распространяется посредством обратной активации факторов V, VIII и Х1 каталитическим количеством тромбина (Оайаш Ώ. е! а1., Аг!егю8с1ег. ТйготЬ. ναδο. Βΐο1., 27:2507-2513 (2007).) Полученный в результате очаг тромбина преобразует фибриноген до фибрина, который полимеризируется с образованием структурного каркаса сгустка крови и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом коагуляции (НоЕТтап Μ., Β1οοά 1<е\че\\к, 17:81-85 (2003)). Таким образом, фактор ХЕ играет ключевую роль при распространении такой петли усиления и является, таким образом, удобной целью для антитромботической терапии.

В ШО 2013/056060, которая включена в настоящий документ с помощью ссылки, раскрыт ингибитор фактора ХЕ (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота (в дальнейшем в настоящем документе именуемая как соединение (I))

С1 (I) который подходит для предупреждения или лечения тромбоэмболических осложнений.

Лечение или предупреждение вышеизложенных осложнений можно осуществлять введением терапевтически эффективного количества соединения (I) нуждающемуся в таком лечении или предупреждении субъекту, являющемуся человеком или животным. Лечение при помощи соединения (I) можно осуществлять его применением в качестве отдельного соединения, в качестве ингредиента фармацевтической композиции или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Соединение (I) можно вводить посредством перорального введения, непрерывной внутривенной инфузии, болюсного внутривенного введения или любого другого подходящего пути так, чтобы оно предпочтительно достигало необходимого эффекта предупреждения формирования тромбина из протромбина, которое индуцируется фактором ХЕ.

Существование кристаллических форм соединения (I) ранее не было известным. В связи с этим существует необходимость в кристаллических формах, у которых можно наблюдать необходимые и преимущественные химические и физические свойства. Также существует необходимость в надежных и воспроизводимых способах получения, очистки и составления соединения (I), чтобы сделать возможной его коммерциализацию. Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным аспектам.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединения (I), способам получения таких форм, фармацевтическим композициям, содержащим такие формы, и способам лечения тромбоэмболических осложнений при помощи таких кристаллических форм или таких фармацевтических композиций. Варианты осуществления таких кристаллических форм включают формы, характеризуемые в настоящем документе как формы Н.5-1, Р13 и НС1:8А-1. Названия, используемые в настоящем документе для определения конкретной формы, например Р13 и т.д., не следует рассматривать как ограничивающие в отношении любого другого вещества, обладающего подобными или идентичными физическими и химическими характеристиками, но скорее необходимо понимать, что настоящие обозначения являются просто определениями, которые следует интерпретировать в соответствии с характеризующей информацией, которая также приведена в настоящем документе.

Эти и другие аспекты по настоящему изобретению будут более наглядны из приведенного далее подробного раскрытия.

- 1 032092

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью ссылки на сопровождающие описанные ниже чертежи.

На фиг. 1 показаны наблюдаемые и расчетные (комнатная температура) порошковые рентгенограммы (СиКа λ=1,5418 А) формы НС1:8А-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.

На фиг. 2 показаны наблюдаемые и расчетные (комнатная температура) порошковые рентгенограммы (СиКа λ=1,5418 А) формы Н.5-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.

На фиг. 3 показаны наблюдаемые порошковые рентгенограммы (СиКа λ=1,5418 А) формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 4 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы НС1:8Л-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 5 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 6 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы

H. 5-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 7 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы НС1:8Л-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 8 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 9 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Н.5-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.

Фиг. 10 представляет собой С-13 СРМА8Л спектральную диаграмму формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-

I, 2,3,4-те1рагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы вращения помечены 88Ь.

Фиг. 11 представляет собой Р-19 СРМА8 спектральную (с отщеплением протона) диаграмму формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы вращения помечены и были подтверждены путем изменения скорости вращения.

Подробное описание изобретения

Настоящее относится, по меньшей мере, частично к кристаллическим формам соединения (I) в качестве нового материала, в частности, в фармацевтически приемлемой форме. Применяемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для контакта с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблематичных осложнений, в соответствии с целесообразным соотношением польза/риск. В соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления соединение (I) имеет практически чистую форму. Применяемый в настоящем документе термин практически чистый означает соединение, имеющее чистоту более чем приблизительно 90 мас.%, включая более 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 мас.%, а также включая равную приблизительно 100 мас.% соединения (I) по массе соединения. Остальной материал включает другую форму(формы) соединения, и/или реакционные примеси, и/или сформированные в процессе обработки примеси, возникающие при его получении. Например, кристаллическую форму соединения (I) можно считать практически чистой в том случае, если она имеет чистоту более 90 мас.%, которую измеряют посредством известных на сегодняшний день и обычно признанных в настоящей области техники средств, причем оставшиеся менее 10 мас.% материала содержат другую форму(формы) соединения (I), и/или реакционные примеси, и/или сформированные в процессе обработки примеси.

Применяемый в настоящем документе термин полиморфный относится к кристаллическим формам, имеющим такой же химический состав, но отличное пространственное расположение молекул и/или формирующих кристалл ионов.

- 2 032092

Применяемый в настоящем документе термин сольват относится к кристаллической форме молекулы и/или ионов, которая дополнительно включает молекулы растворителя или растворителей, включенные в кристаллическую структуру. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может включать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может быть получен в результате частичной потери растворителя из сольвата.

Применяемый в настоящем документе термин аморфный относится к твердой форме молекулы и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное вещество не характеризуется дифракционной рентгенограммой с резкими максимальными значениями.

Соединение (I) можно получить при помощи способов, изложенных в принадлежащей этому же правообладателю заявке на выдачу патента США № 61/547292, раскрытие которой, таким образом, включено в настоящий документ с помощью ссылки в полном его объеме. В приведенной ниже схеме соединение (II) получают посредством реакции Уги (8сйи81ег I. е! а1. (Бейегз ίη Огдашс Сйешщйу, 4(2): 102-108 (2007)). Снятие защитных групп у соединения (II) приводит к образованию соединения (I)

Образцы кристаллических форм можно получить с практически полной однородностью фазы, что указывает на наличие преобладающего количества одной кристаллической формы и необязательно незначительных количеств одной или нескольких других кристаллических форм. Наличие нескольких кристаллических форм в образце можно определить с помощью таких методик, как порошковая рентгеновская дифракция (ΡΧΡϋ) или спектроскопия ядерного магнитного резонанса твердого тела (88ΝΜΚ). Например, наличие дополнительных пиков по сравнению с экспериментально измеренной рентгенограммой ΡΧΡϋ с моделируемой рентгенограммой ΡΧΡΏ может указывать на наличие нескольких кристаллических форм в образце. Моделируемую ΡΧΡΏ можно рассчитать из отдельных данных рентгеноструктурного анализа (см. 8тП1т Ώ.Κ., Α ΡΟΚΤΒΑΝ Ггодгат 1ог Са1си1а1шд Χ-Кау ОохтОег ОГГгасиоп ЮШегпв, 1.а\\гепсе ИаШаПоп БаЬога1огу, Б1уегтоге, СаШогта, иСРЬ-7196 (Арп1 1963)). Предпочтительно кристаллическая форма имеет практически полную однородность фазы, на что указывает менее 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2% от общей площади пиков в экспериментально измеренной рентгенограмме ΡΧΡΏ, возникающие в результате появления дополнительных пиков, которые отсутствуют в моделируемой рентгенограмме ΧΡΡΏ.

Наиболее предпочтительной является кристаллическая форма, имеющая практически полную однородность фазы с менее 1% общей площади пиков в экспериментально измеренной рентгенограмме ΡΧΡϋ, возникающей в результате появления дополнительных пиков, которые отсутствуют в моделируемой рентгенограмме ΡΧΡϋ.

Кристаллические формы можно получить посредством различных способов, включая, например, кристаллизацию или повторную кристаллизацию из подходящего растворителя, отгонку, выращивание из расплава, полиморфное превращение из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и струйное распыление. Методики кристаллизации или повторной кристаллизации кристаллических форм из смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, понижение температуры смеси растворителей, затравливание кристалла в перенасыщенной смеси растворителей с молекулой и/или солью, сушку с вымораживанием смеси растворителей и добавление антирастворителей (противорастворителей) к смеси растворителей. Для получения кристаллических форм, в том числе полиморфов, можно использовать высокоэффективные методики кристаллизации.

Кристаллы лекарственных средств, в том числе полиморфов, способы получения и характеристика кристаллов лекарственного средства раскрыты в работе Вугп 8.К. е! а1., 8о11б-81а1е СКетМгу оГ Огидз, 8есопб Ебйюп, 880, Оез! ГаГауеИе, Ю1апа (1999).

Для методик кристаллизации, в которых используют растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или нескольких факторов, таких как растворимость соединения, мето

- 3 032092 дика кристаллизации и давление пара растворителя. Можно использовать комбинации растворителей, например соединение можно растворить в первом растворителе для получения раствора с последующим добавлением антирастворителя для понижения растворимости соединения в растворе и для создания возможности образования кристаллов. Антирастворитель является растворителем, в котором соединение имеет низкую растворимость. Подходящие растворители для получения кристаллов включают полярные и неполярные растворители.

В соответствии с одним способом получения кристаллов соединение (I) суспендируют и/или размешивают в подходящем растворителе с получением взвеси, которую можно подогреть для ускорения растворения. Применяемый в настоящем документе термин взвесь означает насыщенный раствор соединения (I) и растворителя при заданной температуре. Подходящие растворители в связи с этим включают, например, полярные апротонные растворители, и полярные протонные растворители, и неполярные растворители, и смеси из двух или более из них.

Подходящие полярные апротонные растворители включают, например, дихлорометан (СН₂С12 или ЭСМ). тетрагидрофуран (ТНР), ацетон, метилэтилкетон (МЕК), диметилформамид (ΌΜΡ), диметилацетамид (ЭМАС). 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ΌΜΡυ), 1,3-диметил-2имидазолидинон (ΌΜΙ), Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил (АСN или МеСЦ), диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), пропионитрил, этилформиат, метилацетат (МеОАс), этилацетат (ЕЮАе), изопропилацетат (1рОАс), бутилацетат (ВиОАс), трет-бутилацетат, гексахлорацетон, диоксан, сульфолан, Ν,Ν-диметилпропионамид, нитрометан, нитробензол и гексаметилфосфорамид.

Подходящие полярные протонные растворители включают, например, спирты и гликоли, такие как Н₂О, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, изопропанол (ΙΡΑ), 1-бутанол (1-ВиОН), 2-бутанол (2ВиОН), изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол, глицерин и метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ).

Предпочтительные растворители включают, например, ацетон, Н₂О, СН₂С1₂, метанол, этанол, МЕК, ΙΡΑ и ЕЮАс.

Исходя из настоящего раскрытия другие подходящие для получения взвесей соединения (I) растворители, помимо проиллюстрированных выше, будут известны специалисту в настоящей области техники.

Для ускорения кристаллизации к любой кристаллизационной смеси можно добавить затравочные монокристаллы. Как будет очевидно специалисту в настоящей области техники, затравку применяют в качестве средства контроля роста конкретной кристаллической формы или в качестве средств контроля распределения размера частиц в кристаллическом продукте. Соответственно расчет количества необходимых затравочных кристаллов зависит от размера доступного затравочного кристалла и необходимого среднего размера получаемых частиц, как описано, например, в работе ΡΐΌβπιιηιικά соо1шд οί Ьа1с11 сгуз1а1Нхег5, МиШи, РУ. е! а1., Сйеш1са1 Еидтеетшд 8с1еисе, 26:369-377 (1971). Как правило, для эффективного контроля за ростом кристаллов в загрузке необходимы затравочные кристаллы небольшого размера.

Затравочные кристаллы небольшого размера можно получить посредством просеивания через сито, размалывания или тонкого измельчения более крупных кристаллов или посредством микрокристаллизации растворов. Необходимо проявлять осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привело в результате к какому-либо изменению упорядоченности структуры необходимой кристаллической формы или модификациям формы (т.е. превращению в аморфный или другой полиморф).

Охлажденную смесь можно отфильтровывать под действием вакуума, а выделенные твердые фазы можно промыть при помощи подходящего растворителя, такого как холодный рекристаллизационный растворитель, и высушить под действием продувки азотом с получением необходимой кристаллической формы. Выделенные твердые фазы можно проанализировать с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, такой как 88КМК, ЭЗС, ΡΧΚΌ или т.п., для подтверждения образования предпочтительной кристаллической формы продукта. Конечную кристаллическую форму, как правило, получают в количестве, превышающем приблизительно 70 мас.% выделенного продукта, но предпочтительно превышающем 90 мас.% соединения (I), изначально используемого в процедуре кристаллизации. В случае необходимости продукт можно размалывать или пропускать через сито с определенным размером ячеек для придания продукту однородной формы.

Кристаллические формы можно получать непосредственно из реакционной среды на конечной стадии способа получения соединения (I). Это можно достичь, например, посредством использования на конечной стадии способа растворителя или смеси растворителей, из которых можно кристаллизовать соединение (I). Альтернативно, кристаллические формы можно получить посредством методик дистилляции или добавления растворителей. Подходящие растворители для такой цели включают любые из тех растворителей, которые описаны в настоящем документе, включая протонные полярные растворители,

- 4 032092 такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны.

В качестве общего руководства реакционную смесь можно профильтровывать для удаления любых нежелательных примесей, неорганических солей и т.п. с последующим промыванием при помощи реакционного или кристаллизационного растворителя. Полученный в результате раствор можно сконцентрировать для удаления избытка растворителя или газообразных компонентов. В случае использования дистилляции итоговое количество собранного дистиллята может отличаться в зависимости от факторов процесса, включая, например, размер емкости, способность к перемешиванию и т.п., в качестве общего руководства, перед осуществлением замены растворителя реакционный раствор можно подвергнуть дистилляции до приблизительно (фракция (1/10)) исходного объема. Из реакционной смеси можно взять образцы и проанализировать для определения степени реакции и мас.% продукта в соответствии со стандартными технологическими методиками. При необходимости для оптимизации концентрации в реакционной смеси можно добавить дополнительный реакционный растворитель или его можно удалить. Предпочтительно конечную концентрацию доводят до приблизительно 50 мас.%, в точке которой, как правило, в результате получается взвесь.

Предпочтительным может быть добавление растворителей непосредственно в реакционную емкость без дистилляции реакционной смеси. Предпочтительными растворителями для такой цели являются растворители, которые могут в итоге участвовать в образовании кристаллической решетки, как осуждалось выше в связи с заменой растворителя. Несмотря на то что конечная концентрация может изменяться в зависимости от необходимой степени чистоты, выхода и т.п., конечная концентрация соединения (I) в растворе составляет предпочтительно от приблизительно 4% до приблизительно 7%. Реакционную смесь можно размешивать после добавления растворителя и одновременно подогревать. Для иллюстрации реакционную смесь можно размешивать в течение приблизительно 1 ч при нагревании до приблизительно 70°С. Реакционную смесь предпочтительно фильтруют горячей и промывают при помощи либо реакционного растворителя, либо добавляемого растворителя, либо их комбинации. Для инициации кристаллизации к любому кристаллизационному раствору можно добавить затравочные монокристаллы.

Различные описанные в настоящем документе формы можно отличать друг от друга посредством применения различных аналитических методик, известных любому рядовому специалисту в настоящей области техники. Такие методики включают без ограничения спектроскопию ядерного магнитного резонанса твердого тела (88ΝΜΚ), рентгеновскую порошковую дифрактометрию (ΡΧΚΌ), дифференциальную сканирующую калориметрию (И8С) и/или термогравиметрический анализ (ТСЛ).

Специалисту в настоящей области будет очевидно, что дифракционную рентгенограмму можно получить с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, широко известно, что в зависимости от используемых условий измерения на дифракционной рентгенограмме могут изменяться интенсивности. Кроме того, следует понимать, что относительные интенсивности также могут изменяться в зависимости от экспериментальных условий, и соответственно не следует учитывать точный порядок интенсивности. В дополнение к этому погрешность измерения дифракционного угла для традиционной дифракционной рентгенограммы обычно составляет приблизительно 5% или менее, и такой градус погрешности измерения следует учитывать как относящийся к вышеупомянутым дифракционным углам. Таким образом, должно быть понятно, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничены кристаллическими формами, которые дают дифракционные рентгенограммы, полностью идентичные дифракционным рентгенограммам, изображенным на сопровождающих фигурах, которые раскрыты в настоящем документе. Любые кристаллические формы, которые дают дифракционные рентгенограммы, практически идентичные рентгенограммам, раскрытым в сопровождающих фигурах, подпадают в объем настоящего изобретения. Способность установить практически идентичные значения дифракционных рентгенограмм находится в рамках компетенции любого специалиста в настоящей области техники.

В соответствии с одним аспектом по настоящему изобретению форму Н.5-1 соединения (I) можно охарактеризовать параметрами элементарной ячейки, практически равными следующим значениям:

размеры ячейки: а=13,6547(3) А, Ь=18,7590(3) А, с=24,7370(5) А, α=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа: 12(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, плотность (расчетная): 1,401 мг/м³, причем измерение кристаллической формы осуществлено при температуре приблизительно 23°С.

В соответствии с другим аспектом форму Н.5-1 можно охарактеризовать по относительным атомным координатам, практически таким, которые перечислены в табл. 1.

- 5 032092

В соответствии с другим аспектом форму Н.5-1 можно охарактеризовать по порошковой дифракционной рентгенограмме, включающей следующие значения 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 5,9, 7,2, 12,0, 15,7,

17.2, 18,9, 20,3, 24,2 и 26,1, при комнатной температуре.

В соответствии с другим аспектом форму НС1:8Л-1 соединения (I) можно охарактеризовать по параметрам элементарной ячейки, практически равным следующим значениям:

размеры ячейки: а=8,3746(2) А, Ь=20,2236(5) А, с=21,3099(6) А, а=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа: Р2(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, плотность (расчетная): 1,368 мг/м³, причем измерение кристаллической формы осуществлено при температуре приблизительно 23°С.

В соответствии с другим аспектом форму НС1:8Л-1 можно охарактеризовать по относительным атомным координатам, практически таким, которые перечислены в табл. 2.

В соответствии с другим аспектом форму НС1:8Л-1 можно охарактеризовать по порошковой дифракционной рентгенограмме, включающей следующие значения 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 6,0, 8,3, 8,7,

12.3, 16,2, 16,7, 17,5, 19,9 и 20,4, при комнатной температуре.

В соответствии с другим аспектом по настоящему изобретению форму Р13 соединения (I) можно охарактеризовать по порошковой дифракционной рентгенограмме, включающей следующие значения 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 8,4, 8,9, 12,7 и 17,9.

Описанные в настоящем документе кристаллические формы соединения (I) можно составить в фармацевтические композиции и/или использовать в терапевтических и/или профилактических способах. Такие способы включают без ограничения введение кристаллического соединения (I), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными средствами, включая средства, которые могут быть пригодны при лечении упомянутых в настоящем документе осложнений.

Терапевтически эффективное количество подразумевают как включающее количество кристаллических форм соединения (I), которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для ингибирования фактора XI;. При применении соединения (I) в комбинации с другим лекарственным препаратом комбинация описанных в настоящем документе соединений может дать в результате синергическую комбинацию. Синергизм, который описан, например, у Сйои с1 а1., Αάν. Енхушс Ксщ.11.. 22:2755 (1984), имеет место, если эффект соединений при введении в комбинации превосходит аддитивный эффект соединений при отдельным введении в виде одного средства. Как правило, синергический эффект наиболее явно наблюдают при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может быть выражен в более низкой цитотоксичности, повышенном антитромботическом эффекте или некоем другом благоприятном эффекте комбинации по сравнению с отдельными компонентами.

Применяемые в настоящем документе термины осуществление лечения или лечение охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают: (а) предупреждение появления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, в случае, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но все еще не было диагностировано на его предмет; (Ь) приостановку болезненного состояния, т.е. купирование его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е. инициирование ремиссии болезненного состояния.

Кристаллические формы соединения (I) и фармацевтические композиции с ними могут быть пригодны для ингибирования фактора XI;. Соответственно настоящее изобретение относится к способам лечения и/или предупреждения тромбоэмболических осложнений у млекопитающих (т.е. осложнений, ассоциированных с фактором XI;). В целом, тромбоэмболическое осложнение является заболеванием системы кровообращения, спровоцированным сгустками крови (т.е. заболеваниями, характеризующимися образованием фибрина, активацией тромбоцитов и/или агрегацией тромбоцитов). Применяемый в настоящем документе термин тромбоэмболические осложнения включает артериальные сердечнососудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца. Применяемый в настоящем документе термин тромбоэмболические осложнения также включает конкретные осложнения, выбранные без ограничения из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердия, первого или рецидива инфаркта миокарда, скоропостижной смерти от ишемии, преходящего ишемического приступа, инсульта, атеросклероза, периферического облитерирующего артериита, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза мозговых артерий, церебральной эмболии, почечной эмболии, эмболии легких и тромбоза, спровоцированного (а) искусственными клапанами или другими имплантатами, (Ь) постоян

- 6 032092 ными катетерами, (с) стентами, (й) аппаратом искусственного кровообращения, (е) гемодиализом или (ί) другими процедурами, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, которая способствует развитию тромбоза. Необходимо отметить, что тромбоз включает окклюзию (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические осложнения могут быть спровоцированы состояниями, включающими без ограничения атеросклероз, оперативное вмешательство или послеоперационные осложнения, длительную иммобилизацию, артериальную фибриляцию, врожденную тромбофилию, злокачественную опухоль, сахарный диабет, эффекты от лекарственных препаратов или гормонов и осложнения при беременности. Полагают, что противокоагулирующий эффект соединений по настоящему изобретению связан с ингибированием фактора Х1а или тромбина.

Способы предпочтительно включают введение пациенту фармацевтически эффективного количества новых кристаллов по настоящему изобретению, предпочтительно в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными средствами. Относительные пропорции активного ингредиента и носителя и/или вспомогательного средства можно определить, например, по растворимости и химической природе материалов, выбранного пути введения и с помощью стандартной фармацевтической практики.

Кристаллические формы соединения (I) можно вводить пациенту в таких пероральных лекарственных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы с замедленным высвобождением или отложенным высвобождением), драже, порошки, гранулы, крепкие настои, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Их также можно вводить во внутривенной (болюсной или инфузионной), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, причем все применяемые лекарственные формы хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Их можно вводить отдельно, но традиционно их будут вводить с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Схема дозирования для кристаллических форм соединения (I), разумеется, будет изменяться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и способ и пути его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса получателя; природа и выраженность симптомов; тип одновременного лечения; частота лечения; путь введения, функционирование почек и печени у пациента и необходимый эффект. Терапевт или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, купирования прогресса тромбоэмболического осложнения или для его противодействия. Очевидно, что приблизительно одновременно можно вводить несколько стандартных лекарственных форм. Дозировка кристаллической формы соединения (I), которая будет наиболее подходящей для профилактики или лечения, может варьировать с формой введения, выбранной конкретной кристаллической формой соединения и физиологическими характеристиками конкретного проходящего лечения пациента. В широком смысле изначально можно применять небольшие дозировки, а в случае необходимости их можно повышать с небольшими шагами увеличения до достижения необходимого эффекта при определенных обстоятельствах.

В качестве общего руководства у взрослого подходящие дозы могут варьировать в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела и входящих в него всех комбинациях и подкомбинациях диапазонов и конкретных доз. Предпочтительные дозы могут составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг по массе тела в сутки при помощи ингаляции, предпочтительно 0,1-70, более предпочтительно 0,5-20 мг/кг по массе тела в сутки посредством перорального введения и от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно 0,01-10 мг/кг по массе тела в сутки посредством внутривенного введения. В каждом конкретном случае дозы можно определить в соответствии с факторами, характерными для подлежащего лечению субъекта, такими как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность лекарственного препарата. Кристаллические формы соединения (I) можно вводить однократной суточной дозой или полную суточную дозировку можно вводить разделенными дозами в два, три или четыре приема в сутки.

Для перорального введения в твердой форме, такой как таблетка или капсула, кристаллические формы соединения (I) можно комбинировать с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.

Предпочтительно в дополнение к активному ингредиенту твердые лекарственные формы могут содержать ряд дополнительных ингредиентов, называемых в настоящем документе вспомогательными средствами. Такие вспомогательные средства включают среди прочих разбавители, связывающие средства, смазывающие средства, регуляторы сыпучести и разрыхляющие средства. Также могут быть включены окрашивающие средства. В контексте настоящего документа разбавители представляют собой средства, которые обеспечивают составу объем для придания таблетке удобного для спрессовывания размера. Примерами разбавителей являются лактоза и целлюлоза. В контексте настоящего документа связывающие средства являются средствами, применяемыми для придания сцепляющих свойств порошковому материалу для облегчения обеспечения того, что таблетка будет сохраняться целостной по

- 7 032092 сле спрессовывания, а также при этом у порошка улучшатся свойства текучести. Примерами типичных связывающих средств являются лактоза, крахмал и различные сахара. В контексте настоящего документа смазывающие средства имеют несколько функций, включая предупреждение прилипания таблеток на оборудование для спрессовывания и улучшение потока гранулированных частиц перед спрессовыванием или заключением в оболочку. Смазывающими средствами в большинстве случаев являются гидрофобные материалы. Однако злоупотребление смазывающими средствами является нежелательным, так как оно может привести в результате к получению состава с пониженной распадаемостью и/или задержке растворения лекарственного вещества. В контексте настоящего документа регуляторы сыпучести относятся к веществам, которые могут улучшить характеристики текучести гранулированного материала. Примеры регуляторов сыпучести включают тальк и коллоидный диоксид кремния. В контексте настоящего документа разрыхляющие средства представляют собой вещества или смесь веществ, добавляемые к составу для облегчения размельчения или распада твердой лекарственной формы после введения. Материалы, которые могут служить в качестве разрыхляющих средств, включают разновидности крахмала, глины, целлюлозы, альгины, смолы и сшитые полимеры. Группу разрыхляющих средств, называемых суперразрыхлителями, обычно в твердой лекарственной форме применяют в малых количествах, как правило, 1-10 мас.% по отношению к общей массе единицы дозирования. Кроскармеллоза, кросповидон и натрия крахмалгликолят соответственно представляют собой примеры сшитой целлюлозы, сшитого полимера и сшитого крахмала. Натрия крахмалгликолят разбухает в 7-12 раз за менее чем 30 с, осуществляя эффективное распадение содержащихся в нем гранулированных частиц.

Предпочтительно применяемый по настоящему изобретению разрыхлитель выбирают из группы, содержащей модифицированные крахмалы, натрия кроскармеллозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу и кросповидон. Более предпочтительным разрыхлителем согласно настоящему изобретению является модифицированный крахмал, такой как натрия крахмалгликолят.

Предпочтительные носители включают капсулы или спрессованные таблетки, которые содержат описанные в настоящем документе твердые фармацевтические лекарственные формы. Предпочтительные формы капсул или спрессованных таблеток обычно содержат терапевтически эффективное количество кристаллических форм соединения (I) и одно или несколько разрыхляющих средств в количестве, превышающем приблизительно 10 мас.% относительно общей массы содержимого капсулы или общей массы таблетки.

Предпочтительные составы капсул могут содержать кристаллические формы соединения (I) в количестве, составляющем от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг на капсулу. Предпочтительные составы спрессованных таблеток могут содержать кристаллические формы соединения (I) в количестве, составляющем от приблизительно 5 до приблизительно 800 мг на таблетку. Более предпочтительные составы содержат от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг на капсулу или спрессованную таблетку. Предпочтительно такая фармацевтическая лекарственная форма, капсула или спрессованная таблетка содержит терапевтически эффективное количество форм Н.5-1, Р13 и НС1:8А-1 соединения (I), поверхностно-активное вещество, разрыхлитель, связующее средство, смазывающее средство и необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, такие как разбавители, регуляторы сыпучести и т.п., причем разрыхлитель выбран из модифицированных крахмалов, натрия кроскармеллозы, кальция карбоксиметилцеллюлозы и кросповидона.

Для перорального введения в жидкой форме кристаллические формы соединения (I) можно комбинировать с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Жидкая композиция может содержать подслащивающее средство для придания композициям более приятного вкуса. Подслащивающее средство можно выбрать из сахара, такого как сахароза, маннит, сорбит, ксилит, лактоза и т.д., или сахарозаменителя, такого как цикламат, сахарин, аспартам и т.д. Если в качестве подслащивающего средства выбраны сахарозаменители, то количество, используемое в композиции по настоящему изобретению, будет значительно меньшим, чем при использовании сахаров. Учитывая это, количество подслащивающего средства может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% и входящих в него всех комбинациях и подкомбинациях диапазонов и конкретных количеств. Предпочтительные количества варьируют в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мас.%.

Более предпочтительными подслащивающими средствами являются сахара и, в частности, сахароза. Было обнаружено, что размер частиц применяемой порошковой сахарозы оказывает значительное влияние на физические свойства завершенной композиции и его итоговый вкус при приеме. Предпочтительный размер частиц сахарозного компонента при применении варьирует в диапазоне от 200 до менее 325 меш стандартного сита США и входящих в него всех комбинациях и подкомбинациях диапазонов и конкретных размеров частиц.

Стерильные растворы для инъекционного введения можно получать посредством включения кристаллических форм соединения (I) в необходимых количествах в соответствующий растворитель, при необходимости с разнообразными другими перечисленными в настоящем документе ингредиентами, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии можно получать посредством включения стерилизованного активного ингредиента в стерильный наполнитель, который содержит дисперси

- 8 032092 онную среду и любые другие необходимые ингредиенты. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для введения инъекцией предпочтительные способы получения могут включать методику вакуумной сушки и сушки с вымораживанием, с помощью которых на выходе можно получить порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из его подвергнутого ранее стерилизацией фильтрованием раствора.

После ознакомления с идеями настоящего раскрытия специалисту в настоящей области техники будет очевидно, что при растворении соединение (I) теряет свою кристаллическую структуру, и, таким образом, его рассматривают в качестве раствора соединения (I). Тем не менее, все формы по настоящему изобретению можно применять для получения жидких составов, в которых соединение (I) может быть, например, растворено или суспендировано. В дополнение к этому кристаллические формы соединения (I) можно включать в твердые составы.

Жидкие композиции также могут содержать другие компоненты, обычно используемые при составлении фармацевтических композиций. Одним примером таких компонентов является лецитин. Его применяют в композициях по настоящему изобретению в качестве эмульгирующего средства в диапазоне, составляющем от 0,05 до 1 мас.% , и входящих в него всех комбинациях и подкомбинациях диапазонов и конкретных количеств. Более предпочтительно эмульгирующие средства можно использовать в количестве, составляющем от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мас.%. Другими примерами компонентов, которые можно применять, являются противомикробные консерванты, такие как бензойная кислота или парабены, суспендирующие средства, такие как коллоидный диоксид кремния, антиоксиданты, местные пероральные анестезирующие средства, вкусовые добавки и красители.

Выбор таких оптимальных компонентов и уровня их применения в композициях по настоящему изобретению находится в рамках уровня навыков специалиста в настоящей области техники и еще лучше будет понятен из приведенных далее в настоящем документе демонстрационных примеров.

Кристаллические формы соединения (I) также можно связывать с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать сополимер поливинилпирролидина и пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитолиловыми остатками. Более того, кристаллическое соединение (I) можно связать с классом биоразлагаемых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, полигликолиевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолиевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Желатиновые капсулы кристаллических форм соединения (I) могут содержать кристаллическое соединение (I) и описанные в настоящем документе жидкие или твердые композиции. Желатиновые капсулы также могут содержать порошковые носители, такие как производные лактозы, крахмала, целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Аналогичные разбавители можно применять для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно производить в качестве продуктов с замедленным высвобождением для обеспечения продолжительного высвобождения лекарственного препарата на протяжении нескольких часов. Таблетки можно покрыть сахарной оболочкой, или можно покрыть пленкой для маскировки неприятного вкуса и для защиты таблетки от воздушной среды, или можно покрыть кишечно-растворимой оболочкой для избирательной распадаемости в желудочно-кишечном тракте.

В целом, подходящими носителями вводимых парентерально растворов являются вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентеральных растворов получают путем растворения кристаллического соединения (I) в носителе и в случае необходимости добавления буферизирующих веществ. Подходящими стабилизирующими средствами являются такие антиоксиданты, как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо в отдельности, либо в комбинации. Также можно использовать лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ΕΌΤΑ. Парентеральные растворы также могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в работе ВеттДопД Ркагтасеикса1 8с1епсе8, Маск РиЫБЫпд Со., раскрытие которой включено в настоящее описание с помощью ссылки в полном его объеме. Далее проиллюстрированы подходящие фармацевтические лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению.

Капсулы.

Большое количество отдельных капсул можно получить посредством заполнения каждой стандартной, состоящей из двух частей, твердой желатиновой капсулы 100 мг порошкового активного ингредиента (т.е. ингибитора фактора Хк·!). 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь активного ингредиента в усваиваемом масле, таком как соевое масло, масло семян льна или

- 9 032092 оливковое масло, можно приготовить и ввести посредством насоса вытесняющего действия в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы затем следует промыть и высушить.

Таблетки.

При помощи стандартных процедур можно получить большое количество таблеток так, чтобы дозированная единица состояла из 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для улучшения вкусовых качеств или замедления всасывания можно нанести соответствующие покрытия.

Суспензия.

Для перорального введения можно приготовить водную суспензию так, чтобы каждые 5 мл содержали 25 мг мелкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита в соответствии с Фармакопеей США (И.8.Р.) и 0,025 мг ванилина.

Инъекционное лекарственное средство.

Парентеральную композицию, подходящую для введения посредством инъекции, можно получить путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоле и воде. Раствор стерилизуют посредством традиционно применяемых методик.

Назальный спрей.

Получают такой водный раствор, чтобы каждый 1 мл содержал 10 мг активного ингредиента, 1,8 мг метилпарабена, 0,2 мг пропилпарабена и 10 мг метилцеллюлозы. Раствор разливают в 1 мл флаконы.

Легочной ингалятор.

Гомогенную смесь активного ингредиента в полисорбате 80 готовят так, что конечная концентрация активного ингредиента будет составлять 10 мг на емкость, а конечная концентрация полисорбата 80 в емкости будет составлять 1 мас.%. Смесь разливают в каждый сосуд, обжимают клапаны на сосуде, и под давлением добавляют необходимое количество дихлоротетрафторэтана.

Предпочтительная кристаллическая форма соединения (I) может служить в качестве компонента (а) по настоящему изобретению и независимо может быть представлена в любой лекарственной форме, такой как описанные выше лекарственные формы, а также ее можно вводить в различных описанных выше комбинациях. Должно быть понятно, что в приведенном далее описании компонент (Ь) представляет собой одно или несколько описанных в настоящем документе средств, подходящих для комбинированной терапии.

Таким образом, кристаллические формы соединения (I) можно применять в отдельности или в комбинации с другими диагностическими, антикоагулирующими, антиагрегантными, фибринолитическими, антитромботическими и/или профибринолитическими средствами. Например, добавочное введение ингибиторов фактора Х1а со стандартным гепарином, низкомолекулярным гепарином, прямыми ингибиторами тромбина (т.е. гирудином), аспирином, антагонистами рецептора фибриногена, стрептокиназой, урокиназой и/или тканевым активатором плазминогена может дать в результате улучшенную антитромботическую или тромболитическую эффективность или действенность. Описанные в настоящем документе кристаллы можно вводить для лечения тромботических осложнений у различных животных, таких как приматы, включая людей, овцы, лошади, крупный рогатый скот, свиньи, собаки, крысы и мыши. Ингибирование фактора Х1а может быть полезно не только при антикоагулирующей терапии индивидуумов, имеющих тромботические состояния, но также может быть необходимо при ингибировании коагуляции крови с тем, чтобы предупредить коагуляцию цельной крови при хранении и чтобы предупредить коагуляцию в других биологических образцах для тестирования или хранения. Таким образом, любой ингибитор фактора Х1а, включая описанные в настоящем документе кристаллические формы соединения (I), можно добавлять или вводить в контакт с любой средой, содержащей или предположительно содержащей фактор Х1а, и в которой он может быть необходим для ингибирования коагуляции крови.

Кристаллические формы соединения (I) можно применять в комбинации с любым антигипертензивным средством, или холестерин- или липидрегулирующим средством, или одновременно при лечении рестеноза, атеросклероза или высокого давления крови. Некоторые примеры средств, которые могут быть пригодны в комбинации с новой формой соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением при лечении высокого давления крови, включают, например, соединения из следующих классов: бетаблокаторы, ингибиторы АСЕ, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-рецепторов. Некоторые примеры средств, которые могут быть пригодны в комбинации с соединением в соответствии с настоящим изобретением при лечении повышенных уровней содержания холестерина или дисрегулированных уровней содержания липидов, включают соединения, известные как ингибиторы НМССоА редуктазы, или соединения класса фибратов.

Соответственно компоненты (а) и (Ь) по настоящему изобретению можно составить вместе в отдельной единице дозирования (то есть объединить вместе в одной капсуле, таблетке, порошке или жидкости и т.д.) в виде комбинированного лекарственного средства. Если компоненты (а) и (Ь) не составляют вместе в отдельную единицу дозирования, компонент (а) можно вводить одновременно с компонентом (Ь) или в любом порядке, например первым можно вводить компонент (а) по настоящему изобрете

- 10 032092 нию с последующим введением компонента (Ь), или их можно вводить в обратном порядке. Если компонент (Ь) содержит более одного средства, такие средства можно вводить вместе или в любом порядке. Если их не вводят одновременно, то предпочтительно введение компонента (а) и (Ь) происходит в пределах менее приблизительно одного часа. Предпочтительно путь введения компонента (а) и (Ь) является пероральным. Несмотря на то что может быть предпочтительным, чтобы как компонент (а), так и компонент (Ь) вводили одинаковым путем (т.е., например, оба перорально) или лекарственной формой, при необходимости каждый из них можно вводить различными путями (то есть, например, один компонент комбинированного лекарственного средства можно вводить перорально, а другой компонент можно вводить внутривенно) или лекарственными формами.

Фармацевтические наборы, которые могут быть пригодны для лечения различных осложнений и которые содержат терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей новую форму соединения (I) в одной или нескольких стерильных емкостях, также подпадают под объем настоящего изобретения. Наборы могут дополнительно содержать традиционные компоненты для фармацевтического набора, которые с легкостью будут понятны специалистам в настоящей области после ознакомления с настоящим раскрытием. Стерилизацию емкости можно осуществлять при помощи традиционной методики стерилизации, хорошо известной специалистам в настоящей области.

Настоящее изобретение дополнительно описано в приведенных далее примерах. Все примеры являются конкретными примерами. Такие примеры не нужно рассматривать в качестве ограничивающих объем прилагаемой формулы изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение монокристаллических форм Н.5-1 и НС1:8А-1.

Рентгенографическое измерение монокристалла форм Н.5-1 и НС1:8А-1.

Рентгеноскопические данные по монокристаллам собирали на дифрактометре Вгикег АХ8 АРЕХ II с генератором М1сго81агН при помощи СиКа-излучения (λ=1,5418 А). Индексирование и обработку измеренных данных интенсивностей на рентгенограмме осуществляли при помощи пакета программного обеспечения АРЕХ2 (Вгикег АХ8, Шс., Мэдисон, Висконсин, США). Структуру расшифровывали прямыми способами и уточняли на основе наблюдаемых отражений при помощи кристаллографического пакета 8НЕЬХТЬ (Вгикег АХ8, Шс., Мэдисон, Висконсин, США). Полученные атомные параметры (координаты и температурные факторы) уточняли посредством полноматричного метода наименьших квадратов. Минимизированная при уточнении функция представляла собой Х_Ш(|Р_О|-|Р_С|)². К определяли как Х||Р0|-|РС||/Х|Р0|, при К„=[ХШ(|РО|-|РС|)²/ХШ|Р_О|²]^1/2, где является соответствующей весовой функцией от погрешностей в наблюдаемых интенсивностях. Карты разностного синтеза Фурье проверяли на всех стадиях уточнения. Все не относящиеся к водороду атомы уточняли при помощи параметров анизотропной температурной деформации. Атомы водорода рассчитывали исходя из абсолютизированной геометрии со стандартными длинами и углами связей и уточняли при помощи модели наездника.

Получение монокристаллической формы Н.5-1.

Кристаллическую форму Н.5-1 (полугидрат) получали посредством добавления 3 мг соединения (I) к 0,7 мл раствора этилацетата и метанола (1:1). Желтые кристаллы призматической формы наблюдали спустя одни сутки медленного выпаривания раствора при комнатной температуре.

Данные кристаллической структуры:

размеры элементарной ячейки:

а=13,6547(3) А,

Ь=18,7590(3) А, с=24,7370(5) А, а=90°, β=90°, γ=90°, объем=6336,3(2) А³, кристаллическая система: орторомбическая, пространственная группа: 12(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, плотность (расчетная)=1,401 мг/м³, причем измерение кристаллической формы осуществляли при температуре приблизительно 23°С.

- 11 032092

Таблица 1

Атомные координаты (х10⁴) и параметры эквивалентной изотропной деформации (А²х10³) для соединения (I) Н.5-1

	X	у	ζ	и(экв.)*
С1(1)	1142(1)	8638(1)	1383(1)	89(1)
Р(1)	1133(2)	7271(1)	862(1)	67(1)
0(1)	1102(2)	5533(1)	-724(1)	52(1)
0(2)	-779(1)	4373(1)	15(1)	48(1)
0(3)	-4534(2)	4606(1)	-1807(1)	62(1)
0(4)	-3952(2)	3964(2)	-2477(1)	109(1)
0(5)	3532(2)	3748(1)	1408(1)	63(1)
N(1)	1127(2)	8164(1)	-968(1)	56(1)
N(2)	1654(2)	7703(2)	-1270(1)	73(1)
N(3)	1416(3)	7825(2)	-1768(2)	91(1)
N(4)	759(3)	8363(2)	-1810(1)	97(1)
N(5)	1100(2)	5019(1)	102(1)	35(1)
N(6)	-311(2)	4095(1)	-837(1)	46(1)
N(7)	2057(2)	3304(1)	1616(1)	43(1)
N(8)	2218(2)	3810(1)	2664(1)	57(1)
С(1)	1203(2)	8493(2)	699(1)	57(1)
С(2)	1257(2)	9049(2)	342(2)	59(1)
С(3)	1267(2)	8920(2)	-203(2)	54(1)
С(4)	1218(2)	8232(2)	-398(1)	46(1)
С(5)	1210(2)	7639(1)	-54(1)	41(1)
С(6)	1193(2)	7804(2)	496(1)	49(1)
С(7)	593(3)	8565(2)	-1310(2)	81(1)
С(8)	1150(2)	6900(1)	-250(1)	42(1)
С(9)	1279(2)	6305(1)	22(1)	45(1)
С(10)	1151(2)	5598(1)	-230(1)	38(1)
С(11)	947(2)	4321(1)	-154(1)	33(1)
С(12)	1229(2)	3707(1)	214(1)	36(1)
С(13)	1543(2)	3812(1)	746(1)	35(1)
С(14)	1604(2)	4554(1)	977(1)	38(1)
С(15)	912(2)	5043(1)	686(1)	39(1)
С(16)	1171(2)	3021(1)	5(1)	50(1)
С(17)	1412(2)	2438(2)	321(1)	59(1)
С(18)	1711(2)	2537(2)	845(1)	55(1)
С(19)	1785(2)	3214(1)	1053(1)	41(1)
С(20)	-134(2)	4263(1)	-318(1)	35(1)
С(21)	-1221(2)	4098(2)	-1108(1)	42(1)
С(22)	-1223(3)	3919(2)	-1650(1)	76(1)
С(23)	-2072(3)	3948(2)	-1947(1)	78(1)
С(24)	-2943(2)	4163(2)	-1711(1)	47(1)
С(25)	-2940(2)	4313(1)	-1170(1)	40(1)
С(26)	-2096(2)	4271(1)	-864(1)	42(1)
С(27)	-3846(3)	4228(2)	-2041(1)	57(1)
С(28)	2912(2)	3605(2)	1747(1)	45(1)
С(29)	3099(2)	3770(2)	2335(1)	56(1)
С(30)	1304(2)	3112(2)	2016(1)	59(1)
С(31)	1666(3)	3151(2)	2584(1)	67(1)
С(32)	2477(4)	3923(2)	3236(1)	90(1)
0(18)	1006(2)	5000	2500	50(1)

* - и(экв.) определяют как одну треть следа ортогонализированного тензора ϋ¹·’.

- 12 032092

Получение монокристаллической формы НС1:8А-1.

Кристаллическую форму НС1:8Л-1(сольватированной соли моно-НС1) получали посредством добавления 2 мг соединения (I) к 0,7 мл раствора метанола, 2-бутанона и бутилацетата (2:1:1). Желтые кристаллы призматической формы наблюдали спустя одни сутки медленного выпаривания раствора при комнатной температуре.

Данные кристаллической структуры:

размеры элементарной ячейки: а=8,3746(2) А,

Ь=20,2236(5) А, с=21,3099(6) А, α=90°, β=90°, γ=90°, объем=3609,14(16) А³, кристаллическая система: орторомбическая, пространственная группа: Р2(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, плотность (расчетная)=1,368 мг/м³, причем измерение кристаллической формы осуществляют при температуре приблизительно 23°С. Таблица 2

Атомные координаты (х10⁴) и параметры эквивалентной изотропной деформации (А²х10³) для соединения (I) НС1:8А-1

	X	у	Ζ	и(экв.)*
С1(2)	4183(3)	7590(1)	7388(1)	73(1)
С(1)	5350(8)	5357(3)	-5(3)	58(2)
С(2)	5189(9)	5113(3)	606(3)	62(2)
С(3)	6122(9)	4563(3)	743(3)	62(2)
С(4)	7131(8)	4259(3)	322(4)	63(2)
С(5)	7186(9)	4508(4)	-278(4)	71(2)
С(6)	6312(9)	5055(4)	-435(3)	72(2)
С(7)	3624(12)	6026(4)	-680(4)	87(2)
С(8)	4120(11)	5408(4)	1083(3)	76(2)
С(9)	3311(10)	5137(4)	1500(4)	78(2)
С(10)	2308(8)	5511(3)	1938(3)	57(2)
С(11)	481(11)	4538(3)	1991(4)	79(2)
С(12)	-331(9)	4186(3)	2541(4)	71(2)
С(13)	-1725(8)	4599(3)	2754(3)	56(2)
С(14)	-1568(8)	5294(3)	2755(3)	51(2)
С(15)	41(8)	5604(3)	2612(3)	50(2)
С(16)	-3161(9)	4326(3)	2946(3)	59(2)
С(17)	-4444(9)	4719(4)	3106(3)	69(2)
С(18)	-4286(9)	5400(4)	3088(4)	70(2)
С(19)	-2842(8)	5689(3)	2911(3)	60(2)
С(20)	938(8)	5679(3)	3244(3)	54(2)
С(21)	971(8)	6440(3)	4151(3)	53(2)
С(22)	2064(8)	6122(3)	4526(3)	61(2)
С(23)	2282(8)	6336(4)	5147(3)	62(2)
С(24)	1416(8)	6856(3)	5378(3)	54(2)
С(25)	315(9)	7169(3)	4999(3)	64(2)
С(26)	103(9)	6969(3)	4387(3)	62(2)
С(27)	1629(9)	7122(4)	6032(3)	67(2)

- 13 032092

С(28)	-4232(14)	3275(4)	2493(4)	101(3)
С(29)	-3869(13)	2532(4)	2464(4)	96(3)
С(30)	-2699(9)	2550(3)	3483(3)	66(2)
С(31)	-2625(9)	3285(3)	3458(3)	60(2)
С(32)	-5588(10)	2286(4)	3384(5)	102(3)
С1(1)	8255(3)	3595(1)	563(1)	95(1)
Р(1)	6062(6)	4310(2)	1340(2)	93(1)
N(1)	4510(8)	5920(3)	-180(3)	71(2)
N(2)	4579(11)	6492(3)	148(3)	96(2)
N(3)	3701(14)	6911(4)	-149(5)	123(3)
N(4)	3089(12)	6638(4)	-679(4)	116(3)
N(5)	1037(7)	5207(2)	2179(2)	58(1)
N(6)	645(7)	6263(2)	3524(2)	58(1)
N(7)	-3312(7)	3606(2)	2977(3)	60(1)
N(8)	-3972(7)	2250(3)	3097(3)	68(2)
0(1)	2620(6)	6081(2)	2096(2)	70(1)
0(2)	1744(6)	5235(2)	3465(2)	63(1)
0(3)	971(7)	7602(3)	6233(2)	91(2)
0(4)	2705(7)	6777(2)	6357(2)	81(2)
0(5)	-1867(7)	3575(2)	3864(3)	80(2)
0(18)	8222(7)	5981(2)	1227(2)	70(1)
0(28)	489(6)	5435(3)	69(3)	103(2)
О(38В)	9450(30)	6486(13)	631(17)	126(8)
О(38А)	9170(30)	6463(11)	1022(13)	136(7)
О(38С)	9560(30)	6237(13)	140(14)	137(8)

* - и(экв.) определяют как одну треть следа ортогонализированного тензора И¹·’.

Пример 2.

Получение формы НС1:8А-1.

В реакторе 415 г высушенного неочищенного соединения (I) растворяли в 9,0 кг раствора этанола с крепостью 200 и очищенной воды (70:30). Загрузку нагревали до 66°С и подвергали тонкому фильтрованию в другой реактор. Для ополаскивания первого реактора применяли 708 г раствора этанол/вода и пропускали через фильтр в реактор, содержавший растворенную смесь. Температуру загрузки понижали до 50°С и одной порцией добавляли 2,24 г соединения (I). Спустя 30 мин загрузку охлаждали до 0°С на протяжении 4 ч и позволяли ей выдержаться при такой температуре в течение 60 мин. Температуру загрузки затем повышали до 50°С на 2-часовой период и выдерживали на протяжении дополнительных 30 мин. Затем еще раз температуру загрузки уменьшали до 0°С на 4 ч, к загрузке добавляли 2,9 л этанола с крепостью 200. Взвесь фильтровали при 0°С, а влажный осадок дважды промывали при помощи 0,9 л этанола с крепостью 200. Влажный осадок сушили в вакуумной печи при 40°С в течение минимум 12 ч и до тех пор, пока содержание этанола не составляло <6,6 мас.%. Полученный объемный материал характеризовали при помощи анализов ΡΧΚΏ (ΘΑΏΏ8-ΝΒ), Э8С и ТОЛ, и результаты приведены на фиг. 1, 4 и 7.

Данные по ΡΧΚΏ получали при помощи Вгикег С2 ΘΆΏΌ8. Излучение представляло собой СиКа (40 кВ, 40 мА). Расстояние между детектором и образцом составляло 15 см. Порошковые образцы помещали в запаянные стеклянные капилляры диаметром 1 мм или менее, во время сбора данных капилляр вращали. Данные собирали примерно для 2<2Θ<35° со временем экспозиции образца, составлявшим по меньшей мере 1000 с. Полученные в результате кривые двумерной дифракции интегрировали с получением 1-мерной ΡΧΚΏ-рентгенограммы с размером шага 0,05° 2Θ в примерном диапазоне 2-35° 2Θ.

Гибридные моделируемые порошковые рентгенограммы получали, как описано в литературе (Υΐη

8. е! а1., Атепсап Рйагтасеийса1 Кехмехм, 6(2):80 (2003)). Получали параметры ячейки при комнатной температуре в результате осуществления уточнения ячейки при помощи программы Се11Ке1те.х18. Вводимые данные в программу включали 2-тета положение приблизительно 10 отражений, полученных из экспериментальной порошковой диаграммы при комнатной температуре; соответствующие индексы Миллера, Ш, присваивали на основании данных по монокристаллу, собранных для изоструктурного аналога. Кристаллическую структуру для представляющей интерес молекулы получали с помощью двухстадийного способа: (1) посредством замены аналоговой молекулы в экспериментальной аналоговой кристаллической структуре на представляющую интерес молекулу, на этой стадии фиксировали ориентацию и положение представляющей интерес молекулы в элементарной ячейке аналогового соединения; (2) встраивания представляющей интерес молекулы в ячейку при комнатной температуре, полученной из

- 14 032092 экспериментальной РХВЭ представляющей интерес молекулы, как описано выше. На этой стадии молекулы встраивали таким образом, чтобы сохранялись размер и форма молекулы и положение молекул относительно исходной ячейки, но учитывались увеличение/укорочение межмолекулярных расстояний с ячейкой. Новую (гибридную) РХВЭ рассчитывали (посредством программного обеспечения либо А1ех, либо Ьай1сеУ1ете) на основании кристаллической структуры, полученной как описано выше.

Э8С (открытый тигель).

Э8С-эксперименты осуществляли в ТА Ш8ТВиМЕЭТ8® моделей 02000, 01000 или 2920. Образец (приблизительно 2-10 мг) взвешивали в алюминиевом тигле, точно регистрировали до сотых миллиграмма и переносили в Ό8Ο Прибор продували газообразным азотом со скоростью потока 50 мл/мин. Данные собирали в диапазоне от комнатной температуры до 300°С при скорости подогрева 10°С/мин. График строили с эндотермическими пиками с вершинами вниз.

ТОЛ (открытый тигель).

Э8С-эксперименты осуществляли в ТА Ш8ТВиМЕЭТ8® моделей 05000, 0500 или 2950. Образец (приблизительно 4-30 мг) помещали в предварительно тарированный платиновый тигель. Вес образца точно измеряли и регистрировали до тысячных миллиграмма при помощи прибора. Термошкаф продували газообразным азотом со скоростью потока 100 мл/мин. Данные собирали в диапазоне от комнатной температуры до 300°С при скорости подогрева 10°С/мин.

Пример 3. Получение формы Н.5-1.

Растворяли 60 г высушенного неочищенного соединения (I) в 240 мл этанола с крепостью 200 (4 мл/г) при комнатной температуре. За одну порцию добавляли 13,25 мл триэтиламина (1,1 экв.) и реакционную смесь выдерживали в течение минимум 3 ч. Раствор охлаждали до 0°С и сохраняли при такой температуре в течение минимум 30 мин. Взвесь фильтровали, и твердую фазу промывали при помощи 30 мл этанола с крепостью 200 (0,5 мл/г). Влажный осадок растворяли в 600 мл очищенной воды (10 мл/г) и размешивали в течение минимум 30 мин при комнатной температуре. Взвесь фильтровали, и твердую фазу промывали при помощи 120 мл очищенной воды (2 мл/г), а затем 180 мл очищенной воды (3 мл/г). Влажный осадок сушили при 45°С в условиях вакуума в течение минимум 12 ч. Полученный кристалл подвергали дополнительным анализам, и их результаты показаны на фиг. 2, 6 и 9.

Пример 4. Получение формы Р13.

Взвесь массой 6,8 г из примера 1 в 33 мл метанола (4,9 мл/г) и 102 мл дихлорметана (15 мл/г) нагревали до 40°С до перехода в гомогенный раствор. Атмосферную дистилляцию с добавлением постоянного объема дихлорметана (136 мл) осуществляли в течение следующего часа с сохранением температуры загрузки на уровне 40°С. Загрузку охлаждали до 15°С и инициировали замену растворителя с раствора дихлорометан/метанол на этилацетат при постоянном объеме под действием пониженного давления (150 мм рт.ст.). Температуру загрузки доводили до 37°С, 400 мл этилацетата применяли для завершения замещения растворителя на остаток 136 мл этилацетата в реакторе. Загрузку охлаждали до 20°С и позволяли выдерживаться в течение 12 ч. Взвесь отфильтровывали и полученный в результате влажный осадок сушили при 50°С под пониженным давлением в течение 6 ч. Сухой материал подвергали РХВЭ, ядерномагнитному резонансу твердого тела (88ΝΜΒ), и их результаты представлены на фиг. 3, 5, 8, 10 и 11.

Эксперименты ΝΜΒ твердого тела с вращением под магическим углом и кроссполяризацией к углероду (СРМА8) проводили на приборе Вгикег АУ III, работавшем с протонной частотой 400,1 МГц. Твердые образцы крутили с частотой 13 кГц в 4 мм роторе ΖγΟ₂. Время контакта составляло 3 млс, и его линейно увеличивали в протонном канале на 50-100% (Вейлей А.Е. е1 а1., 1. Сйет. Рйук., 103:6951 (1995); Ме1х, О. е1 а1., 1. Мадп. Векой. А, 110:219-227 (1994)). Релаксационную задержку поддерживали на уровне 20 с. Отщепление протона производили при помощи последовательности ТРРМ с импульсом в 4 мкс (номинальная ширина полосы 62,5 кГц). Ширина спектральной полосы составляла 300 ррт с центрированием на 100 ррт. Получали 4096 точки данных и нулями заполняли до 8192 перед аподизацией с 20 Гц уширением линий. Обычно перекрывались 2096 сигналов свободной индукции. Спектры опосредованно сравнивали с ТМ8 при помощи 3-метилглутаровой кислоты (Вапсй Ό. е1 а1., 8ο1ίά 81а1е Мс. Мад. Век., 30:125-129 (2006)). Для каждого эксперимента применяли примерно 70 мг образца.

Эксперименты ΝΜΒ твердого тела с вращением под магическим углом (МА8) и твердого тела с вращением под магическим углом и кроссполяризацией к фтору (СРМА8) проводили на приборе Вгикег АУ III, работавшем с протонной частотой 400,1 МГц. Твердые образцы крутили с частотой 11, 12 и 13 кГц в 4 мм роторе ΖγΟ₂. Регистрировали данные, собранные на 13 кГц. Релаксационную задержку поддерживали 30 с для МА8 и 5 с для экспериментов СРМА8. Отщепление протона производили для экспериментов СРМА8 при помощи последовательности ТРРМ с импульсом в 4 мкс (номинальная ширина полосы 62,5 кГц). Ширина спектральной полосы составляла 500 ррт с центрированием на -100 ррт. Получали 4096 точки данных и нулями заполняли до 8192 перед аподизацией с 20 Гц уширением линий. Обычно перекрывались 256 сигналов свободной индукции. Спектры опосредовано сравнивали с СС1₃Р при помощи РТРЕ (при -122 ррт).

Получали различные кристаллические формы соединения (I) и его сольваты, а их характерные положения пиков сведены в табл. 3. Данные элементарной ячейки и другие свойства по прилагаемым примерам сведены в табл. 4-6. Параметры элементарных ячеек получали из кристаллографического анализа

- 15 032092 монокристалла с помощью рентгеновских лучей. Подробный отчет об элементарных ячейках можно найти главе 3 в работе 81ои1 е! а1., Х-Кау 81гис1иге Эе1:егтта1:юп: А Ргасйса1 Ошбе, МасМ1Шап(1968).

Таблица 3

Характерные положения дифракционных пиков (градусы 2Θ±0,1) при комнатной температуре на основе высококачественной диаграммы, полученной при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с откалиброванным по 2Θ при помощи другого подходящего стандарта ΝΚΤ

НС1:8А-1	Свободное основание Н.5-1	Свободное основание Р13
6,0	5,9	8,4
8,3	7,2	8,9
8,7	12,0	12,7
12,3	15,7	17,9
16,2	17,2
16,7	18,9
17,5	20,3
19,9	24,2
20,4	26,1

Таблица 4

Параметры ячейки для монокристалла (вводимые) и гибридного (уточненные) для формы НС1:8А-1

Параметры ячейки	Вводимые	Уточненные
а (А)	8,3746	8,2562
Ь(А)	20,2236	20,2918
с (А)	21,3099	21,2423
а°	90	90
β°	90	90
γ°	90	90
Объем (А3)	3609,14	3558,77

Таблица 5

Углеродные химические сдвиги (сравненные с внешним ТМ8) для Р13

- 16 032092

11	56,8
12	57,6
13	58,6
14	61,7
15	118,1
16	121,7
17	122,0
18	122,5
19	123,0
20	124,2
21	126,1
22	127,1
23	127,9
24	129,0
25	129,9
26	130,5
27	130,6
28	131,8
29	132,6
30	133,3
31	135,0
32	139,9
33	140,4
34	143,6
35	146,1
36	147,3
37	156,6
38	157,9
39	159,2
40	160,4
41	165,7
42	166,3
43	168,7
44	169,7
45	171,4

Таблица 6

Химические сдвиги Р-19 (сравненные с внешним СС1₃Р) для Р13 ' ' (ррт)

В свете описанных выше идей по настоящему изобретению возможно большое количество модификаций и вариантов. Таким образом, необходимо понимать, что в рамках объема заявляемой формулы настоящее изобретение можно осуществлять на практике иначе, чем конкретно описано в настоящем документе.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллическая форма НС1:8А-1 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1- ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, имеющая порошковую дифракционную рентгенограмму, содержащую четыре или более характеристических пика при углах 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 6,0, 8,3, 8,7, 12,3, 16,2, 16,7, 17,5, 19,9 и 20,4°.
2. 2. Кристаллическая форма НС1:8А-1 по п.1, которая характеризуется порошковой дифракционной

   - 17 032092 рентгенограммой, соответствующей той, которая показана на фиг. 1.
3. 3. Кристаллическая форма НС1:8А-1 по п.1, которая характеризуется следующими параметрами элементарной ячейки:

   размеры ячейки:

   а=8,3746(2) А,

   Ь=20,2236(5) А, с=21,3099(6) А, а=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа: Р2(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, причем измерение кристаллической формы осуществлено при температуре приблизительно 23°С.
4. 4. Кристаллическая форма НС1:8А-1 по п.3, которая характеризуется относительными атомными координатами, перечисленными в табл. 2.
5. 5. Кристаллическая форма НС1:8А-1 по п.1, которая характеризуется параметрами элементарной ячейки, перечисленными в табл. 4.
6. 6. Кристаллическая форма Н.5-1 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, имеющая порошковую дифракционную рентгенограмму, содержащую четыре или более характеристических пика при углах 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 5,9, 7,2, 12,0, 15,7, 17,2, 18,9, 20,3, 24,2 и 26,1°.
7. 7. Кристаллическая форма Н.5-1 по п.6, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, соответствующей той, которая показана на фиг. 2.
8. 8. Кристаллическая форма Н.5-1 по п.6, которая характеризуется следующими параметрами элементарной ячейки:

   размеры ячейки:

   а=13,6547(3) А,

   Ь=18,7590(3) А, с=24,7370(5) А, а=90°, β=90°, γ=90°, пространственная группа: Ш(1)2(1)2(1), молекулы/асимметричная единица: 1, плотность (расчетная): 1,401 мг/м³, причем измерение кристаллической формы осуществлено при температуре приблизительно 23°С.
9. 9. Кристаллическая форма Н.5-1 по п.8, которая характеризуется относительными атомными координатами, перечисленными в табл. 1.
10. 10. Кристаллическая форма Р13 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, имеющая порошковую дифракционную рентгенограмму, содержащую четыре или более характеристических пика при углах 2Θ (СиКа λ=1,5418 А): 8,4, 8,9, 12,7 и 17,9°.
11. 11. Кристаллическая форма Р13 по п.10, которая характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, которая показана на фиг. 3.
12. 12. Фармацевтическая композиция для ингибирования фактора ХШ, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы Н.5-1 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты по п.6 или 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. 13. Фармацевтическая композиция для ингибирования фактора ХШ, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы Р13 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты по п.10 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. 14. Фармацевтическая композиция для ингибирования фактора ХШ, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы НС1:8А-1 (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты по пп.1, 3 или 5 и фармацевтически приемлемый носитель.

    - 18 032092