AT501193B1 - Verfahen zur übergangsmetall - katalysierten asymmetrischen hydrierung von acrylsäurederivaten - Google Patents

Verfahen zur übergangsmetall - katalysierten asymmetrischen hydrierung von acrylsäurederivaten Download PDF

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Description

2 AT 501 193 B1
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Übergangsmetall - katalysierten asymmetrischen Hydrierung von Acrylsäurederivaten, wie etwa alpha-substituierte Zimtsäurederivate, zu den korrespondierenden chiralen Säuren oder Esternmit einem Katalysatorsystem mit einem speziellen Ligandensystem, bestehend aus einem chiralen Phosphorliganden und einem achi-5 ralen Phosphinliganden.
Acrylsäurederivate, wie etwa alpha-substituierte Zimtsäurederivate, stellen wertvolle Intermediate zur Herstellung von Pharmazeutika dar, wie etwa für delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkancarbonsäureamide, die reninhemmende Eigenschaften aufweisen und als antihyper-io tensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Katalysatoren, sowie Verfahren für Übergangsmetall - katalysierte asymmetrische Hydrierungen von ungesättigten Verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben. 15 So ist beispielsweise in WO 02/02500 beschrieben, dass die asymmetrische Hydrierung von alpha-, beta-ungesättigten Carbonsäuren mit homogenen, asymmetrischen Hydrierkatalysatoren an und für sich bekannt ist und dass dafür speziell Ruthenium- und Rhodiumkatalysatoren sehr effektiv sind. Als Liganden werden dabei chirale ditertiäre Diphosphine eingesetzt. Mit diesen Systemen können gemäß WO 02/02500 optische Ausbeuten von bis zu 80% ee erreicht 20 werden. Als Verbesserung dieser Katalysatoren, wird gemäß WO 02/02500 die Verwendung eines Bidentat-Ligand mit einem Ferrocenyl - Grundgerüst vorgeschlagen.
Aus Adv. Synth. Catal. 2003, 345, S. 160-164 werden weitere Diphosphinliganden, basierend auf einem Ferrenocyl-Aryl-Grundgerüst, die sogenannte Walphos-Ligandenfamilie offenbart, die 25 bei der Rhodium- oder Rutheniumkatalysierten asymmetrischen Hydrierung von Olefinen und Ketonen eingesetzt werden. Die Walphos-Liganden werden dabei in Kombination mit einer Ruthenium- oder einer Rhodiumquelle, wie etwa Ru(methylallyl)2COD, [(NBD)2Rh]BF4 oder [(COD)2Rh]BF4, beispielsweise zur Hydrierung von Zimtsäurederivaten verwendet, wobei optische Reinheiten von bis zu 95% ee erreicht werden. 30
Nachteilig bei diesem Verfahren sind vor allem die hohen Kosten des Walphos-Liganden, da die Synthese des Liganden deutlich aufwendiger ist.
Aus WO 02/04466 sind weitere Katalysatoren, die einen Monodentat-Liganden aufweisen, 35 bekannt. Wie jedoch herausgefunden wurde, sind die darin beschriebenen Monophos-Katalysatorsysteme insbesondere für Zimtsäurederivate weniger aktiv, wodurch längere Hydrierzeiten erforderlich sind, und führen zu schlechteren Enantiomerenüberschüssen. WO 2004/035208 beschreibt Mischungen von Monophosphor-Verbindungen als Li-40 gandensysteme für die asymmetrische Übergangsmetall-Katalyse. Aus dem Beispiel 8 der Anmeldung geht hervor, dass eine Mischung aus chiralem Phosphonit- oder Phosphit-Liganden und einem achiralen Mono-P-Liganden zu deutlich schlechteren Ergebnissen bezüglich optischer Reinheit führt, als bei Verwendung einer Mischung aus chiralen Monophosphorverbindungen. 45
Da auf dem Gebiet der asymmetrischen Hydrierung von Acrylsäurederivaten noch immer ein hoher Bedarf an verbesserten Verfahren mit verbesserten Katalysatorsystemen besteht, war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Übergangsmetall - katalysierten asymmetrischen Hydrierung von Acrylsäurederivaten, sowie ein neues Katalysatorsystem zu finden, so das die Herstellung der gewünschten Verbindungen in im Vergleich zum Stand der Technik höheren optischen Reinheiten bis zu 100% ee und in höheren Ausbeuten von bis zu 100% der Theorie auf einfache Weise kostengünstig ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Übergangsmetall 55 - katalysierten, asymmetrischen Hydrierung von Acrylsäurederivaten der Formel (I) 3 AT 501 193 B1
R1 R2 in der R1 H oder einen gegebenenfalls substituierten CrC2o-Alkyl-, C5-C2o-Aryl- oder Ci-Caj-Heteroarylrest, R2 einen gegebenenfalls substituierten Ci-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder CrC20-10 Heteroarylrest, und R3 H oder einen Ci-C6-Alkylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer H-Donoren unter Verwendung eines Katalysatorsystems, das ein Übergangsmetall aus der Gruppe Ruthenium, Rhodium oder Iridium und eine Kombination aus einem chiralen Phosphorliganden der Formel (II) 15
A
Cnx XP-R4
O 20 in der Cn zusammen mit den beiden O-Atomen und dem P-Atom einen gegebenenfalls substituierten Ring mit 2 bis 6 C-Atomen bildet und R4 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest oder NR5R6 bedeutet, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest sein können oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden können, und einem achiralen 25 Phosphinliganden der Formel (III) P(R)a in der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet, enthält, zu den kor-30 respondierenden Verbindungen der Formel (IV)
R1 R2 hydriert wird, in der R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
Als Substrate dienen Acrylsäurederivate der Formel (I) in der R1 H oder einen gegebenenfalls 40 substituierten Ci-CarAlkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cs-C^o-Aryl- oder Ci-Ctt-Heteroarylrest, und R2 einen gegebenenfalls substituierten C^C^-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C5-C20-Aryl- oder Ci-C^-Heteroarylrest, bedeuten.
Unter Alkylresten sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen 45 zu verstehen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann oder durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S, unterbrochen sein kann.
Beispiele für Alkylrest sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Propenyl, n-Butyl, t-Butyl, Cyclopen-50 tyl, Butinyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, i-Octan, Undecan, Neoheptan, Pentadekan, Tetrahydropyrrol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfid, u.s.w.
Bevorzugt sind lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann oder gegebenen-55 falls ein Heteroatom enthalten kann. 4 AT 501 193 B1
Aryl- upd Heteroarylreste sind aromatische Reste mit 5 bis 20 C-Atomen, bzw. 1 bis 20 C-Atomen,, wie etwa Cyclopentadienyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphthyl, Pyrryl, Furanyl, Indolyl, Pyrridinyl, u.s.w. 5 Bevorzugt sind dabei Phenyl- oder Naphthyl.
Die Reste können dabei ein- oder mehrfach durch geeignete Substituenten substituiert sein.
Geeignete Substituenten sind beispielsweise CrC^-Alkoxygruppen, bevorzugt Ci-C12-io Alkoxygruppen, Ci-C20-Alkylgruppen, bevorzugt CrCe-Alkyl, Ce-C20-Arylgruppen, bevorzugt Phenyl, Trifluor-Ci-Ce-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, Poly-Ci-C20-alkoxygruppen, Halogen, wie etwa F, CI, Br oder I, Hydroxy, Amine, Nitro, Nitril, Carbonsäure, Carbonsäureester oder -amide, u.s.w.. 15 Besonders bevorzugte Substituenten sind dabei CrC6-Alkoxygruppen, Ci-Ce-Alkylgruppen, Trifluormethyl, Poly-CrCe-alkoxygruppen, F, CI oder Br. R3 bedeutet entweder H oder einen C^Ce-Alkylrest. 20 Besonders bevorzugte Substrate sind solche Verbindungen der Formel (I) in der R2 Phenyl oder eine Ci-Ce-Alkylgruppe und R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest und R3 H bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Übergangsmetall - katalysierten, asymmetrischen Hydrie-25 rung von Acrylsäurederivaten der Formel (I) erfolgt in Anwesenheit eines oder mehrere H-Donoren. Unter H-Donoren sind dabei Verbindungen zu verstehen, die in der Lage sind H auf das Substrat zu übertragen, wie etwa H2, aliphatische oder aromatische CrC^-Alkohole, wie etwa i-Propanol oder Cyclohexanol, ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit 5 -10 C-Atomen, wie etwa 1,4-Dihydrobenzol oder Hydrochinon, oder ein Gemisch aus Ameisensäure und Triethyla-30 min, u.s.w. (siehe WO 02/04466).
In manchen Fällen, beispielsweise bei Verwendung eines Alkohols oder eines Kohlenwasserstoffes, kann der H-Donor auch als Lösungsmittel dienen, sodass kein zusätzliches Lösungsmittel eingesetzt werden muss. 35
Bevorzugt wird H2 als H-Donor eingesetzt.
Der Wasserstoffdruck liegt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei 1 bis 200 bar, bevorzugt bei 10 bis 150 bar und besonders bevorzugt bei 15 bis 100 bar. 40
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20°C und +120°C, bevorzugt bei 0 bis 80°C und besonders bevorzugt bei 20 bis 65°C.
Die asymmetrische Hydrierung erfolgt bevorzugt unter Sauerstoffausschluss. 45
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole, Ester, Amide, Ether, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasser-50 Stoffe. Besonders bevorzugt werden protische Lösungsmittel eingesetzt.
Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Ethylacetat, Methanol, i-Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Toluol oder Dibromethan. 55 Gegebenenfalls kann auch ein Gemisch aus einem oder mehreren der oben angeführten Lö- 5 AT 501 193 B1 sungsmittel mit Wasser eingesetzt werden. Das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Wasser liegt dann bevorzugt bei 2:1 bis 8:1, besonders bevorzugt bei 3:1 bis 6:1.
Bevorzugt ist dabei ein Gemisch von einem oder mehreren protischen Lösungsmitteln mit Was-5 ser, wodurch eine deutliche Steigerung der Enantiomerenreinheit erzielt werden kann.
Besonders bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel ein Gemisch aus i-Propanol und Wasser eingesetzt. io Als Katalysator wird erfindungsgemäß ein Katalysatorsystem, das ein Übergangsmetall aus der Gruppe Ruthenium, Rhodium oder Iridium und einer Kombination aus einem chiralen Phosphorliganden der Formel (II) und einem achiralen Phosphinliganden der Formel (III) enthält, eingesetzt. 15 Als Übergangsmetall wird dabei bevorzugt Ruthenium oder Rhodium, besonders bevorzugt Rhodium eingesetzt.
Chirale Liganden der Formel (II) sind bekannt und beispielsweise in WO 02/04466 oder WO 2004/035208 beschrieben. 20
In der Formel (II) haben die Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Alkarylgruppen bevorzugt 1 - 20 C-Atome und können gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Nitril, Carbonsäureester oder Halogen substituiert sein. 25 R4 bedeutet in der Formel (II) besonders bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Ci-C8-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls substituierten CrC8-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxyrest oder eine NR5R6-Gruppe, in der R5 und R6 bevorzugt unabhängig voneinander 30 eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 1-3 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein Hetero-Atom, wie etwa Ο, N oder S enthalten kann, wie etwa einen Morpholinring, Piperidinring, Pyrrolidinring, u.s.w.. Besonders bevorzugt bilden R5 und R6 mit dem N-Atom einen 5er- oder 6er-Ring, der gegebenenfalls noch ein Hetero-Atom enthalten 35 kann.
Bevorzugt bedeutet Cn eine chirale substituierte C4-Kette (Kette mit 4 gegebenenfalls substituierten C-Atomen), mit vorwiegend einer Konfiguration, beispielsweise mit einem Enantiomere-nüberschuss größer als 95% ee, bevorzugt über 99% ee. 40
Besonders bevorzugt bildet Cn zusammen mit den zwei O-Atomen und dem P-Atom einen 7er-Ring, mit 4 C-Atomen, wobei jeweils zwei C-Atome Teil einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe sind. 45 Besonders bevorzugt bedeutet die Arylgruppe eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe. Bevorzugte sind die Substituenten dabei in den o-Positionen angebracht sind.
Beispiele für bevorzugte chirale Liganden der Formel (II) sind Verbindungen der Formel (lla) und (llb) 50 55 6 AT 501 193 B1
10 wobei die Naphthylgruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, wie etwa Chlor oder Brom, Alkyl, bevorzugt Ci-C6-Alkyl oder Alkoxy, bevorzugt Ci-C<rAlkoxy, Aryl, bevorzugt Phenyl, Aryloxy, bevorzugt Phenyloxy substituiert sein können, R4 einen gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls 15 durch Phenyl substituierten Ci-C8-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch C^Ce-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeutet und R5 und R6 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 1-3 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden. 20 Weitere bevorzugte chirale Liganden der Formel (II) sind Verbindungen der Formel (llc) und (lld)
,P-NRsRe
30 wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, wie etwa Chlor oder Brom, Alkyl, bevorzugt C^Ce-Alkyl oder Alkoxy, bevorzugt Ci-CVAIkoxy, Aryl, bevorzugt Phenyl, Aryloxy, bevorzugt Phenyloxy substituiert sein können, R4 einen gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten C^Ce-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch Ci-Ce-Alkyl 35 substituierten Phenyloxyrest bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 1-3 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden.
Besonders bevorzugt chirale Liganden der Formel (II) sind Verbindungen der Formel (Ile) und 40 (llf)
50 in der R4 einen gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Ci-Ce-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch Ci-Ce-Alkylgruppen substituierten Phenyloxyrest bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander eine Ci-C6-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom 55 einen 5er- oder 6er-Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein O- oder S-Atom enthalten kann, 7 AT 501 193 B1 und R7 einen linearen oder verzweigten CrCe-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Ci-C6-Alkoxyrest, oder einen gegebenenfalls durch C^Ce-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeutet.
Weitere besonders bevorzugt chirale Liganden der Formel (II) sind Verbindungen der Formel (Ilg) und (llh)
P-R4
(Hh) in der R4 einen gegebenenfalls substituierten CrCe-Alkylrest einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Ci-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch C^Ce-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander eine (VCe-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen 5er-20 oder 6er-Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein O- oder S-Atom enthalten, und R7 und R8 einen linearen oder verzweigten Ci-Ce-Alkylrest einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten (VCe-Alkoxyrest, oder einen gegebenenfalls durch Ci-Ce-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeuten. 25 Die chiralen Liganden werden dabei mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 50%ee, bevorzugt von mindestens 90%ee und besonders bevorzugt von über 99%ee eingesetzt.
Als zweiten Liganden enthält das erfindungsgemäß verwendete Katalysatorsystem einen achi-ralen Phosphinliganden der Formel (III) P(R)3 in der R einen gegebenenfalls substituierten 30 Alkyl- oder Arylrest bedeutet.
Bevorzugt bedeutet R einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder CrC^-Alkyl substituierten Phenylrest. 35
Besonders bevorzugte Reste sind Phenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, Xylyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, o-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, Mesityl, Cyclohexyl, n-Butyl und t-Butyl. 40 Das Verhältnis von chiralem Ligand der Formel (II) zu achiralem Ligand der Formel (III) liegt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei 10:1 bis 1:5, bevorzugt bei 5:1 bis 1:2, besonderes bevorzugt 2,5:1 bis 1,2:1.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Katalysatorsystems kann analog WO 02/04466 erfol-45 gen.
Bevorzugt werden der chirale Ligand und der achirale Ligand mit einem Katalysatorprecursor enthaltend das Übergangsmetall umgesetzt. so Beispiele für geeignete Katalysatorprecursor sind: (COD = 1,5-Cyclooctadien, NBD = Norbor-nadien) [Rh(COD)2CI]2, [Rh(COD)2]BF4, [Rh(NBD)2]BF4, Ru(OAc)3, RiKmethylallylkCOD, [Ru(cymene)Cl2]2 u.s.w.
Das molare Verhältnis von Übergangsmetallkatalysator: chiralem Ligand liegt bei 1: 0,5 bis 1: 5, 55 bevorzugt bei 1:1 bis 1:2 8 AT 501 193 B1
Das molaren Verhältnis von Edukt: Übergangsmetallkatalysator liegt bei 100:1 bis 1.000.000:1, bevorzugt bei 1000:1 bis 10000:1.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird beispielsweise das Substrat der Formel (I), die 5 Liganden der Formeln (II) und (III), sowie der Precursor, der das Übergangsmetall enthält in dem Lösungsmittel in einer geeigneten Apparatur, wie etwa in einem Autoklaven, gelöst. Anschließend wird die Apparatur bevorzugt mit Inertgas, beispielsweise mit N2 gespült, falls der Ausschluss von Sauerstoff gewünscht ist. Danach wird auf die gewünschte Reaktionstemperatur aufgeheizt. Bevorzugt wird jedoch zuerst nur das Substrat in dem Lösungsmittel gelöst, io dann die Apparatur bevorzugt mit Inertgas gespült. Nach Aufheizen auf die entsprechende Reaktionstemperatur wird sodann eine Suspension der Liganden der Formel (II) und (III) in entgastem Lösungsmittel sowie der Precursor, der das Übergangsmetall enthält, zur Substratlösung chargiert. 15 Danach wird der H-Donor bei der entsprechenden Reaktionstemperatur zugegeben. Bevorzugt wird H2 mit dem gewünschten Druck aufgedrückt. Nach beendeter Reaktion und gegebenenfalls Abkühlung der Reaktionslösung wird das gewünschte Endprodukt in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch übliche Methoden isoliert. 20 Es ist weiters möglich zuerst den Katalysatorkomplex herzustellen, beispielsweise durch Umsetzung der Liganden (II) und (III) mit einem Precursor in einem entgasten Lösungsmittel bei Raumtemperatur, wobei das Reaktionsgemisch für einige Zeit gerührt wird. Anschließend werden die flüchtigen Verbindungen abdestilliert, wodurch ein fester Katalysatorkomplex erhalten wird, der dann der Substratlösung zugesetzt wird. 25
Durch das erfindungsgemäße Verfahren und insbesondere durch die Verwendung des speziellen Katalysatorsystems konnten die Acrylsäurederivate in im Vergleich zum Stand der Technik erstens wesentlich kostengünstiger und zweitens in deutlich höherer Enantioselektivität hydriert werden, wodurch die Endprodukte eine deutlich höhere optische Reinheit aufweisen. 30
Beispiel 1: Herstellung von (7?)-4-Methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-a-(1-methylethyl)-phenyl-propansäure.
In einen 450 ml Autoklaven wurden 50 g (178,35 mmol) E-2-[[4-methoxy-3-(3-35 methoxypropoxy)phenyl]methylen]-3-methyl-butansäure, 100 mg (0,234 mmol) Ligand der Formel (Ile) (%ee >95%) (2,6-Dimethyl-3,5-dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl)piperidin, 47,6 mg (0,1172 mmol) Rh(COD)2BF4 und 30,8mg (0,117 mmol) Triphenylphosphin in 160 ml Isopropanol (IPA):H20 = 4:1 suspendiert. Der Autoklav wurde 5x mit N2 gespült und auf 55°C erwärmt. Danach wurde 3x mit H2 gespült und anschließend ohne 40 Rührung 80 bar H2 aufgedrückt. Bei 80 bar/55°C und 100U/min des Rührers wurde sodann über Nacht hydriert. Nach 18h wurde der Autoklav abgekühlt und das gewünschte Produkt isoliert.
Ausbeute: 50,35 g (96,6% d.Th.)
Optische Reinheit: 95,3 %ee 45
Beispiele 2-8:
Analog Beispiel 1 wurde alpha-Methylzimtsäure hydriert. so Die Reaktionsparameter wurden wie folgt gewählt: 1mmol Substrat, Reaktionstemperatur 30°C; 25 bar H2; 4 ml Lösungsmittel IPA:H20 = 4:1, Reaktionsdauer 16h;0.01mmol Rh(COD)2BF4, 0.02mmol chiraler Ligand wie in Beispiel 1, 0.01 mmol achiraler Ligand P(R)3 mit R siehe Tabelle 1. 55 9 AT 501 193 B1
Tabelle 1: Bsp.: R %ee 2 Phenyl 88 3 o-Tolyl 97 4 m-Tolyl 87 5 Xylyl 89 6 m-Chlorphenyl 89 7 p-Chlorphenyl 90 8 Cyclohexyl 87 15
Bei allen Beispielen wurde 100% Umsatz erzielt.
Beispiel 9-13: 20
Analog Beispiel 1 wurden substituierte Acrylsäurederivate der Formel
hydriert. Die jeweilige Bedeutung der Reste R1 und R2 geht aus Tabelle 2 hervor. 30 Die Reaktionsparameter wurden wie folgt gewählt: 1mmol Substrat, Reaktionstemperatur 30°C; 25 bar H2; 4ml Lösungsmittel IPA:H20 = 4:1, Reaktionsdauer 16h; 0.01 mmol Rh(COD)2BF4, 0.02mmol chiraler Ligand wie in Beispiel 1, wobei der Ring gegebenenfalls ein O-Atom enthält (siehe Tabelle 2), 0.01 mmol achiraler Ligand P(R)3 mit 35 R siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: 40 BSP" R1 R2 R Ring %eea 9 Methyl Methyl Phenyl O 87 10 Phenyl i-Propyl o-Tolyl ch2 99b 45 11 3,4-MeOPh i-Propyl Phenyl ch2 92 12 4-CF3Ph i-Propyl m- Tolyl ch2 95 13* Phenyl Phenyl o-Tolyl ch2 95 50 ‘Beispiel 13 wurde bei 60°C durchgeführt. a) alle Beispiele mit 100°C Umsatz, außer b) 98% Umsatz 55 Vergleichsbeispiele:

Claims (16)

10 AT 501 193 B1 Analog, Beispiele 2 - 8 wurde alpha-Methylzimtsäure hydriert. Dabei wurde zum Vergleich jeweils einmal unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Ligandensystems, bestehend aus der Kombination von chiralem Liganden und achiralen Liganden PPh3 und einmal nur unter Verwendung eines chiralen Liganden (ohne achiralen Liganden hydriert. 5 Die Reaktionsparameter wurden wie folgt gewählt: 1mmol Substrat, Reaktionstemperatur 60eC; 25 bar H2; 4 ml Lösungsmittel IPA, Reaktionsdauer 5h; io 0.01 mmol Rh(COD)2BF4, 0.02mmol chiraler Ligand gemäß nachfolgender Formel, und gegebenenfalls 0.01 mmol achiraler Ligand P(Ph)3.
L1a: NR5R6 = NMe2 L2a: NR5R6 = NMe2 L1b: NR5R6 = Morpholin L2b: NR5R6 = Morpholin L1c: NR5R6 = Piperidin L2c: NR5R6 = Piperidin L1d: NR5R6 = (R)-a-Methylbenzyl-amin L2d: NR5R6 = Pyrrolidin Tabelle 3: 25 Vergleichs- Versuch Ligand Umsatz (%) ee(%) 1 L1a 43 8 2 L1a + PPh3 100 43 3 L1b 72 0 4 L1b + PPh3 100 55 5 L1c 76 0 6 L1c + PPh3 100 63 7 L1d 91 0 8 L1d+ PPh3 100 37 9 L2a 91 10 10 L2a + PPh3 100 80 11 L2b 82 3 12 L2b + PPh3 100 80 13 L2c 81 2 14 L2c + PPh3 100 85 15 L2d 86 16 16 L2d + PPh3 100 76 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Übergangsmetall - katalysierten, asymmetrischen Hydrierung von Acrylsäu-55 rederivaten der Formel (I) 5 10 15 20 25 30 1 1 ‘Vor, R1 R2 AT 501 193 Bi in der R1 H oder einen gegebenenfalls substituierten CrC^-Alkyl-, C5-C20-Aryl-oder CrC2o-Heteroarylrest, R2 einen gegebenenfalls substituierten CrC2o-Alkyl-, C5-C20-Aryl-oder Ci-C20-Heteroarylrest, und R3 H oder einen Ci-Ce-Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer H-Donoren unter Verwendung eines Katalysatorsystems, das ein Übergangsmetall aus der Gruppe Ruthenium, Rhodium oder Iridium und eine Kombination aus einem chiralen Phosphorliganden der Formel (II) A <X /P-R4 0 in der Cn zusammen mit den beiden O-Atomen und dem P-Atom einen gegebenenfalls substituierten Ring mit 2 bis 6 C-Atomen bildet und R4 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest oder NR5R6 bedeutet, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander H oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest sein können oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden können, und einem achiralen Phosphinliganden der Formel (III)P(R)a in der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet, enthält, zu den korrespondierenden Verbindungen der Formel (IV) OvV0R3 R1 R2 35 hydriert wird, in der R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass geeignete H-Donoren als 40 Lösungsmittel agieren oder als Lösungsmittel Alkohole, Ester, Amide, Ether, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel in Kombina-45 tion mit Wasser eingesetzt werden, wobei das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Wasser bei 2:1 bis 8:1 liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Gemisch aus 2-Propanol und Wasser in einem Volumenverhältnis von 3:1 bis 6:1 eingesetzt wird. 50
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als H-Donor H2 eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen -20°C und +120°C liegt. 55 12 AT 501 193 B1
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Ligand mit einer Enantiomerenreinheit von mindestens 90%ee eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Über-5 gangsmetall Ruthenium oder Rhodium eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass chirale Liganden der Formel (II) eingesetzt werden, in denen R4 einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen CrCe-Alkylrest, einen gegebenenfalls io substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls substituierten CrCg-Alkoxyrest, einen ge gebenenfalls substituierten Phenyloxyrest oder eine NR5R6-Gruppe bedeuten, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein Hetero-Atom enthalten kann. 15
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass chirale Liganden der Formel (lla), (llb), (llc) oder (lld)
wobei die Naphthyl- und die Phenylgruppen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ha-35 logen, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy substituiert sein können, R4 einen gegebenenfalls substituierten Ci-C6-Alkylrest, einen gegebebefalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Ci-C8-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch Ci-C6-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeutet und R5 und R6 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen bedeuten 40 oder gemeinsam mit dem N-Atom einen Ring bilden, eingesetzt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass chirale Liganden der Formel (Ile), (llf), (Ilg) oder (llh)
55 5 5 13 AT 501 193 B1
io in der R4 einen gegebenenfalls substituierten Ci-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten CrC6-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch Ci-C6-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander eine C^Ce-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem N-Atom einen 5er- oder 6er-Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein O- oder S-Atom 15 enthalten kann, und R7 und R8 einen linearen oder verzweigten Ci-C6-Alkylrest, einen ge gebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Phenyl substituierten Ci-Ce-Alkoxyrest, oder einen gegebenenfalls durch CrCö-Alkyl substituierten Phenyloxyrest bedeuten, eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass achirale Ligan den der Formel (III) eingesetzt werden, in der R einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 2 bis 10 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Ci-C2-Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von chiralem Ligand der Formel (II) zu achiralem Liganden der Formel (III) bei 10:1 bis 1:5 liegt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass das molare 30 Verhältnis von Übergangsmetallkatalysator zu chiralem Liganden der Formel (II) bei 1:0,5 bis 1:5 liegt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass das Übergangsmetall in Form eines Katalysatorprecursors eingesetzt wird. 35
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst das Substrat der Formel (I), die Liganden der Formeln (II) und (III), sowie der Precursor, der das Übergangsmetall enthält in dem Lösungsmittel in einer geeigneten Apparatur gelöst wird, anschließend die Apparatur gegebenenfalls mit Inertgas gespült und danach auf die 40 gewünschte Reaktionstemperatur aufgeheizt wird oder zuerst nur das Substrat der Formel (I) in dem Lösungsmittel gelöst, dann die Apparatur gegebenenfalls mit Inertgas gespült wird und erst nach Aufheizen auf die entsprechende Reaktionstemperatur eine Suspension der Liganden der Formel (II) und (III) in entgastem Lösungsmittel sowie der Precursor, der das Übergangsmetall enthält, zur Substratlösung chargiert werden, worauf in beiden Fällen 45 der H-Donor bei der entsprechenden Reaktionstemperatur zugegeben wird. Keine Zeichnung 50 55
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