ES2618411T3 - Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético de la fórmula (II)**Fórmula** que permanece seca a 25 °C y en una humedad relativa que varía del 0 % al 70 %, y que está en la forma de la Modificación N u O, en donde la Modificación N se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKα λ>=1,5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 6,2, 8,3, 16,6, 19,6, 21,2, 25,0 y 29,4, a una temperatura de aproximadamente 22 °C, y la Modificación O se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKα λ>=1,5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 4,3, 8,7, 15,2, 17,8, 18,5, 19,1 y 19,6, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.

Description

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DESCRIPCIÓN

Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}ciclohexil)-acético.

La presente invención se refiere a las novedosas formas cristalina C de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético y a composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma sólida, y a procesos para la elaboración de estas formas novedosas. La invención se refiere además al uso de las formas cristalinas novedosas y de las composiciones de las mismas, solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en el tratamiento de diferentes afecciones, en particular, en el tratamiento de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, tal como trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas y afecciones dermatológicas.

El documento WO 2007/126957 describe un género de compuestos que se divulgan como inhibidores de DGAT1 y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de una afección o de un trastorno, tales como afecciones inflamatorias, tales como obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados. El Ejemplo 5-1 de dicho documento divulga el compuesto de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, que tiene la fórmula estructural (I):

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H

(I)

y su sal sódica (II):

H

(II)

El procedimiento descrito en el mismo para la síntesis del compuesto de la fórmula (II) produce una forma cristalina que posteriormente se ha denominado como ‘Modificación A’ o ‘Forma A’.

La Modificación A es higroscópica, dependiendo el grado de absorción de humedad de la humedad relativa ambiental. Debido a que la humedad ambiental tiene un impacto sobre el contenido de humedad final de las muestras, hay una variabilidad de lote a lote en el contenido de humedad. La sensibilidad del contenido de humedad a la humedad ambiental también puede conducir a variabilidad en el contenido de humedad entre los lotes producidos en diferentes sitios y/o en diferentes tiempos del año. Esto a su vez da como resultado variabilidad en el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API) de lote a lote. Además de presentar problemas de control de calidad, estas variabilidades presentan dificultades en la formulación, puesto que se necesita ensayar los lotes individuales para cuantificar el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API). Idealmente, se requiere un producto más consistente que sea más fácil de formular.

En un intento por producir un producto más consistente, se ha llevado a cabo una rehidratación controlada de los cristales secos de la Modificación A después de secar la forma cristalina que se obtiene después de seguir el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1. Por consiguiente, el sólido seco normalmente se expone al aire ambiental durante cuando menos 48 horas. En una planta de producción comercial, dicha etapa de rehidratación disminuye la producción significativamente y, por consiguiente, tiene un impacto sobre los costes del proceso y los tiempos de producción adversamente. Se necesita un equipo adicional (por ejemplo, un recipiente que sirva como una fuente de

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vapor de agua para la rehidratación controlada), por consiguiente, aumentando así adicionalmente los costes del procesamiento.

Además de los requisitos especiales para la elaboración, la naturaleza higroscópica del material también requiere que se tome un cuidado extra cuando se analicen las formulaciones farmacéuticas para la liberación de la sustancia de fármaco.

Por consiguiente, es importante proporcionar el compuesto de la fórmula (II) en una forma física que se pueda preparar y purificar de una manera confiable a una gran escala. Esta forma física idealmente debe ser estable y no debe degradarse en el almacenamiento. La forma física seleccionada también debe ser estable mientras se esté elaborando la sustancia de fármaco como una formulación que sea adecuada para la vía de administración pretendida seleccionada. En este aspecto, puede ser necesario considerar las propiedades físicas de la forma física que conduzcan a mejorar las propiedades de manejo del polvo o una densidad a granel más alta. En particular, la no higroscopicidad es particularmente importante con el objeto de obtener buenas características de flujo.

Las propiedades del producto final también deben ser predecibles y confiablemente reproducibles. Por ejemplo, el material que se obtiene de una manera inconsistente, por ejemplo, en donde el contenido de agua difiere de lote a lote, se debe monitorear cuidadosamente. Esto conduce a complicaciones adicionales en el manejo, la elaboración, el análisis, y la formulación de la sustancia de fármaco.

Mientras que una forma cristalina puede exhibir propiedades que se consideran adecuadas, otra forma también puede tener propiedades que, con las medidas correctas aplicadas, puede conducir a su desarrollo de éxito hasta obtener un fármaco. La decisión sobre si un compuesto es adecuado para su comercialización, por consiguiente, depende de encontrar una forma cristalina del compuesto que tenga el equilibrio correcto de las características deseables.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona formas cristalinas anhidras de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético

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(II)

que permanecen secas a 25 °C y en una humedad relativa que varía del 0 % al 70 %, y que están en la forma de la Modificación N u O, en donde la Modificación N se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ=1,5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 6,2, 8,3, 16,6, 19,6, 21,2, 25,0, y 29,4, a una temperatura de aproximadamente 22 °C, y la Modificación O se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ=1,5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 4,3, 8,7, 15,2, 17,8, 18,5, 19,1, y 19,6, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.

Cada forma cristalina puede caracterizarse por patrón de difracción de rayos X como se expone en su correspondiente figura.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina descrita en la presente, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede comprender cuando menos el 90 % en peso de la forma cristalina del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto de la fórmula (II) en la composición. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un agente terapéutico adicional.

En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina o una composición farmacéutica como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento o en la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1. También se proporciona, como un aspecto de la invención, el uso de dicha forma cristalina o de dicha composición farmacéutica, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de

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en la forma de la Modificación N u O, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 2.4 y 2.5, respectivamente.

Como alternativa, cada modificación se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos característicos

5 como se exponen en su Tabla correspondiente. En las realizaciones adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en la presente, en donde la variación del ángulo es de +/-0,3 ° 2-theta, o +/-0,2 ° 2-theta, o +/-0,15 ° 2-theta.

En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en los Ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de

10 difracción de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir de un grupo que consiste en siete valores de 2θ como se exponen en cada Ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.

Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético

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15 en la forma de la Modificación N, caracterizada porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:

(i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ

= 1,5418 Å) seleccionados a partir del grupo que consiste en 6,2, 8,3, 16,6, 19,6, 21,2, 25,0, y 29,4 o 20 (ii) un punto de fusión con una aparición a 245,9 °C (± 2,4) y un máximo a 250,0 °C (± 2,5).

Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético

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en la forma de la Modificación O, caracterizada porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes 25 características:

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(i)

un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir de un grupo que consiste en 4,3, 8,7, 15,2, 17,8, 18,5, 19,1, y 19,6 a una temperatura de aproximadamente 22 °C o

(ii)

un espectro de RMN 19F en estado sólido que comprende picos a -65,9 y -64,4 (± 0,2) ppm.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la forma cristalina que consiste esencialmente en cada Modificación, o en una forma sustancialmente pura de cada Modificación, especialmente de la Modificación N u O. Como se usa en la presente, “que consiste esencialmente en cada Modificación" o "sustancialmente pura”, cuando se usan con referencia a una forma cristalina, significa un compuesto que tiene una pureza mayor del 90 % en peso, incluyendo mayor del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99 % en peso, y también incluyendo igual a aproximadamente el 100 % en peso del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto. El material restante comprende otra/s forma/s del compuesto, y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento que se presenten a partir de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de la fórmula (II) se puede considerar sustancialmente pura por que tiene una pureza mayor del 90 % en peso, como se mide por medios que en este tiempo son conocidos y generalmente aceptados en la técnica, en donde el menos del 10 % en peso restante de material comprende otra/s forma/s del compuesto de la fórmula (II) y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento.

En otras realizaciones, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 80, 85, 90, 95 % o el 99 % en peso de la Modificación de interés.

También se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 95 % o el 99 % en peso de la Modificación de interés. Por consiguiente, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 95 % o el 99 % en peso de cada una de las Modificaciones preferidas N u O.

PREPARACIÓN DE LAS FORMAS CRISTALINAS DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA (II)

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las formas cristalinas descritas en la presente, para producir otra forma cristalina. La presente invención describe un proceso para la preparación de la Modificación C, en donde un compuesto de la fórmula (II), por ejemplo, en la forma de la Modificación A, se dispersa o se suspende en un sistema de disolventes; la suspensión resultante se filtra, y se seca el residuo obtenido después de la filtración.

Como alternativa, el sistema de disolventes puede ser un sistema de un solo disolvente, en donde el disolvente incluye THF, preferentemente THF anhidro, acetona, butanol, etanol y acetato de etilo.

El sistema de disolvente orgánico también puede ser un sistema de disolvente binario. Preferentemente, el sistema de disolvente binario es una combinación de un disolvente fuerte (es decir, un disolvente en donde la sustancia de fármaco tenga una alta solubilidad, por ejemplo, >20 mg/ml, tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO), metanol o etanol; y un disolvente débil (es decir, un disolvente en donde la sustancia de fármaco sea significativamente menos soluble, por ejemplo, <1 mg/ml, tal como acetonitrilo, t-butil acetato, acetato de etilo, tolueno, i-propil acetato. Preferentemente, la proporción del disolvente fuerte al disolvente débil es de 1:4 a 1:1, más preferentemente de 1:1.

El sistema de disolvente binario puede ser un sistema de disolvente binario acuoso, en donde el contenido de agua sea menor del 8 % en peso, preferentemente del 3 al 6 % en peso, de la masa del material de partida seco.

El contenido de agua del disolvente es crítico para obtener una buena conversión; cuando el contenido de agua del disolvente excede el 8 % en peso de la masa del compuesto de la fórmula (II), no se presenta conversión alguna hasta la Modificación C. Por consiguiente, el contenido de agua es preferentemente no mayor del 8 % en peso, más preferentemente, del 3 al 6 %en peso de la masa del material de partida seco.

El proceso se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas más altas, por ejemplo, a 45 °C.

En una realización de la invención, se dispersan las partículas de la Modificación A en tetrahidrofurano a 45 °C para preparar la Modificación C.

En una realización adicional de la invención, se dispersan las partículas de la Modificación A en acetonitrilo/agua (8 % en peso) a temperatura ambiente, para preparar la Modificación C.

La Modificación C también se puede obtener usando un proceso en donde se usa una cristalización a partir de una solución transparente para preparar la Modificación C. Esto tiene la gran ventaja de que cumpliría con los requisitos impuestos por algunas autoridades reguladoras de fármacos, por ejemplo, los requisitos de las Good Manufacturing Pratices (GMP) de la Food Drug Agency, en que se lleva a cabo una filtración aclaradora a partir de una solución

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transparente en etapa de producción propia de la sustancia de fármaco, con el objeto de retirar cualquier partícula insoluble. Además, el proceso de recristalización no requiere de adición alguna de agua, y utiliza el agua presente en el material de partida, por ejemplo, la Modificación A (del 8 al 10 % en peso), haciéndolo inherentemente robusto.

La presente invención, por consiguiente, también describe un proceso para la preparación de la Modificación C, usando un método de recristalización que comprende las etapas de

(a)

disolver el compuesto de la fórmula (II) en un sistema de disolventes, en donde dicho sistema de disolventes es sulfóxido de dimetilo (DMSO) o una mezcla de tetrahidrofurano y etanol;

(b)

añadir (i) un disolvente que se selecciona a partir de acetonitrilo, tolueno y metil-t-butil éter; o (ii) una mezcla de agua y un disolvente que se selecciona a partir de acetonitrilo, tolueno y metil-t-butil éter, en donde el contenido de agua es del 0,25 al 3 % por volumen/volumen; o (iii) un antidisolvente, tal como heptano;

(c)

filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (b);

(d)

opcionalmente secar los cristales.

Si se desea, se pueden añadir partículas de siembra de la Modificación C para ayudar al proceso de cristalización.

La solubilidad de la Modificación A es relativamente baja en los disolventes de proceso comunes. Para alcanzar una producción aceptable, por consiguiente, es importante utilizar un sistema de disolvente que pueda disolver grandes cantidades de sólidos de la Modificación A. El sistema de disolvente, por consiguiente, puede ser un solo disolvente orgánico (por ejemplo, DMSO o metanol), o una mezcla de dos disolventes orgánicos.

En una realización, el disolvente orgánico es una mezcla de dos disolventes orgánicos, más preferentemente de tetrahidrofurano y etanol. Las proporciones de los dos disolventes orgánicos pueden variar, pero es preferentemente uno el que da una producción y rendimiento superior del proceso, por ejemplo, una proporción de 1:1 por volumen/volumen).

Por tanto, en una realización preferida, se usa una proporción volumétrica igual de THF/etanol, preferentemente a temperatura ambiente.

El método se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o más alta. Se prefiere una temperatura más alta, preferentemente de entre 40 °C y 50 °C, más preferentemente de entre 45 °C y 50 °C, puesto que el nivel de impurezas en los cristales obtenidos es considerablemente más bajo cuando la sustancia de fármaco se cristaliza a partir de temperaturas más altas.

También se puede usar un antidisolvente, tal como t-butil metil éter, acetonitrilo y heptanos en este proceso. Se prefieren los heptanos puesto que estos dan un perfil más limpio para los sólidos resultantes.

ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Los compuestos de la invención normalmente se administrarán oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por cualquier vía parenteral, como una aspersión oral o nasal, o por medio de inhalación. Los modos de administración parenteral incluyen inyecciones e infusiones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intraarticulares. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención, y los métodos para su preparación, se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a Edición, (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. De manera conveniente, los compuestos de la invención, pueden ser oralmente activos, y pueden tener una rápida aparición de actividad y una baja toxicidad. La administración oral puede implicar tragar, de tal manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual, mediante la que el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente a partir de la boca.

Los ejemplos de las formulaciones adecuadas para la administración oral son las formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multi-y nano-partículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, aspersiones, y formulaciones líquidas.

Los ejemplos de las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Estas se pueden emplear como rellenos en las cápsulas blandas o duras, y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.

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Las composiciones inyectables son preferentemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan de manera conveniente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0,1 al 75 %, preferentemente de aproximadamente el 1 al 50 %, del ingrediente activo.

Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un apósito que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Los compuestos se pueden administrar solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. La presente invención, por consiguiente, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, solo o en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen:

a) un diluyente, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol;

c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona;

d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o

e) un absorbente, un colorante, un saborizante y/o un edulcorante.

Los ejemplos adicionales de los excipientes útiles se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Edición, editado por A.HOURS. Kibbe, publicado por: American Pharmaceutical Association, Lavandoton DC, ISBN: 0-917330-96-X, o en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), editado por Raymond C Rowe – Editor: Science and Practice, que se incorporan a la presente como referencia.

Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en diferentes dosis. En general, el intervalo de dosis diaria del compuesto de la invención está dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg en peso corporal de un sujeto en dosis individuales o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.

En el caso en donde se emplea una composición oral, un intervalo de dosificación adecuado del compuesto de la invención es, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal de un sujeto en la composición al día, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2.000 mg al día. Para su administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en la forma de comprimidos que contienen de 0,01 mg a 2.000 mg, por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 mg.

En una realización, el compuesto de la invención se usa en una dosis de 5 a 40 mg, de 10 a 40 mg, o de 20 a 40 mg. En otra realización, el inhibidor del DGAT1 se usa en una dosis de 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 40 mg. En una realización preferida, el inhibidor del DGAT1 se usa en una dosis de 5, 10, o 20 mg, basándose en la cantidad del compuesto de la fórmula (I).

Se debe entender que las dosis citadas en la presente se refieren al propio inhibidor del DGAT1. Cuando se use una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor del DGAT1, se necesitará ajustar las dosis usadas de conformidad con lo anterior.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, preferentemente un comprimido o una cápsula de gelatina, como se describe en la presente, que comprende un segundo ingrediente activo (es decir,

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componente de combinación) como se describe más adelante en la sección de ‘Terapia de Combinación’.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente, para su uso como un medicamento. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente para su uso en el tratamiento de un trastorno o de una afección asociada con la actividad del DGAT1. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una afección asociada con la actividad del DGAT1.

También se proporciona un método para prevenir o tratar un trastorno o una afección asociada con la actividad del DGAT1 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

USO

Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención, pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno o de una afección mediada por la actividad del DGAT1 en animales, particularmente en seres humanos.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención a un sujeto que necesite del mismo.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico (véase más adelante), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, particularmente en seres humanos. También se proporciona un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico (véase más adelante), para su uso en el tratamiento o en la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, particularmente en seres humanos.

Las afecciones o los trastornos asociados con la actividad del DGAT1 se seleccionan entre el grupo que consiste en trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas y afecciones dermatológicas; en particular, estas incluyen trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, y enfermedad de hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, embolia, isquemia, lesión isquémica por reperfusión, aneurisma, reestenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer de ovario; afecciones dermatológicas, tales como acné vulgaris. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para uso de un compuesto o una composición de la invención como un anoréctico.

Más preferentemente, la afección o el trastorno asociado con la actividad del DGAT1 es tolerancia impedida a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad, quilomicronemia, o síndrome de quilomicronemia familiar.

TERAPIAS DE COMBINACIÓN

El tratamiento o la prevención del trastorno o de la afección relacionada con el DGAT1 desglosados anteriormente consisten en administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención. El tratamiento también puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y al menos un agente terapéutico adicional. La combinación también se puede administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o en una combinación fija (por ejemplo, en la misma composición farmacéutica).

En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado entre:

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De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente que comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en las reivindicaciones y como se describe anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo dicha segunda sustancia de fármaco un antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión, por ejemplo, como se indica anteriormente.

Ejemplos

Se usan siguientes abreviaturas en la presente.

L

Litro

LOD

Pérdida en el secado

ml

mililitro

h.r. o HR

Humedad relativa

TG/DTA

Análisis termogravimétrico/térmico diferencial

THF

Tetrahidrofurano

VTGA

Análisis termogravimétricos al vacío

10 Otras abreviaturas usadas son las convencionales en esta materia.

Metodología, instrumentos y estándares usados

(i) Difracción de rayos X de polvo (PXRD)

El patrón de difracción de rayos X de polvo se determinó usando un difractómetro Instrument Bruker D8 Discovery.

El patrón de difracción de rayos X se registró entre 2 ° y 35 ° (2 theta) con radiación de Cu K (45 kV, 40 mA). Las 15 mediciones se llevaron a cabo a aproximadamente 45 kV y 40 mA en las siguientes condiciones:

Velocidad de exploración: 0,5 ° (2 theta)/min Incremento de la picadora: 0,02 ° Ranuras (de izquierda a derecha): 2, 3, 0,3, 0,2 mm

Difracción de rayos X de polvo (PXRD)

Instrument Bruker D8 Discovery

Irradiación: CuK (40 kV, 40 mA)

CuK1 = 1,540598 Å

Rango de exploración: 3 °-40 ° (valor 2 theta)

Tipo de exploración: exploración 2Theta/exploración del detector (detector HI-STAR)

Tiempo de la etapa: 180 segundos

Tamaño de la etapa: 0,02 grados

Temperatura: de 20 °C a 25 °C

Los perfiles de PXRD para las respectivas formas sólidas se muestran en las figuras.

20 Los perfiles de PXRD para las respectivas formas sólidas se muestran en las Figuras.

Los picos característicos se desglosan en la presente en las Tablas más adelante, y se describen en las Figuras. Los picos desglosados en la presente se dan en grados dos theta (± 0,1 grado).

Como apreciará el experto en la materia, las intensidades relativas de los diversos picos dentro de las Tablas que se dan más adelante pueden variar debido a varios factores, tales como, por ejemplo, los efectos de la orientación de 25 los cristales en el haz de rayos X, la pureza del material que se esté analizando o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos también pueden cambiar por las variaciones en la altura de la muestra, pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se definen en las Tablas dadas. El experto en la materia también apreciará que las mediciones que usan una longitud de onda diferente darán como resultado

5

10

15

20

25

30

35

diferentes cambios de acuerdo con la ecuación de Bragg -nλ = 2d sen 0. Dichos patrones de (PXRD) alternativos generados mediante el uso de longitudes de onda alternativas son, no obstante, representaciones del mismo material.

(ii) Termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA)

Se condujo la calorimetría de exploración diferencial para cada forma cristalina usando un TA InstrumentsTM modelo Q1000. Para cada análisis, la celda/cámara de muestra de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) se purgó con 100 ml/min de gas nitrógeno de ultra alta pureza. El instrumento se calibró con indio de alta pureza. La velocidad de calentamiento fue de 10 °C por minuto en el intervalo de temperatura de entre 25 °C y 300 °C. El flujo de calor, que se normalizó mediante el peso de la muestra, se graficó contra la temperatura de la muestra medida. Los datos se indicaron en unidades de vatios/gramo (“W/g”). La gráfica se hizo con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo. El pico de la fusión endotérmica (punto de fusión) se evaluó para determinar la temperatura de aparición extrapolada.

Método de TG/DTA

Instrumento Seiko TG/DTA

Intervalo de temperatura ta – 295 °C

Velocidad de exploración 10 °/minuto

Flujo de nitrógeno 100 ml/min

Como se usan en la presente, las expresiones “a una concentración de una modificación dada en un disolvente dado (X), se le añade otro disolvente (Y)” significa que la solución obtenida después de la modificación dada, se disuelve en el primer disolvente (X) a una alta concentración (>75 mg/ml), y se añade este último disolvente (Y) para iniciar la cristalización.

(iii) RMN 19F en estado sólido

La RMN 19F en estado sólido se ejecutó en un espectrómetro de RMN Bruker de 500 MHz con los siguientes parámetros:

sonda "MAS" HFX de 4 mm;

la frecuencia de 19F es de 470,55 MHz;

RMN 19F desacoplada de 1H de alta potencia (secuencia “espinal64” para sólidos rígidos);

velocidad de rotación de ángulo mágico: 10 KHz; rotor MAS de 4 mm;

número de exploraciones 4.

La referencia usada es triclorofluorometano (CCl3F). La señal de flúor es de 0,0 ppm. Los picos desglosados para los espectros de RMN 19F en estado sólido se dan en ppm (+ 0,2 ppm).

Ejemplo de Referencia 1 de la Modificación A (también denominada como Forma A)

La Modificación A se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1 del documento WO 2007/126957.

Procedimiento alternativo para la preparación de la Modificación A (también denominada como Forma A)

De manera alternativa, la Modificación A se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Un matraz de 2 l se carga con 42,83 g de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica (como se obtiene en el Ejemplo 5-1 del documento WO 2007/126957), 1.246 ml de acetato de etilo, y 38,5 ml de agua. La suspensión se calienta a 40 °C, y se agita a 40 ± 2 °C durante 8 horas. La suspensión se filtra y la torta se lava con 300 ml de acetato de etilo. La torta se recoge y se seca a 50 °C al vacío durante 16 horas hasta una LOD < 0,5 %. Después de retirar la secadora al vacío, el polvo se expone a condiciones ambientales durante varias horas para permitir la hidratación. Se obtienen 40,53 g de la Modificación A como un sólido higroscópico grisáceo a blanco.

Cuando se caracteriza mediante difracción de rayos X de polvo, la Modificación A da el patrón mostrado en la Figura

2.1. Los picos característicos (± 0,1 grado) se dan en la siguiente Tabla. Tabla: patrón de difracción de rayos X para la sal sódica de la forma cristalina A (Modificación A)

No.

Ángulo 2θ (grados) (+ 0,1 grado) Intensidad relativa (%)I

1

5,1 57,7

2

7,7 32,7

3

10,2 7,1

4

12,8 4,8

5

15,4 12,3

6

16,2 5,8

7

16,7 6,1

8

17,2 13,9

9

17,8 15,5

10

18,6 7,5

11

20,5 7,5

12

22,4 7,4

13

22,8 3,6

14

23,7 3,1

15

24,5 11,0

16

25,7 8,1

17

26,8 7,7

18

28,9 7,1

19

30,1 3,3

20

31,2 5,2

5 Los cambios de difracción de rayos X con el nivel de hidratación con la Modificación A. El patrón de rayos X anterior se obtiene en condiciones ambientales, es decir, a una temperatura de entre 20 °C y 25 °C, y en una humedad relativa de entre el 40 % y el 65 %.

Los datos de DSC que muestran las transiciones de fusión de la Modificación A se muestran a continuación. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia son indicativos de estabilidad física relativa entre

10 diferentes formas cristalinas.

Forma Aparición/ °C ± 2,4 Máximo °C ± 2,5 Área (∆H) mJ/mg

A 259,4 °C 264,0 °C 19,3

Los datos desglosados más adelante muestran la pérdida de agua total (LOD mediante termogravimetría (TG)) y las transiciones térmicas (señales de DTA) muestran la temperatura a la que se pierde el agua. La Modificación A muestra dos endotermas de 41 °C a 67 °C que son indicativas de esta forma cristalina.

Tabla: pérdida de agua como una función de temperatura como se mide mediante TG/DTA

Forma Pérdida en el secado (LOD) (%) LOD (transiciones térmicas) A 9,1 41 °C, 67 °C

Propiedades de la Modificación A

La Modificación A se obtiene como un hidrato cristalino que puede contener del 0 % al 17 % de humedad. Las isotermias de absorción-desorción de la forma A se grafican en la Figura 1. Cada máximo define una forma de cristal 20 separada definida por patrones de difracción de rayos X de polvo distintivamente diferentes. El máximo en un cambio de peso de aproximadamente el 12 % (forma A) muestra el intervalo de humedad relativa para el que es

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Análisis termogravimétrico al vacío (VTGA) de la Modificación C

El sólido húmedo obtenido mediante la filtración de la suspensión de cristalización se coloca en una taza colocada en una celda (es decir, una pequeña cámara), y se suspende de una microbalanza; se aplica vacío a la celda, y posteriormente la cámara se calienta. La masa de la muestra se monitorea y se registra continuamente, indicando cuándo se completa el secado de la muestra, y si se presenta una absorción de humedad cuando se abre la celda a la atmósfera ambiental. La Figura 4 muestra el secado de la Modificación C en un experimento de VTGA. Después de aplicar vacío (que da 5 KPa de presión absoluta), y de calentar la muestra en la cámara hasta 50 °C, la masa de la muestra disminuye hasta un valor continuo después de aproximadamente menos de 1 hora, indicando que el secado está completo; después de abrir la celda (presión = 100 KPa, la temperatura desciende hasta el valor ambiental), la masa de la muestra no cambia.

A diferencia de la Modificación A, el secado de la Modificación C (véase más adelante) tarda el 10 % menos de tiempo que tarda para la Modificación A y no es necesaria la rehidratación.

Análisis de la microbalanza de humedad

Un análisis de la microbalanza de humedad (VTI) de la Modificación C también muestra que no pierde ni gana humedad cuando se expone a 25 °C, a variaciones en la humedad (siguiente Tabla y Figura 5).

Tabla: características de absorción de las Modificaciones C, O, N y A (a 25 °C)

Absorción de la masa (% de agua absorbida)

% humedad residual

C O N A

0

0,0 0,0 0,0 0,0

10

0,0 0,0 0,1 3,9

50

0,1 -0,5 0,7 12,0

60

0,2 -0,5 0,9 12,0

70

0,4 -0,5 1,0 17,3

79

0,8 -0,4 3,7 17,5

90

12,0 4,3 18,2 17,4

95

15,6 13,3 19,1 17,1

La Figura 5, que muestra la absorción de la masa a 25 °C como una función del contenido de humedad ambiental basándose en las mediciones de la microbalanza de humedad, indica que la Modificación A (Forma A) adsorbe cantidades significativas de humedad en humedades relativas tan bajas como del 10 %. Por el contrario, la absorción de humedad de la Forma C es muy pequeña, aumentando solamente de una manera significativa en una humedad relativa >80 %. Por consiguiente, la Modificación C conserva un peso estable del 0 % de humedad relativa al 80 % de humedad relativa, mientras que la Modificación A pierde agua al disminuir la humedad y gana humedad cuando se incrementa la humedad. Con la Modificación C, por consiguiente, se puede eliminar una etapa de rehidratación y la posible variabilidad en el contenido de agua entre los lotes.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina en la forma de la Modificación C, que permanece seca a 25 °C y en una humedad relativa que varía del 0 °C al 80 °C.

Por las razones anteriores, se ha encontrado que la Modificación C es particularmente susceptible al manejo y a la producción de, la formulación en, y el análisis de, la sustancia de fármaco. Es una forma con una buena estabilidad física y se puede elaborar consistentemente.

Ejemplo 3: Modificación G (hidrato)

La hidratación de la Modificación A en >75 % de humedad relativa o mayor convierte la Modificación A en la Modificación G. El patrón de polvo de la forma de la Modificación L muestra solamente cambios menores con el secado.

Cuando se caracteriza mediante difracción de rayos X de polvo, la Modificación G da el patrón mostrado en la Figura

2.3.

Tabla: lista de los picos de PXRD característicos de la Modificación G

No.

2θ (+ 0,1 grado) Intensidad

1

4,8 52,5

2

7,1 24,0

3

9,5 3,2

4

14,3 10,3

5

15,4 5,0

6

16,6 9,5

7

17,0 5,6

8

17,6 11,6

9

18,1 7,0

10

19,1 7,7

11

23,7 4,6

12

25,6 3,4

13

26,4 6,0

14

31,2 3,6

La Modificación G se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1.5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 4,8, 7,1, 14,3, 16,6, 17,6,

5 18,1, 19,1, a una temperatura de aproximadamente 22 °C. La Modificación G se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1.5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 4,8, 7,1, 14,3, 16,6, 17,6, 18,1, 19,1, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.

Los datos desglosados a continuación muestran la pérdida de agua total (LOD mediante termogravimetría (TG)), y 10 las transiciones térmicas (señales de DTA) muestran la temperatura a la que se pierde el agua.

Forma

Pérdida en el secado (LOD) (%) LOD (transiciones térmicas)

G

11,7 % 84,5 °C, 95,4 °C

Ejemplo 4: Modificación N (anhidra)

Se cargan 2,33 g de una mezcla de las Modificaciones A y G, 15,0 g de tetrahidrofurano (THF), y 15,0 gramos de etanol absoluto en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se inicia un agitador a aproximadamente 250 rpm con 15 presión positiva de nitrógeno, y el sistema se calienta a 60 °C en aproximadamente 15 minutos (el contenido de agua de la solución caliente era del 0,27 % en peso mediante la determinación de Karl Fischer). Se añade una suspensión de la suspensión de la Modificación C (en heptano) a la solución a 60 °C y se equilibra durante aproximadamente 30 minutos para obtener una suspensión blanca. Al reactor se le añaden lentamente 26,0 g de heptanos durante aproximadamente 2 horas. Se produce una suspensión blanca espesa. El lote se enfría después a

20 aproximadamente 20 °C en aproximadamente 1 hora y se agita durante aproximadamente 1 hora. El lote se filtra y se lava con 50 g de THF. La torta húmeda se seca con N2 durante aproximadamente 15 minutos, y después en un horno al vacío a 30 °C/40 cm Hg (1,33 x 105 Pa) en aire comprimido se purga durante la noche, para proporcionar 1,93 g (rendimiento del 83 %) de partículas blancas de la Modificación N.

La Modificación N es particularmente adecuada para llevarse a una escala industrial. Es una forma cristalina

25 anhidra. También tiene baja higroscopicidad y solo empieza a ganar humedad con el 70 % de humedad relativa, como se muestra mediante un análisis de la microbalanza de humedad (VTI) llevado a cabo sobre la Modificación N, que se expone a 25 °C, a variaciones en la humedad (véase la Tabla del Ejemplo 3, y la Figura 6).

Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina en la forma de la Modificación N que permanece seca a 25 °C y en una humedad relativa que varía del 0 % al 70 %. Cuando se caracteriza mediante

30 difracción de rayos X de polvo, la Modificación N da el patrón mostrado en la Figura 2.4. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.

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Claims (1)

1. imagen1

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   imagen3