MX2013003835A - Nuevas formas cristalinas de la sal sodica del acido (4-{4-[5- (6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo hexil) -acetico. - Google Patents

Nuevas formas cristalinas de la sal sodica del acido (4-{4-[5- (6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo hexil) -acetico.

Info

Publication number
MX2013003835A
MX2013003835A MX2013003835A MX2013003835A MX2013003835A MX 2013003835 A MX2013003835 A MX 2013003835A MX 2013003835 A MX2013003835 A MX 2013003835A MX 2013003835 A MX2013003835 A MX 2013003835A MX 2013003835 A MX2013003835 A MX 2013003835A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
modification
crystalline form
percent
powder diffraction
ray powder
Prior art date
Application number
MX2013003835A
Other languages
English (en)
Inventor
Mahavir Prashad
Michael J Girgis
Edwin Bernard Villhauer
Paul Allen Sutton
Jessica Liang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44802409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013003835(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2013003835A publication Critical patent/MX2013003835A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a novedosas formas cristalinas del ácido (4-4-[5-(6-triflvoro.-metil-piridin-3-iI-amino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica, y a su uso en el tratamiento o en la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos. También se refiere a procesos para la elaboración de estas formas cristalinas novedosas.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE LA SAL SÓDICA DEL ÁCIDO (4-{4-r5-(6-TRIFLUORO-METIL-PIRIDIN-3-IL-AMINO)-PIRIDIN-2-IL1- FENILl-CICLOHEXID-ACÉTICO La presente invención se refiere a novedosas formas cristalinas de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético y a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas sólidas, y a procesos para la elaboración de estas formas novedosas. La invención se refiere además al uso de las formas cristalinas novedosas y de las composiciones de las mismas, solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en el tratamiento de diferentes condiciones, en particular en el tratamiento de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1.
La Publicación Internacional Número WO 2007/126957 describe un género de compuestos que se dan a conocer como inhibidores de DGAT1, y por consiguiente, son útiles en el tratamiento de una condición o de un trastorno, tales como condiciones inflamatorias, tales como obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados. El Ejemplo 5-1 de este documento da a conocer el compuesto de ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, que tiene la fórmula estructural (I): y s El procedimiento descrito en el mismo para la síntesis del compuesto de la fórmula (II) produce una forma cristalina que subsiguientemente se ha denominado como la 'Modificación A' o 'Forma A'.
La Modificación A es higroscópica, dependiendo el grado de absorción de humedad de la humedad relativa ambiental. ;Debido a que la humedad ambiental tiene un impacto sobre el contenido de humedad final de las muestras, hay una variabilidad de lote a lote en el contenido de humedad. La sensibilidad del contenido de humedad a la humedad ambiental también puede conducir a variabilidad en el contenido de humedad entre los lotes producidos en diferentes sitios y/o en diferentes tiempos del año. Esto a su vez da como resultado variabilidad en el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API) de lote a lote. En adición a presentar problemas de control de calidad, estas variabilidades presentan dificultades en la formulación, debido a que se necesita ensayar los lotes individuales para cuantíficar el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API). Idealmente, se requiere un producto más consistente que sea más fácil de formular.
En un intento por producir un producto más consistente, se ha llevado a cabo una rehidratación controlada de los cristales secos de la Modificación A después de secar la forma cristalina, la cual se obtiene después de seguir el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1. Por consiguiente, el sólido seco típicamente se expone al aire ambiental durante cuando menos 48 horas. En una planta de producción comercial, este paso de rehidratación disminuye la producción de una manera significativa y, por consiguiente1, tiene un impacto sobre los costos del proceso y los tiempos de producción adversamente. Se necesita un equipo adicional (por ejemplo, un recipiente que sirva como una fuente de vapor de agua para la rehidratación controlada), el cual, por consiguiente, aumenta adicionalmente los costos del procesamiento.
En adición a los requerimientos especiales para la elaboración, la naturaleza higroscópica del material también requiere que se tome un cuidado extra cuando se analicen las formulaciones farmacéuticas para determinar la liberación de la sustancia de fármaco.
Por consiguiente, es importante proporcionar el compuesto de la fórmula (II) en una forma física que se pueda preparar y purificar de una manera confiable a una gran escala. Esta forma física idealmente debe ser estable y no debe degradarse en el almacenamiento. La forma física seleccionada también debe ser estable mientras se esté elaborando la sustancia de fármaco como una formulación que sea adecuada para vía de administración pretendida seleccionada. En este aspecto, puede ser necesario considerar las propiedades físicas de la forma física, que conduzcan a mejorar las propiedades de manejo del polvo o una densidad a granel más alta. En particular, la no higroscopicidad es particularmente importante con el objeto de obtener buenas características de flujo.
Las propiedades del producto final también deben ser predecibles y confiablemente reproducibles. Por ejemplo, el material que se obtiene de una manera inconsistente, por ejemplo, en donde el contenido de agua difiere de lote a lote, se debe monitorear cuidadosamente. Esto conduce a complicaciones adicionales en el manejo, la elaboración, el análisis, y la formulación de la sustancia de fármaco.
Mientras que una forma cristalina puede exhibir propiedades que se consideran adecuadas, otra forma también puede tener propiedades que, con las medidas correctas aplicadas, puede conducir a su desarrollo de éxito hasta obtener un fármaco. La decisión sobre si un compuesto es adecuado para su comercialización, por consiguiente, depende de encontrar una forma cristalina del compuesto que tenga el equilibrio correcto de las características deseables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona formas cristalinas de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin- 3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: Las modalidades de estas formas cristalinas incluyen aquéllas caracterizadas en la presente como Modificación B, Modificación C, Modificación D, Modificación F, Modificación G, Modificación H, Modificación I, Modificación J, Modificación L, Modificación M, Modificación N, y Modificación O.
Cada forma cristalina se puede caracterizar mediante un patrón de difracción de rayos-X, como se estipula en su Figura correspondiente.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una forma cristalina descrita en la presente, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede comprender cuando menos el 90 por ciento en peso de la forma cristalina del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto de la fórmula (II) en la composición. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un agente terapéutico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina o una composición farmacéutica como se describe anteriormente, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1. También se proporciona, como un aspecto de la invención, el uso de esta forma cristalina o de esta composición farmacéutica, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1.
En un aspecto adicional, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una condición o de un .trastorno asociado con la actividad del DGAT1, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina, o una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica descrita en la presente.
En adición, se proporciona un proceso para la elaboración de cualquiera de las formas cristalinas, de preferencia de la Modificación C.
Otros aspectos y modalidades de la divulgación se estipulan en la siguiente descripción y en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el perfil de absorción de la Modificación A. Las Figuras 2.1 a 2.16 muestran los patrones de difracción en polvo de rayos-X de la Modificación A a la Modificación P, respectivamente.
La Figura 3 muestra los datos de los análisis termogravimétricos al vacío (VTGA) de la Modificación A en un experimento de secado: el secado de la Modificación A (50 mbar, 50°C), y la subsiguiente re-exposición a las condiciones ambientales. El trazo en negro ilustra la masa de una muestra de la Modificación A.
La Figura 4 muestra los datos de los análisis termogravimétricos al vacío (VTGA) de la Modificación C en un experimento de secado: el secado de la Modificación C (20 mbar, 50°C), y la subsiguiente re-exposición a las condiciones ambientales. El trazo en negro muestra la masa de una muestra de la Modificación C.
La Figura 5 muestra la diferencia en la higroscopicidad entre la Modificación A y la Modificación C, como se mide mediante una microbalanza de humedad. La Modificación A absorbe mucho más humedad, comparándose con la Modificación C con un incremento en la humedad.
La Figura 6 muestra el perfil de absorción a 259C de la Modificación N.
La Figura 7 muestra el perfil de absorción a 25°C de la Modificación O.
La Figura 8 muestra las formas del cristal de la Modificación A y de la Modificación C. La Modificación C tiene cristales más pequeños que la Modificación A.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En seguida se enlistan las definiciones de diferentes términos que se utilizan en la presente.
Una forma cristalina particular del compuesto de la fórmula (II) puede ser referida como 'forma cristalina X", 'forma del cristal X", forma polimorfa X", "Modificación X", o "Hx" en donde 'X' es la letra que se asigna a esa forma cristalina particular.
El término "forma cristalina", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a las formas cristalinas anhidras, las formas parcialmente cristalinas, las mezclas de formas cristalinas, las formas cristalinas de hidrato, y las formas cristalinas de solvato.
El término "hidrato", como se utiliza en la presente, se refiere a una forma cristalina que contiene una o más moléculas de agua en una configuración periódica tridimensional. Puede incluir los hidratos no estequiométricos o los hidratos estequiométricos, tales como hemihidratos, monohidratos, dihidratos, y trihidratos.
El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a una forma cristalina que contiene uno o más moléculas de solventes diferentes de agua en una configuración periódica tridimensional.
El término "el compuesto de la invención" se refiere a una forma sólida del compuesto de la fórmula (II), de preferencia las Modificaciones como se describen en los Ejemplos. Incluye las formas cristalinas anhidras, las formas parcialmente cristalinas, las mezclas de formas cristalinas, las formas cristalinas de hidrato, y las formas cristalinas de solvato.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a estos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos o de los animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La presente invención incluye todas las formas cristalinas y farmacéuticamente aceptables isotópicamente marcadas del compuesto de la fórmula (II). En una forma isotópicamente marcada, uno o más átomos son reemplazados por un átomo o átomos que tengan el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que predomine en la naturaleza. Los isótopos adecuados incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; de carbono, tales como 11C, 3C y 14C; de nitrógeno, tales como 13N y 5N; de oxígeno, tales como 150, 70 y 1ß?. Ciertos compuestos isotópicamente rnarcados, tales como aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 4C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografia de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor. Los compuestos isotópicamente marcados se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado, en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Como se utiliza a través de toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento que son conocidos por los expertos en la técnica pertinente, e incluyen en particular el tratamiento preventivo, curativo, de demora del progreso, y paliativo.
PROPIEDADES FÍSICAS EN ESTADO SÓLIDO Diferentes formas cristalinas o amorfas pueden exhibir diferentes propiedades físicas en estado sólido, tales como higroscopicidad, comportamiento al compactarse, estabilidad durante el almacenamiento, y fluibilidad del sólido molido. Estas propiedades afectan a su vez a la idoneidad de una forma en estado sólido particular como un producto farmacéutico activo para su producción comercial. Por ejemplo, la fluibilidad afecta a la facilidad con la cual se maneja el material durante el procesamiento para obtener un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen pasándose unas a otras fácilmente, un especialista en formulación debe tomar en cuenta ese hecho cuando desarrolle una formulación de tableta o cápsula, lo cual puede necesitar del uso de derrapantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, o fosfato de calcio tribásico.
Diferentes formas de cristal o formas amorfas del mismo fármaco también pueden tener diferencias sustanciales en las propiedades farmacéuticamente importantes, tales como las velocidades de disolución y la biodisponibilidad. Las velocidades de disolución no son solamente una consideración en la formulación de jarabes, elíxires, y otros medicamentos líquidos, éstos también pueden tener consecuencias terapéuticas. Por ejemplo, la velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente, puede tener consecuencias terapéuticas debido a que impone un límite superior a la velocidad a la cual un ingrediente activo oralmente administrado puede llegar a la corriente sanguínea del paciente.
Estas características físicas prácticas son influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, la cual define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica también puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente de aquél del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA), y calorimetría de exploración diferencial (DSC), y se puede utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante cristalografía de un solo cristal o en polvo dé rayos-X, espectrometría de 13C RMN y 19F RMN en estado sólido y espectrometría infrarroja. Los métodos empleados para caracterizar la forma del cristal también incluyen espectroscopia infrarroja y determinación del punto de fusión.
FORMAS CRISTALINAS DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA (II) La presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto de la fórmula (II), de preferencia una forma cristalina seleccionada a partir de las diferentes modificaciones detalladas en la presente, de preferencia las Modificaciones B, C, D, F, G, H, I, L, M, N, y O.
En una modalidad, la forma cristalina se selecciona a partir de las Modificaciones B, C, D, F, I, L, N, y O. En otra modalidad, la forma cristalina es una forma anhidra. En otra modalidad, la forma cristalina es la Modificación N o la Modificación O.
Cada modificación se caracteriza por su patrón de difracción de rayos-X con picos como se ilustran esencialmente en las Figuras. Por consiguiente, se proporciona una forma cristalina seleccionada a partir de las diferentes modificaciones detalladas en la presente, caracterizada porque esta forma tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con aquél mostrado en la Figura correspondiente. Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con aquél mostrado en la Figura 2.3.
De una manera alternativa, cada modificación se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X con picos característicos como se estipulan en su Tabla correspondiente. En las modalidades adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en la presente, en donde la variación del ángulo es de +/- 0.3° 2-theta, o +/- 0.2° 2-theta, o +/- 0.15° 2-theta.
En las modalidades adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en los Ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo que comprende cuatro o más valores 2T (+.0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir de un grupo que consiste en siete valores 2T como se estipulan bajo cada Ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-pir¡din-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+.0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-am¡no)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: Na* en la forma de la Modificación C, caracterizada además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (i 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
En las modalidades adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en los Ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza además mediante un patrón de difracción en polvo que comprende cinco o más valores 2T (±0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir de un grupo que consiste en siete valores 2T como se estipulan bajo cada Ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
En las modalidades adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en los Ejemplos, en la forma de una Modificación específica, caracterizada porque esta forma tiene cuando menos una de las siguientes características: (a) comprende cuatro o más valores 2T (i 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir de un grupo que consiste en siete valores 2T (+_ 0.1 grado), a una temperatura de aproximadamente 22°C, como se estipulan para cada Modificación, o un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con aquél mostrado en la Figura asociada con esa Modificación particular; (b) un espectro de 19F RMN en estado sólido, el cual comprende picos como se estipulan para cada Modificación en la sección de Ejemplos; (c) un punto de fusión como se estipula para cada Modificación en la sección de Ejemplos, (d) un termograma de calorimetría de exploración diferencial, como se estipula para cada Modificación en la sección de Ejemplos.
Por consiguiente, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético: en la forma de la Modificación C, caracterizada porque esta forma tiene cuando menos una de las siguientes características: (a) comprende cuatro o más valores 2T (+.0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C, o un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con aquél mostrado en la Figura 2.1; (b) un espectro de 9F RMN en estado sólido¡ el cual comprende picos en -67.6 y -66.0 (+ 0.2) ppm; (c) un punto de fusión con un establecimiento a 246.0°C (± 2.4), y un máximo a 250.1°C (± 2.5); (d) un termograma de calorimetría de exploración diferencial con una endotermia a 126°C (± 2.5).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina que consiste esencialmente en cada Modificación, o en una forma sustancialmente pura de cada Modificación, en especial en la Modificación C. Como se utiliza en la presente, "que consiste esencialmente en cada Modificación" o "sustancialmente pura", cuando se utilizan con referencia a una forma cristalina, significa un compuesto que tiene una pureza mayor del 90 por ciento en peso, incluyendo mayor del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 99 por ciento en peso, y también incluyendo igual a aproximadamente el 100 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto. El material restante comprende otras formas del compuesto, y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento que se presenten a partir de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de la fórmula (II) se puede considerar sustancialmente pura cuando tiene una pureza mayor del 90 por ciento en peso, como se mide por medios que en este tiempo son conocidos y generalmente aceptados en este campo, en donde el menos del 10 por ciento en peso restante de material comprende otras formas del compuesto de la fórmula (II) y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento.
En otras modalidades, se proporciona una forma cristalina que comprende cuando menos el 80, 85, 90, 95 por ciento o el 99 por ciento en peso de la Modificación de interés.
También se proporciona una forma cristalina que comprende cuando menos el 95 por ciento o el 99 por ciento en peso de la Modificación de interés. Por consiguiente, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina que comprende cuando menos el 95 por ciento o el 99 por ciento en peso de cada una de las Modificaciones preferidas, en especial de la Modificación C, N u O.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un hidrato, monohidrato, trihidrato, o un semi-hidrato del compuesto de la fórmula (II).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma anhidra del compuesto de la fórmula (II).
PREPARACIÓN DE LAS FORMAS CRISTALINAS DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA (II) En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la Modificación B para producir la Modificación A.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la Modificación A para producir la Modificación C.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las formas cristalinas descritas en la presente, para producir otra forma cristalina. De preferencia, la Modificación A se utiliza para producir otra forma cristalina, más preferiblemente, I i ¡ para producir la Modificación C.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Modificación C, en donde un compuesto de la fórmula (II), por ejemplo, en la forma de la Modificación A, se dispersa o se forma en una pasta acuosa en un sistema de solventes; la pasta acuosa resultante se filtra, y se seca el residuo obtenido después de la filtración.
De una manera alternativa, el sistema de solventes puede ser un sistema de un solo solvente, en donde el solvente incluye tetrahidrofurano, de preferencia tetrahidrofurano anhidro, acetona, butanol, etanol y acetato de etilo.
El sistema de solvente orgánico también puede ser un sistema de solvente binario. De preferencia, el sistema de solvente binario es una combinación de un solvente fuerte (es decir, un solvente en donde la sustancia de fármaco tenga una alta solubilidad, por ejemplo, >20 miligramos/mililitro, tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO), metanol, o etanol; y un solvente débil (es decir, un solvente en donde la sustancia de fármaco sea significativamente menos soluble, por ejemplo, < 1 miligramo/mililitro, tal como acetonitrilo, acetato de terbutilo, acetato de etilo, tolueno, acetato de isopropilo.
De preferencia, la proporción del solvente fuerte al solvente débil es de 1:4 a 1:1, más preferiblemente de 1:1.
El sistema de solvente binario puede ser un sistema de solvente binario acuoso, en donde el contenido de agua sea menor del 8 por ciento en peso, de preferencia, del 3 al 6 por ciento en peso, de la masa del material de partida seco.
El contenido de agua del solvente es critico para obtener una buena conversión; cuando el contenido de agua del solvente excede al 8 por ciento en peso de la masa del compuesto de la fórmula (II), no se presenta conversión alguna hasta la Modificación C. Por consiguiente, el contenido de agua de preferencia no es mayor del 8 por ciento en peso, más preferiblemente, del 3 al 6 por ciento en peso de la masa del material de partida seco.
El proceso se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas más altas, por ejemplo, a 45°C.
En una modalidad de la invención, se dispersan las partículas de la Modificación A en tetrahidrofurano a 45°C, para preparar la Modificación C.
En una modalidad adicional de la invención, se dispersan las partículas de la Modificación A en acetonitrilo/agua (8 por ciento en peso) a temperatura ambiente, para preparar la Modificación C.
La Modificación C también se puede obtener utilizando un proceso en donde se emplea una cristalización a partir de una solución transparente, para preparar la Modificación C. Esto tiene la gran ventaja de que cumpliría con los requerimientos impuestos por algunas autoridades reguladoras de fármacos, por ejemplo, los requerimientos de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) de la Agencia de Alimentos y Fármacos, en que se lleva a cabo una filtración aclaradora a partir de una solución transparente en el paso de producción mismo de la sustancia de fármaco, con el objeto de i I remover cualesquiera partículas insolubles. En adición, el proceso de recristalización no requiere de adición alguna de agua, y utiliza el agua presente en el material de partida, por ejemplo, la Modificación A (del 8 al 10 por ciento en peso), haciéndolo inherentemente robusto.
La presente invención, por consiguiente, también proporciona un proceso para la preparación de la Modificación C, empleando un método de recristalización, el cual comprende los pasos de: (a) disolver el compuesto de la fórmula (II) en un sistema de solventes, en donde este sistema de solventes es cualquiera de sulfóxido de dimetilo (DMSO) o una mezcla de tetrahidrofurano y etanol; (b) agregar (i) un solvente que se selecciona a partir de acetonitrilo, tolueno y metil-terbutil-éter; o (ii) una mezcla de agua y un solvente que se selecciona a partir de acetonitrilo, tolueno y metil-terbutil-éter, en donde el contenido de agua es del 0.25 al 3 por ciento por volumen/volumen; o (iii) un anti-solvente, tal como heptano; (c) filtrar la mezcla obtenida al final del paso (b); (d) opcionalmente secar los cristales.
Si se desea, se pueden agregar partículas de siembra de la Modificación C para ayudar al proceso de cristalización.
La solubilidad de la Modificación A es relativamente baja en los solventes de proceso comunes. Para alcanzar una producción aceptable, por consiguiente, es importante utilizar un sistema de solventes que pueda disolver grandes cantidades de sólidos de la Modificación A. El sistema de solventes, por consiguiente, puede ser un solo solvente orgánico (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), o metanol), o una mezcla de dos solventes orgánicos.
En una modalidad, el solvente orgánico es una mezcla de dos solventes orgánicos, más preferiblemente de tetrahidrofurano y etanol. Las proporciones de los dos solventes orgánicos pueden variar, pero es de preferencia una lo cual da una producción y rendimiento superior del proceso, por ejemplo, una proporción de 1:1 por volumen/volumen).
Por consiguiente, en una modalidad preferida, se utiliza una proporción volumétrica igual de tetrahidrofurano/etanol, de preferencia a temperatura ambiente.
El método se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o más alta. Se prefiere una temperatura más alta, de preferencia de entre 40°C y 50°C, más preferiblemente de entre 45°C y 50°C, debido a que el nivel de impurezas en los cristales obtenidos es considerablemente más bajo cuando la sustancia de fármaco se cristaliza a partir de temperaturas más altas.
También se puede utilizar un anti-solvente, tal comó terbutil-metil-éter, acetonitrilo y heptanos en este proceso. Se prefieren los heptanos, debido a que éstos dan un perfil más limpio para los sólidos resultantes.
ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención normalmente se administrarán i oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquíalmente, por cualquier vía parenteral, como una aspersión oral o nasal, o por medio de inhalación. Los modos de administración parenteral incluyen inyecciones e infusiones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intra-articulares. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención, y los métodos para su preparación, se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición, (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. De una manera conveniente, los compuestos de la invención, pueden ser oralmente activos, y pueden tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad. La administración oral puede involucrar tragar, de tal manera que el compuesto entre al tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual, mediante la cual, el compuesto entra a la corriente sanguínea directamente a partir de la boca.
Los ejemplos de las formulaciones adecuadas para su administración oral son las formulaciones sólidas, tales como tabletas, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-partículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, aspersiones, y formulaciones líquidas.
Los ejemplos de las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Éstas se pueden emplear como rellenos en las cápsulas blandas o duras, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metil-celulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una boísita.
Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Los compuestos se pueden administrar solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. La presente invención, por consiguiente, proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, solo o en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen: a) un diluyente, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metíl-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, ácido algíníco o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) un absorbente, un colorante, un saborizante y/o un edulcorante.
Los ejemplos adicionales de los excipientes útiles se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Edición, Editado por A.HOURS.Kibbe, Publicado por: American Pharmaceutical Association, Lavandoton DC, ISBN: 0-917330-96-X, o en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), Editado por Raymond C Rowe - Editor: Science and Practice, los cuales se incorporan a la presente como referencia.
Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en diferentes dosis. En general, el intervalo de dosis diaria del compuesto de la invención está dentro del intervalo de aproximadamente 0.0001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/kilógramo de peso corporal de un sujeto en dosis individuales o divididas. Por otra parte, puede ser necesario emplear dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.
En el caso en donde se emplea una composición oral, un intervalo de dosificación adecuado del compuesto de la invención es, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal de un sujeto en la composición al día, de preferencia de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos al día. Para su i ? i administración oral, las composiciones se proporcionan de preferencia en la forma de tabletas que contienen de 0.01 miligramos a 2,000 miligramos, por ejemplo, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 miligramos.
En una modalidad, el compuesto de la invención se utiliza en una dosis de 5 a 40 miligramos, de 10 a 40 miligramos, o de 20 a 40 miligramos. En otra modalidad, el inhibidor del DGAT1 se utiliza en una dosis de 5, 10, 15, 20, 25, 30 ó 40 miligramos. En una modalidad preferida, el inhibidor del DGAT1 se utiliza en una dosis de 5, 10, ó 20 miligramos, basándose en la cantidad del compuesto de la fórmula (I).
Se debe entender que las dosis citadas en la presente se refieren al inhibidor del DGAT1 mismo. Cuando se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor del DGAT1, se necesitará ajustar la dosis empleada de conformidad con lo anterior.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, de preferencia una tableta o una cápsula de gelatina, como se describe en la presente, la cual comprende un; segundo ingrediente activo (es decir, componente de combinación) como se describe más adelante en la sección de 'Terapia de Combinación'.
De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente, para utilizarse como un medicamento. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente, para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una condición asociada con la actividad del DGAT1. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una condición asociada con la actividad del DGAT1.
También se proporciona un método para prevenir o tratar un trastorno o una condición asociada con la actividad del DGAT1, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
USO Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención, pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno o de una condición mediada por la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, cuyo método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, a un sujeto que lo necesite.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico (véase más adelante), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos. También se proporciona un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico (véase más adelante), para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos.
Las condiciones o los trastornos asociados con la actividad del DGAT1 incluyen trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, y enfermedad de hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, arterieesclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de arterias coronarias, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, embolia, isquemia, lesión isquémica por reperfusión, aneurisma, restenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer de ovario; condiciones dermatológicas, tales como acné vulgaris. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para utilizar un compuesto o una composición de la invención como un anoréctico.
Más preferiblemente, la condición o el trastorno asociado con la actividad del DGAT1 es tolerancia deteriorada a la glucosa, Diabetes tipo 2 y obesidad, quilomicronemia , o síndrome de quilomicronemia familiar.
TERAPIAS DE COMBINACIÓN El tratamiento o la prevención del trastorno o de la condición relacionada con el DGAT1 enlistados anteriormente consiste en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención. El tratamiento también puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención, y cuando menos un agente terapéutico adicional. La combinación también se puede administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado, o en una combinación fija (por ejemplo, en la misma composición farmacéutica).
En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado a partir de: a) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa-IV), tales como vildagliptina; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina , rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; Ligandos FXR (receptor farnesoide X), y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; resinas de enlace del ácido biliar de ácido nicotínico, tales como colestiramina, fibratos; ácido nicotínico y otros agonistas de GPR109; inhibidores de la absorción de colesterol, tales como ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol-éster), y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato, sibutramina, y antagonistas del Receptor de Canabinoides 1 (CB1) por ejemplo, rimonabant; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidor.es de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de renina, tales como ditequireno, zanquireno, teríaquireno, alisquireno, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de síntasa de aldosterona. e) agonistas de los receptores del activador del proliferador de peroxisoma, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, los compuestos específicamente descritos en la Solicitud de Patente Número WO 2004/103995, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 35, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 21, o los compuestos específicamente descritos en la Solicitud dé Patente Número WO 03/043985, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 19, y en especial el ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, o una sal del mismo.
En cada caso, en particular en las reivindicaciones de los compuestos y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones y solicitudes de patente.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención a los ingredientes activos adicionales se puede variar, y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En términos generales, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por consiguiente, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente estará en términos generales en el intervalo de aproximadamente 1,000:1 a aproximadamente 1:1,000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las dosificaciones diarias descritas en la presente se administran convenientemente una vez (administración una vez al día) o en dosificaciones divididas (por ejemplo, divididas para una administración dos veces al día).
La presente invención también se refiere al uso de una combinación como se describe anteriormente en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos. También se proporciona una combinación como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse en el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una condición o de un , trastorno asociado con la actividad del DGAT1, cuyo método comprende administrar diariamente a un sujeto que lo necesite, una combinación como se describe anteriormente en la presente.
De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en las reivindicaciones y como se describe anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión, por ejemplo, como se indica anteriormente.
EJEMPLOS Se utilizan las siguientes abreviaturas en la presente.
Otras abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en este campo.
Metodología, instrumentos y estándares utilizados (i) Difracción en polvo de ravos-X (PXRD) El patrón de difracción en polvo de rayos-X se determinó utilizando un difractometro Instrument Bruker D8 Discovery.
El patrón de difracción de rayos-X se registró entre 2° y 35° (2 theta) con radiación de Cu K (45 kV, 40 mA). Las mediciones se llevaron a cabo a aproximadamente 45 kV y 40 mA bajo las siguientes condiciones: Velocidad de exploración: 0.5° (2 theta)/minuto.
Incremento de la picadora: 0.02° Ranuras (de izquierda a derecha): 2, 3, 0.3, 0.2 milímetros Difracción en polvo de rayos-X (PXRD) Instrument Bruker D8 Discovery Irradiación: CuK (40 kV, 40 mA) CuK, = 1.540598 A Rango de exploración: 3° - 40° (valor 2 theta) Tipo de exploración: Exploración 2Theta / exploración del detector (detector H l-STAR) Tiempo del paso: 180 segundos Tamaño del paso: 0.02 grados Difracción en polvo de rayos-X (PXRD) Temperatura: de 20°C a 25°C Los perfiles del patrón de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) para las formas sólidas respectivas se muestran en las Figuras.
Los picos característicos se enlistan en la presente en las Tablas más adelante, y se describen en las Figuras. Los picos enlistados en la presente se dan en grados dos theta (+ 0.1 grado).
Como será apreciado por la persona experta, las intensidades relativas de los diferentes picos dentro de las Tablas que sé dan más adelante pueden variar debido a un número de factores, tales como, por ejemplo, los efectos de la orientación de los cristales en el haz de rayos-X, o la pureza del material que se esté analizando, o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de: los picos también pueden cambiar por las variaciones en la altura de la muestra, pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se definen en las Tablas dadas. La persona experta también apreciará que las mediciones utilizando una longitud de onda diferente darán como resultado diferentes cambios de acuerdo con la ecuación de Bragg - ?? = 2d sen T. Los patrones de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) alternativos generados mediante el uso de longitudes de onda alternativas, no obstante, son representaciones del mismo material.
I (ii) Termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Se condujo la calorimetría de exploración diferencial para cada forma cristalina utilizando un TA lnstrumentsMR modelo Q1000. Para cada análisis, la celda/cámara de muestra de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) se purgó con 100 mililitros/minuto de gas de nitrógeno de ultra-alta pureza. El instrumento se calibró con indio de alta pureza. La velocidad de calentamiento fue de 10°C por minuto en el intervalo de temperatura de entre 25°C y 300°C. Se gráfico e flujo de calor, el cual se normalizó medíante el peso de la muestra, contra la temperatura de la muestra medida. Los datos se reportaron en unidades de watts/gramo ("W/g"). La gráfica se hizo con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo. El pico de la fusión endotérmica (punto de fusión) se evaluó para determinar la temperatura de establecimiento extrapolada.
Como se utilizan en la presente, los términos "a una concentración de una modificación dada en un solvente dado (X), se le agrega otro solvente (Y)" significa que la solución obtenida después de la modificación dada, se disuelve en el primer solvente (X) a una alta concentración (>75 miligramos/mililitro), y se agrega éste último solvente (Y) para iniciar la cristalización. (¡¡i) RMN 19F en estado sólido La RMN 19F en estado sólido se ejecutó en un Espectrómetro de RMN Bruker de 500 MHz con los siguientes parámetros: Sonda "MAS" HFX de 4 milímetros; La frecuencia de 19F es de 470.55 MHz; RMN 19F desacoplada de 1H de alta potencia (secuencia "espinal64" para sólidos rígidos); Velocidad de Rotación de Ángulo Mágico: 10 kHz; rotor MAS de 4 milímetros; Número de exploraciones 4.
La referencia utilizada es tricloro-fluoro-metano (CCI3F). La señal de flúor es de 0.0 ppm. Los picos enlistados para los espectros de RMN 19F en estado sólido se dan en ppm (+ 0.2 ppm).
Ejemplo de Referencia 1 Modificación A (también referida como forma A) La Modificación A se puede preparar de acuerdó con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1 de la Publicación Internacional Número WO 2007/126957.
Procedimiento alternativo para la preparación de la Modificación A (también referida como forma A) De una manera alternativa, la Modificación A se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de 2 litros se carga con 42.83 gramos de ácido (4- {4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fen¡l}-ciclo exil)- acético, sal sódica (como se obtiene en el Ejemplo 5-1 de la Publicación Internacional Número WO 2007/126957), 1,246 mililitros de acetato de etilo, y 38.5 mililitros de agua. La suspensión se calienta a 40°C, y se agita a 40 ± 2°C durante 8 horas. La suspensión se filtra, y la torta se lava con 300 mililitros de acetato de etilo. La torta se recolecta y se seca a 50°C al vacío durante 16 horas hasta una pérdida al secarse (LOD) < 0.5 por ciento Después de remover de la secadora al vacío, el polvo se expone a las condiciones ambientales durante varias horas para permitir la hidratación. Se obtienen 40.53 gramos de la Modificación A como un sólido higroscópico grisáceo a blanco.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación A da el patrón mostrado en la Figura 2.1. Los picos característicos (±0.1 grado) se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Patrón de difracción de rayos-X para la sal sódica de la forma cristalina A (Modificación A) 20 25 Cambios de difracción de rayos-X con el nivel de hidratación con la Modificación A. El patrón de rayos-X anterior se obtiene bajo las condiciones ambientales, es decir, a una temperatura de entre 20°C y 25°C, y en una humedad relativa de entre el 40 por ciento y el 65 por ciento.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación A se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida; de agua I total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua. La Modificación A muestra dos endotermias de 41°C a 67°C que son indicativas de esta forma cristalina.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Propiedades de la Modificación A La Modificación A se obtiene como un hidrato cristalino, el cual puede contener del 0 por ciento al 17 por ciento de humedad. Las isotermías de absorción-desorción de la forma A se grafican en la Figura 1. Cada planicie define una forma de cristal separada definida por patrones en polvo de difracción de rayos-X distintivamente diferentes. La planicie en un cambio de peso de aproximadamente el 12 por ciento (forma A) muestra el intervalo de humedad relativa para el cual es estable la modificación A. La forma A es estable sobre un intervalo de humedad del 30 por ciento al 60 por ciento de humedad relativa, de tal manera que esta forma existiría bajo la mayoría de las condiciones ambientales. Típicamente, se encuentra que contiene un nivel de agua de aproximadamente el 8 por ciento al 12 por ciento.
La Modificación A es muy higroscópica. El grado de absorción de humedad depende de la humedad relativa ambiental, presentándose más absorción a una humedad relativa ambiental más alta (Figura 1 -línea sólida). La Figura 1 (línea punteada) también muestra que la pérdida de masa debida a la desorción de agua después de la rehidratación también puede presentarse como disminuciones de la humedad relativa.
Estabilidad física La Modificación A se convierte hasta otra forma en las muestras que no se han refrigerado. La Modificación A muestra un cambio del patrón de difracción en polvo reversible a corto plazo, y un cambio irreversible a largo plazo.
La Modificación M se produce mediante la deshidratación completa de La Modificación A. La Figura 1 muestra que la Modificación M solamente es estable debajo del 10 pon ciento de humedad relativa. La forma H es estable solamente entre el 10 por ciento y el 30 por ciento de humedad relativa, y la forma G es estable en el intervalo de humedad relativa del 60 por ciento al 90 por ciento.
Análisis termoqravimétrico al vacío (VTGA) de la Modificación A El sólido húmedo obtenido mediante filtración de' la pasta acuosa de cristalización se coloca en una taza colocada en una I I celda (es decir, una pequeña cámara), y se suspende de una microbalanza; se aplica vacío a la celda, y la cámara subsiguientemente se calienta. La masa de la muestra se monitorea y se registra continuamente, indicando cuando se completa el secado de la muestra, y si se presenta una absorción de humedad cuando se abre la celda a la atmósfera ambiental. La Figura 3 muestra el secado de La Modificación A en un experimento de análisis termogravimétrico al vacío (VTGA). Después de aplicar un vacío (que da 50 mbar de presión absoluta), y de calentar la muestra en la cámara hasta 50°C, la masa de la muestra disminuye hasta un valor continuo después de aproximadamente 18 horas, indicando que el secado está completo; después de abrir la celda (presión = 1,000 mbar, la temperatura cae hasta el valor ambiental), la masa de la muestra aumenta continuamente debido a la absorción de humedad, alcanzando finalmente una planicie en aproximadamente 90 horas (siendo la ganancia de masa total en ese punto del 10.4 por ciento). Esto muestra que la Modificación A es altamente higroscópica. Esto también muestra que el proceso para la elaboración de la Modificación A es más dependiente de la humedad ambiental que, digamos, para la Modificación C (véase más adelante).
Los datos del análisis termogravimétrico al vacío (VTGA) también muestran que la Modificación A toma varias horas para secarse y se debe rehidratar para generar la modificación objetivo. El paso de rehidratación puede tomar varios días a una escala de producción. En contraste, el secado de la Modificación C (véase más adelante) toma el 10 por ciento del tiempo que se necesita para la Modificación A, y no es necesaria la rehidratación.
Ejemplo 2: Modificación B (hidrato) (también referida como la forma cristalina B) 1 gramo de la Modificación A se disuelve en una mezcla de metanol / acetato de isopropilo / agua (5:10:0.1). La sólución se evapora hasta un volumen del 75 por ciento rápidamente. Los sólidos se recolectan y se secan a temperatura ambiente. La Modificación B es un hidrato cristalino.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación B da el patrón mostrado en la Figura 2.2. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación B La Modificación B se caracteriza por un patrón de difracción e de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0. grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en: 5.2, 7.7, 13.0, 20.9, 24.2, 26.2 y 28.8, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación B se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en: 5.2, 7.7, 13.0, 20.9, 24.2, 26.2 y 28.8, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación B se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico d ferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Pérdida al secarse (LOD) LOD (transiciones Forma (%) térmicas) B 6.9 64.7°C, 82.6°C Ejemplo 3: Modificación C (hidrato) (también referida como forma C) La Modificación A se disuelve en una mezcla de etanol/acetato de etilo (1:1), para dar una solución transparente. La equilibración después de varias horas da un precipitado. La filtración da la Modificación C.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación C da el patrón mostrado en la Figura 2.3. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla. Los principales picos característicos están a 5.9 y 17.0 grados dos theta (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á), a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación C La Modificación C se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación C se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación C se caracteriza por un espectro de 19F RMN en estado sólido, el cual comprende picos en -67.6 y -66.0 (+ 0.2) ppm. El pico mayor en el espectro de RMN 19F en estado sólido está en -67.6 (+ 0.2) ppm.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación C se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
La Modificación A muestra dos endotermias de 41°C a 67°C que son indicativas de esta forma cristalina. Por otra parte, la transición de la pérdida de agua de la Modificación C solamente se presenta a 126°C, lo cual indica que el agua se enlaza mucho más estrechamente, lo cual da a esta modificación la ventaja de ser un hidrato más estable.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Propiedades de la Modificación C Estabilidad física La Modificación C también es adecuada para su desarrollo debido a su buena estabilidad física bajo las condiciones ambientales (no cambia en otra forma bajo las condiciones ambientales). No pierde agua hasta que se calienta sobre 85°C, haciéndola muy estable.
Después de la deshidratación completa, también se mantiene en gran parte su patrón en polvo. Solamente se convierte hasta otra modificación, en una alta humedad relativa (convirtiéndose hasta la Modificación L a más del 80 por ciento de humedad relativa).
Análisis termoqravimétrico al vacío (VTGA) de la Modificación C El sólido húmedo obtenido mediante la filtración dé la pasta acuosa de cristalización se coloca en una taza colocada en una celda (es decir, una pequeña cámara), y se suspende de una microbalanza; se aplica vacío a la celda, y subsiguientemente la cámara se calienta. La masa de la muestra se monitorea y se registra continuamente, indicando cuando se completa el secado de la muestra, y si se presenta una absorción de humedad cuando se abre la celda a la atmósfera ambiental. La Figura 4 muestra el secado de la Modificación C en un experimento de análisis termogravimétrico al vacío (VTGA). Después de aplicar un vacío (que da 50 mbar de presión absoluta), y de calentar la muestra en la cámara hasta 50°C, la masa de la muestra disminuye hasta un valor continuo después de aproximadamente menos de 1 hora, indicando que el secado está completo; después de abrir la celda (presión = 1,000 mbar, la temperatura cae hasta el valor ambiental), la masa de la muestra no cambia.
En contraste con la Modificación A, el secado de la Modificación C (véase más adelante) toma el 10 por ciento menos del tiempo que toma para la Modificación A, y no es necesaria la rehidratación.
Análisis de la microbalanza de humedad Un análisis de la microbalanza de humedad (VTI) de la Modificación C también muestra que no pierde ni gana humedad cuando se expone a 25°C, a variaciones en la humedad (siguiente Tabla y Figura 5).
Tabla Características de absorción de las Modificaciones C. O. N y A (a 25°C) La Figura 5, la cual muestra la absorción de la masa a 25°C como una función del contenido de humedad ambiental basándose en las mediciones de la microbalanza de humedad, indica que la Modificación A (Forma A) adsorbe cantidades significativas de humedad en humedades relativas tan bajas como del 10 por ciento. En contraste, la absorción de humedad de la forma C es muy pequeña, aumentando solamente de una manera significativa en una humedad relativa >80 por ciento. Por consiguiente, la Modificación C conserva un peso estable del 0 por ciento de humedad relativa al 80 por ciento de humedad relativa, mientras que la Modificación A pierde agua al disminuir la humedad, y gana humedad cuando se incrementa la humedad. Con la Modificación C, por consiguiente, se puede eliminar un paso de re-hidratación y la posible variabilidad en el contenido de agua entre los lotes.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina en la forma de la Modificación C, la cual permanece seca a 25°C y en una humedad relativa en el intervalo del 0 por ciento al 80 por ciento.
Por las razones anteriores, se ha encontrado que la Modificación C es particularmente susceptible al manejo y a la producción de, la formulación en, y el análisis de, la sustancia de fármaco. Es una forma con una buena estabilidad física y se puede fabricar consistentemente.
Ejemplo 4: Modificación D (hidrato) La hidratación de la Modificación B en el 75 por ciento de humedad relativa o mayor, convierte la Modificación B hasta la Modificación D.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación D da el patrón mostrado en la Figura 2.4. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación D 10 La Modificación D se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.0, 7.5, 12.6, 16.7, 17.6, y 20.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación D se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.0, 7.5, 12.6, 16.7, 17.6, y 20.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación D se caracteriza por un espectro de 9F en estado sólido que comprende un pico en -64.5 (±0.2) ppm. , Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 5: Modificación E (hidrato) Método 1: Preparación de la Modificación E A partir de una concentración de la Modificación A en metanol con agua al 5 por ciento, se agrega acetato de isopropilo. La solución se equilibra durante 2 horas, y se recolectan los sólidos. Método 2: Preparación de la Modificación E A partir de una concentración de la Modificación A en metanol con agua al 5 por ciento a 50°C, la solución se evapora lentamente hasta el 25 por ciento del volumen inicial o una vez que se forman los sólidos. El sistema se deja equilibrar durante 2 horas, y entonces los sólidos se recolectan.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación E da el patrón mostrado en la Figura 2.5. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación E La Modificación E se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.8, 15.8, 16.9, 19.7, 22.7, 24.7, 27.1, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación E se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.8, 15.8, 16.9, 19.7, 22.7, 24.7, 27.1, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/PTA Ejemplo 6: Modificación F (monohidrato) Se agrega acetato de isopropilo a una concentración de la Modificación A en metanol. La solución se equilibra con evaporación lenta durante 24 horas, y se recolectan los sólidos.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación F da el patrón mostrado en la Figura 2.6. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación F La Modificación F se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.7, 9.5, 11.9, 15.7, 16.0, 17.3, 18.0, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
La Modificación F se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.7, 9.5, 11.9, 15.7, 16.0, 17.3, 18.0, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
La Modificación F se caracteriza por un espectro de 19F RMN en estado sólido que comprende un pico en -65.7 (+ 0.2) ppm.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación F se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 7: Modificación G (Hidrato) La hidratación de la Modificación A con el 75 por ciento de humedad relativa o mayor, convierte la Modificación A hasta la Modificación G.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación G da el patrón mostrado en la Figura 2.7. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación G La Modificación G se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.8, 7.1, 14.3, 16.6, 17.6, 18.1, 19.1, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación G se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.8, 7.1, 14.3, 16.6, 17.6, 18.1, 19.1, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetríá (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 8: Modificación H (hidrato) La deshidratación de la Modificación A con el 20 por ciento de humedad relativa o menos, convierte la Modificación A hasta la Modificación H.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación H da el patrón mostrado en la Figura 2.8. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación H i 20 La Modificación H se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.7, 7.1, 11.9, 17.6, 19.1, 23.9, 33.6, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación H se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.7, 7.1, 11.9, 17.6, 19.1, 23.9, 33.6, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua, Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 9: Modificación I (Trihidrato) A una concentración de la Modificación A en metanol (con agua al 1 por ciento), se le agrega acetato de isopropilo. La solución se equilibra con evaporación lenta durante 24 horas, y los sólidos se recolectan.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación I da el patrón mostrado en la Figura 2.9. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación I La Modificación I se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.6, 15.4, 16.3, 16.9, 17.3, 22.2, 24.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación I se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.6, 15.4, 16.3, 16.9, 17.3, 22.2, 24.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación I se caracteriza por un espectro de 19F RMN en estado sólido que comprende un pico en -65.7 (+ 0.2) ppm.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 10: Modificación J (hidrato) La Modificación A se equilibra en acetato de etilo/metanol (10:1) con agua al 2 por ciento durante 48 horas.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación J da el patrón mostrado en la Figura 2.10. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación J La Modificación J se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 16.7, 17.0, 18.3, 19.0, 19.6, 23.5 a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación J se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 16.7, 17.0, 18.3, 19.0, 19.6, 23.5 a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 11 : Modificación K (hidrato) La Modificación A se disuelve en etanol (> 30 miligramos/ mililitro), y se agrega tetrahidrofurano, para dar una proporción final de los solventes de 1:5, y la equilibración se lleva a cabo durante 4 horas para dar la Modificación K.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación K da el patrón mostrado en la Figura 2.11. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación K La Modificación K se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 16.7, 17.0, 18.7, 19.0, 19.6, 22.4, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación K se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 16.7, 17.0, 18.7, 19.0, 19.6, 22.4, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) La Modificación K tiene una baja higroscopicidad Ejemplo 12: Modificación L fhidrato) La hidratación de la Modificación C en >90 por ciento de humedad relativa convierte la Modificación C hasta la Modificación L. El patrón en polvo de la forma de la Modificación L muestra solamente cambios menores con el secado.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación L da el patrón mostrado en la Figura 2.12. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación L La Modificación L se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.1, 7.6, 15.1, 15.8, 16.7, 24.2, 25.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación L se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.1, 7.6, 15.1, 15.8, 16.7, 24.2, 25.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación L se caracteriza por un espectro de 9F RMN en estado sólido, el cual comprende picos en -64.7 (±0.2) ppm.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación L se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 13: Modificación M (anhidra) La deshidratación completa de la Modificación A mediante calentamiento a 60°C proporciona la Modificación M.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación M da el patrón mostrado en la Figura 2.13. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación M La Modificación M se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores ' 2T (+. 0.1 grado) CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del jgrupo que consiste en 2.6, 5.1, 7.6, 12.5, 15.9, 17.0, 15.5, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación M se caracteriza además por un ; patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 2.6, 5.1, 7.6, 12.5, 15.9, 17.0, 1,5.5, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 14: Modificación N (anhidra) 2.33 gramos de una mezcla de las Modificaciones A y G, 15.0 gramos de tetrahidrofurano (THF), y 15.0 gramos de etanol prueba 200, se cargan en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros. Se arranca un agitador a aproximadamente 250 revoluciones por minuto con presión positiva de nitrógeno, y el sistema se calienta a 60°C en aproximadamente 15 minutos (el contenido de agua de la solución caliente fue del 0.27 por ciento en peso mediante la determinación de Karl Fischer). Se agrega una pasta acuosa de la pasta acuosa de la Modificación C (en heptano) a la solución a 60°C y se equilibra i durante aproximadamente 30 minutos para obtener una pasta acuosa blanca. Al reactor se le agregan lentamente 26.0 gramos de heptanos durante aproximadamente 2 horas. Se produce una pasta acuosa blanca espesa. El lote se enfría entonces a aproximadamente 20°C en aproximadamente 1 hora, y se agita durante aproximadamente 1 hora. El lote se filtra y se lava con 50 gramos de tetrahidrofurano. La torta húmeda se seca con N¿ durante aproximadamente 15 minutos, y luego en un horno al vacío a 30°C/ 40 cmHg bajo purga de aire comprimido durante la noche, para proporcionar 1.93 gramos (rendimiento del 83 por ciento) de partículas blancas de la Modificación N.
La Modificación N es particularmente adecuada para llevarse a una escala industrial. Es una forma cristalina anhidra. También tiene una baja higroscopicidad y solamente empieza a ganar humedad con el 70 por ciento de humedad relativa, como se muestra mediante un análisis en la microbalanza de humedad (VTI) llevado a cabo sobre la Modificación N, la cual se expone a 25°C, a variaciones en la humedad (véase la Tabla del Ejemplo 3, y la Figura 6).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina en la forma de la Modificación N, la cual permanece seca a 25CC y en una humedad relativa en el intervalo del 0 por ciento al 70 por ciento.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos- X, la Modificación N da el patrón mostrado en la Figura 2.14. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de ravos-X (PXRD) característicos de la Modificación N La Modificación N se caracteriza por un patrón de difracción e de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+. 0. grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 6.2, 8.3, 16.6, 19.6, 21.2, 25.0, 29.4, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación N se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+. 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 6.2, 8.3, 16.6, 19.6, 21.2, 25.0, 29.4, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación N es una forma anhidra y, por consiguiente, es particularmente adecuada para llevarse a una escala industrial.
Los datos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que muestran las transiciones de fusión de la Modificación N se exhiben en seguida. El punto de fusión y el área pico de un compuesto con frecuencia indican una estabilidad física relativa entre diferentes formas cristalinas.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 15: Modificación O (anhidra) La Modificación A secada se disuelve en etanol; la solución entonces se evapora lentamente con un flujo de nitrógeno.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación O da el patrón mostrado en la Figura.2.15. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación O La Modificación O se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.3, 8.7, 15.2, 17.8, 18.5, 19.1, 19.6, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación O se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+_ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.3, 8.7, 15.2, 17.8, 18.5, 19.1, 19.6, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación O se caracteriza por un espectro dé 19F RMN en estado sólido, el cual comprende picos en -65.9 y -64.4 (+_ 0.2) ppm. El pico mayor está en -65.9 (±0.2) ppm.
La Modificación O es particularmente adecuada para llevarse a una escala industrial. Es una forma cristalina anhidra. También tiene una baja higroscopicidad, y solamente empieza a ganar humedad con el 80 por ciento de humedad relativa, como se muestra mediante un análisis en la microbalanza de humedad (VTI) llevado a cabo sobre la Modificación O, la cual se expone a 25°C, con variaciones en la humedad (véase la Tabla del Ejemplo 3, y la Figura 7).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina en la forma de la Modificación O, la cual permanece seca a 25°C y en una humedad relativa en el intervalo del 0 por ciento al 80 por ciento.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua, Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) Ejemplo 16: Modificación P (hidrato) La Modificación A se equilibra en acetonitrilo/etanol (2:1) durante 72 horas.
Cuando se caracteriza mediante difracción en polvo de rayos-X, la Modificación P da el patrón mostrado en la Figura 2.16. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla.
Tabla Lista de los picos de difracción en polvo de rayos-X (PXRD) característicos de la Modificación P La Modificación P se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 Á) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.6, 6.9, 9.1, 17.1, 17.7, 19.3, 19.9 a una temperatura de aproximadamente 22°C.
La Modificación P se caracteriza además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 4.6, 6.9, 9.1, 17.1, 17.7, 19.3, 19.9 a una temperatura de aproximadamente 22°C.
Los datos enlistados en seguida muestran la pérdida de agua total (pérdida al secarse (LOD) mediante termogravimetría (TG)), y las transiciones térmicas (señales del análisis térmico diferencial (DTA)) muestran la temperatura a la cual se pierde el agua.
Tabla Pérdida de agua como una función de la temperatura como se mide mediante termoqravimetría/análisis térmico diferencial ÍTG/DTA) Ejemplo 17: Proceso para la preparación de la Modificación C mediante un método de pasta acuosa 1.1149 gramos de la Modificación A sólida, 0.089 gramos de agua destilada, y 10 mililitros de acetonitrilo, se agregan a un frasco de vidrio. La mezcla se agita vigorosamente a 20°C durante 18 horas. La mezcla se filtra utilizando un vacío, y la torta húmeda se seca en una celda VTGA a aproximadamente 50°C y 20 mbar durante aproximadamente 5 horas.
Se logra una masa estable después de secarse, pero no se presenta ningún cambio de masa después de abrir la celda al medio ambiente, indicando que no se presentó ninguna absorción de humedad (del 30 por ciento al 56 por ciento de humedad relativa), y que muestra claramente que la forma C no es higroscópica. La muestra que se remueve a partir del VTGA se puede analizar mediante difracción en polvo de rayos-X, Karl Fischer, y Cromatografía de Gases (GC). El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostró que el sólido seco fue la forma C aitamente cristalina. El análisis Karl Fischer indicó que el sólido seco contenía el 3.3 por ciento de agua (el contenido teórico de agua para el monohidrato es del 3.6 por ciento en peso). El nivel relativo de acetonitrilo en la muestra seca, basándose en el análisis de Cromatografía de Gases (GC), fue de aproximadamente 6.9 ppm, bien por debajo de la especificación relativa de acetonitrilo de 410 ppm para los ingrediente farmacéutico activos.
Ejemplo 18: Proceso alternativo para la preparación de la Modificación C mediante un método de pasta acuosa 1.2137 gramos de la Modificación A sólida, y 15 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, 99.9 por ciento, se agregan a un frasco de vidrio. La mezcla se calienta a 45°C con agitación vigorosa. Después de de formar una pasta acuosa a 45°C durante aproximadamente 19 horas, la muestra se filtra al vacío, y la torta húmeda se seca utilizando el VTGA a aproximadamente 50°C y 20 mbár durante aproximadamente 5 horas.
No se observó ninguna ganancia de masa cuando el sólido seco se expuso a aire durante aproximadamente 15 horas a 20°C y con el 43 al 59 por ciento de humedad relativa. El análisis de difracción en polvo de rayos-X confirmó que la muestra seca es la forma C altamente cristalina.
Ejemplo 19: Proceso alternativo para la preparación de la Modificación C mediante un método de pasta acuosa. 40.2 gramos del compuesto de la fórmula (II), y 483.22 gramos de alcohol isopropílico (IPA) se cargan en un reactor de 1 litro. Se cargan 8.4 mililitros de agua. La pasta acuosa se agita a 20°C durante 16 horas, y entonces se filtra a través de un embudo Büchner. La torta húmeda se lava con alcohol isopropílico (IPA), y se seca a 50°C al vacío (25 mbar) durante 16 horas, para obtener 37.8 gramos de la forma He como un polvo blanco. Rendimiento del 94.7 por ciento Ejemplo 20: Proceso para la preparación de la Modificación C mediante un método de recristalización 2.0 gramos de la Modificación A, 17 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y 17 mililitros de etanol prueba 200, se agregan a un reactor de vidrio encamisado de 100 mililitros equipado con un agitador superior. La mezcla se calienta a aproximadamente 50°C con agitación vigorosa para obtener una solución transparente. A la solución tibia, se le agregan 3 mililitros de heptanos. En un frasco de vidrio pequeño, se agregan 0.02 gramos de partículas de siembra (Modificación C, preparada a partir de un lote anterior) a 1 mililitro de heptanos, y la pasta acuosa se sónica durante aproximadamente 1 minuto. Entonces se agrega la pasta acuosa de siembra a la solución tibia para obtener una solución turbia a 50°C. A la solución turbia, se le agregan 35 mililitros de heptanos como sigue. Primero, se agregan 5 mililitros de heptanos durante un período de 30 minutos, seguido por un sostenimiento de 75 minutos. Subsiguientemente, se agregan 30 mililitros adicionales de heptanos durante 1.5 horas. La pasta acuosa espesa resultante se enfría a 10°C en 50 minutos. La pasta acuosa se filtra al vacío, y la torta húmeda se lava con 25 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, y se seca a 65°C y 10 mbar. La difracción en polvo de rayos-X del producto seco indicó que estaba compuesto de la forma C altamente cristalina. Basándose en el análisis Karl Fischer, el sólido seco contenia el 3.6 por ciento de agua. El análisis de solvente relativo mediante Cromatografía de Gases (GC) indicó que el sólido seco contenía 6.8 ppm de etanol, 184.2 ppm de tetrahidrofurano, y 2,517 ppm de heptanos. Un experimento de absorción dinámica de vapor utilizando el producto seco confirmó que tiene una higroscopicidad mucho más baja que la Modificación A, con una absorción de la masa de solamente el 0.3 por ciento de humedad a partir del 0 al 80 por ciento de humedad relativa.
Ejemplo 21 : Tableta que comprende un inhibidor de DGAT1.
Los siguientes son los Ejemplos de una forma de dosificación farmacéutica representativa adecuada para utilizarse en la presente invención: Tableta no recubierta que comprende un inhibidor de DGAT1 (5 miligramos de ingrediente activo, basándose en el ácido libre del Compuesto 1 ) Ingredientes mg/tableta trans-ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica 5.26 Celulosa microcristalina 86.24 Crospovidona 7.0 Dióxido de silicio coloidal 0.5 Estearato de magnesio 1.0 Peso Total 100 miligramos Tableta no recubierta que comprende un inhibidor de DGAT1 (basándose en 10 miligramos de ingrediente activo, basándose en el ácido libre del compuesto 1) Ingredientes mg/tableta trans-ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-pirid¡n-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica 10.51 Celulosa microcristalina 172.49 Crospovidona 14.0 Dióxido de silicio coloidal 1.0 Estearato de magnesio 2.0 Total peso 200 miligramos Proceso de preparación El frans-ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica, junto con celulosa microcristalina (parcial), y Crospovidona (intragranular), se mezclan en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante. El contenido mixto, junto con la celulosa microcristalina restante, se pasa a través de un molino oscilatorio equipado con un tamiz adecuado. El contenido tamizado se mezcla en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante durante una cantidad de tiempo adecuada. El dióxido de silicio coloidal, tamizado a través de un tamiz apropiado, se une a la mezcla del paso anterior, y el contenido se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. A la pre-mezcla se le agrega estearato de magnesio, tamizado a través de un tamiz de un tamaño adecuado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La pre-mezcla intragranular lubricada se pasa a través de un sistema de compactación con rodillo para la densificación en los parámetros optimizados para la velocidad de alimentación, la velocidad del rodillo, y la fuerza del rodillo. Los listones a partir del proceso se recolectan y se pasan a través de un molino oscilatorio equipado con un tamiz adecuado para obtener el material molido deseado. El material molido se mezcla entonces con la crospovidona extragranular previamente tamizado, en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante, durante una cantidad de tiempo adecuada. A la mezcla se le agrega estearato de magnesio previamente tamizado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La mezcla final se comprime entonces hasta el peso de la tableta deseado, para alcanzar el grosor, la dureza, y el tiempo de desintegración optimizados.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de la sal sódica del ácido (4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-pir¡din-2-il]-fen¡l}-c¡clohexil)-acét¡co de la fórmula (II): (II) en la forma de la Modificación B, C, D, F, I, L, N, u O.
2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de la Modificación C, N, u O.
3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la forma de la Modificación C.
4. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual permanece seca a 25°C y en una humedad relativa en el intervalo del 0 por ciento al 70 por ciento.
5. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual permanece seca a 25°C y en una humedad relativa en el intervalo del 0 por ciento al 80 por ciento.
6. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos el 80, 85, 90, 95 por ciento, o el 99 por ciento en peso de la Modificación mencionada.
7. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende cuando menos el 95 por ciento o el 99 por ciento en peso de la Modificación mencionada.
8. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de ráyos-X con picos a 5.9 y 17.0 grados dos theta (+.0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A), o por un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con aquél mostrado en la Figura 2.3.
9. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cuatro o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa A = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
10. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la Modificación C, caracterizada además por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende cinco o más valores 2T (+ 0.1 grado) (CuKa ? = 1.5418 A) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5.9, 17.0, 19.6, 22.5, 23.6, 28.4 y 30.0, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
11. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la Modificación C, caracterizada por un espectro de 19F RMN en estado sólido que comprende un pico en -67.6 (+ 0.2) ppm.
12. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la Modificación C, caracterizada por un punto de fusión con un establecimiento a 246.0°C (± 2.4), y un máximo a 250.1°C (± 2.5).
13. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiéra de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de la Modificación C, caracterizada por un termograma de calorimetría de exploración diferencial con una endotermia a 126°C (± 2.5).
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende una forma cristalina, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, la cual comprende un agente terapéutico adicional.
16. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1.
17. Un método para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, cuyo método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17 en donde el sujeto es un mamífero.
19. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una condición o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1 en animales, en particular en los seres humanos.
20. Un proceso para la elaboración de la Modificación C, el cual comprende los pasos de: (a) disolver el compuesto de la fórmula (II) en un sistema de solventes, en donde este sistema de solventes es ya sea sulfóxido de dimetilo (DMSO) o bien una mezcla de tetrahidrofurano y etanol; (b) agregar (i) un solvente que se selecciona a partir de acetonitrilo, tolueno y metil-terbutil-éter; o (ii) una mezcla de agua y un solvente que se selecciona a partir de acetonitrilo; tolueno y metil-terbutil-éter, en donde el contenido de agua es del 0.25 al 3 por ciento por volumen/volumen; o (iii) un anti-solvente, tal como heptano; (c) filtrar la mezcla obtenida al final del pasó (b); (d) opclonalmente secar los cristales.
MX2013003835A 2010-10-07 2011-10-05 Nuevas formas cristalinas de la sal sodica del acido (4-{4-[5- (6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo hexil) -acetico. MX2013003835A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39088810P 2010-10-07 2010-10-07
PCT/US2011/054841 WO2012047948A1 (en) 2010-10-07 2011-10-05 New crystalline forms of the sodium salt of (4- {4- [5- ( 6 - trifluoromethyl - pyridin- 3 - ylamino ) - pyridin- 2 -yl] -phenyl} - cyclohexyl) -acetic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013003835A true MX2013003835A (es) 2013-06-28

Family

ID=44802409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013003835A MX2013003835A (es) 2010-10-07 2011-10-05 Nuevas formas cristalinas de la sal sodica del acido (4-{4-[5- (6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclo hexil) -acetico.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8829194B2 (es)
EP (2) EP2625172B1 (es)
JP (1) JP6093703B2 (es)
KR (2) KR101900652B1 (es)
CN (1) CN103153981B (es)
AR (1) AR083317A1 (es)
AU (1) AU2011312185B2 (es)
BR (1) BR112013008355A2 (es)
CA (1) CA2813736C (es)
CL (1) CL2013000929A1 (es)
CO (1) CO6710909A2 (es)
EC (1) ECSP13012608A (es)
ES (2) ES2618411T3 (es)
GT (1) GT201300089A (es)
IL (1) IL225532A0 (es)
MA (1) MA34645B1 (es)
MX (1) MX2013003835A (es)
NZ (1) NZ608557A (es)
PE (1) PE20140337A1 (es)
PL (2) PL2781516T3 (es)
PT (2) PT2625172T (es)
RU (1) RU2612556C2 (es)
SG (1) SG188586A1 (es)
TW (1) TW201217360A (es)
WO (1) WO2012047948A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR083317A1 (es) * 2010-10-07 2013-02-13 Novartis Ag Forma cristalina de la sal sodica del acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, composicion farmaceutica y un proceso para la elaboracion de la modificacion c
CA2844835A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Uwe Grether N-(5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-)-pyridin-3-yl carboxamides
SG11201406526WA (en) * 2012-04-27 2014-11-27 Novartis Ag Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors
US9108956B2 (en) * 2012-04-27 2015-08-18 Novartis Ag Cyclic ether DGAT1 inhibitorscyclic ether DGAT1 inhibitors
WO2013169648A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
KR101646716B1 (ko) 2016-02-15 2016-08-08 서성환 조립식 나선계단용 스페이서 및 이를 이용한 조립식 나선계단
MX2021007544A (es) * 2018-12-20 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Llc Nuevas formas cristalinas de un compuesto inhibidor de la translocacion de la transcriptasa inversa de nucleosidos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
ATE442365T1 (de) 2003-05-20 2009-09-15 Novartis Pharma Gmbh N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
US20050226906A1 (en) 2004-04-08 2005-10-13 Micro Nutrient, Llc Nutrient system for individualized responsive dosing regimens
ES2430115T3 (es) * 2006-03-31 2013-11-19 Novartis Ag Inhibidor de DGAT
WO2008073865A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
AR083317A1 (es) * 2010-10-07 2013-02-13 Novartis Ag Forma cristalina de la sal sodica del acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, composicion farmaceutica y un proceso para la elaboracion de la modificacion c

Also Published As

Publication number Publication date
US20130184311A1 (en) 2013-07-18
AU2011312185A1 (en) 2013-04-04
JP6093703B2 (ja) 2017-03-08
EP2625172B1 (en) 2016-12-07
PT2781516T (pt) 2017-03-15
EP2781516A3 (en) 2014-10-15
RU2013120549A (ru) 2014-11-20
BR112013008355A2 (pt) 2016-06-14
ES2618411T3 (es) 2017-06-21
JP2013539755A (ja) 2013-10-28
PE20140337A1 (es) 2014-03-13
CN103153981B (zh) 2017-10-10
NZ608557A (en) 2015-02-27
RU2612556C2 (ru) 2017-03-09
KR101900652B1 (ko) 2018-09-19
CA2813736A1 (en) 2012-04-12
SG188586A1 (en) 2013-04-30
ES2618426T3 (es) 2017-06-21
IL225532A0 (en) 2013-06-27
CN103153981A (zh) 2013-06-12
EP2781516B1 (en) 2016-12-07
US8829194B2 (en) 2014-09-09
EP2625172A1 (en) 2013-08-14
MA34645B1 (fr) 2013-11-02
US20140343102A1 (en) 2014-11-20
GT201300089A (es) 2014-12-30
CA2813736C (en) 2020-03-24
PL2781516T3 (pl) 2017-05-31
CO6710909A2 (es) 2013-07-15
PL2625172T3 (pl) 2017-07-31
ECSP13012608A (es) 2013-07-31
WO2012047948A1 (en) 2012-04-12
TW201217360A (en) 2012-05-01
AR083317A1 (es) 2013-02-13
PT2625172T (pt) 2017-03-10
CL2013000929A1 (es) 2013-09-27
AU2011312185B2 (en) 2015-07-02
EP2781516A2 (en) 2014-09-24
KR20180011337A (ko) 2018-01-31
KR20130115277A (ko) 2013-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140343102A1 (en) Crystalline forms of the sodium salt of (4--cyclohexyl)-acetic acid
EP3317248B1 (en) Sacubitril calcium salts
US9242971B2 (en) Compounds for the treatment of conditions associated with DGAT1 activity
EA025865B1 (ru) Кристаллическая форма пемироласта
JP2020143085A (ja) サクビトリルカルシウム塩

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration