DE69914889T2

DE69914889T2 - Asymmetrische hydrierung

Info

Publication number: DE69914889T2
Application number: DE69914889T
Authority: DE
Inventors: Mark Joseph Burk; Frank Bienewald; Antonio Milton Road ZANOTTI-GEROSA
Original assignee: Chirotech Technology Ltd
Current assignee: Chirotech Technology Ltd
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2019-04-10
Also published as: US6414187B1; ATE259773T1; GB9807888D0; DE69914889D1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren, welche zur Herstellung im großen Maßstab von enantiomer angereicherten chiralen Carbonsäurederivaten geeignet sind. Insbesondere bezieht sie sich auf die asymmetrische Hydrierung von prochiralen Substraten unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysatorkomplexes.
Hintergrund der Erfindung
Asymmetrische Hydrierung wurde angewandt, um prochirale Substrate, welche die partielle Formel C=C-C-COOX haben, zu chiralen Verbindungen der Formel C-C-C-COOX umzuwandeln. Siehe beispielsweise Yamamoto et al., J. Organometallic Chem., 1989, 370, 319, wo das Substrat 3-Phenyl-3-butensäure ist und der Katalysator Rh-DIOP ist. X hängt von dem Zusatz ab, einschließlich tertiären Aminen.
Beispiele von anderen Substraten bei einer solchen Reaktion hatten im allgemeinen eine Carboxylatfunktion an wenigstens einem chiralen Zentrum. Beispielsweise wurden Itaconsäurederivate verwendet.
Enantiomer angereicherte 2-substituierte Bernsteinsäuren haben in neuerer Zeit Interesse als brauchbare chirale Baublöcke und Peptidomimetika bei der Auslegung von Pharmazeutika, Aromastoffen und Duftstoffen sowie Agrochemikalien mit verbesserten Eigenschaften gefunden. Beispielsweise wurde die Nützlichkeit von 2-substituierten Bernsteinsäurederivaten ausführlich durch die Synthese eines Bereiches von neuen potenten oralen bioerhältlichen Wirkstoffen gezeigt [J. J. Talley et al., in Catalysis of organic Reactions, J. R. Kosak, T. A. Johnson (Herausg.) Marcel Dekker, Inc. (1994) Kapitel 6 und H. Jendralla, Synthesis (1994) 494].
Chirale Succinate können einfach hergestellt werden (z. B. mittels Stobbe-Kondensation) aus nicht-substituierten Bernsteinsäureestern und Aldehyden oder Ketonen, gefolgt von asymmetrischer Hydrierung der β-substituierten Itaconatderivate als Zwischenprodukte. Beispielsweise kann Itaconsäure oder ihr Natriumsalz enantiomer selektiv zu 2-Methylbernsteinsäure mit Rhodiumkatalysatoren hydriert werden, welche den chiralen Liganden N-Acyl-3,3'-bis(diphenylphosphino)pyrrolidin (BPPM) in bis zu 92%igem enantiomeren Überschuß (ee) tragen [I. Ojima et al., Chem. Lett., 1978, 567; I. Ojima et al., Chem. Lett., 1978, 1145; K. Achiwa, Tetrahedron Lett., 1978, 1475]. Ein Rhodiumkatalysator, welcher das chirale Diphosphin DIPAMP trägt, liefert 2-Methylsuccinat mit bis zu 88% ee [W. C. Christofel, B. D. Vineyard, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4406 und US-A-4,939,288]. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit einem Rutheniumkatalysator, der den chiralen Diphosphinliganden BINAP enthielt, erhalten [H. Kawano et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1905]. Rhodiumkatalysatoren, welche modifizierte DIOP-Liganden tragen, liefern 2-Methylbernsteinsäurederivate mit variablen Enantioselektivitäten zwischen 7 und 91% ee. In diesen letztgenannten Reaktionen hängt der ee-Wert sehr von dem Rhodiumkatalysatorvorläufer ab, und ob die freie Säure oder der Ester eingesetzt wird [T. Morimoto et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 735]. Bessere Ergebnisse wurden für einen neutralen Rhodiumkatalysator des chiralen Diphosphin-2,2'-bis(dicyclohexylphosphino)-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl (BICHEP) berichtet, wobei Dimethylitaconat mit 99% ee hydriert wurde [T. Chiba et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 4745].
Im Gegensatz zu dem bei nicht-substituierten Itaconatderivaten erzielten Ergebnissen war die asymmetrische Hydrierung von β-substituierten Itaconsäurederivaten von allgemeiner Struktur stärker herausfordernd; relativ wenige Berichte für hohe Enantioselektivität (über 90% ee) sind erschienen. Keine Enantioselektivitäten oberhalb von 90% ee wurden für β-alkylsubstituierte Itaconate berichtet.
Itaconatderivate, welche zwei Substituenten in der β-Stellung besitzen, haben sich weit stärker als unmöglich zum Hydrieren mit hohen Enantioselektivitäten und mit hohen Raten erwiesen. Das einzige berichtete Beispiel dieses Typs zeigte, daß Dimethyl-β,β-dimethylitaconat mit einem Rh-TRAP-Katalysatorsystem hydriert werden kann, wobei die höchsten Enantioselektivitäten 78% ee sind [R. Kuwano et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2521].
Es sei darauf hingewiesen, daß enantiomer reine Verbindungen für zahlreiche Anwendungen erforderlich sind, beispielsweise in der pharmazeutischen Industrie. Infolgedessen ist die Bereitstellung von enantiomerer Reinheit das Endziel eines asymmetrischen Verfahrens, und die Erzielung hoher Enantioselektivität bei einer Umwandlung des hier beschriebenen Typs ist vom Verfahrensstandpunkt aus unbedingt erforderlich. 90% ee wird oftmals als untere annehmbare Grenze gewählt, da Verbindungen oftmals bis zu enantiomerer Reinheit durch Umkristallisation gereinigt werden können, wenn der Anfangswert oberhalb 90% ee liegt. Enantiomere Überschüsse niedriger als 90% ee werden zunehmend schwieriger zu reinigen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß eine effiziente Herstellung und Herstellung mit hoher Ausbeute einer enantiomer angereicherten chiralen Carbonsäure durch asymmetrische Hydrierung in Anwesenheit eines Rhodiumkomplexes eines chiralen Phosphins durch die Verwendung von speziellen Salzformen des Hydrierungssubstrates erleichtert wird. Beispiele solcher Substrate sind Itaconate, auf welche hier lediglich beispielhaft Bezug genommen wird. Allgemeiner gilt, daß die Produkte der Erfindung die partielle Formel C-C-C-COOX haben, wobei X ein Kation ist. Die entsprechende Säure wird üblicherweise bei der Aufarbeitung erhalten.
Die Verwendung von Salzformen kann eine Anzahl von Vorteilen haben. Zuerst kann die Bildung und Isolierung einer Salzform unter Anwendung einer im wesentlichen stöchiometri schen Menge von Base ein geeignetes Mittel zur Durchführung von Substratreinigung vor Hydrierung liefern, sollte dies erforderlich sein. Zweitens kann bei einem vorgegebenen Molverhältnis von Substrat zu Katalysator (S/C-Verhältnis) und vorgegebener Reaktionszeit eine höhere Substratumwandlung und/oder höhere Enantioselektivität erreicht werden. Drittens ist die Durchführung von hohen Reaktionsgeschwindigkeiten bei niedrigen Temperaturen, z. B. 0°C, erlaubt, wodurch höhere Produktenantioreinheit beobachtet wird.
Beschreibung der Erfindung
Das Substrat für die Hydrierung ist prochiral, d. h. es ist asymmetrisch an der C=C-Bindung substituiert. Ein Substituent ist -C-COOX, und die Kombination von Kettenlänge und Carboxylatanion liefert die Fähigkeit des Substrates an einen Metallkatalysator zu koordinieren. Es können keine Substituenten oder beliebige Substituenten an demselben C-Atom der C=C-Bindung als -C-COOX vorliegen, vorausgesetzt, daß sie die Reaktion nicht stören. Beispielsweise sind bei der Hydrierung eines Substrates der Formel R³R⁴C=CR¹-CH₂-COOX die Substituenten R¹, R³ und R⁴ im wesentlichen nicht betroffen, obwohl R³ und R⁴ beide nicht Wasserstoff sind, wenn R¹ = COOY ist. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erfindung ist, daß keine andere Carboxylatfunktion als COOX erforderlich ist.
Solche Substrate sind bekannt, und sie können nach dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere in dem Fall, in welchem R¹ = COOR², COOalkyl oder COOaryl ist, können sowohl β-substituierte als auch β,β-disubstituierte Itaconatderivate hergestellt werden. Itaconate zur Verwendung als Substrate sind ebenfalls in der WO-A-9931041 beschrieben.
Geeignete Substrate für das oben angegebene Hydrierungsverfahren haben die allgemeine Struktur 7 oder 8 (für die Herstellung von Produkten 2):
oder eine Mischung hiervon, worin R¹, R³ und R⁴ unabhängig H oder eine organische Gruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen sein können, oder R¹ ein Kation ist, oder R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden sind, vorausgesetzt, daß wenigstens einer von R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist, und R² = H oder ein Kation X ist. Bei einer Ausführungsform liefert die Erfindung eine verbesserte Arbeitsweise für den Fall, in welchem einer von R³ und R⁴ = H ist; typischerweise ist der andere C_1-20-Alkyl oder -Aralkyl. Beispielsweise bedeutet die Tatsache, daß β,β-disubstituierte Itaconate effektiv bei diesem Verfahren hydriert werden können, auch, daß R³ und R⁴ jeder eine organische Gruppe von bis zu 30 Kohlenstoffatomen sein kann, z. B. C_1-20-Alkyl oder -Aralkyl, und bevorzugt dieselben sind, oder sie können unter Bildung eines Ringes, z. B. eines gesättigten carbocyclischen Ringes, aneinander gebunden sein. In diesem Fall kann R¹ = COOC_1-10-Alkyl, COO-Aryl oder COO-Aralkyl sein.
X kann ein Metall, z. B. Alkalimetall, oder ein anderes Kation darstellen. Das Metallsalz kann vorher gebildet sein oder in situ gebildet werden, indem eine starke Base wie ein Metallalkoxid, z. B. NaOMe, eingeführt wird.
Alternativ kann das Salz mit beispielsweise einem Gegenion YH⁺ gebildet sein, wie ein solches, das von einem Amin Y oder einem Phosphin Y abstammt. Primäre C_1-10-Alkylamine und -Cycloalkylamine sind bevorzugt, insbesondere tert-Butylamin. Tertiäre Amine wie Triethylamin können ebenfalls verwendet werden.
Insbesondere bei Verwendung eines Amin- oder Phosphinsalzes wird es üblicherweise vor Verwendung in dem Verfahren isoliert, jedoch alternativ kann es in situ erzeugt werden. Die Isolierung des Vorläufersalzes kann vorteilhaft als ein Mittel zur Durchführung von Substratreinigung, üblicherweise durch Kristallisation, sein, z. B. zur Entfernung irgendwelcher regioisomeren Verunreinigungen. Jedoch ist diese Stufe nicht immer notwendig, insbesondere wenn die Stobbe-Kondensation unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen durchgeführt wird, bei welchen regioisomere Verunreinigungen nicht gebildet werden, z. B. bei einer Temperatur von ungefähr 5°C statt bei normaler Zimmertemperatur.
Temperatureffekte können ebenfalls bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung festgestellt werden, wobei eine Erniedrigung der Reaktionstemperatur verbesserte Enantioselektivitäten für bestimmte Substrate ergibt, z. B. wenn R³/R⁴ eine cyclische Gruppe ist, oder falls der Vorläufer ein Amin- oder Phosphinsalz ist. Insbesondere in solchen Fällen kann die Reaktionstemperatur geringer als 10°C sein, und sei ist bevorzugt –25 bis +5°C.
Katalysatoren, welche für das asymmetrische Hydrierungsverfahren geeignet sind, umfassen Rhodiummetall, komplexiert an einen geeigneten chiralen Phosphinliganden. Bevorzugt ist der Ligand ein Monophosphin- oder Diphosphinligand, der in einer der enantiomeren Formen eingesetzt werden kann.
Bevorzugte Phosphine sind solche, welche einen geeignet substituierten Phosphorheterozyklus der allgemeinen Struktur 10 einschließen, worin n = null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und worin das carbocyclische Gerüst von 10 mit einem oder mehreren Substituenten R derart substituiert ist, daß die Struktur 10 eine chirale Einheit ist, und worin der Substituent R eine organische Gruppe von bis zu 20 C-Atomen, typischerweise ein C_1-10 linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffsubstituent, ist, der jedoch ebenfalls Heteroatome enthalten kann. In dem Fall, in welchem mehr als ein Substituent R in der Struktur 10 vorliegt, können diese Substituenten R gleich oder verschieden sein, und sie können zur Bildung von Ringsystemen verbunden sein, die mit dem carbocyclischen Stammgerüst, illustriert für 10, kondensiert sind. Monophosphine, welche die phosphorheterocyclische Einheit 10 enthalten, nehmen die allgemeine Struktur 11 an, worin R' eine organische Gruppe mit bis zu 20 C-Atomen ist. Alternativ können zwei Phosphorheterozyklen von Struktur 10 mit einer verbindenden Einheit (Linker) unter Bildung eines Diphosphins der allgemeinen Struktur 12 verbunden sein, wobei die verbindende Einheit (Linker) eine organische Gruppe von bis zu 30 C-Atomen, linear, verzweigt oder cyclisch, von Kohlenwasserstoff- und Heteroatomnatur, sein kann.
Beispiele dieser Liganden umfassen: 2,4-disubstituierte Phosphetane 13, z. B. wie in der WO-A-9802445 angegeben, wie auch die Serien DuPHOS [US-A-5 171 892] und BPE [US-A-5 008 547] von Bisphospholanen 14 bzw. 15. Die letztgenannten Liganden stellen die am meisten bevorzugte Klasse von Diphosphinen für das hier beschriebene asymmetrische Hydrierungsverfahren dar.
Der Besitz einer Reihe von homologen Liganden von Typen 11–15, welche mit einem Bereich von unterschiedlichen Gruppen R substituiert sind, ist für den Erfolg der asymmetrischen Hydrierungen unbedingt erforderlich, da es schwierig vorauszusagen ist, welcher Katalysator einen besonderen Substrattyp mit hoher Selektivität hydriert. Für ein vorgegebenes Sub strat können Enantioselektivitäten von der Art des R-Substituenten abhängig sein, der an den carbocyclischen Ring des DuPHOS, BPE oder anderen Liganden gebunden ist (wie aus der Tabelle 1 unten ersichtlich ist). Typischerweise kann ein Bereich von Liganden-Metallkomplexen untersucht werden, um den optimalen Katalysator für eine vorgegebene Umwandlung zu identifizieren, obwohl eine solche Untersuchung leicht von einem Fachmann auf dem Gebiet durchgeführt werden kann, erforderlichenfalls unter Bezugnahme auf die hier gelieferte Anleitung. Der geeignete Komplex kann von Substrattyp zu Substrattyp veränderlich sein: Rhodiumkomplexe, welche bestimmte DuPHOS- und BPE-Liganden enthalten, haben gezeigt, daß sie mehrere Typen von olefinischen Substraten, wie Enamide, mit sehr hoher Enantioselektivität hydrieren [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125], während andere Substrate wie α,β-ungesättigte Carbonsäuren und Allylalkohole nur mit sehr niedrigen Selektivitäten reduziert werden. Beispielsweise können sowohl β-substituierte als auch β,β-disubstituierte α-Enamidester zu α-Aminosäurederivaten mit hoher Enantioselektivität unter Verwendung bestimmter DuPHOS- und BPE-Rhodiumkatalysatoren hydriert werden [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375]. Weiterhin können β-substituierte α-Arylenamide zu α-Arylalkylaminderivaten mit hohen Enantioselektivitäten hydriert werden [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5142], wobei jedoch β,β-disubstituierte α-Arylenamide mit denselben Katalysatoren mit sehr niedriger Enantioselektivität (0–5% ee) hydriert werden.
Der Wert der Verwendung eines Salzes als das Substrat ist in dem Fall offensichtlich, bei welchem das Hydrierungssubstrat ein β,β-disubstituiertes Itaconatderivat ist, beispielsweise bei welchem R³ = R⁴ = Methyl ist. Andererseits kann es so sein, daß eine hohe Substratumwandlung schwierig bei annehmbaren Verhältnissen S/C (typischerweise > 200 : 1) zu erreichen ist. Siehe beispielsweise die Beispiele 1 und 2. Bei dem erstgenannten wurde die Hydrierung des tert-Butylaminsalzes von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester, katalysiert durch einen Rhodium(I)-Komplex von (R,R)-Methyl-BPE, mit S/C = 500 : 1 bei 0°C unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel durchgeführt. Dies ergab vollständige Substratumwandlung nach 20 Stunden, um nach der Salzspaltung (R)-2-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester mit 95% ee zu liefern. Die Anreicherung des Salzes auf wenigstens 99% ee konnte dann in einfacher Weise durch Wiederaufschlämmung in frischem Lösungsmittel und dann Filtrieren erreicht werden. Im Beispiel 2 ergab die Reaktion der freien Säure von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester unter ähnlichen Bedingungen bei einer höheren Katalysatorbeladung (S/C = 300 : 1) nur 33% Substratumwandlung, wobei (R)-2-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester mit 88% ee erzeugt wurde.
Insgesamt liefert die vorliegende Erfindung ein unkomplizierbares Verfahren für die Synthese von wertvollen, hoch enantiomer angereicherten chiralen Carbonsäurederivaten, wobei von leicht zugänglichen preiswerten Ausgangsmaterialien gestartet wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung mit Ausnahme von Beispiel 2, das zum Vergleich dient.
TBME = tert-Butylmethylether
GC = gaschromatographische Analyse
Beispiel 1
A. Eine Lösung von tert-Butylamin (124 ml, 1,19 Mol) in tert-Butylmethylether (TBME; 100 ml) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einer Lösung von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (205 g, 1,19 Mol) in TBME (350 ml) zugesetzt. Die resultierende dicke Suspension wurde bei Zimmertemperatur für eine zusätzliche Stunde gerührt, dann wurde der feste Niederschlag gesammelt, mit TBME (1 l) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C für 48 Stunden getrocknet, um 181 g des Salzes als weißes Pulver (Ausbeute: 62%) zu erhalten.
B. Eine Lösung des tert-Butylaminsalzes von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (162 g, 0,66 Mol) in Methanol (800 ml) wurde in einen 2 l Hochdruckhydrierbehälter überführt und durch viermaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff entgast. Der Behälter wurde dann auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von [Rh(COD)(S,S)-Me-BPE]OTf (0,80 g, 0,0013 Mol) in Methanol (10 ml) wurde durch die Lösungsmittelöffnung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Wasserstoff gespült und bei 0°C unter einem Druck von Wasserstoff von 10–7 bar gerührt. Nach 22 Stunden wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, der Behälter wurde in einem Abzug abgeblasen, das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben überführt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Probe (1 g) des resultierenden festen Rückstandes wurde zwischen HCl 2 N (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 2-(S)-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester, ee 96% durch GC, zu erhalten. Die Rückstandsmasse wurde in Ethylacetat (600 ml) suspendiert und bei Zimmertemperatur für 48 Stunden gerührt, dann gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 154 g des tert-Butylaminsalzes von 2-(S)-Isopropylbernsteinsäuremonomethylester zu ergeben (Ausbeute: 94%). Eine Probe (1 g) des Salzes wurde aufgearbeitet und wie oben analysiert, was einen enantiomeren Überschuß von 99% für die freie Säure anzeigte.
Beispiel 2 (Vergleich)
2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,86 g, 5,0 mMol) und Natriummethoxid (0,10 g, 1,8 mMol) wurden in einem 60 ml Hochdruckhydrierbehälter angeordnet, und der Behälter wurde mit Wasserstoff (durch dreimaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff) gespült. Methanol (9 ml, zuvor entgast durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren) wurde durch die Lösungsmittelöffnung zugegeben, und der Behälter wurde dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]OTf (0,010 g, 0,016 mMol, Substrat/Katalysator: 300/1) in Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff beaufschlagt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen HCl 2 N (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. ¹H NMR-Analyse des Rohstoffes zeigte, daß das reduzierte Produkt und das Ausgangsmaterial in einem Verhältnis von 33 : 67 vorlagen. Der enantiomere Überschuß von 2-(R)-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester war 88% mittels GC. Dieses Ergebnis zeigt, daß für dieses besondere Substrat die in Beispiel 1 verwendete Salzform bevorzugt ist.
Beispiel 3
Das tert-Butylammoniumsalz von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,80 g, 3,3 mMol) wurde hergestellt und in einem 60 ml Hochdruckhydrierbehälter angeordnet, und der Behälter wurde mit Wasserstoff (durch dreimaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff) gespült. Methanol (9 ml, zuvor durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren entgast) wurde durch die Lösungsmittelöffnung zugesetzt, und der Behälter wurde dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE)-OTf (0,004 g, 0,0065 mMol), Substrat/Katalysator: 500/1) in Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff unter Druck gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen HCl 2 N (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ver teilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. ¹H NMR-Analyse des Rohproduktes zeigte, daß die Umwandlung zu dem Produkt der Reduktion mehr als 95% betrug. Der enantiomere Überschuß von 2-(R)-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester war 95% mittels GC.
Beispiel 4
Das tert-Butylaminsalz von (E)-2-(3-Phenyl-2-propenyliden)bernsteinsäure-1-methylester (12 g, 4,1 mMol) wurde hergestellt. Dieses Salz und [Rh(COD)(R,R)Me-DuPhos]BF₄ (6 mg, 0,01 mMol, Substrat/Katalysator: 400 : 1) wurden in einen 60 ml Hochdruckhydrierbehälter eingewogen, und eine Atmosphäre von Stickstoff wurde durch Evakuieren des Reaktors und erneutes Füllen mit sauerstofffreiem trockenem Stickstoff eingeführt. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Methanol (5 ml, zuvor entgast durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren) wurde zu dem Reaktor durch die Lösungsmittelöffnung zugesetzt. Der Reaktor wurde mit 690 kPa (100 psi) Wasserstoff unter Druck gesetzt, und der Druck wurde freigegeben. Der Reaktor wurde dann erneut auf 965 kPa (140 psi) unter Druck gesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen HCl 2 N (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. ¹H NMR-Analyse des Rohproduktes zeigte, daß die Umwandlung zu dem Produkt der Reduktion vollständig war. Der enantiomere Überschuß von 2-(S)-(3-Phenyl-2-propenyl)bernsteinsäure-1-methylester war 99% mittels GC.
Beispiel 5
Das tert-Butylaminsalz von 2-Cyclohexylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,91 g, 3,2 mMol) wurde hergestellt und in einem 60 ml Hochdruckhydrierbehälter angeordnet. Der Behälter wurde mit Wasserstoff (durch dreimaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff) gespült. Methanol (9 ml, zuvor durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren entgast) wurde durch die Lösungsmittelöffnung zugesetzt, und der Behälter wurde dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]-OTf (0,004 g, 0,0065 mMol), Substrat/Katalysator: 500/1) in Methanol (1 ml) wurde zugegeben, und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff unter Druck gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen HCl 2 N (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um 0,75 g 2-Cyclohexylbernsteinsäuremonomethylester als blaßgelbes Öl (Ausbeute 82%) zu erhalten. Der enantiomere Überschuß von 2-(R)-Cyclohexylbernsteinsäure-1-methylester war 96% mittels GC.
Beispiel 6
Das tert-Butylaminsalz von 2-(2-Adamantyliden)bernsteinsäure-1-methylester (0,54 g, 1,6 mMol) wurde hergestellt und in einem 60 ml Hochdruckhydrierbehälter angeordnet. Der Behälter wurde mit Wasserstoff (durch dreimaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff) gespült. Methanol (9 ml, zuvor entgast durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren) wurde durch die Lösungsmittelöffnung zugesetzt, und der Behälter wurde dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]-OTf (0,004 g, 0,0065 mMol, Substrat/Katalysator: 250/1) in Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff unter Druck gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 23 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen HCl 2 N (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. ¹H NMR-Analyse des Rohproduktes zeigte, daß die Umwandlung zu dem Produkt der Reduktion vollständig war. Der enantiomere Überschuß von 2-(R)-(2-Adamantanyl)bernsteinsäuremonomethylester war 78% mittels GC. Bei vergleichbaren Experimenten, ausgeführt bei Zimmertemperatur (annähernd 20°C), wurde 2-(R)-(2-Adamantanyl)bernsteinsäuremonomethylester mit 63% ee erhalten.
Beispiel 7
A. Eine Lösung von tert-Butylamin (0,91 g, 12,4 mMol) in tert-Butylmethylether (TBME; 2 ml) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 3,4-Diphenyl-3-butensäure (12,4 mMol) in TBME (8 ml) zugesetzt. Die resultierende dicke Suspension wurde bei Zimmertemperatur für 15 Minuten gerührt, dann wurde der feste Niederschlag gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das tert-Butylaminsalz von 3,4-Diphenyl-3-butensäure (66% Ausbeute) als ein Gemisch der zwei geometrischen Isomere in einem Verhältnis 4 : 1 (bestimmt durch ¹H NMR-Analyse) zu erhalten.
B. Das tert-Butylaminsalz von 3,4-Diphenyl-3-butensäure (0,31 g, 1 mMol, Gemisch von E/Z-Isomeren) und [Rh(COD)(S,S)Me-BPE]OTf (6 mg, 0,01 mMol, Substrat/Katalysator: 100/1) wurden in einem 60 ml Hochdruckhydrierbehälter angeordnet, und der Behälter wurde mit Wasserstoff (durch dreimaliges Unterdrucksetzen und Abblasen mit 10 bar Wasserstoff) gespült. Methanol (10 ml, zuvor durch Durchperlenlassen von Stickstoff für 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter Rühren entgast) wurde durch die Injektionsöffnung zugesetzt, und der Reaktor wurde mit 7 bar Wasserstoff unter Druck gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur (annähernd 20°C) für 14 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. ¹H NMR-Analyse des Rohproduktes zeigte, daß die Umwandlung zu dem Produkt der Reduktion quantitativ war. Das Rohprodukt wurde zwischen HCl 2 N (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, eingedampft, um ein blaßgelbes Öl (0,19 g, 83% Ausbeute) zu ergeben. Der enantiomere Überschuß von (R)-3,4-Diphenylbutansäure wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 60% bestimmt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines an Enantiomeren angereicherten chiralen Carbonsäurederivates der Formel 2:
worin R¹, R³ und R⁴ jedes unabhängig H oder eine organische Gruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen sind oder zwei miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden sind, vorausgesetzt daß R³ und R⁴ nicht beide H sind und R² = H oder ein Kation ist, welches die Bildung eines Dehydrovorläuferssalzes der Formel 7 umfaßt:
worin X ein Kation ist, wahlweise in Form einer Mischung solcher Verbindungen, wenn eines von R³ und R⁴ = H ist, durch Reaktion eines entsprechenden Vorläufers mit einer wenigstens im wesentlichen stöchiometrischen Menge von Base, und asymmetrische Hydrierung des Salzes in Anwesenheit eines Rhodiumkomplexes eines chiralen Phosphinliganden, der die Teilformel 10 hat:
worin n = 0 bis 6 ist und R wenigstens eine organische Nicht-Wasserstoffgruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen darstellt, gewünschtenfalls gefolgt von Aufarbeitung zum Umwandeln von R² als ein Kation zu R² als H.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem R³ und R⁴ jedes eine organische Gruppe sind oder verbunden sind unter Bildung einer organischen Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem R³ = R⁴ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem eines von R³ und R⁴ = H ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei welchem R³ und R⁴ unabhängig H, C_1-20-Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei welchem R¹ = COC_1-10-Alkyl oder COO-Aralkyl ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei welchem der Vorläufer ein Amin- oder Phosphinsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem der Vorläufer ein Aminsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das Amin ein primäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem das Amin tert-Butylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem das Amin ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem das Amin Triethylamin ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei welchem das Vorläufersalz ein Metallsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei welchem das Metall ein Alkalimetall ist.
Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem das Metall Natrium oder Kalium ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei welchem das Vorläufersalz vor der Verwendung in der asymmetrischen Hydrierung isoliert wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, bei welchem das Vorläufersalz in situ erzeugt wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, bei welchem der Ligand Formel 11 oder Formel 12 entspricht,
worin der Linker und R' unabhängig irgendeine organische Nicht-Wasserstoffgruppe mit bis zu 30 C-Atomen sind.
Verfahren nach Anspruch 18, bei welchem der Ligand der Formel 14 oder 15 entspricht:
Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem R eine lineare oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei welchem die Reaktionstemperatur geringer als 10°C ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, welches das Produkt in einem enantionmeren Überschuß von wenigstens 90% ergibt.