KR20090076910A - 바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 또는 그의 유도체의 제조 방법, 및 ｎｅｐ 억제제의 생성에서 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염을 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 존재하에 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법에 관한 것이다.
<화학식 i>
Figure 112009021677006-PCT00053
식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기이다.
<화학식 ii>
Figure 112009021677006-PCT00054
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 수득가능한 생성물, 및 NEP 억제제의 생성에서 그의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 제조에서 전이 금속 촉매의 용도에 관한 것이다.
바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산, NEP 억제제, 전이 금속 촉매, 키랄 리간드

Description

바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 또는 그의 유도체의 제조 방법, 및 ＮＥＰ 억제제의 생성에서 그의 용도{PROCESS FOR PREPARING BIARYL SUBSTITUTED 4-AMINO-BUTYRIC ACID OR DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USE IN THE PRODUCTION OF NEP INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염을 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 존재하에 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법에 관한 것이다.
Figure 112009021677006-PCT00001
식 중,
R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고,
R2는 카르복실기 또는 에스테르기이다.
Figure 112009021677006-PCT00002
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 수득가능한 생성물 및 NEP 억제제의 생성에서 그의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 제조에서 전이 금속 촉매의 용도에 관한 것이다.
내인성 심방나트륨이뇨펩티드 (ANP) (심방나트륨이뇨인자 (ANF)로도 지칭됨)는 포유동물에서 이뇨제, 나트륨뇨배설촉진제 및 혈관이완제 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는 특히 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)에 해당하는 것으로 알려진 소화 효소에 의해 대사상 불활성되어, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사 불활성화를 초래한다.
포유동물에서 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 ANF-소화 효소의 억제제로서 유용한 바이아릴 치환된 포스폰산 유도체가 당업계에 공지되어 있어, 이들은 보다 덜 활성인 대사산물로의 ANF의 소화를 억제함으로써 포유동물에서 ANF의 이뇨제, 나트륨뇨배설촉진제 및 혈관확장제 특성을 지속하고 강력하게 한다. 따라서, NEP 억제제는 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 반응하는 상태 및 장애, 특히 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 신부전증 (부종 및 염 저류 포함), 폐부종 및 울혈성 심부전증의 치료에 특히 유용하다.
NEP 억제제의 제조 방법은 공지되어 있다. 이들 방법은 일반적으로 탄소 상 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 단계를 포함한다:
US 5 217 996호는 포유동물에서 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 ANF-소화 효소의 억제제로서 유용한 바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체를 기재하고 있다. US 5 217 996호는 바람직한 실시양태로서 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르를 개시하고 있다. 상기 화합물의 제조에서, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르 1 (iia) (4.2 g)을 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화하여 N-t-부톡시카르보닐-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르를 부분입체이성질체 1(ia):1(ib)의 80:20 혼합물로 수득한다.
Figure 112009021677006-PCT00003
US 5 250 522호는 NEP 억제제 활성을 나타내는 포스포노메틸-바이아릴 치환된 아미노 산 유도체를 기재하고 있다. 바람직한 실시양태는 (S)-5-(바이페닐-4- 일)-4-[(디메틸포스포노메틸)-아미노]-2-펜텐산 에틸 에스테르이다. 상기 NEP 억제제의 제조의 중간체 단계에서, (S)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(바이페닐-4-일)-펜텐산 에틸 에스테르를 탄소 상 팔라듐 촉매로 수소화하여 (S)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-(바이페닐-4-일)-펜탄산 에틸 에스테르를 수득한다.
몇몇 디카르복실산 디펩티드 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제가 문헌 [G.M. Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors"]에 기재되어 있다. 상기 억제제의 제조에서 팔라듐-촉매된 수소화가 일어난다.
NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 생성 방법에서 또다른 수소화 단계를 제공하는 것이 본 발명의 목적이었으며, 특히 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염의 또다른 생성 방법을 제공하는 것이 목적이었다.
추가 목적은 불균일 담체를 피할 수 있는 방법을 제공하는 것이었다.
또한, 높은 부분입체이성질체 비를 갖는, 바람직하게는 88:12 초과의 하기 화학식 ia 및 ib (식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음)에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법을 제공하는 것이 추가 목적이었다.
Figure 112009021677006-PCT00004
Figure 112009021677006-PCT00005
또한, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 높은 부분입체이성질체 비, 바람직하게는 88:12 초과, 보다 바람직하게는 90:10 초과로 수득하는 방법을 제공하는 것이 추가 목적이었다. 또한, 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 완전히 제거할 수 있고, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 순수한 형태로 제공할 수 있는 방법을 제공하는 것이 목적이었다.
또한, 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 88:12 초과, 바람직하게는 90:10 초과의 부분입체이성질체 비로 수득하는 방법을 제공하는 것이 추가 목적이었다. 또한, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 완전히 제거할 수 있고, 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 순수한 형태로 제공할 수 있는 방법을 제공하는 것이 목적이었다.
또한, 높은 부분입체이성질체 비를 갖는, 바람직하게는 88:12 초과의 하기 화학식 ic 및 id (식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음)에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법을 제공하는 것이 추가 목적이었다.
Figure 112009021677006-PCT00006
Figure 112009021677006-PCT00007
또한, 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염을 88:12 초과, 바람직하게는 90:10 초과의 부분입체이성질체 비로 수득하는 방법을 제공하는 것이 추가 목적이었다. 또한, 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염을 완전히 제거할 수 있고, 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염을 순수한 형태로 제공할 수 있는 방법을 제공하는 것이 목적이었다.
또다른 목적은 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 생성 방법에서 수소화 단계를 제공하는 것이었으며, 여기서 수소화 단계는 바람직하게는 높은 수율 을 가지며, 순도가 높은, 바람직하게는 부분입체이성질체 비가 88:12를 초과하는 생성물을 생성한다.
본 발명의 목적은 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제의 생성 중 수소화 단계에서 특정 촉매 및 특정 키랄 리간드를 사용하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 특정 촉매 및 특정 키랄 리간드를 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염의 수소화 반응, 특히 하기 화학식 iia에 따른 화합물 또는 그의 염의 수소화 반응에서 사용한다.
Figure 112009021677006-PCT00008
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 특정 촉매 및 특정 키랄 리간드를 하기 화학식 iib에 따른 화합물 또는 그의 염의 수소화 반응에서 사용한다.
Figure 112009021677006-PCT00009
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 주제는 하기 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염을 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 존재하에 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법이다.
<화학식 i>
Figure 112009021677006-PCT00010
식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기이다.
<화학식 ii>
Figure 112009021677006-PCT00011
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 i 및 ii에서 용어 "
Figure 112009021677006-PCT00012
"은 공유 결합을 나타내고, 여기서 결합의 입체 화학은 키랄 중심의 (S) 배열 또는 (R) 배열로 결정된다.
결과적으로, 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염은 키랄 화합물이고, 화학식 iia에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 iib에 따른 화합물 또는 그의 염을 지칭한다.
따라서, 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염은 키랄 화합물이고, 화학식 ia, ib, ic 및 id에 따른 화합물 또는 그의 염을 지칭한다.
본 발명은 화학식 ii의 화합물을 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 존재하에 수소를 사용하여 부분입체이성질체 선택적으로 수소화하는 방법에 관한 것이다. 화학식 ii의 출발 물질이 키랄이므로, 기질 및 리간드 둘 모두의 키랄성이 "이중 부분입체구별(double diastereodifferentiation)" ("정합" 및 "부정합" 이중 비대칭 유도)로 지칭되는 현상에서 부분입체이성질체 선택성에 영향을 준다.
임의의 다른 키랄 요소의 부재하에 화학식 ii의 키랄 화합물의 수소화에서 발견되는 면 선택성의 정도는 기질 제어의 정도이다.
기질의 면 선택성(facial selectivity)이 리간드의 면 선택성과 일치하는 경우 ("정합" 이중 비대칭 유도), 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 존재하에 수소를 이용한 수소화의 부분입체이성질체 선택성이 증가할 것으로 예상된다. 기질의 면 선택성이 리간드의 면 선택성과 일치하지 않는 경우 ("부정합" 이중 비대칭 유도), 높은 부분입체이성질체 선택성이 예상되지 않는다.
본 발명에 따른 방법을 이용함으로써 화학식 ii의 화합물의 수소화가 기질 제어의 정도와 무관하게 높은 부분입체이성질체 선택성을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 기질 제어의 정도가 높더라도 (예를 들어, 최대 80:20의 부분입체이성질체 비), 본 발명의 방법은 부분입체이성질체 선택성이 높은 임의의 가능한 부분입체이성질체 생성물을 수득하는 수단을 제공한다. 따라서, 유리하게는 본 발명은 화학식 ii의 출발 화합물의 입체화학과 무관하게 화학식 ii의 화합물의 입체 제어된 수소화를 가능하게 한다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 높은 부분입체이성질체 과잉율을 갖는 임의의 화학식 ia, ib, ic 및 id의 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법을 이용함으로써 화학식 iia의 화합물의 수소화로 높은 부분입체이성질체 과잉율을 갖는 화학식 ia 및 ib의 화합물 둘 다를 얻을 수 있다. 유사하게, 화학식 iib의 화합물의 수소화로 높은 부분입체이성질체 과잉율을 갖는 화학식 ic 및 id의 화합물 둘 다를 얻을 수 있다.
화학식 i의 화합물은 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 주쇄를 갖는다. γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 주쇄, 예컨대 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산을 갖는 공지된 NEP 억제제가 있다. 따라서, 본 발명은 NEP 억제제의 제조에 대한 신규한 비대칭 접근법을 제공한다. 보다 중요하게, 상기 접근법은 높은 입체 제어로 진행된다.
화학식 i 및 ii에서, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이다.
R1이 아민 보호기인 것이 바람직하다. R1'이 수소인 것이 또한 바람직하다. 이는, 바람직한 실시양태에서 R1이 하기에 설명된 바람직한 아민 보호기 중 하나이고, R1'이 수소임을 의미한다. 별법으로, R1 및 R1'이 함께 시클릭 고리 구조를 형성할 수 있다 (이에 따라, 이관능성 시클릭 아민 보호기를 형성함).
용어 "아민 보호기"는 아미노 관능성을 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 적합한 아민 보호기는 펩티드 화학에서 통상 사용되고, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2007, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, and in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
바람직한 보호기는, 예를 들어 페닐, 예컨대 벤질, 벤즈히드릴 또는 트리틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C2-알킬 (여기서, 상기 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 예컨대 2개 또는 3개의 잔기로 치환됨); 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐; 및 알릴 또는 신나밀을 포함한다. 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc)이 특히 바람직하지만, 또한 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 알릴, C1-10알케닐옥시 카르보닐, 예컨대 alloc (알릴옥시카르보닐)일 수도 있다. 보호기는 또한 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)과 같은 실릴일 수 있고, 또한 술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 및 벤질술포닐, 또는 술페닐, 예컨대 벤젠술페닐일 수 있다.
R1 및/또는 R1'은 또한 숙신이미딜기 또는 아세탈기일 수 있다.
R1 및/또는 R1'에 대한 추가 예로는 C1-10알케닐옥시 카르보닐, C6-10아릴-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 및 C6-10아릴-C1-6알콕시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, R1은 C6-10아릴-C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 C6-10아릴-C1-6알킬, 예컨대 벤질, t-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
특히 바람직한 실시양태에서, R1은 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다. R1이 t-부톡시카르보닐 (BOC)이고, R1'이 수소인 것이 보다 바람직하다.
또다른 특히 바람직한 실시양태에서, R1 및/또는 R1'은 독립적으로 수소이거나, 또는 벤질기, 숙신이미딜기, 아세탈기, 실릴기 또는 옥시카르보닐기로부터 선택된다.
또다른 특히 바람직한 실시양태에서, R1 및/또는 R1'은 독립적으로 수소, 또는 C6-10아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬 (여기서, 상기 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨), C6-10아릴-C1-6알킬, 쿠밀, 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 알릴, 신나밀, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일옥시메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르 보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), C1-10알케닐옥시카르보닐, 실릴, 술포닐, 술페닐, 숙신이미딜, C2-6알카노일, C6-10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 및 C6-10아릴-C1-6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 보호기이다.
화학식 i 및 ii에서, 용어 "에스테르기"는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 카르복실기의 임의의 에스테르, 예를 들어 -COOR3기를 포함하고, 여기서 R3은 C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸; C1-6알콕시C1-6알킬; 헤테로시클릴, 예컨대 테트라히드로푸라닐; C6-10아릴옥시C1-6알킬, 예컨대 벤질옥시메틸 (BOM); 실릴, 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 신나밀; 알릴; 할로겐, 실릴, 시아노 또는 C1-6아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬 (여기서, 상기 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨); 또는 9-플루오레닐로 치환된 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, R2는 -COOR3이고, 여기서 R3은 C1-6알킬 잔기이다. 특히, R3은 에틸기이다.
특히 바람직한 실시양태에서, R2는 COOH이다.
또한, 바람직한 실시양태에서, R1은 t-부톡시카르보닐이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R1은 t-부톡시카르보닐이다. 상기 바람직한 실시양태 모두에서, R1'은 바람직하게는 수소이다.
R1, R1' 및 R2에 대해 상기 주어진 정의는 또한 화학식 ia, ib, ic, id, iia 및 iib에도 적용된다.
화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염과 수소와의 반응은 전이 금속 촉매의 존재하에 수행되고, 여기서 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는, 예를 들어 망간 (Mn), 레늄 (Re), 철 (Fe), 루테늄 (Ru), 오스뮴 (Os), 코발트 (Co), 로듐 (Rh) 및/또는 이리듐 (Ir)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 로듐, 이리듐 또는 루테늄을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 루테늄을 포함한다.
일반적으로, 전이 금속 촉매는 상술한 금속 원자 중 하나 이상과 적합한 리간드를 포함하는 유기금속 착체이다.
유기금속 착체에 적합한 리간드는 일반적으로 σ-공여 리간드, σ-공여/π-수용 리간드 또는 σ,π-공여/π-수용 리간드이다. 적합한 종류의 리간드의 예로는 특히 일산화탄소, 할라이드, 포스핀, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 혼합물이 있다.
유기금속 착체에 바람직한 리간드의 예로는 노르보르나디엔 (nbd), 시클로옥타디엔 (cod), 시멘 (특히, p-시멘) 및 요오다이드가 있다.
착체는 1개의 전이 금속을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 착체는 임의로 금속-금속 결합을 포함한 2개 이상의 전이 금속을 포함할 수 있다. 바람직 한 실시양태에서, 2개의 금속 원자가 2개의 할라이드를 통해 가교된다.
바람직한 전이 금속 촉매의 예로는 [RuI2(p-시멘)]2, [Rh(nbd)2BF4] 및 [Ir(cod)2Cl]2가 있다. [RuI2(p-시멘)]2 및 [Rh(nbd)2BF4]가 보다 바람직하다.
특히 바람직한 전이 금속 촉매는 [Rh(nbd)2BF4] {= 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}이다.
또다른 특히 바람직한 전이 금속 촉매는 [RuI2(p-시멘)]2 {= 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}:
Figure 112009021677006-PCT00013
이다.
일반적으로, 용어 "키랄 리간드"는 유기금속 착체를 형성하는 데 적합하고, 키랄 중심을 포함하는 임의의 리간드를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 키랄 리간드는 키랄 포스핀을 포함한다.
키랄 리간드가 키랄 페로센을 포함하는 것이 더 바람직하다. 또한, 키랄 리간드가, 페로센의 Cp-리간드가 키랄기로 치환된 페로센 구조를 포함하는 것도 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 키랄 리간드는 조시포스(Josiphos) 리간드, 왈포스(Walphos) 리간드, 타니아포스(Taniaphos) 리간드, 솔포스(Solphos) 리간드, 만디포스(Mandyphos) 리간드, 부티판(Butiphane) 리간드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 조시포스 리간드, 왈포스 리간드, 타니아포스 리간드 및 만디포스 리간드는 하기 화학식의 리간드이다:
Figure 112009021677006-PCT00014
(여기서, R 및 R'은 WO2006/003196호, EP-B1-612758호, WO2006/017045호, WO2006/117369호에 기재된 바와 같고, 특히 이들의 실시예에 나타낸 바와 같음).
적합한 키랄 리간드의 예는 다음과 같다.
<만디포스 구조를 갖는 키랄 리간드>
SL-M001-1:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 ((R)-(S)-NMe2-PPh2-만디포스로도 공지됨)
Figure 112009021677006-PCT00015
SL-M004-1:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 ((R)-(S)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-만디포스로도 공지됨)
Figure 112009021677006-PCT00016
SL-M004-2:
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 ((S)-(R)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-만디포스로도 공지됨)
Figure 112009021677006-PCT00017
<조시포스 구조를 갖는 키랄 리간드>
Figure 112009021677006-PCT00018
<왈포스 구조를 갖는 키랄 리간드>
Figure 112009021677006-PCT00019
추가의 적합한 키랄 리간드의 예는 다음과 같다.
Figure 112009021677006-PCT00020
리간드 (S)-C4-투나포스의 제조는 문헌 [J. Org. Chem., 2000, 65, 6223 (Example 4)]에 기재되어 있다. 리간드 (R)-(+)-BINAP는 알드리치(Aldrich)와 같은 상업적 제조업자로부터 구입할 수 있다. 상술한 모든 다른 리간드 (만디포스, 조시포스, 왈포스, 솔포스 등)는 솔비아스 아게(Solvias AG, 스위스 바젤 소재)로부터 시판된다.
바람직한 키랄 리간드는 다음과 같다:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1),
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1),
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2),
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 (= SL-M002-1),
(R)-N,N'-디메틸-7,7'-비스(디페닐포스피노)-3,3',4,4'-테트라히드로-8,8'-바이-2H-1,4-벤즈옥사진 (= 솔포스 SL-A001-1),
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디시클로헥실포스핀 (= SL-J003-1),
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (= SL-J009-1),
(S)-1-[(S)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 (= SL-W001-2),
(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]-에틸디시클로헥실포스핀 (= SL-W003-1),
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조 시포스 SL-J002-1) 및/또는
(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로-메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W008-1).
보다 바람직한 키랄 리간드는 다음과 같다:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1),
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1),
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2),
(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀 (= 조시포스 SL-J002-1) 및/또는
(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로-메틸)페닐)-포스핀 (= 왈포스 SL-W008-1).
보다 더 바람직한 키랄 리간드는 다음과 같다:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1),
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1) 및/또는
(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5 -디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2).
가장 바람직한 키랄 리간드는 다음과 같다:
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (= 만디포스 SL-M001-1) 및/또는
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1).
(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노-페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1)이 키랄 리간드로서 특히 바람직하다.
일 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 로듐 촉매 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 바람직하게는 로듐 촉매 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1, 왈포스 SL-W008-1 또는 솔포스 SL-A001-1; 보다 더 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1, 왈포스 SL-W008-1 또는 솔포스 SL-A001-1.
또다른 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 로듐 촉매 및 왈포스 SL-W008-1; 보다 더 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 왈포스 SL-W008-1. 이러한 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합을 이용하는 경우, 화학식 iia의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 88:12 이상의 ia 대 ib의 몰비로 포함하는 조성물이 생성된다.
또다른 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 로듐 촉매 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1 또는 솔포스 SL-A001-1; 보다 더 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1 또는 솔포스 SL-A001-1. 이러한 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합을 이용하는 경우, 화학식 iia의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 65:35 이상, 보다 바람직하게는 73:27 이상의 ib 대 ia의 몰비로 포함하는 조성물이 생성된다.
또다른 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 로듐 촉매 및 만디포스 또는 왈포스 리간드; 보다 바람직하게는 [Rh(nbd)2BF4] 및 만디포스 또는 왈포스 리간드, 및 로듐 촉매 및 SL-M004-2 또는 SL-W008-1; 가장 바람직하게는 [Rh(nbd)2BF4] 및 SL-M004-2, 또는 [Rh(nbd)2BF4] 및 SL-W008-1.
추가 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 루테늄 촉매 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 루테늄 촉매 및 SL-M001-1, SL-M002-1, SL-M004-1, SL-M004-2 또는 SL-J002-1; 보다 더욱 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M001-1, SL-M002-1, SL-M004-1, SL-M004-2 또는 SL-J002-1.
또다른 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 루테늄 촉매 및 만디포스 SL-M004-2 또는 SL-M002-1; 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 SL-M004-2 또는 SL-M002-1. 이러한 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합을 이용하는 경우, 화학식 iia의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 65:35 이상, 보다 바람직하게는 73:27 이상, 가장 바람직하게는 94:6 이상의 ib 대 ia의 몰비로 포함하는 조성물이 생성된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합은 다음과 같다: 루테늄 촉매 및 만디포스 SL-M001-1, 만디포스 SL-M004-1 또는 조시포스 SL-J002-1; 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 SL-M001-1, 만디포스 SL-M004-1 또는 조시포스 SL-J002-1. 이러한 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합을 이용하는 경우, 화학식 iia의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 88:12 이상, 보다 바람직하게는 98:2 이상의 ia 대 ib의 몰비로 포함하는 조성물이 생성된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합은 다음과 같다: 루테늄 촉매 및 만디포스 SL-M004-1; 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 SL-M004-1. 이러한 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합을 이용하는 경우, 화학식 iib의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 ic 및 id에 따른 화합물 또는 그의 염을 88:12 이상, 보다 바람직하게는 98:2 이상의 ic 대 id의 몰비로 포함하는 조성물이 생성된다.
추가 실시양태에서, 하기하는 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 바람직하다: 루테늄 촉매 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 또는 조시포스 리간드, 및 루테늄 촉매 및 SL-M001-1, SL-M004-1 또는 SL-J002-1; 가장 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M001-1, SL-M004-1 또는 SL-J002-1.
특히, [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 SL-M004-1의 조합이 바람직하다.
본 발명의 방법의 반응 조건은 바람직하게는 반응이 균일 촉매작용으로 수행되도록 선택된다. 일반적으로, 용어 "균일 촉매작용"은 촉매가 반응물과 동일한 상 (예를 들어, 고체, 액체 및 기체)에 존재하는 촉매작용을 기재한다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 불균일 촉매작용으로 수행되지 않는다. 일반적으로, 용어 "불균일 촉매작용"은 촉매가 반응물과 상이한 상에 존재하는 촉매작용을 기재한다. 불균일 촉매는 일반적으로 화학적 반응이 일어나기 위한 표면을 제공한다.
본 발명에서, 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드를 용해할 수 있는 용매가 사용된다. 바람직하게는, 극성 용매, 예를 들어 1가 알코올이 사용된다. 보다 바람직하게는, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 보다 바람직하게는, 에탄올이 사용된다. 사용된 용매의 양은, 반응물의 농도가 1 내지 30％w/v (중량/부피), 바람직하게는 3 내지 25％w/v, 보다 바람직하게는 10 내지 25％w/v, 가장 바람직하게는 20 내지 25％w/v의 범위가 되게 하는 양일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 수소화는 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 60 ℃, 보다 더 바람직하게는 실온 내지 45 ℃, 가장 바람직하게는 실온 내지 35 ℃의 온도에서 수행된다.
수소화는 일반적으로 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 35 ℃ 내지 45 ℃의 온도에서 수행된다.
적용된 수소압은 일반적으로 5 bar 내지 30 bar, 바람직하게는 10 bar 내지 25 bar, 보다 바람직하게는 12 bar 내지 20 bar의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 25시간, 보다 바람직하게는 6시간 내지 24시간, 보다 더 바람직하게는 5시간 내지 20시간의 범위이다. 가장 바람직하게는, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 25시간, 바람직하게는 5시간 내지 20시간의 범위이다.
바람직한 실시양태에서, 수소압은 5 bar 내지 25 bar, 바람직하게는 5 bar 내지 20 bar, 보다 바람직하게는 10 bar 내지 20 bar, 보다 더 바람직하게는 15 bar 내지 20 bar의 범위이고, 가장 바람직한 수소압은 20 bar이다.
본 발명의 방법에서 통상 사용되는 기질 (ii)에 대한 전이 금속 촉매의 양은 0.001 내지 5％mol, 바람직하게는 0.001 내지 1％mol, 보다 바람직하게는 0.003 내 지 0.3％mol, 보다 더 바람직하게는 0.005 내지 0.1％mol, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.05％mol의 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에서 촉매에 대한 기질의 비 (= S/C 비)는 100 이상, 바람직하게는 500 이상, 보다 바람직하게는 1,000 이상이다. 바람직한 실시양태에서, S/C 비의 상한은 25,000, 보다 바람직하게는 30,000이다.
본 발명에서, 용어 "촉매에 대한 기질의 비"는 "활성 촉매" (전이 금속 촉매 및 키랄 리간드를 혼합하여 형성됨)에 대한 화학식 ii에 따른 출발 화합물 또는 그의 염의 몰비를 지칭한다.
일반적으로, 활성 촉매는 키랄 리간드 0.9 내지 1.2 mol, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 mol, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.05 mol과 전이 금속 촉매 내에 포함된 전이 금속 원자 1.0 mol을 혼합하여 형성된다. 예를 들어, 이량체 전이 금속 촉매를 사용하는 경우, 바람직하게는 키랄 리간드 2 mol을 전이 금속 촉매 1 mol과 반응시켜 "활성 촉매"를 형성한다.
키랄 리간드는 통상 반응에 사용된 동일한 용매로 제조된 용액 중의 반응 혼합물에 첨가된다.
본 발명의 방법에서, 바람직하게는 광학 활성 형태인 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염을 반응시킨다. 이는, 본 발명의 방법에서 하기 화학식 iia에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 하기 화학식 iib에 따른 화합물 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용할 수 있다는 것을 의미한다.
<화학식 iia>
Figure 112009021677006-PCT00021
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
<화학식 iib>
Figure 112009021677006-PCT00022
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화합물 (iia) 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용한다. 출발 화합물 (ii) (식 중, R1은 BOC이고, R1'은 수소이고, R2는 COOEt임) 또는 그의 염의 합성은 당업계에 공지되어 있다.
출발 화합물 (iia) (식 중, R1은 BOC이고, R1'은 수소이고, R2는 COOH임) 또는 그의 염의 가능한 합성의 예가 하기 반응식에서 제공된다:
Figure 112009021677006-PCT00023
.
화합물 (iia) 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용하는 경우, 하기 화학식 ia 및 화학식 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 수득할 수 있다.
<화학식 ia>
Figure 112009021677006-PCT00024
<화학식 ib>
Figure 112009021677006-PCT00025
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물 iib 또는 그의 염을 출발 화합물로 사용하는 경우, 하기 화학식 ic 및 화학식 id에 따른 화합물, 또는 그의 염을 수득할 수 있다.
<화학식 ic>
Figure 112009021677006-PCT00026
<화학식 id>
Figure 112009021677006-PCT00027
식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
각각 화학식 ia 대 ib 및 ic 대 id에 따른 화합물, 또는 그의 염의 비는 일반적으로 선택된 반응 조건, 예를 들어 전이 금속 촉매, 키랄 리간드, S/C 비 및/또는 용매에 따라 좌우된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염이 생성된다.
본 발명의 방법의 바람직한 일 실시양태에서, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10, 보다 바람직하게는 99:1인, 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다. 가장 바람직하게는, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비는 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 내지 99.9:0.1이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 R1 및 R1'이 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2가 COOH인 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
결과적으로, 본 발명의 추가 주제는, (ia) 대 (ib)의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10, 보다 바람직하게는 99:1인, 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 내지 99.9:0.1의 (ia) 대 (ib)의 몰비로 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 R1 및 R1'이 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2가 COOH인 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명의 방법의 바람직한 일 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 보다 바람직하게는 99:1 이상임,
- 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 상기에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 로듐 촉매 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 로듐 촉매 및 왈포스 리간드; 보다 더욱 바람직하게는 로듐 촉매 및 왈포스 SL-W008-1; 가장 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 왈포스 SL-W008-1임.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 보다 바람직하게는 99:1 이상임,
- 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 상기에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 루테늄 촉매 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 루테늄 촉매 및 SL-M001-1, SL-M004-1 또는 SL-J002-1; 보다 더욱 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M001-1, SL-M004-1 또는 SL-J002-1, 가장 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M001-1 또는 SL-M004-1임.
본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 65:35 이상, 보다 바람직하게는 73:27 이상, 가장 바람직하게는 94:6 이상임.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 65:35 이상, 보다 바람직하게는 73:27 이상, 가장 바람직하게는 94:6 이상임,
- 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 상기에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 로듐 촉매 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스, 왈포스, 조시포스 또는 솔포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 로듐 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1 또는 솔포스 SL-A001-1; 보다 더욱 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1 또는 솔포스 SL-A001-1; 가장 바람직하게는 Rh(nbd)2BF4 및 만디포스 SL-M004-1, 왈포스 SL-W001-2 또는 솔포스 SL-A001-1임.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 65:35 이상, 보다 바람직하게는 73:27 이상, 가장 바람직하게는 94:6 이상임,
- 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 상기에 기재된 바와 같고, 바람 직하게는 루테늄 촉매 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 루테늄 촉매 및 만디포스 리간드; 보다 더욱 바람직하게는 루테늄 촉매 및 SL-M002-1 또는 SL-M004-2; 보다 더욱 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M002-1 또는 SL-M004-2; 가장 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M004-2임.
본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 ic 및 id에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 보다 바람직하게는 92:8 이상임.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 하기하는 바와 같은 화학식 id 및 ic에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 생성된다:
- 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 보다 바람직하게는 92:8 이상임,
- 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드의 조합이 상기에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 루테늄 촉매 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 만디포스 또는 조시포스 리간드; 보다 더 바람직하게는 루테늄 촉매 및 만디포스 리간드; 보다 더욱 바람직하게는 루테늄 촉매 및 SL-M004-1; 가 장 바람직하게는 [RuI2(p-시멘)]2 및 SL-M004-1임.
본 발명의 방법은 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 결정화에 의해 상기 기재된 조성물로부터 분리하는 임의의 추가 단계를 포함할 수 있다.
결정화 단계의 바람직한 실시양태에서, 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물 [바람직하게는 88:12 이상의 (ia) 대 (ib)의 몰비를 가짐]을 적합한 극성 제1 용매, 예를 들어 1가 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 에스테르, 바람직하게는 이소프로필아세테이트에 용해한다. 추가 실시양태에서, 후속적으로 적합한 덜 극성인 제2 용매를 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 탄화수소, 예를 들어 헵탄을 제2 용매로 사용한다. 이에 따라, 제1 및 제2 용매를 포함하는 바람직한 용매계는 이소프로필아세테이트/헵탄이다.
결정화 단계는 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 결정성 형태로 제공한다. 따라서, 본 발명의 주제는 결정성 형태의 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염이다. 추가로, 결정성 형태의 화학식 ib, ic 및 id에 따른 화합물, 또는 그의 염이 또한 본 발명의 주제이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정성 생성물은 단사정계(monoclinic) 결정 시스템을 포함한다. 또한 바람직하게는, 본 발명의 결정성 생성물은 공간군 P21을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정성 생성물은 100 K의 온도에서 측정된 하기의 단위 셀 치수를 포함한다:
일반적으로, 본 발명의 방법에 대해 상기에서 논의된 바와 동일한 바람직한 실시양태가 본 발명의 모든 화합물 및 조성물에 적용된다. 이는 특히 본 발명의 방법 중 화학식 i 및 ii의 잔기 R1, R1' 및 R2에 적용된다.
따라서, R2가 COOH 또는 RCOOEt이고, 특히 R2가 COOH인 결정성 형태의 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염이 바람직하다. 게다가, R1은 바람직하게는 BOC이고, R1'은 바람직하게는 수소이다.
또한, 본 발명의 주제는 R1 및 R1'이 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2가 카르복실기 또는 에스테르기이되, 단, R1이 BOC이고, R1'이 수소인 경우에는 R2가 COOEt가 아닌 하기 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염이다. 바람직하게는, R2는 COOH이다.
<화학식 ia>
Figure 112009021677006-PCT00029
추가로, 본 발명의 주제는 R1 및 R1'이 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2가 카르복실기 또는 에스테르기인 화학식 ib, ic 및/또는 id에 따른 화합물 또는 그의 염이다. 바람직하게는, R2는 COOH 또는 COOEt이고, 보다 바람직하게는 R2는 COOH이다.
본 발명의 방법의 생성물은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성에서 사용 될 수 있고, 특히 이들은 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제의 합성에서 사용될 수 있다.
용어 "NEP 억제제"는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 활성을 억제하는 화합물을 기재한다.
용어 "전구약물"은 불활성 (또는 덜 활성인) 형태로 투여되는 약리 물질을 기재한다. 투여 후, 전구약물은 생체내에서 활성 화합물로 대사된다.
따라서, 본 발명의 방법의 실시양태는 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염을 추가 반응시켜 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 수득하는 하나 이상의 추가 단계를 포함한다.
본 발명에서, 용어 "NEP 억제제" 또는 "NEP 억제제 전구약물"은 물질 그 자체 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다. 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염이 있다. 칼슘염이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 추가 반응시켜 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 수득한다. R1이 BOC이고, R1'이 수소이며, R2가 COOH인 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 추가 반응시켜 하기 NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메 틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 (AHU 377로 당업계에 공지됨) 또는 그의 염을 수득한다.
Figure 112009021677006-PCT00030
일반적으로, 본 발명은 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르의 임의의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 칼슘염이 바람직하다.
NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르를 임의로 추가 반응시켜 활성 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산을 수득한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르의 합성은 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염으로부터 출발하고, 바람직하게는 상기 합성은 R1이 바람직하게는 BOC이고, R1'이 바람직하게는 수소이며, R2가 바람직하게는 COOH인 화학식 ia의 화합물로부터 출발한다. 바람직하게는, 상기 반응은 하기 단계:
Figure 112009021677006-PCT00031
, 및
임의로 하기의 추가 단계를 포함한다:
Figure 112009021677006-PCT00032
.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법은 NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 주제는 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성에서 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 용도이다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 대해 상기에서 논의된 바와 동일한 바람직한 실시양태가 본 발명의 용도에 적용된다. 이는 특히 바람직한 전이 금속 촉매, 키랄 리간드 및 이들의 조합에 관한 개시내용에 적용된다.
바람직하게는, 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드는 NEP 억제제, 특히 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성 중 수소화 단계에서 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 수소화 단계는 부분입체이성질체 비가 88:12 이상, 보다 바람직하게는 90:10 내지 99.9:0.1인 2종의 부분입체이성질체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 수소화 단계는 부분입체이성질체 비가 88:12 이상, 보다 바람직하게는 90:10 내지 99.9:0.1인 화학식 ia 및 ib에 따른 2종의 부분입체이성질체를 제공한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 수소화 단계는 부분입체이성질체 비가 88:12 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 보다 바람직하게는 99:1 이상인 화학식 ia 및 ib (식 중, R1 및 R1'은 상기에서 정의된 바와 같음)에 따른 화합물의 2종의 부분입체이성질체 또는 그의 염을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 상기에서 정의된 바와 같은 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드가 NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염의 합성에서 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 상기 및 하기에서 사용된 일반적인 정의는 다음의 의미를 갖는다:
라디칼 또는 라디칼의 일부인 알킬은 직쇄 또는 분지된 (1회, 또는 필요 및 가능한 경우 그 이상) 탄소 쇄이고, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기를 정의하고, 상기 잔기는 분지쇄 (1회 이상) 또는 직쇄이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
아릴은, 예를 들어 C6-10아릴이고, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기이다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자, 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭-, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 바람직하게는 시클로알킬에 대해 상술한 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우, 헤테로아릴로도 지칭된다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
할로-알킬은 예를 들어 할로-C1-C7알킬이고, 특히 할로-C1-C4알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알콕시는 예를 들어 C1-C7-알콕시이고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이며, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
알카노일은 예를 들어 C2-C7-알카노일이고, 예컨대 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
알콕시알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
실릴은 -SiRR'R''이고, 여기서 R, R' 및 R"은 서로 독립적으로 C1-7알킬, 아 릴 또는 페닐-C1-4알킬이다.
술포닐은 C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐, [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-C1-C7-알킬-, 할로, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, C1-C7-알킬술포닐, 시아노 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]-(일치환, 이치환 또는 삼치환된) (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐 또는 (비치환되거나 또는 [C1-C7-알킬-, 페닐-, 할로-저급 알킬-, 할로, 옥소-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬옥시-, 페닐-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알킬옥시-, 페녹시-, C1-C7-알카노일아미노-, C1-C7-알킬술포닐, 시아노 및/또는 C1-C7-알킬술포닐-]-(일치환, 이치환 또는 삼치환된) (페닐- 또는 나프틸)-술포닐이고, 여기서 1개 초과의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 상술한 것으로부터 독립적으로 선택된다. C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐이 특히 바람직하다.
술페닐은 (비치환 또는 치환된) C6-10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환 또는 치환된) C6-10아릴술페닐이고, 여기서 1개 초과의 치환기, 예를 들어 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알킬 옥시로부터 독립적으로 선택된다.
알케닐은, 이중 결합을 함유하고 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 선형 C2-4알케닐이 특히 바람직하다. 알킬기의 일부 예로는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체가 있고, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 알릴이 특히 바람직하다.
염은 특히 제약상 허용가능한 염 또는 일반적으로 본원에서 언급된 임의의 중간체의 염이고, 여기서 염은 당업자가 용이하게 이해할 화학적인 이유로 인해 배제되지 않는다. 이는, 적어도 부분적으로 해리된 형태, 예컨대 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태, 특별히 결정성 형태로 단리될 수 있는 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자 (예컨대, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에서 언급된 화합물 또는 임의의 중간체로부터 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아 스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음으로 하전된 라디칼이 존재하는 경우, 염은 또한 염기와 함께, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민) 또는 헤테로시클릭 염기 (예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진)와의 암모늄 염으로 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본원에서 언급된 임의의 중간체는 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
본원에서 언급된 임의의 중간체를 단리 또는 정제하기 위해서, 제약상 허용불가능한 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다.
유리 형태의 화합물과 중간체 및 그의 염 형태 (예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 임의의 언급은 또한 그의 하나 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 그의 하나 이상의 염의 혼합물을 언급하는 것으로 이해될 것이며, 이들 각각은 또한 적절히 및 편의상, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 이들 중 임의 의 하나 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 포함한다. 상이한 결정 형태가 얻어질 수 있으며, 이 또한 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 하나 (바람직함) 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하고, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우, 이는 복수형을 배제하지는 않지만 단지 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
본 발명은 하기 하기 실시예로 예시된다.
실시예 1:
(E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산
Figure 112009021677006-PCT00033
(E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (CAS# 149709-59-1)를 에탄올 중 수산화리튬을 사용해 가수분해하여 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009021677006-PCT00034
실시예 2:
결정성 형태의 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 [2(ia)]
Figure 112009021677006-PCT00035
40 ℃에서 탈기된 에탄올 (900 ml) 중 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 [2(iia)] (200 g, 524.3 mmol)의 현탁액에 탈기된 에탄올 (100 ml) 중 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (0.052 g, 0.0524 mmol) 및 (αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 (= 만디포스 SL-M004-1) (0.116 g, 0.110 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 20 bar의 수소압을 적용하였다. 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 질소로 퍼징하였다. 에탄올 (700 ml)을 증류 제거하였다. 이소프로필 아세테이트 (600 ml)를 첨가하였다. 용매 (600 ml)를 증류 제거하였다. 이소프로 필 아세테이트 (600 ml)를 첨가하였다. 용매 (600 ml)를 증류 제거하였다. 이소프로필 아세테이트 (300 ml)를 첨가하고, 용액을 환류 온도로 가열하였다. 헵탄 분획 (1200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 분획-이소프로필 아세테이트 2:1 혼합물 (360 ml)로 세척하였다. 고체를 1-50 mbar 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 백색/회백색 고체로 수득하였다 [HPLC 분석으로 측정한 결과, 비 2(ia):2(ib) 99:1].
Figure 112009021677006-PCT00036
도 1은 x-선 회절로 측정된 결정성 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산의 구조를 나타낸다. 상기 결정은 100 K로 측정된 하기의 단위 셀 치수를 포함한다:
Figure 112009021677006-PCT00037
.
2(ia)의 제조에 대한 또다른 절차 (방법 1 내지 5):
방법 1 내지 5에 대한 일반적인 프로토콜
실온에서 탈기된 에탄올 또는 메탄올 (6 ml) 중 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 [2(iia)] (300 mg, 0.79 mmol)의 현 탁액에 탈기된 에탄올 또는 메탄올 (4 ml) 중 전이 금속 촉매 (S/C 비 100) 및 키랄 리간드 (S/C 비 100; 금속 당 1.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 10 또는 15 bar의 수소압을 24시간 동안 적용하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 상응하는 생성물을 제공하였다.
방법 1: 키랄 리간드 {(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)-페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)포스핀 = SL-W008-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 89:11 (HPLC 분석으로 측정).
방법 2: 키랄 리간드 {(R)-1-[(R)-2-(2'-디시클로헥실포스피노페닐)-페로세닐]에틸디(비스-(3,5-트리플루오로메틸)페닐)포스핀 = SL-W008-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 10 bar; 비 2(ia):2(ib) 89:11 (HPLC 분석으로 측정).
방법 3: 키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 = SL-J002-1}; 전이 금속 촉매 {디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 90:10 (HPLC 분석으로 측정).
방법 4: 키랄 리간드 {(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 = SL-M004-1}; 전이 금속 촉매 {디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 99:1 (HPLC 분석으로 측정).
방법 5: 키랄 리간드 {(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)- (S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]페로센 = SL-M001-1}; 전이 금속 촉매 {디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 98:2 (HPLC 분석으로 측정).
(2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 [2(ib)]
Figure 112009021677006-PCT00038
탈기된 에탄올 (90 ml) 중 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 [2(iia)] (10 g, 26.1 mmol)의 현탁액에 탈기된 에탄올 (30 ml) 중 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (0.156 g, 0.16 mmol) 및 (αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2) (0.348 g, 0.33 mmol)의 용액을 총 5일의 반응 시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 5.5 bar의 수소압을 적용하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 질소로 퍼징하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 이소프로필 아세테이트 (34 ml)에 용해하고, 환류 온도로 가열하였다. 헵탄 분획 (68 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄-이소프로필 아세테이트 2:1 혼합물 (20 ml)로 세척하였다. 고체를 1-50 mbar 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 [HPLC 분석으로 측정한 결과, 비 2(ia):2(ib) 6:94]을 회색 고체로 수득하였다.
Figure 112009021677006-PCT00039
(2S,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 [2(ib)] (방법 2)
Figure 112009021677006-PCT00040
탈기된 에탄올 (100 ml) 중 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 [2(iia)] (20 g, 52 mmol)의 현탁액에 탈기된 에탄올 (15 ml) 중 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (0.215 g, 0.22 mmol) 및 (αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 (= 만디포스 SL-M004-2) (0.50 g, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 20 bar의 수소압을 적용하였 다. 혼합물을 25 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 질소로 퍼징하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 1-50 mbar 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 [HPLC 분석으로 측정한 결과, 비 2(ia):2(ib) 7:93]을 수득하였다.
2(ib)의 제조에 대한 또다른 절차 (방법 1' 내지 8'):
방법 1' 내지 8'에 대한 일반적인 프로토콜
실온에서 탈기된 에탄올 또는 메탄올 (6 ml) 중 (E)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 [2(iia)] (300 mg, 0.79 mmol)의 현탁액에 탈기된 에탄올 또는 메탄올 (4 ml) 중 전이 금속 촉매 (S/C 비 100) 및 키랄 리간드 (S/C 비 100; 금속 당 1.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 15 bar의 수소압을 24시간 동안 적용하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 상응하는 생성물을 제공하였다.
방법 1': 키랄 리간드 {(R)-N,N'-디메틸-7,7'-비스(디페닐포스피노)-3,3',4,4'-테트라히드로-8,8'-바이-2H-1,4-벤즈옥사진 = 솔포스 SL-A001-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 26:74 (HPLC 분석으로 측정).
방법 2': 키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디시클로헥실포스핀 = SL-J003-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 34:66 (HPLC 분석으로 측정).
방법 3': 키랄 리간드 {(R)-1-[(S)-2-디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 = SL-J009-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 35:65 (HPLC 분석으로 측정).
방법 4': 키랄 리간드 {(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 = SL-M004-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 27:73 (HPLC 분석으로 측정).
방법 5': 키랄 리간드 {(S)-1-[(S)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]에틸디(비스-3,5-트리플루오로메틸페닐)포스핀 = SL-W001-2}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 27:73 (HPLC 분석으로 측정).
방법 6': 키랄 리간드 {(R)-1-[(R)-2-(2'-디페닐포스피노페닐)페로세닐]-에틸디시클로헥실포스핀 = SL-W003-1}; 전이 금속 촉매 {비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트}; MeOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 33:67 (HPLC 분석으로 측정).
방법 7': 키랄 리간드 {(αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 = SL-M002-1}; 전이 금속 촉매 {디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 25:75 (HPLC 분석으로 측정).
방법 8': 키랄 리간드 {(αS,αS)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(R,R)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]페로센 = SL-M004-2}; 전이 금속 촉매 {디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체}; EtOH; 15 bar; 비 2(ia):2(ib) 6:94 (HPLC 분석으로 측정).
실시예 3
(2S,4R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 [3(id)]
Figure 112009021677006-PCT00041
이소프로필 아세테이트 중 (E)-(S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 3(iib) (10 g, 26.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 ml, 26.2 mmol)의 현탁액에 탄소 상 팔라듐 (1 g, 10％ 적재)을 첨가하였다. 이어서, 수소 분위기를 5시간 동안 적용하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 {3(id):3(ic) 80:20 비; 재결정화 후 3(id):3(ic) 99.9:0.1 비; HPLC 분석으로 측정}.
재결정화: 3(id):3(ic)의 80:20 혼합물 94.5 g을 이소프로필 아세테이트 (190 ml)에 현탁하고, 환류 온도로 가열하여 용액을 수득하였다. 헵탄 분획 (378 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물질을 여과에 의해 수집하고, 헵탄/이소프로필 아세테이트 (2:1) 180 ml로 세척하여 3(id):3(ic)의 91.7:8.3 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 다시 이소프로필 아세테이트 (280 ml)에 현탁하고, 환류 온도로 가열하였다. 헵탄 분획 (560 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물질을 여과에 의해 수집하고, 헵탄/이소프로필 아세테이트 (2:1) 180 ml로 세척하여 3(id):3(ic)의 99.9:0.1 혼합물을 수득하였다.
Figure 112009021677006-PCT00042
(2R,4R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 [3(ic)]
Figure 112009021677006-PCT00043
40 ℃에서 탈기된 에탄올 (80 ml) 중 (E)-(S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜트-2-엔산 3(iib) (10 g, 26.2 mmol)의 현탁액에 탈기된 에탄올 (20 ml) 중 디요오도(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (125 mg) 및 (αR,αR)-2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-(S,S)-1,1'-비스[디(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스핀]-페로센 (290 mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공을 이용하여 탈기하고, 5.5 bar의 수소압을 적용하였다. 혼합물을 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 질소로 퍼징하였다. 용액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 {3(id):3(ic) 8:92 비; HPLC 분석으로 측정}.
Figure 112009021677006-PCT00044
HPLC 조건:
컬럼: HP 하이퍼실(Hypersil), BDS-C 18, 5 μm, 125 x 4.6 mm. 이동상 A (H2O + 0.1％ 트리플루오로아세트산); 이동상 B (아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산). 구배: 0분 (99％ A; 1％ B); 10분 (100％ B); 12분 (100％ B). 유속: 1 ml 분-1. 파장: 254 nm.
체류 시간:
2R,4S = 2(ia): 11.6분
2S,4R = 3(id): 11.6분
2S,4S = 2(ib) : 13.2분
2R,4R = 3(ic): 13.2분
R = 2(iia): 13.6분
S = 3(iib): 13.6분

Claims (43)

  1. 하기 화학식 ii에 따른 화합물 또는 그의 염을 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 존재하에 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염의 생성 방법:
    <화학식 i>
    Figure 112009021677006-PCT00045
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임)
    <화학식 ii>
    Figure 112009021677006-PCT00046
    (식 중, R1, R1' 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, 반응이 균일 촉매작용으로 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전이 금속 촉매가 로듐 또는 루테늄을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 이량체 착체, 바람직하게는 이량체 루테늄 착체를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 [RuI2(p-시멘)]2를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 촉매가 Rh(nbd)2BF4를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 키랄 포스핀인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 키랄 페로센인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 만디포 스(Mandyphos) 리간드, 왈포스(Walphos) 리간드, 조시포스(Josiphos) 리간드 또는 솔포스(Solphos) 리간드인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M001-1, 만디포스 SL-M002-1, 만디포스 SL-M004-1, 만디포스 SL-M004-2, 조시포스 SL-J002-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1, 왈포스 SL-W008-1 또는 솔포스 SL-A001-1로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 전이 금속 촉매가 로듐을 포함하고, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M004-1, 조시포스 SL-J003-1, 조시포스 SL-J009-1, 왈포스 SL-W001-2, 왈포스 SL-W003-1, 왈포스 SL-W008-1 또는 솔포스 SL-A001-1로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 전이 금속 촉매가 Rh(nbd)2BF4를 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 키랄 리간드가 왈포스 SL-W008-1인 방법.
  14. 제3항에 있어서, 전이 금속 촉매가 루테늄을 포함하고, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M001-1, 만디포스 SL-M002-1, 만디포스 SL-M004-1, 만디포스 SL-M004-2 또 는 조시포스 SL-J002-1로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 전이 금속 촉매가 [RuI2(p-시멘)]2를 포함하는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M001-1, 만디포스 SL-M004-1 또는 조시포스 SL-J002-1로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M004-2인 방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 키랄 리간드가 만디포스 SL-M004-1인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, "활성 촉매"에 대한 화학식 ii의 화합물 또는 그의 염의 몰비 (S/C)가 100 이상, 바람직하게는 1,000 내지 30,000인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 5 bar 내지 25 bar의 수소압을 적용하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R1'이 독립적으로 수소, 또는 C6-10아릴로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬 (여기서, 상기 아릴 고리는 비치환되거나, 또는 C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환됨), C6-10아릴-C1-6알킬, 쿠밀, 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 알릴, 신나밀, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일옥시메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), C1-10알케닐옥시카르보닐, 실릴, 술포닐, 술페닐, 숙신이미딜, C2-6알카노일, C6-10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 및 C6-10아릴-C1-6알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 보호기인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부톡시카르보닐기인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -COOH 또는 -COOR3 (여기서, R3은 C1-6알킬임)인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 iia에 따른 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 방법:
    <화학식 iia>
    Figure 112009021677006-PCT00047
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  25. 제24항에 있어서, 하기 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 생성하는 방법:
    <화학식 ia>
    Figure 112009021677006-PCT00048
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  26. 제24항에 있어서, 하기 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염을 생성하는 방법:
    <화학식 ib>
    Figure 112009021677006-PCT00049
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  27. 제24항에 있어서, 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 생성하고, 여기서 화학식 ia에 따른 화합물 대 화학식 ib에 따른 화합물의 몰비가 88:12 이상인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 화학식 ia 및 ib에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 생성하고, 여기서 화학식 ib에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 65:35 이상인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 화학식 ia에 따른 화합물 또는 그의 염을 결정화에 의해 조성물로부터 분리하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 이소프로필아세테이트 및 헵탄을 용매로 사용하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 iib에 따른 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 방법:
    <화학식 iib>
    Figure 112009021677006-PCT00050
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  32. 제31항에 있어서, 하기 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염을 생성하는 방법:
    <화학식 ic>
    Figure 112009021677006-PCT00051
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  33. 제31항에 있어서, 하기 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염을 생성하는 방법:
    <화학식 id>
    Figure 112009021677006-PCT00052
    (식 중, R1 및 R1'은 독립적으로 수소 또는 아민 보호기이고, R2는 카르복실기 또는 에스테르기임).
  34. 제31항에 있어서, 화학식 ic 및 id에 따른 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 생성하고, 여기서 화학식 ic에 따른 화합물 또는 그의 염 대 화학식 id에 따른 화합물 또는 그의 염의 몰비가 88:12 이상인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염을 추가 반응시켜 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 수득하는 방법.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 i에 따른 화합물 또는 그의 염을 추가 반응시켜 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물을 수득하는 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, NEP 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 그의 염 또는 전구약물인 방법.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, NEP 억제제 전구약물이 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 방법.
  39. NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성에서 전이 금속 촉매 (여기서, 전이 금속은 주기율표의 7, 8 또는 9족으로부터 선택됨) 및 키랄 리간드의 용도.
  40. 제39항에 있어서, NEP 억제제 또는 그의 전구약물이 γ-아미노-δ-바이페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 것인 용도.
  41. 제40항에 있어서, 전이 금속 촉매 및 키랄 리간드가 수소화 단계에서 사용되는 용도.
  42. 제41항에 있어서, 반응이 88:12 이상의 부분입체이성질체 비를 갖는 2종의 부분입체이성질체를 제공하는 것인 용도.
  43. 제40 항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, NEP 억제제 전구약물이 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 용도.
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