CN113387841A - 一种沙库必曲中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明适用于医药化学合成技术领域，提供了一种沙库必曲中间体的合成方法，目前，对于沙库必曲中间体的合成工艺中，具有工业放大潜质的工艺路线均含有光延反应和磷叶立德反应，但这两种反应都会引入大量的三苯氧磷，纯化困难，对最终产品的纯度会产生影响。本专利通过巧妙设计，可以将产生的三苯氧膦集中在一步进行彻底除去，有利于提升后续的反应效率和终产品的纯度。该工艺路线易于工业化，可以降低沙库必曲生产成本，减少“三废”，提升药品质量，具有重要的价值。

Description

一种沙库必曲中间体的合成方法

技术领域

本发明属于医药化学合成技术领域，涉及一种沙库必曲中间体的合成方法。

背景技术

沙库必曲，化学名为4-[[(1S,3R)-1-([1,1′-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸，是由Novartis公司首创的脑啡肽酶抑制剂。 于2015年7月7日被FDA批准上市，同年11月19日获得欧盟批准上市，用 于治疗Ⅱ～Ⅳ级及射血分数降低的慢性心力衰竭。

沙库必曲中间体的合成，在WO 2014032627专利中利用卤代的联苯为原料 与具有手性的环氧氯丙烷进行格氏反应得到关键的手性中心。其合成路线如下 所示：

即利用4-溴联苯利用格氏反应与不同构型的环氧氯丙烷反应得到具有手性 的化合物2。通过化合物2与丁二酰亚胺进行光延反应得到构型翻转的化合物3； 随后在盐酸水溶液中发生水解反应得到化合物4；化合物4在利用二碳酸二叔 丁酯对氨基进行保护得到化合物5；最后通过醇羟基氧化、膦叶立德反应、水 解反应后得到最终化合物9。整条原研路线合成路线较长，部分反应步骤收率 较差，同时在一些合成步骤中所用的试剂和药品价格过高，经济效应低。

对于沙库必曲中间体的合成，专利EP 0555175中利用天然氨基酸为起始 原料，通过天然氨基酸具有的手性直接作为中间体的手性中心，合成路线如下 所示：

该专利经过铃木反应、水解反应、酰基化反应、膦叶立德反应得到沙库必 曲中间体。但此条工艺路线在合成过程用到的金属钯，价格昂贵、产生的废料 污染环境，同时用到的氢化铝锂在工业放大的过程中十分危险。

由此可见，现有技术中的沙库必曲中间体的合成方法普遍存在收率不高、 工艺步骤繁琐等问题，因此开发出新的工艺合成路线对于沙库必曲中间体的产 业化合成有着重要的意义。

发明内容

本发明实施例提供一种沙库必曲中间体的合成方法，旨在解决现有技术中 的沙库必曲中间体的合成方法普遍存在收率不高、工艺步骤繁琐以及成本过高 等问题。

本发明实施例是这样实现的，一种沙库必曲中间体的合成方法，包括：

将化合物I与环氧丙醇类烷烃通过格氏反应得到化合物II，反应如下：

将化合物Ⅱ通过水解反应得到化合物III，反应如下：

将化合物III通过氧化反应将伯醇氧化成醛得到化合物IV，反应如下：

将化合物IV通过磷叶立德反应得到化合物V，反应如下：

将化合物V通过光延反应得到化合物VI，反应如下：

将化合物VI在酸性条件下水解成氨基，对氨基用酸酐进行保护然后碱性 环境下酯水解成羧基最终得到化合物，反应如下：

本发明实施例提供的沙库必曲中间体的合成方法，工艺步骤简单、改进了 合成路线，整体提高了反应收率，在成本低廉的同时，转化率和选择性都极高， 具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需 求。对于反应产生的主要副产物，本发明创造性的将其集中到一步，通过调教 溶剂打浆即可除去，具备很好的使用价值。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施 例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅 用以解释本发明，并不用于限定本发明。

在本发明实施例中，沙库必曲中间体的合成方法，以包括：

将化合物I与环氧丙醇类烷烃通过格氏反应得到化合物II，反应如下：

将化合物Ⅱ通过在稀硫酸或者稀氢氧化钠中加热发生水解反应得到化合物 III，反应如下：

将化合物III通过二氧化锰在空气中发生氧化反应将伯醇氧化成醛得到化 合物IV，反应如下：

将化合物IV在乙酸乙酯中发生磷叶立德反应得到化合物V，反应如下：

将化合物V在甲苯中用三苯基膦、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯发生 光延反应得到化合物VI，反应如下：

将化合物VI在酸性环境下脱除氨基保护剂，然后碱性环境下将酯水解成 羧基，同时对氨基用酸酐进行保护最终得到化合物，反应如下：

在本发明实施例中，上述化合物I为直接购买所得，来源于萨恩化学技术(上 海)有限公司。

在本发明实施例中，上述将化合物Ⅰ在金属镁、单质碘的作用下，生成沙 库必曲中间体Ⅱ的步骤中，所用的溶剂为干燥的无水四氢呋喃，所用的环氧类 原料为单一构型(S)的手性单体。

具体而言，化合物I在格氏反应下，生成化合物II的步骤，具体包括：

在干燥的无水无氧的反应釜内加入金属镁屑，加入干燥的四氢呋喃为溶剂， 加入少量的化合物I的四氢呋喃溶液，取少量碘加入其中作为催化剂，加热引 发反应，随后缓慢滴加化合物I的四氢呋喃溶液，滴加完毕，0～-10℃下加入环 氧类化合物，反应完毕，后处理既得目标产物化合物II。

具体而言，上述将化合物II在四氢呋喃和水的混合溶液中，在低温下滴加 稀氢氧化钠溶液生成化合物III的步骤，具体包括：

取化合物II溶于四氢呋喃和水(1:1)中，控制体系温度在0～-10℃，取氢 氧化钠溶液缓慢滴加进反应体系，反应完毕，低温下淬灭反应，萃取，有机相 减压浓缩得到化合物III。

具体而言，上述将化合物III在四氢呋喃溶剂中，利用二氧化锰为氧化剂得 到化合物IV的步骤，具体包括：

将化合物Ⅲ在溶于四氢呋喃中，取二氧化锰加入反应体系，加热回流至反 应完毕，过滤，反应液活性炭吸附脱色后，减压浓缩得到化合物IV。

具体而言，上述将化合物IV在乙酸乙酯中溶解，取乙氧甲酰基亚乙基三苯 基膦加入反应体系得到化合物V，具体包括：

在化合物溶于乙酸乙酯中取乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦加入反应体系，室 温搅拌至原料反应完全，减压除去溶剂得到化合物V粗品直接用于下步反应。

具体而言，上述将化合物V在偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，生成化合物 VI的步骤，具体包括:

将化合物V以甲苯为溶剂，丁二酰亚胺和三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯 在低温下反应，反应完毕，加入氯化锌络合反应副产物，然后减压除去溶剂， 得到黄色固体，为化合物VI粗品。VI粗品在适合溶剂中打浆，进一步去除反 应副产物，即可直接用于下步反应。

具体而言，上述将化合物VI在盐酸，氢氧化钠、氢氧化锂的作用下，连续 进行亚胺的水解、氨基保护、酯的水解反应得到最终产物VII，具体包括:

取化合物VI加入6M的盐酸水溶液，加热回流至原料消失，过滤，得到 的黄色固体加入氢氧化钠溶液至反应体系为碱性，取碳酸二叔丁酯用二氯甲烷 稀释后加入反应体系，充分搅拌至反应完全后，减压除去溶剂，加入乙醇和水 为溶剂，取氢氧化锂加入反应体系，加热回流至反应反应完全，停止加热加入 稀醋酸至反应体系PH为6～7，恢复室温，抽滤干燥得沙库必曲中间体VII。

以下通过具体实施例对本发明的沙库必曲中间体的合成方法的技术效果做 进一步的说明以4-溴联苯和(S)-环氧乙烷-2-基乙酸甲酯为例，具体实施例如 下所示：

实施例1：化合物II的制备

取2.15g镁屑加入1000mL的干燥的三口烧瓶内，氩气保护下，取40mL 无水四氢呋喃加入其中，室温搅拌。另取20g四溴联苯用40mL无水四氢呋喃 溶解，取5mL加入反应体系。取两粒碘加入其中，加热反应体系到40℃搅拌 至溶液颜色褪去。撤去加热，将四溴联苯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应体系 质中，体系反应剧烈，滴加完毕后室温反应1h后，取1.68g碘化亚铜加入反 应体系，降温至-20℃搅拌20min，取10.44g(R)-2-(乙酰基甲基)环氧乙烷 用40mL无水四氢呋喃溶解，缓慢滴入反应体系。滴加完毕恢复室温搅拌2h。 -10℃搅拌10min后取10％的盐酸水溶液30mL淬灭反应。200mL的二氯甲烷 加入反应体系，过滤除去不溶物，滤液萃取，有机相分别用稀盐酸和氯化钠水 溶液洗涤两次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂得白色固体， 白色固体用正己烷打浆，过滤得白色固体20g，收率：92％。

实施例2：化合物III的制备

取20g化合物II用100mL四氢呋喃和水(1:1)溶解，体系降温至-10℃， 取50mL氢氧化钠溶液(4mol/L)，缓慢加入反应体系，滴加完毕回复室温搅 拌，室温反应1h后，加入盐酸调节反应至中性。加入100mL乙酸乙酯萃取， 有机相用碳酸氢钠溶液洗涤后，萃取，分液，有机相减压浓缩得到化合物III 18g， 收率：95％。

实施例3：化合物IV的制备

取18g化合物III用200mL四氢呋喃溶解，取15g二氧化锰加入反应体 系，加热回流2h后，反应液冷却至室温过滤，滤液用活性炭脱色，有机相减 压除去溶剂得到淡黄色固体17g为化合物IV收率：96％。

实施例4：化合物V的制备

取15g化合物IV加200mL乙酸乙酯溶解，室温下取乙氧甲酰基亚乙基三 苯基膦25g加入反应体系，室温搅拌1h后，滤液减压除去溶剂，得到的淡黄 色固体，固体直接用一下步反应。

实施例5：化合物VIII的制备

将上步反应得到的产物取和300mL甲苯加入500mL双口瓶内，另取6.6g 丁二酰亚胺和17.4g三苯基膦加入瓶内，氩气置换后，置于-10℃搅拌20min 后将用100mL甲苯稀释的偶氮二甲酸二异丙酯(20g)溶液缓慢滴入反应体系， 反应体系颜色变黄。滴加完毕恢复室温搅拌2h后，加入15克氯化锌，继续搅 拌一小时，过滤，滤液减压除去溶剂，得到黄色固体50g。取200mL水和150 mL浓盐酸，将固体加入其中，加热回流剧烈搅拌5h后，恢复室温，反应液过 滤，滤饼用甲苯(200mL)和乙酸乙酯(200mL)混合溶剂打浆进一步除掉三 苯氧磷得到淡黄色固体18g。

将得到的淡黄色固体用二氯甲烷溶解，取3g氢氧化钠用50mL水溶解加 入其中，剧烈搅拌，取11g的二碳酸二叔丁酯用30mL二氯甲烷稀释，加入反 应体系。室温反应2h后，萃取分液，有机相用200mL水洗涤后干燥，减压除 去溶剂，将得到的白色固体加入74g的水和134g的无水乙醇为溶剂，加入3.15 g的氢氧化锂，反应体系加热回流30min后TLC显示原料反应完全，降温至 70℃加入用58g水稀释的15g醋酸，再次让热至回流10min后，降温至室温后体系有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤后干燥得到白色固体为沙库 必曲中间体VIII。(路线总收率约60％，明显高于目前已知文献)

综上，本发明实施例提供的沙库必曲中间体的合成方法，工艺步骤简单、 改进了合成路线，相比于原研路线收率大幅提高，在成本低廉的同时，转化率 和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价 值，满足市场的需求。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发 明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明 的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，包括：

将4-溴联苯与环氧丙醇类化合物通过格氏反应得到化合物II，反应如下：

将化合物II通过水解反应得到化合物III，反应如下：

将化合物III通过选择性氧化反应将伯醇氧化成醛得到化合物IV，反应如下：

将化合物IV通过磷叶立德反应得到化合物V，反应如下：

将化合物V通过光延反应得到化合物VI，反应如下：

将化合物VI然后在酸性条件下脱除氨基保护基，然后在碱性环境下将酯水解成羧基，同时对氨基用酸酐进行保护最终得到化合物，反应如下：

2.如权利要求1所述的沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，用于合成化合物II的环氧丙醇的保护基为酯类和缩醛类，优选为甲酯、乙酯、四氢吡喃醚(THP)。优选的化合物结构如下：

3.如权利要求1所述的沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，由卤素取代的联苯化合物I的X为氯、溴、碘当中的一种。

4.根据权利要求1所述的沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，合成化合物III所需的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种。

5.根据权利要求1所述的沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，对反应所产生的三苯氧磷副产物，通过打浆和/或者金属络合的办法，一步除去。打浆的溶剂包括乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的一种或者多种；金属络合剂包括氯化锌、氯化铁。硫酸锌的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，制备IV的氧化剂为TEMPO，次氯酸钠，二氧化锰，氧气，空气，戴斯马丁试剂中的一种或者多种。