JP2020143085A - サクビトリルカルシウム塩 - Google Patents
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Abstract
Description
(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステ
ル(AHU377、サクビトリルとしても知られている)のカルシウム塩に関する。本開
示は、詳細には、AHU377のカルシウム塩の多形性形態に関する。本開示はまた、一
般的には、該多形性形態を含む医薬組成物、中性エンドペプチダーゼ(EC3.4.24
.11)の阻害に応答する様々な状態および障害の処置において該多形性形態を使用する
方法、ならびに該多形性形態を得るための方法に関する。
がって、多形は、同じ分子式を有するが、特有の物性を有する。したがって、単一化合物
は、異なる多形性形態を有することができ、各形態は、異なる特有の物性、例えば溶解性
、融点、および/またはX線回折パターンを有する。
ンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるANF分解酵素の
阻害剤として有用であり、それにより、より活性の低い代謝物へのANFの分解を阻害す
ることによって、哺乳動物におけるANFの利尿特性、ナトリウム利尿特性および血管拡
張特性を延長および増強する。したがって、NEP阻害剤は、中性エンドペプチダーゼ(
EC3.4.24.11)の阻害に応答する状態および障害、特に心血管障害、例えば高
血圧、浮腫および塩貯留を含む腎不全、肺水腫ならびにうっ血性心不全の処置に特に有用
である。
Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptid
e Neutral Endopeptidase (NEP) inhibitors"に記載されている。前記文献は、N−(3
−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−
4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのナトリウム塩を開示している。
前記化合物は、実際には、実際のNEP阻害剤であるN−(3−カルボキシル−1−オキ
ソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メ
チルブタン酸のプロドラッグ形態であるが、参照の便宜のため、以下においてNEP阻害
剤とも称され、この用語はまた、本明細書に記述されたカルシウム塩の変態のいずれかを
含む。
プロピル)−(4S)−(p−フェニル−フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メ
チルブタン酸エチルエステルおよびそのナトリウム塩形態を開示している。
シル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ
−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩を得るための反応スキームを
開示しているが、それを調製するための方法は、詳細に開示されていない。
ルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−
アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルの好ましい塩であると開示している。
の調製方法を一切記述していない。したがって、AHU377のカルシウム塩の定義され
た物理的形態を開発することが必要である。また、したがって、大規模または商業規模で
確実に調製し、精製することができる物理的形態である、AHU377のカルシウム塩を
提供することが重要である。その物理的形態は、理想的には、安定であるべきであり、貯
蔵時に分解すべきでない。選択された物理的形態はまた、原薬が、選択された目的の投与
経路に好適な製剤として製造されている間、安定でなければならない。その点において、
取扱い特性またはより高いかさ密度をもたらす物理的形態の物性を検討することが必要で
あり得る。特に、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。
貫性のない様式で得られる材料は、例えば含水量がバッチによって異なる場合、慎重にモ
ニタリングしなければならない。これは、原薬の取扱い、製造、分析および製剤化の複雑
化をもたらす。
、適正な対策を講じることにより、その薬物への開発の成功をもたらす可能性のある特性
を有し得る。したがって、化合物が商業化に好適であるか否かに関する決定は、望ましい
特徴の適正なバランスを有する化合物の(例えば結晶性)形態の発見に依存する。
性物質の送達速度またはバイオアベイラビリティによって影響を受ける。異なる形態また
は多形とバイオアベイラビリティとの間のこの関係は、製薬業界において、また広範な医
薬製品にわたって知られている。
ことをその研究作業の対象とした。
フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU37
7)のカルシウム塩の結晶性または非晶質形態を調製するための方法に関する。
フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム
塩を調製するための方法であって、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(
4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチ
ルエステルのナトリウム塩の溶液を、カルシウム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好
ましくはCaCl2と反応させることを含む、方法が提供される。
−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルの
ナトリウム塩の水溶液を、カルシウム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好ましくはC
aCl2の水溶液と反応させることを含む、方法が提供される。
フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム
塩の結晶性形態を提供する。
(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステ
ルのカルシウム塩およびN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(
p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル
とカルシウムとの比2:1の前記化合物のカルシウム塩、とりわけ上記に示す式(I)を
有するものを調製するための方法であって、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピ
ル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタ
ン酸エチルエステルのナトリウム塩の溶液を、水性溶媒、例えばとりわけ水中のカルシウ
ム塩、とりわけハロゲン化カルシウム、好ましくはCaCl2の溶液と反応させることを
含む、方法が提供される。
わけ好ましい)、変態Cおよび変態HB(好ましい)として本明細書で特徴付けられるも
のを含む。
ル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタ
ン酸エチルエステルのカルシウム塩の非晶質形態を提供する。
おける1つもしくは複数またはすべてのピークによって特徴付けることができる。
複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。組成物
は、組成物中の式(I)の化合物の重量に基づいて、式(I)の化合物の結晶性形態を少
なくとも50、60、70、80または90重量%含み得る。本発明の別の態様では、医
薬組成物は、追加の治療剤を含む。
XRPDスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によって決定することができる。
する状態および障害の処置または予防において使用するための、上記の結晶性もしくは非
晶質形態または医薬組成物が提供される。本発明の一態様として、中性エンドペプチダー
ゼ(EC3.4.24.11)の阻害に関連する状態および障害を処置または予防するた
めの医薬を製造するための、そのような結晶性形態またはそのような医薬組成物の使用も
また提供される。
っ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整
脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテロ
ーム性動脈硬化症、アンギナ(不安定または安定)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性
)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、
糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管
性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能
障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選択することができる。
する状態および障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に
、本明細書に記載された治療有効量の結晶性もしくは非晶質形態または治療有効量の医薬
組成物を投与することを含む、方法が提供される。
れる。
される。
ている(これらは、参照により本明細書に組み込まれる)。
−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(
2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態に
関する。
体的な説明による以下の定義、および前出の定義は、本発明のいずれかの実施形態におけ
る一般的用語の1つ、2つ、それ以上またはすべてを置き換えるために使用することがで
き、それにより、さらなる好ましい発明実施形態がもたらされ、これらはすべて、本明細
書に開示されていると考えるべきである。
子、原子、および/またはイオンの空間的配列が異なる結晶性形態を指す。
形態X」、「変態X」、または「HX」と称されることがあり、ここで、「X」は、その
特定の結晶性形態に割り当てられた文字である。「X」が具体的な記号(文字または文字
列)で置き換えられた対応する名称が本明細書で使用される。
態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶媒和物結晶性形態への言及を含む。
数の水分子を含有する結晶性形態を指す。これは、非化学量論的水和物または化学量論的
水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物および三水和物を含むことができる。
の分子をさらに含む分子、原子、および/またはイオンの結晶性形態を指す。溶媒和物中
の溶媒分子は、規則配列および/または無秩序配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論
量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分
子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的損失により生じ得る。溶媒和物は、
結晶性格子構造内に2つ以上の分子またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル
)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン
酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩を含むダイマーまたはオリゴマーとし
て存在し得る。
は水と組み合わせた水以外の1種もしくは複数の溶媒との溶媒和物もまた、本明細書にお
ける「溶媒和物」の定義に含まれる。
たはイオンの固体形態を指す。非晶質固体は、明確なX線回折パターンを示さない(例え
ば図5参照)。
合物の重量に基づいて、化合物ABCの50、60、70、80または90重量%を超え
る、例えば90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量%
を超える、さらに例えば約100重量%に等しい純度を有する化合物を意味する。残りの
材料は、化合物の他の形態、ならびに/またはその調製から生じる反応不純物および/も
しくは加工不純物を含む。例えば、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(
4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチ
ルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態は、現時点で知られており、当
技術分野で一般的に認められている手段によって測定して、それが90重量%を超える純
度を有するという点において実質的に純粋とみなすことができ、ここで、残りの10重量
%未満の材料は、化合物ABCの他の形態ならびに/または反応不純物および/もしくは
加工不純物を含む。多形性結晶性形態の1種の保有率は、X線粉末回折(XRPD)およ
びXRPDスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によって決定することができる
。
(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エ
チルエステル(AHU377)の固体形態(とりわけ式(I)の化合物として表される)
、好ましくは実施例に記載されたいずれか1種、複数またはすべての変態を指す。これは
、無水結晶性形態、部分的結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶
媒和物結晶性形態を含む。
、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトまたは動物の組織
と接触して使用するのに好適であると当業者によって考えられる化合物、材料、組成物、
および/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
記述されたものと本質的に同一であることを意味し、例えば、その数値の±5%の変動を
示すか、または好ましくは同一であることを意味する。
22℃を指す。
識形態を含む。同位体標識形態においては、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有
するが、自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有
する原子で置き換えられている。好適な同位体は、水素の同位体、例えば2Hおよび3H
、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、窒素の同位体、例えば13Nおよ
び15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18Oを含む。ある特定の同位体
標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質の組織分
布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素
14、すなわち14Cは、それらの組込みの容易性および素早い検出手段を考慮して、こ
の目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、
より大きな代謝安定性により生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の
増加または投与量要件の低減をもたらすことができ、それゆえ、一部の状況で好ましい場
合がある。陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は
、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であ
り得る。同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている慣用の技術によって、ま
たは以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施
例および調製に記載されたものと類似の方法によって調製することができる。
当業者に知られているすべての異なる処置形態または方式を包含し、特に、予防、治癒、
進行遅延および緩和の処置を含み、また、疾患の1つまたは複数の症状に関して患者の状
態を改善する処置を含む。
異なる結晶性または非晶質形態は、異なる固体状態物性、例えば吸湿性、圧密時の挙動
、貯蔵中の安定性、および固体の流動性を呈し得る。これらの特性は、ひいては、活性医
薬品としての特定の固体状態形態の商業生産への適合性に影響を及ぼす。例えば、流動性
は、医薬製品への加工中に材料を取り扱う容易性に影響を及ぼす。粉末化化合物の粒子が
互いに容易に流過しない場合、製剤専門家は、錠剤またはカプセル製剤を開発する際に、
その事実を考慮に入れなければならず、それにより、流動促進剤、例えばコロイド状二酸
化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムの使用が必要となり得る。湿式
造粒または乾式造粒条件下での圧縮性および/または安定性もまた、重要な特徴である。
リティなどの薬学的に重要な特性において実質的な差を有し得る。溶解速度は、シロップ
剤、エリキシル剤および他の液体医薬を製剤化する際の考慮事項であるだけでなく、治療
上の重要性も有し得る。例えば、患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与され
た活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すことから、治療上の重要
性を有し得る。
び/または得られた結晶形における分子の配座および配向によって影響される。多形性形
態はまた、非晶質材料または別の多形性形態のものと異なる熱的挙動を生じさせ得る。熱
的挙動は、毛細管融点、熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)などの
技術によって実験室において測定され、一部の多形性形態を他のものと区別するために使
用することができる。特定の多形性形態はまた、単結晶または粉末X線結晶解析、固体状
態13C−NMRおよび19F−NMR分光測定ならびに赤外分光測定によって検出され
得る特有の分光学的特性を生じさせ得る。結晶形態を特徴付けるために使用される方法は
また、赤外分光法および融点決定を含む。
本発明はまた、AHU377のカルシウム塩の結晶性形態、好ましくは本明細書に詳述
された様々な変態、好ましくは変態A、B、CおよびHBから選択される結晶性形態を提
供する。
形態では、結晶性形態は、無水/水和物形態である。別の実施形態では、結晶性形態は、
変態Bまたは変態HBである。
の距離として表示される)で互いに間隔を空けたピークを有するそのX線回折パターンに
よって特徴付けられる。したがって、好ましくは対応する図に示すものに実質的に従うX
線粉末回折パターンを有することを特徴とする、本明細書に詳述された様々な変態から選
択される結晶性形態が提供される。
る、変態Bの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−
(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステ
ル(AHU377)のカルシウム塩(これは、好ましくは式Iを有する)の結晶性形態が
提供される。
ターンによって特徴付けられる。さらなる実施形態では、本発明は、角度変動が±0.3
°2θ、または±0.2°2θ、または±0.15°2θである、本明細書に記載された
式(I)の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
つの2θ値からなる群から選択される4つ、5つ以上またはすべての2θ値(±0.1°
)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末回折パターン
によって特徴付けられる、下記の「例として」の後または実施例に記載された式(I)の
化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
2.0、12.6、14.0、14.4、14.7、15.5、16.6、18.1、1
9.6、20.7、21.1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5、お
よび31.5からなる群から選択される2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、4
0mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる
、変態Bの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(
p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル
(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
)、12.6、15.5、16.6、18.1、19.6および22.5からなる群から
選択される4つ、5つ、6つまたはそれ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45k
V、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付け
られる、変態Bの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S
)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエ
ステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
、18.1、19.6および22.5からなる群から選択される7つ以上の2θ値(±0
.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回
折パターンによって特徴付けられる、変態Bの形態である、N−(3−カルボキシル−1
−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R
)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態が提供
される。
つの2θ値からなる群から選択される5つ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45
kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末回折パターンによってさらに特徴
付けられる、実施例に記載されたAHU377のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを
提供する。
(a)20から25℃の温度で、各変態について提示された7つの2θ値(±0.1°)
からなる群から選択される4つ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40
mA;λ=1.540598Å)を含むXRPDまたはその特定の変態に関連する図に示
すものに実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)実施例の項において各変態について提示された融点、
(c)実施例の項において各変態について提示された示差熱分析サーモグラム
の少なくとも1つを有することを特徴とする、具体的な変態の形態である、実施例に記載
されたAHU377のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
(a)20から25℃の温度で、4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、18
.1、19.6および22.5からなる群から選択される4つ以上の2θ値(±0.1°
)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むXRPDまたは図
2に示すものに実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)173℃(±2.4℃)で開始する融点、
(c)173℃(±2.5℃)で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム、
(d)図7に示すものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
の少なくとも1つによって特徴付けられる、変態Bの形態である、N−(3−カルボキシ
ル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−
(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態
が提供される。
態、または各変態の実質的に純粋な形態、とりわけ変態Bまたは変態HBの形態が提供さ
れる。本明細書で使用されるとき、「各変態から本質的になる」または「実質的に純粋な
」は、結晶性形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて、式(I)の化合物
の50、60、70、80または90重量%を超える、例えば90、91、92、93、
94、95、96、97、98、および99重量%を超える、さらに例えば約100重量
%に等しい純度を有する化合物を意味する。多形性結晶性形態の1種の保有率は、X線粉
末回折(XRPD)およびXRPDスペクトルにおける特徴的なシグナルの定量化によっ
て決定することができる。残りの材料は、化合物の他の形態、ならびに/またはその調製
から生じる反応不純物および/もしくは加工不純物を含む。例えば、式(I)の化合物の
結晶性形態は、現時点で知られており、当技術分野で一般的に認められている手段によっ
て測定して、それが90重量%を超える純度を有するという点において実質的に純粋とみ
なすことができ、ここで、残りの10重量%未満の材料は、式(I)の化合物の他の形態
ならびに/または反応不純物および/もしくは加工不純物を含む。
含む結晶性形態が提供される。
がって、例として、好ましい変態のそれぞれ、とりわけ変態Bを少なくとも95または9
9重量%含む結晶性形態が提供される。
.8、11.3、12.8、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7、20
.6、21.4、22.5、23.4および24.8からなる群から選択される2θ値(
±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X
線回折パターンによって特徴付けられる、変態HBの形態である、N−(3−カルボキシ
ル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−
(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態
が提供される。
16.8、17.8、19.7および20.6からなる群から選択される4つ、5つ、6
つまたはそれ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.5
40598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態HBの形態で
ある、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェ
ニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)
のカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
16.8、17.8、19.7および20.6からなる群から選択される7つ以上の2θ
値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉
末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態HBの形態である、N−(3−カルボ
キシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミ
ノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性
形態が提供される。
つの2θ値からなる群から選択される5つ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45
kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末回折パターンによってさらに特徴
付けられる、実施例に記載されたAHU377のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを
提供する。
(a)20から25℃の温度で、3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.
8、17.8、19.7および20.6からなる群から選択される4つ以上の2θ値(±
0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むことまた
は図4に示すものに実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)180℃(±2.4℃)で開始する融点、
(d)180℃(±2.5℃)で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも1つを有することを特徴とする、変態HBの形態である、N−(3−カルボ
キシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミ
ノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性
形態が提供される。
、13.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7、21.7、23.0
、25.0および26.8からなる群から選択される2θ値(±0.1°)(CuKα;
45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特
徴付けられる、変態Aの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−
(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エ
チルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
、17.8、20.7および21.7からなる群から選択される4つ、5つ、6つまたは
それ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.54059
8Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態Aの形態である、N−
(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル
)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウ
ム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
、17.8、20.7および21.7からなる群から選択される7つ以上の2θ値(±0
.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回
折パターンによって特徴付けられる、変態Aの形態である、N−(3−カルボキシル−1
−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R
)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態が提供
される。
θ値からなる群から選択される5つ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、
40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末回折パターンによってさらに特徴付けら
れる、実施例に記載されたN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−
(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステ
ル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態のいずれかを提供する。
(a)約22℃の温度で、3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、
20.7および21.7からなる群から選択される4つ以上の2θ値(±0.1°)(C
uKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むことまたは図1に示すも
のに実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)192℃(±2.4℃)で開始する融点、
(c)192℃(±2.5℃)で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも1つによって特徴付けられる、変態Aの形態である、N−(3−カルボキシ
ル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−
(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態
が提供される。
、21.7および22.1からなる群から選択される2θ値(±0.1°)(CuKα;
45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特
徴付けられる、変態Cの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−
(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エ
チルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶性形態の結晶性形態が提供される。
、21.7および22.1からなる群から選択される4つ、5つ、6つまたはそれ以上の
2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含
む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態Cの形態である、N−(3−カル
ボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−ア
ミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377)のカルシウム塩の結晶
性形態の結晶性形態が提供される。
、21.7および22.1からなる群から選択される7つの2θ値(±0.1°)(Cu
Kα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによ
って特徴付けられる、変態Cの形態である、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピ
ル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタ
ン酸エチルエステルのカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
(a)20から25℃の温度で、4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21
.7および22.1からなる群から選択される4つ以上の2θ値(±0.1°)(CuK
α;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むことまたは図3に示すものに
実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)180℃(±2.4℃)で開始する融点、
(c)180℃(±2.5℃)で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも1つによって特徴付けられる、変態Cの形態である、N−(3−カルボキシ
ル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−
(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩の結晶性形態が提供される。
kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付
けられる、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニル
フェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム
塩の非晶質形態が提供される。
(a)20から25℃の温度で、3.7の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、
40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンまたは特徴的なピーク
を有さない図5に示すものに実質的に従うX線粉末回折パターン、
(b)204℃(±2.4℃)で開始する融点、
(c)204℃(±2.5℃)で開始する吸熱を有する示差熱分析サーモグラム
の少なくとも1つを有することを特徴とする、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロ
ピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブ
タン酸エチルエステルのカルシウム塩の非晶質形態が提供される。
さらなる態様では、本発明は、AHU377アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩から
出発してAHU377のカルシウム塩変態HBを作製する方法を提供する。
態Bを生成するための変態HBの使用を提供する。
製するための方法を提供する。
を提供する。
を生成する方法、または変態Aを生成するためのAHU377の非晶質カルシウム塩の使
用を提供する。
を作製する方法、または変態Cを生成するためのAHU377の非晶質カルシウム塩の使
用を提供する。
の非晶質カルシウム塩を作製する方法、またはAHU377の非晶質カルシウム塩を生成
するためのAHU377のナトリウム塩の使用を提供する。
結晶性形態のいずれかの使用を提供する。好ましくは、変態HBは、別の結晶性形態を生
成するため、より好ましくは変態Bを生成するために使用される。
とりわけ式(I)の化合物、例えば変態HBの形態のものを溶媒系中に分散またはスラリ
ー化し、得られた混合物を加熱還流し、冷却し、変態Bの種結晶を添加し、懸濁液を撹拌
し、得られた固体を濾過し、濾過の後に得られた残渣を乾燥する、方法を提供する。
くは、これは、無水エタノール、またはさらにヘプタンもしくは2−プロパノールである
。
方法を使用して得ることができる。これは、不溶性粒子を除去するために、原薬生成ステ
ップ自体において澄明な溶液からの清澄濾過が行われるという点において、一部の薬物規
制当局によって課される要件、例えば、食品医薬品局の適正製造規範(GMP)要件の遵
守を直接可能にする主要な利点を有する。
結晶化の前に行うことができる。
って、
(a)式(I)の化合物を溶媒、好ましくはエタノールに溶解するステップと、
(b)反応混合物を60℃から還流温度の間の温度に加熱するステップと、
(c)反応混合物を40から80℃、例えば50±5℃に冷却するステップと、
(d)任意選択で、変態Bの種結晶を添加するステップと、
(e)任意選択で(または好ましくは)、反応混合物を好ましくは少なくとも12時間撹
拌するステップと、
(f)ステップ(c)、(d)または(e)の終わりに得られた混合物から固体を濾過す
るステップと、
(g)任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
あって、
(a)減圧下で反応混合物を加熱することによって溶媒系中のAHU377のナトリウム
塩の溶液を濃縮するステップであり、前記溶媒系が水である、ステップと、
(b)反応混合物を水で希釈するステップと、
(c)反応混合物を65から95℃、例えば83±5℃に加熱するステップと、
(d)塩化カルシウム水溶液を添加するステップと、
(e)反応混合物を65から95℃、例えば83±5℃で少なくとも4.5時間撹拌する
ステップと、
(f)反応混合物を65±5℃に冷却するステップと、
(g)反応混合物を65から95℃、好ましくは83±5℃に加熱するステップと、
(h)これらのサイクルを少なくとも3回繰り返すステップと、
(i)反応混合物を少なくとも40から80℃、例えば50±5℃に冷却するステップと
、
(j)ステップ(h)の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
(k)任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
ための方法であって、
(a)溶媒系中のAHU377のナトリウム塩の溶液を加熱するステップであり、前記溶
媒系が水である、ステップと、
(b)酢酸イソプロピルを反応混合物に添加するステップと、
(c)反応混合物を65から95℃、例えば83±5℃に加熱するステップと、
(d)塩化カルシウム水溶液を添加するステップと、
(e)反応混合物を(例えば少なくとも15時間)撹拌して50±5℃とするステップと
、
(f)ステップ(e)の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
(g)ステップ(f)において得られた固体を溶媒系に懸濁するステップであり、前記溶
媒系が水および酢酸イソプロピルである、ステップと、
(h)反応混合物を(例えば少なくとも20分間)撹拌して40から80℃、例えば50
±5℃とするステップと、
(i)ステップ(h)の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
(j)ステップ(i)において得られた固体を溶媒系に懸濁するステップであり、前記溶
媒系が水である、ステップと、
(k)反応混合物を少なくとも20分間撹拌して40から80℃、例えば50±5℃とす
るステップと、
(l)ステップ(k)の終わりに得られた混合物を濾過するステップと、
(m)任意選択で、結晶を乾燥するステップと
を含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、通常、経口的に、静脈内に、皮下に、頬側に、経直腸的に、経皮的
に、経鼻的に、経気管的に、経気管支的に、任意の非経口経路によって、経口もしくは経
鼻スプレーとして、または吸入を介して投与される。非経口投与方式は、静脈内、筋肉内
、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む。本発明の化合物の送達に
好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、Remington's Pharmaceut
ical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995に見出すことができる。
あり、活性の急速な発現および低い毒性を有し得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入る
ように嚥下を伴ってもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与
を用いてもよい。
有するカプセル剤、トローチ剤(液体を充填したものを含む)、咀嚼剤、マルチおよびナ
ノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤(ovule)、スプレーならびに
液体製剤である。
または硬カプセル剤中のフィラーとして用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、
エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、また
は好適な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤
はまた、固体の再構成によって、例えばサシェから調製され得る。
、脂肪性乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、か
つ/または、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤
、ならびに浸透圧を調節するための塩および/もしくは緩衝剤を含有してもよい。加えて
、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ慣用の混
合、造粒またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約0.1〜75%、好まし
くは約1〜50%含有する。
利な担体は、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴
的には、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意選択で担体とともに含有するリザ
ーバーと、任意選択で、宿主の皮膚に化合物を制御された所定の速度で長期間にわたって
送達する速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む、包帯の形態である
。
組成物として投与され得る。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独
でまたは1種もしくは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)と組み合わせて含む、医
薬組成物を提供する。組合せパートナーは、例えば、アンジオテンシン受容体遮断薬(A
RB)、好ましくはロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テ
ルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるARB、好
ましくはバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
とりわけヘキサキス(4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−
イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−オキソブ
タン酸)ヘキサキス(N−ペンタノイル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−1−イ
ド−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メチル}−L−バリン)十八ナト
リウム−水(1/15)としてのものの一部とすることができ、これは、国際公開第20
07/056546号パンフレットに従って合成することができ、同文献に開示されてい
る。本発明のAHU377カルシウム塩は、有利には、この複合体を調製するために使用
することができる。
たは1種もしくは複数の担体もしくは添加剤もしくは他の医薬活性成分と組み合わせて使
用するか、またはそれらとともに製剤化して、上記に特定された適応症の処置に好適な製
剤を提供することができる。
限定されない:
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカル
シウム塩および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/また
はポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発
泡性混合物、ならびに
e)吸収剤(absorbant)、着色剤、着香剤および/または甘味剤。
edited by A. H. Kibbe, published by the American Pharmaceutical Association, Was
hington DC, ISBN: 0-917330-96-X、またはHandbook of Pharmaceutical Excipients (4t
h edition), edited by Raymond C. Rowe, published by Science and Practiceに記載さ
れており、これらは、参照により本明細書に組み込まれ、または単に参照の基礎として提
供される。
る用量で投与され得る。一般に、本発明の化合物の1日用量範囲は、単一または分割用量
で、対象の体重当たり約0.0001mg/kgから約100mg/kg、好ましくは約
0.001mg/kgから約50mg/kgの範囲内にある。他方で、一部の場合、これ
らの限度外の投与量を使用することが必要であり得る。
たり組成物中対象の体重当たり約0.001mg/kgから約100mg/kg、好まし
くは1日当たり約0.01mgから約2000mgである。経口投与の場合、組成物は、
好ましくは、0.01mgから2000mg、例えば、0.01、0.05、0.1、0
.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75
、80mgを含有する錠剤の形態で提供される。
ら500mg、5〜500mg、10〜400mg、または20〜300mgの用量で使
用/製剤化される。別の実施形態では、NEP阻害剤は、5、10、15、20、25、
30 40、50、100または200mgの用量で使用される。好ましい実施形態では
、NEP阻害剤は、式(I)の化合物の量に基づいて、50、100、または200mg
の用量で使用される。
理解すべきである。NEP阻害剤の薬学的に許容される塩が使用される場合、使用される
用量は、相応に調整する必要がある。
合せパートナー)を含む、本明細書に記載された医薬組成物、好ましくは錠剤またはゼラ
チンカプセル剤を提供する。
を提供する。NEP阻害活性に関連する障害または状態の処置において使用するための、
本明細書に記載された医薬組成物もまた提供される。NEP阻害活性に関連する障害また
は状態を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載された医薬組成物もまた
提供される。
うな処置を必要とする対象に、治療有効量の組成物を投与することを含む、方法もまた提
供される。
上記に記載したように、本発明の化合物は、動物、特にヒトにおいてNEP阻害活性に
よって媒介される障害または状態を処置または予防するのに有用であり得る。
防するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投
与することを含む、方法を提供する。
障害を処置または予防するための医薬を製造するための、単独のまたは別の治療剤(下記
参照)と組み合わせた本発明の化合物の使用を提供する。動物、特にヒトにおけるNEP
阻害活性に関連する状態または障害の処置または予防において使用するための、単独のま
たは別の治療剤(下記参照)と組み合わせた本発明の化合物もまた提供される。
以下の実施例は、本発明をその範囲を限定することなく例示するものである。
(i)X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Bruker D8 discovery回折計機器を使用
して決定した。X線回折パターンは、CuK放射線(45kV、40mA)を用いて、2
°から35°(2θ)の間で記録した。測定は、以下の条件下で、約45kVおよび40
mAで実施した:
走査速度:0.5°(2θ)/分
チョッパー増分:0.02°
スリット(左から右):2、3、0.3、0.2mm
されている。本明細書で列挙されたピークは、度(degree)2θ(±0.2°、好
ましくは±0.1°)で示す。
ば、X線ビームにおける結晶の配向効果、または分析されている材料の純度、またはサン
プルの結晶度などの多数の因子により変動し得る。ピーク位置もまた、サンプル高さの変
動に対してシフトし得るが、ピーク位置は、実質的に与えられた表に定義されたままであ
る。また、異なる波長を使用する測定は、Bragg方程式−nλ=2d sinθに従
って異なるシフトをもたらすことが当業者には認識されよう。代替的な波長の使用によっ
て生成されるそのような代替的なXRPDパターンは、なお同じ材料を表すものである。
示差走査熱量測定は、TA Instruments(商標)モデルQ1000(TA
Instruments、New Castle、DE、米国)を使用して、各結晶性
形態について実行した。各分析について、DSCセル/サンプルチャンバを100mL/
分の超高純度窒素ガスでパージした。機器を高純度インジウムで較正した。加熱速度は、
25から300℃の間の温度範囲において、1分当たり10℃であった。サンプル重量に
よって正規化した熱流量を、測定サンプル温度に対してプロットした。データは、ワット
/グラム(「W/g」)の単位で報告した。プロットは、下向きの吸熱ピークで作成した
。吸熱溶融ピーク(融点)は、外挿発現温度について評価した。
Y)を添加する」という用語は、所与の変態を前者の溶媒(X)に高濃度(>75mg/
ml)で溶解した後に得られた溶液、および後者の溶媒(Y)を添加して結晶化を開始さ
せることを意味する。
チル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩(AHU
377のカルシウム塩)
酢酸イソプロピル(190mL)中のAHU377遊離酸(17.7g)の混合物に、
固体水酸化ナトリウム(1.9g)を添加することにより、AHU377ナトリウム塩を
得、これをカルシウム塩の製造に直接使用する。混合物を25℃で70分間撹拌して、混
濁混合物を得る。固体塩化カルシウム(2.4g)を添加し、続いて、AHU377変態
B(例えば実施例2に記載されたように得られる)を室温でシーディングする。白色懸濁
液を25℃で20時間撹拌し、次いで濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄して、減圧下50
℃で乾燥した後に固体AHU377カルシウム塩を得る。
実施例3、7または8からのAHU377カルシウム塩(2500g)を室温で無水エ
タノール(60L)に懸濁する。反応混合物を30分かけて78℃に(還流)加熱し、次
いで、この温度で30分間さらに撹拌した後に、30分かけて50℃に冷却する。変態B
の種結晶(2g)を添加し、懸濁液を12〜18時間撹拌する。固体を50℃で濾過し、
無水エタノール(9.5L)で洗浄し、減圧下60℃で乾燥して、AHU377カルシウ
ム塩、変態Bを得る。
的なピーク(±0.1°)を下記の表に示す。
で、すなわち、20℃から25℃の間の温度および40%から65%の間の相対湿度で得
られる。
熱転移(DTAシグナル)は、溶媒が失われる温度を示す。変態Bは、173℃における
1つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
変態Bは、高結晶性であり、典型的な湿度レベル下で、ごくわずかに吸湿性である(7
5%RHまで<2%)。変態Bは、高結晶性であり、典型的な湿度レベル下で、ごくわず
かに吸湿性である(75%RHまで<2%)。変態Bは、その融点まで熱的に安定である
。変態Bの水取込み率は、11%まで達することができる。水による湿式造粒またはエタ
ノール/水1:1の水中での平衡化によって、水和物形成が観察された。
水(40mL)中のAHU377ナトリウム塩(4.33g)の溶液を、25℃で、水
(10mL)中の塩化カルシウム(0.74g)の溶液で処理する。得られた懸濁液を2
5℃で2時間さらに撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキを水(10mL)で洗浄し、次
いで、減圧下50℃で乾燥して、非晶質AHU377カルシウム塩を得る。
すパターンを与える。特徴的なピーク(±0.1°)を下記の表に示す。
熱転移(DTAシグナル)は、溶媒が失われる温度を示す。非晶質AHU377カルシウ
ム塩は、204℃における1つの吸熱を示し、これは、この形態を示唆している。
非晶質AHU377カルシウム塩の湿式造粒は、急速に水和物形成をもたらす。高湿度
(>75%RH)に曝露した場合、非晶質AHU377カルシウム塩は、結晶性水和物と
なる。
0tで5分間の圧縮または粉砕の後、XRPDによって非晶質形態の変化は観察されなか
った。非晶質AHU377カルシウム塩の湿式造粒は、急速に水和物形成をもたらす。高
湿度(>75%RH)に曝露した場合、非晶質AHU377カルシウム塩は、結晶性水和
物となる。
非晶質AHU377カルシウム塩を無水エタノールに25℃で溶解する。25℃で撹拌
すると、固体AHU377カルシウム塩の沈殿が発生する。固体を濾過し、減圧下で乾燥
して、AHU377カルシウム塩、変態Aを得る。
的なピーク(±0.1°)を下記の表に示す。
で、すなわち、20℃から25℃の間の温度および40%から65%の間の相対湿度で得
られる。
熱転移(DTAシグナル)は、溶媒が失われる温度を示す。変態Aは、192℃における
1つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
変態Aは、吸湿性である。
非晶質AHU377カルシウム塩をアセトニトリルに50℃で溶解する。50℃で撹拌
すると、固体AHU377カルシウム塩の沈殿が発生する。固体を濾過し、減圧下で乾燥
して、AHU377カルシウム塩、変態Cを得る。
的なピーク(±0.1°)を下記の表に示す。
下で、すなわち、20℃から25℃の間の温度および40%から65%の間の相対湿度で
得られる。
熱転移(DTAシグナル)は、溶媒が失われる温度を示す。変態Cは、180.0℃にお
ける1つの吸熱を示し、これは、この結晶性形態を示唆している。
水(120mL)中のAHU377ナトリウム塩(20.37g)の溶液(ナトリウム
塩は、実施例8に示す手順に従って調製された)を減圧下50℃で濃縮して、すべての残
留酢酸イソプロピルを除去する。濃縮の後、溶液を水で元の体積に希釈する。AHU37
7ナトリウム塩水溶液を30分かけて83℃に加熱し、次いで、水(104mL)中の塩
化カルシウム(2.61g)の溶液を1時間かけて添加する。得られた懸濁液を83℃で
4.5時間撹拌する。温度を90分かけて65℃に低下させ、次いで、30分かけて再度
83℃に上昇させる。このサイクルをさらに3回繰り返す。次いで、反応混合物を2時間
かけて50℃に冷却し、この温度で2時間さらに撹拌する。結晶を50℃で濾取し、濾過
ケーキを50℃の水(2×65mL)で洗浄する。固体を減圧下60℃で乾燥して、AH
U377カルシウム塩、変態HBを得る。
徴的なピーク(±0.1°)を下記の表に示す。
下で、すなわち、20℃から25℃の間の温度および40%から65%の間の相対湿度で
得られる。
80%の範囲の相対湿度で乾燥したままである結晶性形態である。
熱転移(DTAシグナル)は、溶媒が失われる温度を示す。変態HBは、98℃、134
℃および180℃における3つの吸熱を示し、これらは、この結晶性形態を示唆している
。
変態HBは、1.4〜4.1%の範囲内の水レベルで得られる。完全脱水には、97℃
超の加熱が必要であり、溶融分解は、180℃超で始まる。変態HBは、良好な流動性特
性を示す。
よび放出の間(例えば吸着−脱着実験において)保持される。
水(120mL)中のAHU377ナトリウム塩(20.37g)の溶液(前記ナトリ
ウム塩は、実施例8に示す手順に従って調製された)を50℃に加熱し、次いで、酢酸イ
ソプロピル(12.9mL)を添加する。水(104mL)中の塩化カルシウム(2.6
1g)の溶液を1時間かけて添加する。得られた懸濁液を50℃で15時間撹拌する。固
体を濾過によって単離し、次いで反応フラスコに再投入し、水(240mL)および酢酸
イソプロピル(8mL)に懸濁し、50℃で20分間撹拌する。固体を濾過によって単離
し、次いで反応フラスコに再投入し、水(240mL)に懸濁し、50℃で20分間撹拌
する。濾過し、減圧下60℃で乾燥することにより、AHU377カルシウム塩、変態H
Bを得る。
例えば実施例3において使用されるAHU377のナトリウム塩は、下記の一般的スキ
ームに従って、AHU377遊離酸から、水酸化ナトリウムで処理することによって合成
される。
ソプロピル溶液を使用する。AHU377のナトリウム塩は、一般的に、純物質として単
離せず、AHU377の酢酸イソプロピル溶液を水酸化ナトリウム水溶液で処理した後の
水溶液として使用する。
量)の溶液に、室温で、水(270ml)中の水酸化ナトリウム(8.62g、1.00
当量)の溶液を添加する。二相混合物を50℃に加熱し、次いで、この温度で15分間撹
拌する。50℃で相分離した後、有機層を水(105ml)で抽出する。合わせた水性相
を酢酸イソプロピル(2×255ml)で洗浄して、AHU377のナトリウム塩の水溶
液を得、これをさらに精製することなく直接使用する。
に調製した(国際公開第2008/031567号パンフレットに示されたスキームに従
う):
ェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタノエート塩酸塩(100g、1.
00当量)(米国特許第5,217,996号明細書に記載されたように調製された)お
よび無水コハク酸(33.1g、1.15当量)の懸濁液に、0℃で、酢酸イソプロピル
(100ml)中のトリエチルアミン(51ml、1.28当量)の溶液を1時間かけて
添加する。反応混合物を0℃で1時間さらに撹拌し、次いで、1時間かけて室温に加温す
る。水(300ml)中のクエン酸(68.5g、1.24当量)の溶液を添加すること
によって、反応をクエンチする。相分離の後、有機層を水(2×200ml)で洗浄して
、AHU277の遊離酸の酢酸イソプロピル溶液を得、これをさらに精製することなく次
のステップにおいて直接使用する(実施例8参照)。AHU377の遊離酸は、酢酸イソ
プロピル溶液を濃縮することによって純物質として得ることができ、さらに精製すること
なく次のステップにおいて使用する(実施例1参照)。
以下は、本発明における使用に好適な医薬剤形の例である。
剤1,000個の調製
50.00gの活性成分、187.00gのラクトース、80.00gの加工デンプン
および3.00gのステアリン酸マグネシウムを、それぞれ0.6mmの目開きを有する
篩に通過させる。原薬を好適なミキサーに入れ、最初にステアリン酸マグネシウムと、次
いでラクトースおよびデンプンと、均質になるまで混合する。2号硬ゼラチンカプセルに
、カプセル充填機を使用して、それぞれ300mgの前記混合物を充填する。
50.00gの活性成分、187.00gのラクトース、80.00gの加工デンプンおよび3.00gのステアリン酸マグネシウムを、それぞれ0.6mmの目開きを有する篩に通過させる。原薬を好適なミキサーに入れ、最初にステアリン酸マグネシウムと、次いでラクトースおよびデンプンと、均質になるまで混合する。2号硬ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して、それぞれ300mgの前記混合物を充填する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
結晶性もしくは非晶質形態のN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルのカルシウム塩またはその溶媒和物、とりわけ水和物。
[2]
式(I)
[3]
変態A、BもしくはCまたはその水和物形態、好ましくは変態Bまたは水和物形態H B を含む結晶性形態である、[1]または[2]に記載のカルシウム塩。
[4]
非晶質形態である、[1]または[2]に記載のカルシウム塩。
[5]
20から25℃の温度で、4.6、6.0、7.1、9.3、11.1、12.0、12.6、14.0、14.4、14.7、15.5、16.6、18.1、19.6、20.7、21.1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5、および31.5からなる群から選択される2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態Bの形態である、[1]または[2]に記載のカルシウム塩の結晶性形態。
[6]
以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.6および22.5°からなる群から選択される4つ、5つ、6つまたは7つの2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末回折パターン、
ii)図2に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)173±2.4℃で開始する融点、
iv)173±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図7に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)サーモグラム、
vi)図7に示すものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Bの形態である、[3]に記載のカルシウム塩。
[7]
以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7および20.6°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末回折パターン、
ii)図4に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)180±2.4℃で開始する融点、
iv)180±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図9に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)/TGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態H B の形態である、[3]に記載のカルシウム塩。
[8]
以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7および21.7°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末回折パターン、
ii)図1に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)192±2.4℃で開始する融点、
iv)192±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図6に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)またはTGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Aの形態である、[3]に記載のカルシウム塩。
[9]
以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.7および22.1°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末回折パターン、
ii)図3に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)180±2.4℃で開始する融点、
iv)180±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図8に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)サーモグラム、
vi)図8に示すものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態Cの形態である、[3]に記載のカルシウム塩。
[10]
以下の特徴:
i)図5に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
ii)204±2.4℃で開始する融点、
iii)204±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
図10に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)またはTGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、非晶質形態である、[1]、[2]または[4]に記載のカルシウム塩。
[11]
[1]から10のいずれか一項]に記載のカルシウム塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
[12]
前記結晶性形態が、変態B、変態H B およびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは変態B、より好ましくは実質的に純粋な形態のものである、[11]に記載の医薬組成物。
[13]
アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、好ましくはロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるARB、好ましくはバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩とそれぞれ組み合わせた、[11]または[12]のいずれかに記載の医薬組成物。
[14]
高血圧、心不全(急性および慢性)、うっ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(不安定または安定)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選択される状態または障害の処置において使用するための、[1]から[10]のいずれかに記載のカルシウム塩または[11]、[12]もしくは[13]に記載の医薬組成物。
[15]
[6]に記載の変態Bのカルシウム塩を作製するための方法であって、
i)式(I)の化合物を溶媒、好ましくはエタノールに溶解するステップと、
ii)反応混合物を60℃から還流の間の温度に加熱するステップと、
iii)反応混合物を40から80℃、好ましくは50から80℃、例えば50±5℃に冷却するステップと、
iv)任意選択で、変態Bの種結晶を添加するステップと、
v)反応混合物を好ましくは少なくとも12時間撹拌するステップと、
vi)ステップ(c)、(d)または(e)の終わりに得られた固体を濾過するステップと、
vii)任意選択で、得られた結晶を乾燥するステップと
を含む、方法。
Claims (15)
- 結晶性もしくは非晶質形態のN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S
)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエ
ステルのカルシウム塩またはその溶媒和物、とりわけ水和物。 - 式(I)
- 変態A、BもしくはCまたはその水和物形態、好ましくは変態Bまたは水和物形態HB
を含む結晶性形態である、請求項1または請求項2に記載のカルシウム塩。 - 非晶質形態である、請求項1または請求項2に記載のカルシウム塩。
- 20から25℃の温度で、4.6、6.0、7.1、9.3、11.1、12.0、1
2.6、14.0、14.4、14.7、15.5、16.6、18.1、19.6、2
0.7、21.1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5、および31.
5からなる群から選択される2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ
=1.540598Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、変態Bの
形態である、請求項1または2に記載のカルシウム塩の結晶性形態。 - 以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.
6および22.5°からなる群から選択される4つ、5つ、6つまたは7つの2θ値(±
0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末
回折パターン、
ii)図2に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)173±2.4℃で開始する融点、
iv)173±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図7に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)サーモグラム、
vi)図7に示すものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態
Bの形態である、請求項3に記載のカルシウム塩。 - 以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.8
、17.8、19.7および20.6°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ
以上の2θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å
)を含むX線粉末回折パターン、
ii)図4に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)180±2.4℃で開始する融点、
iv)180±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図9に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)/TGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態
HBの形態である、請求項3に記載のカルシウム塩。 - 以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.
8、20.7および21.7°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ以上の2
θ値(±0.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含む
X線粉末回折パターン、
ii)図1に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)192±2.4℃で開始する融点、
iv)192±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図6に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)またはTGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態
Aの形態である、請求項3に記載のカルシウム塩。 - 以下の特徴:
i)20から25℃の温度で、4.6、6.2、14.5、15.4、20.4、21.
7および22.1°からなる群から選択される4つ、5つまたはそれ以上の2θ値(±0
.1°)(CuKα;45kV、40mA;λ=1.540598Å)を含むX線粉末回
折パターン、
ii)図3に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
iii)180±2.4℃で開始する融点、
iv)180±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
v)図8に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)サーモグラム、
vi)図8に示すものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、変態
Cの形態である、請求項3に記載のカルシウム塩。 - 以下の特徴:
i)図5に示すX線粉末回折スペクトルに実質的に従うX線粉末回折パターン、
ii)204±2.4℃で開始する融点、
iii)204±2.5℃で開始する吸熱を有する示差熱分析(DTA)サーモグラム、
図10に示すものと実質的に同じ示差熱分析(DTA)またはTGAサーモグラム
の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ以上またはすべてを有することを特徴とする、非晶
質形態である、請求項1、2または4に記載のカルシウム塩。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載のカルシウム塩と、1種または複数の薬学的に
許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。 - 前記結晶性形態が、変態B、変態HBおよびそれらの組合せからなる群から選択され、
好ましくは変態B、より好ましくは実質的に純粋な形態のものである、請求項11に記載
の医薬組成物。 - アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、好ましくはロサルタン、イルベサルタン、
カンデサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびバルサルタン
からなる群から選択されるARB、好ましくはバルサルタン、または薬学的に許容される
その塩とそれぞれ組み合わせた、請求項11または12のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - 高血圧、心不全(急性および慢性)、うっ血性心不全、左室機能障害、肥大型心筋症、
糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリ
ング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(不安定または安
定)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドス
テロン症、原発性および続発性肺高血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬
化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管
疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害、緑内障ならびに脳卒中からなる群から選
択される状態または障害の処置において使用するための、請求項1から10のいずれか一
項に記載のカルシウム塩または請求項11、12もしくは13に記載の医薬組成物。 - 請求項6に記載の変態Bのカルシウム塩を作製するための方法であって、
i)式(I)の化合物を溶媒、好ましくはエタノールに溶解するステップと、
ii)反応混合物を60℃から還流の間の温度に加熱するステップと、
iii)反応混合物を40から80℃、好ましくは50から80℃、例えば50±5℃に
冷却するステップと、
iv)任意選択で、変態Bの種結晶を添加するステップと、
v)反応混合物を好ましくは少なくとも12時間撹拌するステップと、
vi)ステップ(c)、(d)または(e)の終わりに得られた固体を濾過するステップ
と、
vii)任意選択で、得られた結晶を乾燥するステップと
を含む、方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH05310664A (ja) * | 1992-01-22 | 1993-11-22 | Ciba Geigy Ag | ビアリール置換4−アミノ酪酸アミド |
JP2008542447A (ja) * | 2005-11-09 | 2008-11-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アンギオテンシン受容体遮断剤とnep阻害剤との医薬組成物 |
JP2010503628A (ja) * | 2006-09-13 | 2010-02-04 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ビアリール置換4−アミノ酪酸またはその誘導体の製造方法およびnep阻害剤の製造におけるそれらの使用 |
JP2010515698A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | ノバルティス アーゲー | 5−ビフェニル−4−アミノ−2−メチルペンタン酸の製造方法 |
-
2020
- 2020-05-01 JP JP2020080982A patent/JP7064527B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05310664A (ja) * | 1992-01-22 | 1993-11-22 | Ciba Geigy Ag | ビアリール置換4−アミノ酪酸アミド |
JP2008542447A (ja) * | 2005-11-09 | 2008-11-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アンギオテンシン受容体遮断剤とnep阻害剤との医薬組成物 |
JP2010503628A (ja) * | 2006-09-13 | 2010-02-04 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ビアリール置換4−アミノ酪酸またはその誘導体の製造方法およびnep阻害剤の製造におけるそれらの使用 |
JP2010515698A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | ノバルティス アーゲー | 5−ビフェニル−4−アミノ−2−メチルペンタン酸の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0004631833 * |
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