JP2010503628A - ビアリール置換4−アミノ酪酸またはその誘導体の製造方法およびnep阻害剤の製造におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
〔式中、R1およびR1'は、独立して水素またはアミン保護基であり、そしてR2はカルボキシル基またはエステル基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
【化2】
〔式中、R1、R1'およびR2は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその塩と水素を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で反応させることを含み、ここで、該遷移金属が周期表の第7族、第8族または第9族から選択される、方法に関する。さらに、本発明は、該方法により得ることができる生成物およびNEP阻害剤の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、NEP阻害剤またはそのプロドラッグの製造における遷移金属触媒の使用に関する。
Description
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
の化合物またはその塩と水素を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で反応させることを含み、ここで、該遷移金属が周期表の第7族、第8族または第9族から選択される、方法を提供する。
US5217996は、哺乳動物における中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、例えばANF分解酵素の阻害剤として有用な、ビアリール置換4−アミノ−酪酸アミド誘導体を記載する。US5217996は、好ましい態様としてN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルを記載する。該化合物の製造において、N−t−ブトキシカルボニル−(4R)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2−メチル−2−ブテン酸エチルエステル1(ii−a)(4.2g)を、パラジウム/炭の存在下で水素化して、N−t−ブトキシカルボニル−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2−メチルブタン酸エチルエステルをジアステレオマー1(i−a):1(i−b)の80:20混合物として得る。
不均一系の担体の使用を避けることができることも本発明の目的であった。
の化合物またはその塩の水素化反応において使用する。
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(ii)
の化合物またはその塩と水素を、遷移金属触媒およびキラル配位子の存在下で反応させることを含み、ここで、該遷移金属が周期表の第7族、第8族または第9族から選択される、方法を提供する。
従って、式(i)の化合物またはその塩はキラル化合物であり、式(i−a)、(i−b)、(i−c)および(i−d)の化合物またはその塩と呼ぶ。
R1がアミン保護基であるのが好ましい。R1'が水素であるのがさらに好ましい。これは、好ましい態様において、R1が以下に記載する好ましいアミン保護基の一つであり、そしてR1'が水素であることを意味する。あるいは、R1およびR1'は、一体となって環状構造を形成できる(そしてそれ故二官能性環状アミン保護基を形成する)。
R1および/またはR1'の例は、さらに、C1−10アルケニルオキシカルボニル、C6−10アリール−C1−6アルキル、およびC1−6アルキル−カルボニル、C6−10アリール−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、およびC6−10アリール−C1−6アルコキシカルボニルを含む。好ましい態様において、R1はC6−10アリール−C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニルまたはC6−10アリール−C1−6アルキル、例えばベンジル、t−ブトキシカルボニル(BOC)である。
他の特に好ましい態様において、R1および/またはR1'は、独立して水素であるか、またはベンジル基、スクシンイミジル(succinimdyl)基、アセタール基、シリル基またはオキシカルボニル基から選択される。
特に好ましい態様においてR2はCOOHである。
好ましい態様において、キラル配位子はキラルホスフィンを含む。
Josiphos
Mandyphos構造を有するキラル配位子:
SL-M001-1:
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(別名(R)−(S)−NMe2−PPh2−Mandyphos)
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(別名(R)−(S)−NMe2−P(3,5−Me−4−MeOPh)2−Mandyphos)
(αS,αS)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(別名(S)−(R)−NMe2−P(3,5−Me−4−MeOPh)2−Mandyphos)
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(=Mandyphos SL-M001-1)、
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-1)、
(αS,αS)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-2)、
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(=SL-M002-1)、
(R)−N,N'−ジメチル−7,7'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−3,3',4,4'−テトラヒドロ−8,8'−ビ−2H−1,4−ベンゾオキサジン(=Solphos SL-A001-1)、
(R)−1−[(S)−2−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(=SL-J003-1)、
(R)−1−[(S)−2−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン(=SL-J009-1)、
(S)−1−[(S)−2−(2'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−3,5−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン(=SL-W001-2)、
(R)−1−[(R)−2−(2'−ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]−エチルジシクロヘキシルホスフィン(=SL-W003-1)、
(R)−1−[(S)−2−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(=Josiphos SL-J002-1)および/または
(R)−1−[(R)−2−(2'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(3,5−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(=Walphos SL-W008-1)
である。
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(=Mandyphos SL-M001-1)、
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-1)、
(αS,αS)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-2)、
(R)−1−[(S)−2−ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(=Josiphos SL-J002-1)および/または
(R)−1−[(R)−2−(2'−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス−(3,5−トリフルオロメチル)フェニル)−ホスフィン(=Walphos SL-W008-1)
である。
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(=Mandyphos SL-M001-1)、
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-1)および/または
(αS,αS)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-2)
である。
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(=Mandyphos SL-M001-1)および/または
(αR,αR)−2,2'−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(S,S)−1,1'−ビス[ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン(=Mandyphos SL-M004-1)である。
の化合物またはその塩、または式(ii−b)
の化合物またはその塩を出発化合物として使用できることを意味する。
の化合物またはその塩を得ることができる。
の化合物またはその塩を得ることができる。
− 式(i−a)の化合物またはその塩対式(i−b)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも88:12、好ましくは少なくとも90:10、より好ましくは少なくとも99:1であり、
− 遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは:ロジウム触媒とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子;より好ましくはRh(nbd)2BF4とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子;さらに好ましくはロジウム触媒とWalphos配位子;さらに好ましくはロジウム触媒とWalphos SL-W008-1;最も好ましくはRh(nbd)2BF4とWalphos SL-W008-1である。
− 式(i−a)の化合物またはその塩対式(i−b)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも88:12、好ましくは少なくとも90:10、より好ましくは少なくとも99:1であり、
− 遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは:ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子;より好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とMandyphosまたはJosiphos配位子;さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1;さらに好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とSL-M001-1、SL-M004-1またはSL-J002-1、最も好ましくはRuI2(p−シメン)]2とSL-M001-1またはSL-M004-1である。
− 式(i−b)の化合物またはその塩対式(i−a)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも65:35、より好ましくは少なくとも73:27、最も好ましくは少なくとも94:6である。
− 式(i−b)の化合物またはその塩対式(i−a)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも65:35、より好ましくは少なくとも73:27、最も好ましくは少なくとも94:6であり、
− 遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは:ロジウム触媒とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子;より好ましくはRh(nbd)2BF4とMandyphos、Walphos、JosiphosまたはSolphos配位子;さらに好ましくはロジウムとMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、またはSolphos SL-A001-1;さらに好ましくはRh(nbd)2BF4とMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、またはSolphos SL-A001-1;最も好ましくはRh(nbd)2BF4とMandyphos SL-M004-1、Walphos SL-W001-2、またはSolphos SL-A001-1である。
− 式(i−b)の化合物またはその塩対式(i−a)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも65:35、より好ましくは少なくとも73:27、最も好ましくは少なくとも94:6であり、
− 遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは:ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子;より好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とMandyphosまたはJosiphos配位子;さらに好ましくはルテニウム触媒とMandyphos配位子;さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M002-1またはSL-M004-2;なおさらに好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とSL-M002-1またはSL-M004-2;最も好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とSL-M004-2である。
− 式(i−c)の化合物またはその塩対式(i−d)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも88:12、好ましくは少なくとも90:10、より好ましくは少なくとも92:8である。
− 式(i−c)の化合物またはその塩対式(i−d)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも88:12、好ましくは少なくとも90:10、より好ましくは少なくとも92:8であり、
− 遷移金属触媒とキラル配位子の組合せが上記の通り、好ましくは:ルテニウム触媒とMandyphosまたはJosiphos配位子;より好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とMandyphosまたはJosiphos配位子;さらに好ましくはルテニウム触媒とMandyphos配位子;さらに好ましくはルテニウム触媒とSL-M004-1;最も好ましくは[RuI2(p−シメン)]2とSL-M004-1である。
a=6−7Å、好ましくは6.8−6.9Å α=90°
b=14−15Å、好ましくは14.3−14.5Å β=105−106°、好ましくは105.4−105.5°
c=11−12Å、好ましくは11.3−11.5Å γ=90°。
の化合物またはその塩である。好ましくは、R2がCOOHである。
アルキルは、直鎖状または分枝鎖状(1個所、または望むのであればまたは可能であれば、それ以上)炭素鎖であるラジカルまたはラジカルの一部であり、とりわけC1−C7−アルキル、好ましくはC1−C4−アルキルである。
アリールは、例えばC6−10アリールであり、好ましくは単または多環式、とりわけ6〜10個の炭素原子の単環式、二環式または三環式アリール部分である。
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−C1−C7アルキルであり、特にハロ−C1−C4アルキル、例えばトリフルオロメチル、1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−C1−C7アルキルはトリフルオロメチルである。
アセチルは−C(=O)C1−C7アルキル、好ましくは−C(=O)Meである。
本発明を以下の実施例により説明する。
(E)−(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペント−2−エン酸
結晶形態の(2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタン酸[2(i−a)]
a=6.876(2)Å α=90°
b=14.399(3)Å β=105.458(10)°
c=11.383(3)Å γ=90°
方法1〜5の一般的プロトコール
(E)−(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペント−2−エン酸[2(ii−a)](300mg、0.79mmol)の脱気エタノールまたはメタノール(6ml)中の懸濁液に、室温で、遷移金属触媒(S/C比100)およびキラル配位子(S/C比100;1.05当量/金属)を、脱気エタノールまたはメタノール(4ml)中で添加する。溶液を、真空を使用して脱気し、10または15バール水素圧を24時間適用する。次いで、溶媒を真空で除去して、対応する生成物を得る。
方法1'〜8'の一般的プロトコール
(E)−(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペント−2−エン酸[2(ii−a)](300mg、0.79mmol)の脱気エタノールまたはメタノール(6ml)中の懸濁液に、室温で、遷移金属触媒(S/C比100)およびキラル配位子(S/C比100;1.05当量/金属)を、脱気エタノールまたはメタノール(4ml)中で添加する。溶液を真空を使用して脱気し、15バール水素圧を24時間適用する。次いで溶媒を真空で除去して、対応する生成物を得る。
(2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタン酸[3(i−d)]
δH (400 MHz;DMSO)1.04 (3H, d, J 8.0), 1.32 (9H, s), 1.41 (1H, m), 1.76 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.70 (1H, m), 6.69 (1H, d, J 8.0), 7.23 (2H, d, J 8.0), 7.32 (1H, m), 7.43 (2H, t, J 8.0), 7.54 (2H, d, J 8.0), 7.60 (2H, d, J 8.0), 12.01 (1H, s);m/z (-ESI)382 ([M-H]-, 100), 308 (8)。
Claims (43)
- 反応を均一系触媒作用として行う、請求項1に記載の方法。
- 遷移金属触媒がロジウムまたはルテニウムを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 遷移金属触媒が二量体錯体、好ましくは二量体ルテニウム錯体を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 遷移金属触媒が[RuI2(p−シメン)]2を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 遷移金属触媒がRh(nbd)2BF4を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- キラル配位子がキラルホスフィンである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- キラル配位子がキラルフェロセンである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- キラル配位子がMandyphos配位子、Walphos配位子、Josiphos配位子またはSolphos配位子である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- キラル配位子がMandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2、Josiphos SL-J002-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1またはSolphos SL-A001-1から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 遷移金属触媒がロジウムを含み、ここで、キラル配位子がMandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1またはSolphos SL-A001-1から選択される、請求項3に記載の方法。
- 遷移金属触媒がRh(nbd)2BF4を含む、請求項11に記載の方法。
- キラル配位子がWalphos SL-W008-1である、請求項11または12に記載の方法。
- 遷移金属触媒がルテニウムを含み、ここで、キラル配位子がMandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2またはJosiphos SL-J002-1から選択される、請求項3に記載の方法。
- 遷移金属触媒が[RuI2(p−シメン)]2を含む、請求項14に記載の方法。
- キラル配位子がMandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1またはJosiphos SL-J002-1から選択される、請求項14または15に記載の方法。
- キラル配位子がMandyphos SL-M004-2である、請求項14または15に記載の方法。
- キラル配位子がMandyphos SL-M004-1である、請求項14または15に記載の方法。
- 式(ii)の化合物またはその塩対“活性触媒”のモル比(S/C)が100以上、好ましくは1000〜30000である、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 5バール〜25バールの水素圧を適用する、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- R1およびR1'が、独立して水素または、C6−10アリールで一、二または三置換されているC1−6アルキルから成る群から選択されるアミン保護基であり、ここで、該アリール環が非置換であるか、またはC1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびCF3;C6−10アリール−C1−6アルキル、クミル、フェニル−C1−C2−アルコキシカルボニル、アリル、シンナミル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイルオキシメチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1−アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、C1−10アルケニルオキシカルボニル、シリル、スルホニル、スルフェニル、スクシンイミジル、C2−6アルカノイル、C6−10アリール−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニルおよびC6−10アリール−C1−6アルコキシカルボニルから成る群から選択される1個、2個または3個の残基で置換されている、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- R1がt−ブトキシカルボニル基である、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- R2が−COOHまたは−COOR3であり、ここで、R3がC1−6アルキルである、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 式(i−a)および(i−b)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、そして、ここで式(i−a)の化合物対式(i−b)の化合物のモル比が少なくとも88:12である、請求項24に記載の方法。
- 式(i−a)および(i−b)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、そして、ここで式(i−b)の化合物またはその塩対式(i−a)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも65:35である、請求項24に記載の方法。
- 式(i−a)の化合物またはその塩を結晶化の手段により組成物から分離する、請求項27に記載の方法。
- 酢酸イソプロピルおよびヘプタンを溶媒として使用する、請求項29に記載の方法。
- 式(i−c)および(i−d)の化合物またはその塩を含む組成物が製造され、そしてここで、式(i−c)の化合物またはその塩対式(i−d)の化合物またはその塩のモル比が少なくとも88:12である、請求項31に記載の方法。
- 式(i)の化合物またはその塩を、NEP阻害剤またはそのプロドラッグを得るためにさらに反応させる、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- 式(i)の化合物またはその塩を、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグを得るためにさらに反応させる、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- NEP阻害剤がN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸または塩またはそのプロドラッグである、請求項35または36に記載の方法。
- NEP阻害剤プロドラッグがN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項35または36に記載の方法。
- NEP阻害剤またはそのプロドラッグの合成における遷移金属触媒およびキラル配位子の使用であって、ここで、該遷移金属が周期表の第7族、第8族または第9族から選択される、使用。
- NEP阻害剤またはそのプロドラッグがγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステル骨格を有する、請求項39に記載の使用。
- 遷移金属触媒およびキラル配位子を水素化工程で使用する、請求項40に記載の使用。
- 該反応が、少なくとも88:12のジアステレオマー比を有する2個のジアステレオマーを生じる、請求項41に記載の使用。
- NEP阻害剤プロドラッグがN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩である、請求項40〜42のいずれかに記載の使用。
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