DE60313357T2 - Verfahren zur katalytischen hydrierung von kohlenstoff-heteroatom-doppelbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur katalytischen Hydrierung von Kohlenstoff-Heteroatom Doppelbindungen, insbesondere zur asymmetrischen katalytischen Hydrierung einfacher Ketone, unter Verwendung von Ruthenium Komplexen die jeweils einen Monophosphin Liganden und einen zweizähnigen P-N Liganden aufweisen.
  • Die unter industriellen Gesichtspunkten relevanten Möglichkeiten zur Reduktion von Kohlenstoff-Heteroatom Doppelbindungen sind einerseits die Transfer-Hydrierung und andererseits die Hydrierung mit molekularem Wasserstoff. Für beide Verfahren ist die Gegenwart von Katalysatoren zur Aktivierung des jeweiligen Reduktionsmittels Voraussetzung. Dabei sind die erzielbaren Hydrierungsaktivitäten bei Transfer-Hydrierungen durch die verfahrensbedingten Umstände (Bedarf an grossen Mengen Lösemittel) prinzipiell weniger aussichtsreich als bei der Hydrierung mit molekularem Wasserstoff. Bei der Transfer-Hydrierung kann im zeitlichen Verlauf oft eine Erosion des prozentualen ee beobachtet werden aufgrund der Umkehr der Transfer-Hydrierungs-Reaktion (nämlich der Oxidation des Alkohol Produktes). Siehe zum Beispiel die Arbeiten von Uemara in S. Uemura et al., J. Organometallic Chem., 1999, 572, 163 und S. Uemura, M. Hidai et al., Organometallics 1999, 18, 2291. Da jedoch molekularer Wasserstoff signifikant schwerer zu aktivieren ist als ein Alkohol, welcher als Reduktionsmittel in der Transfer-Hydrierung dient, sind mittlerweile zwar einige Katalysatorsysteme für die Transfer-Hydrierung bekannt, jedoch vergleichsweise nur wenige Katalysatorsysteme für eine Hydrierung mit Wasserstoff. Insbesondere sind bis heute nur sehr wenige Katalysatorsysteme für Substrate in Form einfacher Ketone bekannt. Unter einfachen Ketonen werden solche Ketone verstanden, die keine funktionellen Gruppen, respektive keine Heteroatome in relativer Nähe zu der Carbonylgruppe aufweisen, wie dies beispielsweise bei α-Ketoestern und -amiden, β-Ketoestern oder Amino-, Hydroxy- und Phenylthioketonen der Fall ist.
  • Das erste Beispiel eines effizienten Katalysatorsystems für die katalytische H2-Hydrierung von nicht funktionalisierten Ketonen beschreiben R. Noyori und T. Ohkuma in Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 41ff: Dabei handelt es sich um ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung einfacher Carbonylverbindungen mit Wasserstoffgas unter einem Druck bis zu 50 bar unter Verwendung eines homogenen Ru(II)-Komplexes des Typs Cl2Ru(PR3)3, in Gegenwart von Isopropanol, eines molaren Überschusses einer Base, und einer stickstoffhaltigen organischen Verbindung in Form eines primären, sekundären oder tertiären Monoamins oder vorzugsweise eines Diamins. Als katalytische Vorstufen werden dabei 6fach-koordinierte (Cl)2Ru (Phosphin)2(N^N) und (Cl)2Ru(P^P)(N^N) Komplexe erhalten. Die effiziente Wirkung dieser Komplexe wird auf die Eigenschaften des Aminliganden zurückgeführt, der während des Katalyseprozesses einerseits als Wasserstoffatomdonor für die Reduktion des Substrates und andererseits als Wasserstoffatomakzeptor für die Aktivierung des molekularen Wasserstoffes fungiert (R. Noyori und T. Ohkuma in Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 41ff und R. H. Morris, Organometallics 2000, 19, 2655).
  • Das zweite, spätere, Beispiel mit einer weiteren Klasse von Katalysatoren, welche die Hydrierung einfacher Ketone ermöglichen wird in der WO 02/22526 A2 beschrieben. Darin wird die Darstellung von 6fach-koordinierten Ruthenium-Komplexen mit zwei zweizähnigen Liganden beschrieben die keine Aminliganden aufweisen. Bei den zwei zweizähnigen Liganden handelt es sich um entweder einen N^P-Ligand in Kombination mit einem P^P-Liganden oder alternativ zwei N^P-Liganden.
  • Bei den vorgenannten Beispielen fällt auf, dass die Komplexe zwar verschiedene phosphor- und stickstoffhaltige Liganden aufweisen, jedoch keine Unterschiede hinsichtlich der Koordinationssphäre am zentralen Rutheniumatom aufweisen, denn die genannten Komplexe weisen stets eine 6fache Koordination auf. Die Art der Ligandensphäre um das jeweilige Zentralatom eines Komplexes übt bekanntlich einen grossen Einfluss auf die mögliche Aktivität des Komplexes aus.
  • Es wurde nun gefunden, dass sich für die katalytische Hydrierung von einfachen Ketonen mit Wasserstoff auch 5fach-koordinierte Ruthenium-Komplexe als "catalyst precursor" eignen, die als Liganden ein Monophosphin und einen zweizähnigen P^N-Liganden enthalten.
  • Ein Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Hydrierung eines Substrates enthaltend eine Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung, das den Schritt aufweist, das Substrat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer Base zur Reaktion zu bringen, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator ein Übergangsmetallkomplex der Formel (I) darstellt, [X Y Ru (P R1 R2 R3)(P-Z-N)] (I),wobei
    X, Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-8Alkoxy- oder C1-8Acyloxygruppe oder ein koordinativ gebundenes organisches Lösemittelmolekül darstellt, enthaltend wenigstens ein Heteroatom mit wenigstens einem freien Elektronenpaar wie z.B. in Form von (Cyclo)Alkyl/Aryloxy, -thio oder -aminogruppen, wobei der resultierende kationische Komplex mit einem Anion wie z.B. CN–, OCN–, PF6 – oder F3C-SO2O– neutralisiert ist,
    R1, R2, R3 unabhängig voneinander eine Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Dialkyamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylthio-, Dicycloalkylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio- oder Diarylaminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkylgruppen oder C1-4Alkoxygruppen, oder einer der Reste R1, R2, R3 die vorgenannte Bedeutung hat und die verbleibenden 2 Reste, die, entweder über eine Sauerstoffbrücke oder direkt an das Phosphoratom gebunden sind, unter Einschluss des Phosphoratoms einen 4- bis 8gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, Ring bilden, bedeuten,
    P-Z-N einen zweizähnigen, und ein sp2-hybridisiertes Stickstoffatom enthaltenden Liganden der Formel (II) darstellt,
    Figure 00030001
    wobei
    R4, R5 unabhängig voneinander eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-8Alkyl or C2-8-Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert; C6-18Aryl, C3-18Heteroaryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8-Alkyl)1-3-(Hetero)Aryl, gegebenenfalls substituiert, wobei mögliche Substituenten Halogen, Organohalogengruppe, O(C1-8)Alkyl, N(C1-8Alkyl)2 sind; oder R4 and R5 zusammen einen gesättigten oder aromatischen Ring aus 5 bis 10 Atomen einschliesslich des Phosphoratoms bilden,
    Ca, Cb Teil eines aromatischen, gegebenenfalls substituierten, (Hetero)aryls mit wenigstens 6 π-Elektronen bedeuten,
    R6 ein Wasserstoffatom, einen lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder C2-10Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert, einen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert, einen Rest -OR6' oder -NR6'R6'', wobei R6' und R6'' die gleiche Bedeutung wie R6 haben,
    R7 ein Wasserstoffatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder C2-10Alkenylgruppe bedeutet, oder einen Rest R7'CO oder R7'SO2 darstellt, wobei R7' eine C1-8-Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
    oder
    R6 und R7 zusammen einen ungesättigten (Hetero)cyclus aus 5 bis 10, gegebenenfalls substituierten, Ringatomen bilden, unter Einschluss des Kohlenstoff- und des Stickstoff atomes an die R6 und R7 gebunden sind, und gegebenenfalls unter Einschluss weiterer Heteroatome.
  • Das vorstehende Verfahren eignet sich zur hoch selektiven Hydrierung von Ketonen zur Herstellung der entsprechenden optisch reinen Alkohole.
  • Als Substrate eignen sich Ketone der allgemeinen Formel (S):
    Figure 00040001
  • Sind Ra und Rb verschieden, handelt es sich um prochirale Ketone und die durch die erfindungsgemässen Komplexe katalysierte Hydrierung zu den entsprechenden Alkoholen ist entantioselektiv. Der Enantiomerenüberschuss beträgt mehr als 80% (ee), vorzugsweise mehr als 90%, insbesondere mehr als 95%.
  • Hinsichtlich der Reste Ra und Rb bestehen im Prinzip keine Beschränkungen. Die Reste stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, (Hetero)aryl- oder (Hetero)aralkylgruppen, wobei alle Gruppen ihrerseits weitere Gruppen wie Alkyl-, (Hetero)aryl- oder (Hetero)aralkylgruppen aufweisen können. Auch kann die zu reduzierende Carbonylfunktion in ein mono- oder polycyclisches Ringgerüst eingebaut sein. Obgleich sich das erfindungsgemässe Verfahren dadurch auszeichnet, dass insbesondere auch nicht funktionalisierte Ketone hydriert werden können, können die Reste Ra und Rb unabhängig voneinander funktionelle Gruppen aufweisen. Für diese besteht lediglich die Einschränkung, dass sie nicht mit dem Katalysator unter Zerstörung desselben reagieren. Mögliche Substituenten der Reste Ra und Rb und in der Formel (S) sind Hal, ORx, NR2 x oder Rx, wobei Rx = H, oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder C2-10Alkenylgruppe darstellt.
  • Bevorzugte Substrate bilden prochirale Ketone der Formel (S), wobei Ra und Rb unabhängig voneinander sind ein Wasserstoffatom, eine cyclische, lineare oder verzweigte C1-8Alkyl- oder C2-8Alkenylgruppe, oder eine monocyklische oder polycyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkyl-, C1-8Alkoxygruppen oder Halogenatomen.
  • Beispiele für Substrate der Formel (S) sind insbesondere monocyklische oder polycyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkyl-, C1-8Alkoxygruppen oder Halogenatomen.
  • Das vorstehende Verfahren eignet sich auch zur Hydrierung von Substraten enthaltend eine C=N-Doppelbindung entsprechend der allgemeinen Formel (O):
    Figure 00050001
  • Sind Ra und Rb verschieden, handelt es sich um prochirale Imine und die durch die erfindungsgemässen Komplexe katalysierte Hydrierung zu den entsprechenden Aminen ist entantioselektiv. Der Enantiomerenüberschuss beträgt mehr als 80% (ee), vorzugsweise mehr als 90%, insbesondere mehr als 95%.
  • Hinsichtlich der Reste Ra und Rb bestehen im Prinzip keine Beschränkungen. Die möglichen Reste Ra und Rb entsprechen denen unter der Formel (S) angegebenen. Bei R in der Formel (O) kann es sich beispielsweise um einen Rest H, OR, SR, P(O)R2 handeln, wobei R jeweils eine lineare oder verzweigte C1-8Alkyl- oder Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert, oder ein aromatischer Ring, gegebenenfalls substituiert, sein kann. Mögliche Substituenten des Restes NR in sind Hal, ORx, NR2 x oder Rx, wobei Rx = H, oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren zur Hydrierung eines Substrates enthaltend eine Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator einen Übergangsmetallkomplex der allgemeinen Formel (I) darstellt: [X Y Ru (P R1 R2 R3)(P-Z-N)] (I).
  • In der Formel (I) stellen X und Y vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, bevorzugt ein Chloratom dar. Insbesondere bevorzugt stellen sowohl X, wie auch Y, ein Chloratom dar.
  • Bevorzugt verwendete Monophosphine P R1 R2 R3 in den erfindungsgemässen Komplexen der Formel (I) sind solche, bei denen die Reste R1, R2, R3 unabhängig voneinander eine C1-4Alkylgruppe, C5-6Cycloalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkylgruppen oder C1-4Alkoxygruppen, bedeuten. Bevorzugt handelt es sich um Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder um Phenyl, o- oder p-Tolyl, p-Iso propylphenyl oder um Mesityl. Insbesondere bevorzugte Monophosphine sind Triphenylphosphin, Tri-C1-4Alkylphosphin, Tritolylphosphin oder Trimesitylphosphin.
  • Die Gruppierung P-Z-N in den erfindungsgemässen Komplexen der Formel (I) stellt einen zweizähnigen, und ein Stickstoffatom enthaltenden Liganden der Formel (II) dar:
    Figure 00060001
  • In der Formel (II) stehen R4, R5 unabhängig voneinander vorzugsweise für C1-4Alkyl, vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl. R4, R5 sind unabhängig voneinander insbesondere bevorzugt C6-18Aryl, C3-18Heteroaryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8Alkyl)1-3-(Hetero)Aryl, gegebenenfalls substitutuiert, wobei mögliche Substituenten Halogen, Organohalogengruppe, O(C1-8)Alkyl, N(C1-8Alkyl)2 sind; oder R4 and R5 zusammen einen gesättigten oder aromatischen Ring aus 5 bis 10 Atomen einschliesslich des Phosphoratoms bilden.
  • Bilden R4 und R5 zusammen ein gesättigten oder aromatischen Ring unter Einschluss des Phosphoratoms, dann stehen R4 und R5 gemeinsam vorzugsweise für n-Butylen, n-Pentylen oder 2,2'-Biphenylen.
  • In der Formel (II) bilden Ca, Cb gemeinsam Teil eines aromatischen, gegebenenfalls substituierten, (Hetero)Aryls mit 6 oder mehr als 6 π-Elektronen. Dabei kann es sich bei den aromatischen Grundkörpern um anneliertes Benzol in Form polycyclischer Aromaten wie Naphthalin, Anthracen, Phenanthren, oder Heteroaromaten wie Chinolin oder Isochinolin handeln, oder um ein Cyclopentadienid-Ion als Ligand eines Metallocens. Vorzugsweise handelt es um ein reines 6 π-Elektronen System in Form von jeweils gegebenenfalls substituiertem Benzol oder um ein 6 π oder 10 π-Elektronen Heteroaromatensystem.
  • In der Formel (II) bilden R6 und R7 unabhängig voneinander vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen lineare oder verzweigte C1-4Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, oder einen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert,
    oder R6 und R7 bilden zusammen insbesondere bevorzugt einen ungesättigten Heterocyclus aus 5 bis 10, gegebenenfalls substituierten, Ringatomen, unter Einschluss des Kohlenstoff- und des Stickstoffatomes an die R6 und R7 gebunden sind, und gegebenenfalls unter Einschluss weiterer Heteroatome.
  • Bevorzugte Liganden der Formel (II) sind einmal Liganden der allgemeinen Formel (IIIa),
    Figure 00070001
    wobei
    n = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist,
    m abhängig von M die Anzahl an freien Koordinationsstellen am Zentralatom M bedeutet,
    M = Cr, Mo, Fe, Ru, Os, Mn oder Re, vorzugsweise Re bedeutet,
    X = O, S oder N, vorzugsweise O bedeutet,
    L untereinander unabhängig voneinander ein- oder mehrzähnige Liganden zur Auffüllung der freien Koordinationsstellen am Zentralatom M, wie P(C6-18Aryl)3, P(C6-18Alkyl)3,
    H2NCH2CH2NH2, (C6-18Aryl)2PCH2CH2P(C6-18Aryl)2 oder vorzugsweise CO,
    R4, R5 bedeuten Reste entsprechend der Definition wie unter Formel (II) angegeben,
    R11 einen Rest C2-8Alkoxyalkyl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl,
    C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise C1-8Alkyl, C6-18Aryl bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen,
    R8,9,10 unabhängig voneinander einen Rest C1-8Alkyl, C2-8Alkoxyalkyl, C6-18Aryl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise H bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen.
  • Bevorzugte Liganden der Formel (II) sind weiterhin Liganden der Formel (IIIb),
    Figure 00070002
    wobei
    n = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist,
    M = Fe, Ru, Os, vorzugsweise Fe bedeutet,
    X = O, S oder N, vorzugsweise O bedeutet,
    R4, R5 bedeuten Reste entsprechend der Definition wie unter Formel (II) angegeben,
    R11 einen Rest C2-8Alkoxyalkyl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl,
    C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise C1-8Alkyl, C6-18Aryl bedeutet, insbesondere i-Propyl, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen,
    R8,9,10 unabhängig voneinander einen Rest C1-8Alkyl, C2-8Alkoxyalkyl, C6-18Aryl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise H bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen, und der in der Formel untere Cyclopentadienidligand bezüglich des oben genannten möglichen Substitutionsmusters für den oberen Cyclopentadienidligand hinsichtlich der möglichen Reste PR4,5 und R8,9,10 entsprechend substituiert sein kann.
  • Wie bereits erwähnt bilden in der Formel (II) Ca, Cb gemeinsam Teil eines aromatischen, gegebenenfalls substituierten, (Hetero)Aryls mit 6 oder mehr als 6 π-Elektronen, wobei es vorzugsweise es um ein reines 6 π-Elektronen System in Form von jeweils gegebenenfalls substituiertem Benzol handelt oder oder um ein 6 π oder 10 π-Elektronen Heteroaromatensystem handelt.
  • Bevorzugte Liganden der Formel (II) sind daher weiterhin Liganden der allgemeinen Formeln (IV) und (V):
    Figure 00080001
    wobei
    n = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist,
    X = O, S oder N, vorzugsweise O bedeutet,
    R4, R5 bedeuten Reste entsprechend der Definition wie unter Formel (II) angegeben,
    R11 einen Rest C2-8Alkoxyalkyl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl,
    C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise C1-8Alkyl, C6-18Aryl, insbesondere i-Propyl bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen,
    R12 , R13 unabhängig voneinander einen Rest C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy oder bevorzugt H bedeuten, oder gemeinsam einen annelierten Cycloalkyl- oder Arylring bedeuten.
  • Bevorzugte Liganden der Formel (II) sind weiterhin Liganden der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00090001
    wobei
    n, X, R4, R5, und R11 die unter Formel (IV) angebenene Bedeutung haben, und R14 und R15 gemeinsam ein 6 π oder 10 π-Elektronen Heteroaromatensystem darstellen, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkylresten, und wobei mögliche Heteroatome N, O, oder S sind.
  • Besonders bevorzugte Liganden der allgemeinen Formel (IIIb) entsprechen den folgenden Liganden A bis G:
    Figure 00100001
  • Ein besonders bevorzugter Ligand der allgemeinen Formel (IV) entspricht der Formel J:
    Figure 00100002
  • Besonders bevorzugte Liganden der allgemeinen Formel (V) entsprechen den Formeln H, I, und K:
    Figure 00110001
  • Als linear oder verzweigte C1-8Alkyle sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller ihrer Bindungsisomeren.
  • Als C2-8Alkoxyalkyle sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei nicht zwei Sauerstoffatome miteinander verbunden sein können. Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der im Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an. Es sind alle Bindungsisomere mitumfasst.
  • Unter C3-8Cycloalkylrest versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Mit Heteroatomen substituierte Cyckloalkylreste sind vorzugsweise z.B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl. Ein C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkylrest bezeichnet einen wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist. Unter einem C6-18Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste.
  • Ein C7-19Aralkylrest ist ein über einen C1-8Alkylrest an das Molekül gebundener C6-18Arylrest. Ein C3-18Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.
  • Unter einem C4-19Heteroaralkyl wird ein dem C7-19Aralkylrest entsprechendes wie oben definiertes heteroaromatisches System verstanden.
  • Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Iod, bevorzugt Chlor. Organohalogengruppe ist der gemeinsame Begriff der gebräuchlich für Verbindungen ist, die zusätzlich zu Kohlenstoff Elemente der Halogengruppe enthalten, einchliesslich Fluor, Chlor, Brom und Jod. Ein Beispiel ist die CF3 Gruppe.
  • Die spezifischen zweizähnigen P-Z-N-Liganden der allgemeinen Formel (II) und ihre Herstellung sind prinzipiell aus der Literatur bekannt. Einige Literaturstellen sind im experimentellen Teil genannt. Die Übergangsmetallkomplexe der allgemeinen Formel (I) können wahlweise „in situ" in der Reaktionsmischung hergestellt werden, die das zu hydrierende Substrat enthält, oder vor einer Hydrierung zunächst isoliert werden. Der Herstellungsprozess der Komplexe ist dabei prinzipiell gleich. Die Einbringung des P-Z-N-Liganden bei der Herstellung der Komplexe erfolgt dabei im Prinzip stöchiometrisch.
  • Die Übergangsmetallkomplexe der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise zur Hydrierung von insbesondere einfachen Ketonen eingesetzt werden. Tatsächlich kann bei einfachen Ketonen, welche nicht über ein benachbartes koordinierendes Heteroatom verfügen, die Ketogruppe mit hoher Aktivität und Enantioselektivität hydriert werden. Aufgrund der hohen Aktivität des Katalysators, kann die Reduktion von nicht prochiralen Alkoholen zur Herstellung achiraler Alkohole von praktischem Interesse für eine kosteneffiziente Herstellung von sekundären Alkoholen sein.
  • Die Hydrierung erfolgt typischerweise in Zusammensetzungen enthaltend einen Komplex der Formel (I), das Substrat, eine Base und optional ein Lösemittel. Auf diese Zusammensetzung wird dann Wasserstoff unter dem gewünschten Druck und bei der gewünschten Temperatur aufgepresst. Die zu wählenden Hydrierungsbedingungen erfolgen im Prinzip den aus dem Stand der Technik her bekannten üblichen Bedingungen und wesentlichen Prozessparametern wie Druck, Temperatur, Konzentration von Substrat und Katalysator, Lösemittel, Basen. Die nachfolgend skizzierten Prozessbedingungen haben nur beispielhaften Charakter.
  • Der substratbezogene Konzentrationbereich der Komplexe kann stark variieren. In der Regel werden, bezogen auf das Substrat, zwischen 0.1 und 50000 ppm eingesetzt. Das entspricht einem Substrat/Komplex Verhältnis (S/C) von 107 bis 20.
  • Als Basen können alle üblicherweise bei der Hydrierung verwendeten anorganischen oder organischen Basen verwendet werden. Genannt seien nur (Erd)Alkalihydroxide, -alkoxide, -carbonate oder quaternäre Ammoniumsalze. Bevorzugt werden KOH, KOMe, KOiPr, KOtBu, LiOH, LiOMe, LiOiPr, NaOH, NaOMe oder NaOiPr verwendet. Die Basen können in fester Form oder gelöst in Alkohol oder vorzugsweise in Wasser eingesetzt werden, z.B. KOtBu/tBuOH (1 molar) oder NaOH/H2O (1 molar). Weiterhin können die eingesetzten Basen innerhalb eines grossen Konzentrationsbereiches eingesetzt werden. In molaren Äquivalenten an Base, relativ zum Metallkomplex (B/M) ausgedrückt, kann das Verhältnis etwa 0,5 bis 50000 betragen, vorzugsweise 2 bis 10000.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren kann ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösemittels durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatiche und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethylester oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylacetamid, Dimethylformamid), acyclische Harnstoffe (Tetramethylharnstoff) oder cyclische Harnstoffe (Dimethylimidazolidinon), und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether und Wasser. Die Lösemittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösemitteln verwendet werden. Vorzugsweise wird Toluol verwendet.
  • Das erfindungsgemässe Hydrierungsverfahren kann bei den üblichen Drücken von 10 × 103 bis 10 × 105 Pa (1 bis 100 bar) durchgeführt werden. Vorteilhaft werden 20 × 104 bis 85 × 104 (20 bis 85 bar), insbesondere 80 × 104 Pa (80 bar) verwendet.
  • Die Hydrierungsreaktionen werden üblicherweise bei normaler Raumtemperatur, also etwa zwischen 20°C und 35°C durchgeführt. Hauptsächlich in Abhängigkeit von den verwendeten Lösemitteln, respektive Löslichkeitsverhalten der verwendeten Reaktanden, kann die gewählte Temperatur jedoch darüber hinaus auch zwischen etwa 0°C bis 100°C betragen.
  • Die folgenden, nicht limitierenden Beispiele veranschaulichen der Erfindung näher:
  • Beispiele:
  • Als Substrate wurden eingesetzt:
    Figure 00140001
  • Als Liganden wurden eingesetzt:
    Figure 00150001
  • Die Liganden A bis D wurden gemäss der Literaturstelle (4) hergestellt. Die Liganden E bis G wurden gemäss des nachfolgenden experimentellen Teils hergestellt. Die Liganden H, I, und K wurden gemäss der Literaturstelle (2) hergestellt. Der Ligand J ist kommerziell erhältlich von der Fa. Strem.
  • Der Katalysator [RuCl2(PPh3)(A)] wird gemäss Literaturstellen (1) und (3) hergestellt.
    • (1) S. Uemura et al., J. Organometallic Chem., 1999, 572, 163
    • (2) L. Tietze et al., Synlett 2002, 12, 2083
    • (3) S. Uemura, M. Hidai et al., Organometallics 1999, 18, 2291
    • (4) T. Sammakia et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6104–6105;
  • Herstellung der Liganden E, F, und G:
  • Ligand E:
  • In einen 250 ml 3-Hals-Kolben werden Ferrocene-oxazoline precursor (2,0 g, 6,8 mmol), hergestellt gemäss o.g. Literaturstelle (3), TMEDA (1,2 ml, 8,2 mmol), und 70 ml Diethyläther gegeben. Die Lösung wird auf –70°C abgekühlt, wobei sie gelb und trübe wird. Mittels einer Spritze werden langsam (Dauer etwa 10 min) n-BuLi (1,6 M Hexan, 5,5 ml, 8,8 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter –65°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird 2 Stunden bei –70°C gerührt, das Trockeneisbad entfernt, und die Reaktionslösung für weitere 15 min bei 0–5°C gerührt. Nun werden mittels Spritze 3,5 g PCl(Xylyl)2, 12,6 mmol, langsam (Dauer etwa 10 min) zugegeben. Die nunmehr dunkelorangefarbene Lösung wird bei Raumtemperatur für die Dauer von etwa 15 min gerührt, und anschliessend 50 ml Diethyläther zugegeben. Die Reaktion wird nun durch die Zugabe von 30 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung gestoppt. Es wird 3mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen der Lösemittel am Rotationsverdampfer werden 3,3 g eines orange-braun gefärbten Öls erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie (240 g of SiO2, Heptan/Ethylacetate 4:1) gereinigt, wodurch 1,5 g eines reinen orangefarbenen kristallinen Produktes erhalten wird. Ausbeute: 1,5 g, 46% d.Th.)
    NMR 1H (300.13 MHz, C6D6): δ 0.95 (d, 3H, HCH3), 1.05 (d, 3H, HCH3), 1.65 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.1 (s, 1H, Ar-CH3), 2.2 (s, 1H, Ar-CH3), 3.80 (m, 2H, O-CH2-CH-), 3.90 (m, 1H, O-CH2-CH-), 3.95 (m, 1H, Cp-H), 4.10 (m, 1H, Cp-H), 4.30 (s, 5H, Cp), 5.20 (m, 1H, Cp-H), 6.80 (br. s, 1H, Ar-H), 6.90 (br. s, 1H, Ar-H), 7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.60 (m, 2H, Ar-H). 31{1H} (121.5 MHZ, C6D6): δ –16.4.
  • Ligand F:
  • In einen 250 ml 3-Hals-Kolben werden Ferrocene-oxazoline precursor (2,0 g, 6,8 mmol), hergestellt gemäss o.g. Literaturstelle (3), TMEDA (1,2 ml, 8,2 mmol), und 60 ml Diethyläther gegeben. Die Lösung wird auf –70°C abgekühlt, wobei sie gelb wird. Mittels einer Spritze werden langsam (Dauer etwa 10 min) n-BuLi (1,6 M Hexan, 5,5 ml, 8,8 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter –65°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird 3 Stunden bei –70°C gerührt, das Trockeneisbad entfernt, und die Reaktionslösung für weitere 15 min bei 0–5°C gerührt. Nun werden mittels Spritze 1,8 g PCl(p-CF3-aryl)2, 6 mmol, langsam (Dauer etwa 10 min) zugegeben. Die nunmehr dunkelorangefarbene Lösung wird bei Raumtemperatur für die Dauer von etwa 60 min gerührt, und anschliessend 50 ml Diethyläther zugegeben. Die Reaktion wird nun durch die Zugabe von 30 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung gestoppt. Es wird 3mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen der Lösemittel am Rotationsverdampfer wird ein braunes Öl erhalten. Eine kleine Menge Ethylacetat wird zugegeben, sodass sich das Öl gerade löst. Nun wird Heptan langsam zugegeben, das zum Ausfall eines orangefarbenen Niederschlages (1 g) führt, der mittels einer Fritte abgetrennt wird. Nach Abziehen der Lösemittel im Filtrat am Rotationsverdampfer wird ein braun gefärbten Öl erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie (120 g of SiO2, Heptan/Ethylacetate 4:1) gereinigt, wodurch 1,4 g eines reinen orangefarbenen kristallinen Produktes erhalten wird. Ausbeute: 2,4 g, 65% d.Th.)
    NMR 1H (300.13 MHz, C6D6): δ 0.95 (d, 3H, HCH3), 1.05 (d, 3H, HCH3), 1.65 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.50 (broad s, 1H, Cp-H), 3.75 (m, 2H, O-CH2-CH-), 3.95 (m, 1H, O-CH2-CH-), 4.10 (1H, Cp-H), 4.20 (s, 5H, Cp), 5.10 (broad s, 1H, Cp-H), 7.20–7.50 (m, aryl-H, 8H). 31P{1H} (121.5 MHZ, CDCl3): δ –16.9.
  • Ligand G:
  • In einen 250 ml 3-Hals-Kolben werden Ferrocene-oxazoline precursor (2,97 g, 10 mmol), hergestellt gemäss o.g. Literaturstelle (3), TMEDA (1,8 ml, 12,0 mmol), und 60 ml Diethyläther gegeben. Die Lösung wird auf –70°C abgekühlt, wobei sie gelb und trübe wird. Mittels einer Spritze werden langsam (Dauer etwa 10 min) n-BuLi (1,6 M Hexan, 8,6 ml, 13,6 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter –65°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird 2 Stunden bei –70°C gerührt, das Trockeneisbad entfernt, und die Reaktionslösung für weitere 15 min bei 0–5°C gerührt. Nun werden mittels Spritze 6,0 g PCl(3,5-CF3-aryl)2, 12,2 mmol, langsam (Dauer etwa 10 min) zugegeben. Die nunmehr dunkelorangefarbene Lösung wird bei Raumtemperatur für die Dauer von etwa 15 min gerührt, und anschliessend 50 ml Diethyläther zugegeben. Die Reaktion wird nun durch die Zugabe von 30 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung gestoppt. Es wird 3mal mit je 50 ml Et2O extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen der Lösemittel am Rotationsverdampfer werden 9,0 g eines braun gefärbten Öls erhalten. Dieses wird durch Säulenchromatographie (380 g of SiO2, Heptan/Ethylacetate 4:1) gereinigt, wodurch 3,0 g eines dunkelorangefarbenen Öls erhalten wird.
    Ausbeute: 3,0 g, 42% d.Th.
    NMR 1H (300.13 MHz, CDCl36): δ 0.85 (d, 3H, HCH3), 0.95 (d, 3H, HCH3), 1.60 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.40 (br. s, 1H, Cp-H), 3.70 (m, 1H, O-CH2-CH-), 3.95 (m, 1H, O-CH2-CH-), 4.15 (6H, Cp-H), 4.40 (m, 1H, O-CH2-CH-), 4.95 (m, 1H, Cp-H), 7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Cp-H), 7.90 (m, 3H, Cp-H). 31P{1H} (121.5 MHZ, CDCl3): δ –15.2.
  • Durchführung der Versuche:
  • Sämtliche Rektionen werden unter Verwendung der Schlenk Technik und unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
  • Hydrierung allgemein:
  • Nach einer entsprechenden Vorbehandlung wird die jeweilige Katalysatorlösung in den inertisierten 50 ml Kleinautoklav (3 × Argon aufpressen und entspannen) transferiert, anschliessend wird das Ausgangsmaterial (Substrat) und die Base zugegeben. Danach wird der Autoklav verschlossen und mit Wasserstoff auf den gewünschten Druck aufgepresst. Durch Anschalten des Magnetrührers wird die Reaktion gestartet. Nach beendeter Hydrierzeit wird der Magnetrührer abgeschaltet, und der Autoklav belüftet. Eine Probe für die GC-Untersuchung wird zur Bestimmung von Ausbeute und Umsatz genommen.
  • Bestimmung des Umsatzes und des ee-Wertes:
  • Umsatz und ee-Wert werden an diesen Substraten in einem Analyseschritt bestimmt.
    • Säule: Beta-Dex 110 (30m); 110°C isotherm; 100 k Pa H2 als Trägergas;
    • Edukt 1 = 5,6 min; E1 = 7,7 min; E2 = 8,1 min.
    • Edukt 5 = 8,8 min, E1 = 12,5 min; E2 = 13,0 min.
    • Edukt 7 = 6,2 min, E1 = 8,4 min; E2 = 8,8 min.
    • Säule: Beta-Dex 110 (30m); 110 °C isotherm; 120 k Pa H2 als Trägergas;
    • Edukt 4 = 23,4 min; E1 = 25,7 min; E2 = 26,7 min.
    • Edukt 6 = 7,3 min; E1 = 13,6 min; E2 = 14,3 min.
    • Säule: Beta-Dex 110 (30m); 130 °C isotherm; 100 k Pa H2 als Trägergas;
    • Edukt 2 = 5,7 min, E1 = 9,5 min; E2 = 10,9 min.
    • Edukt 3 = 7,7 min, E1 = 11,1 min; E2 = 11,7 min.
  • Ergebnisse
  • Details zu den Versuchen 1 bis 64 bezüglich der eingesetzten Edukte, Reaktionsbedingungen und die erzielten Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gelistet: Tabelle 1 (Teil 1)(Teil 2 siehe nächste Seite):
    Versuch Ligand Substrat P(H2) S/C Zeit Ausbeute ee
    [bar] [h] [%] [%]
    1 A 1 none 200 20 96 89.0
    2 A 1 1.1 200 20 98 99.0
    3 A 1 80 200 1 99 98.1
    4 B 1 80 200 1 99 –98.3
    5 C 1 80 200 1 98 95.8
    6 D 1 80 200 1 99 98.5
    7 E 1 80 200 1 98 97.2
    8 F 1 80 200 1 99 95.0
    9 G 1 80 200 1 96 92.9
    10 H 1 80 200 1 89 96.9
    11 I 1 80 200 1 77 93.0
    12 J 1 80 200 1 77 86.7
    13 K 1 80 200 1 56 96.1
    14 A 2 80 200 1 99 94.7
    15 B 2 80 200 1 99 –90.4
    16 C 2 80 200 1 99 93.6
    17 D 2 80 200 1 99 92.9
    18 E 2 80 200 1 99 90.2
    19 F 2 80 200 1 99 94.3
    20 G 2 80 200 1 97 93.2
    21 H 2 80 200 1 76 90.7
    22 I 2 80 200 1 61 82.3
    23 J 2 80 200 1 57 72.6
    24 K 2 80 200 1 48 76.8
    25 A 3 80 200 1 99 95.8
    26 B 3 80 200 1 96 –96.9
    27 C 3 80 200 1 98 94.9
    28 D 3 80 200 1 97 96.6
    29 E 3 80 200 1 98 96.4
    30 F 3 80 200 1 98 94.1
    31 G 3 80 200 1 98 91.9
    32 H 3 80 200 1 80 95.0
    33 I 3 80 200 1 72 89.5
    Versuch Ligand Substrat P(H2) S/C Zeit Ausbeute ee
    34 J 3 80 200 1 67 36.7
    35 K 3 80 200 1 55 89.8
    36 A 4 80 200 1 98 95.0
    37 B 4 80 200 1 97 –95.3
    38 C 4 80 200 1 95 95.6
    39 D 4 80 200 1 86 97.5
    40 E 4 80 200 1 98 95.7
    41 F 4 80 200 1 70 84.4
    42 G 4 80 200 1 43 88.4
    43 H 4 80 200 1 51 95.3
    44 I 4 80 200 1 28 90.7
    45 J 4 80 200 1 63 82.4
    46 K 4 80 200 1 27 95.4
    47 A 5 80 200 1 99 98.4
    48 B 5 80 200 1 97 –95.7
    49 C 5 80 200 1 100 98.3
    50 D 5 80 200 1 80 99.3
    51 E 5 80 200 1 98 98.0
    52 F 5 80 200 1 94 96.2
    53 G 5 80 200 1 80 93.7
    54 H 5 80 200 1 56 96.2
    55 I 5 80 200 1 45 95.1
    56 J 5 80 200 1 48 91.6
    57 K 5 80 200 1 14 94.1
    58 A 6 80 200 42 86 97.2
    59 A 7 80 200 1 10 93.9
    60 A 1 80 10 000 1 98 98.5
    61 A 1 80 50 000 78 99 99.0
    62 A 1 80 10 000 6 98 98.5
    63 A 3 20 20 000 1 92 96.2
    64 E 3 20 20 000 1 92 95.5
    65 E 3 20 20 000 1.5 99 97.5
    • Versuche 1 und 2: Diese werden unter typischern Transferhydrierungsbedingungen durchgeführt. Zu 10 ml iso-Propanol werden gegeben: 0,005 mmol [RuCl2(PPh3)(A)], 1 mmol des Substrates 1 und als Base 0,025 mmol iPrOK. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter Argon bei Versuch 1 und bei einem Wasserstoffdruck von 1,1 bar bei Versuch 2 durchgeführt.
    • Versuche 3 bis 59: Der jeweilige Katalysator wird "in situ" hergestellt, indem man unter Rückflussbedingungen 0,1 mmol Ligand und 0,1 mmol [RuCl2(PPh3)3] in 20 ml Toluol für eine Stunde reagieren lässt. 2 ml der erhaltenen Lösung werden nun zu 2 mmol des Substrates, das sich in einem 20 ml Kolben befindet, gegeben. Dann wird 1 ml einer 1 molaren wässrigen Lösung von NaOH hinzugegeben und der Kolben in einem multiparallelen Autoklaven plaziert. Nun wird Wasserstoff unter einem Druck von 80 bar für eine Stunde aufgepresst (wo nichts anderes erwähnt ist, siehe Tabelle).
    • Versuche 60 bis 62: In einen Schlenk-Kolben werden 0,005 mmol [RuCl2(PPh3)(A)], 50 mmol Substrat und 18 ml Toluol bei Versuch 60, 250 mmol Substrat bei 2 ml Toluol bei Versuch 61, und 1 ml einer 1 molaren wässrigen Lösung von NaOH gegeben. Die Zusammensetzungen werden in einem 50 ml Autoklaven plaziert und einem Wasserstoffdruck von 20 bar während einer Stunde bei Versuch 60, und während 78 Stunden bei Versuch 61, ausgesetzt. Für Versuch 62 gelten die gleichen Versuchsbedingungen wie bei Versuch 60, ausser das der Versuch „trocken", also ohne Zugabe von Toluol durchgeführt wurde.
    • Versuche 63 bis 65: In einen Schlenk-Kolben werden 0,005 mmol [RuCl2(PPh3)3], 0,005 mmol Ligand und 9 ml Toluol gegeben und während einer Stunde unter Rückflussbedingungen gehalten. Zu dem „in situ" hergstellten Katalysator werden nun bei Raumtemperatur 100 mmol des Substrates und 1 ml einer 1 molaren wässrigen Lösung von NaOH hinzugegeben. Die Zusammensetzungen werden in einem 50 ml Autoklaven plaziert und einem Wasserstoffdruck von 20 bar während einer oder anderthalb Stunden (siehe Tabelle) ausgesetzt.
  • Diskussion der Ergebnisse
  • Die ersten zwei Vergleichsversuche, die unter den typischen Bedingungen der Transfer-Hydrierung durchgeführt wurden, zeigen, dass ein angelegter Wasserstoffdruck von 1,1 bar wenig Einfluss auf die Aktivität hat, jedoch eine höhere Enantiomerenselektivität ermöglicht. Dieses interessante und wichtige Ergebnis zeigt, dass es die Hydrierung mit Wasserstoff ermöglicht, eine der wesentlichen Nachteile der Transfer-Hydrierung zu vermeiden, nämlich die Abnahme der prozentualen Enantiomerenselektivität mit zunehmender Dauer (die auf das Equilibrium zuläuft). Weiterhin konnte gezeigt werden, das für Hydrierungen unter erhöhtem Druck von 20 bis 80 bar in Gegenwart eines organischen Lösemittels wie Toluol anstelle von iso-Propanol TON-Werte bis zu 50'000 erreicht werden können. Bemerkenswert ist ferner, das unter vergleichbaren Bedingungen ein bekanntermassen schwierig zu hydrierendes Substrat wie Isobutyrphenon (Substrat 6) mit hoher Enantiomerenselektivität (e.e = 97.2%) hydriert werden kann. Hydrierung von Iminen (Substrat 8):
    Figure 00220001
    Tabelle 2:
    Versuch Ligand Substrat P(H2) S/C Zeit Ausbeute ee
    [bar] [h] [%] [%]
    66 A 8 80 50 16 15 90
    67 J 8 80 50 16 14 91
    • Versuche 66 und 67: Der jeweilige Katalysator wird "in situ" hergestellt, indem man unter Rückflussbedingungen 0,1 mmol Ligand und 0,1 mmol [RuCl2(PPh3)3] in 20 ml Toluol für eine Stunde reagieren lässt. 2 ml der erhaltenen Lösung werden nun zu 2 mmol des Substrates, das sich in einem 20 ml Kolben befindet, gegeben. Dann wird 1 ml einer 1 molaren wässrigen Lösung von NaOH hinzugegeben und der Kolben in einem multiparallelen Autoklaven plaziert. Nun wird Wasserstoff unter einem Druck von 80 bar für 16 Stunden aufgepresst. Die Ergebnisse sind in obiger Tabelle 2 dargestellt.
  • Diskussion der Ergebnisse:
  • Es ist interessant festzustellen, dass sogar mit schwierig zu hydrierenden Substraten wie Iminen, eine Hydrierung unter analogen Bedingungen wie im Falle der Ketone beschrieben, erfolgt. Bemerkenswerte enantiomere Ausbeuten höher als 90% ee können erreicht werden.

Claims (17)

  1. Verfahren zur Hydrierung eines Substrates enthaltend eine Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindung, das den Schritt aufweist, das Substrat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer Base zur Reaktion zu bringen, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator ein Übergangsmetallkomplex der Formel (I) darstellt, [X Y Ru (P R1 R2 R3)(P-Z-N)] (I),wobei X, Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-8Alkoxy- oder C1-8Acyloxygruppe oder ein koordinativ gebundenes organisches Lösemittelmolekül darstellt, enthaltend wenigstens ein Heteroatom mit wenigstens einem freien Elektronenpaar wie z.B. in Form von (Cyclo)Alkyl/Aryloxy, -thio oder -aminogruppen, wobei der resultierende kationische Komplex mit einem Anion wie z.B. CN–, OCN–, PF6 – oder F3C-SO2O– neutralisiert ist, R1, R2, R3 unabhängig voneinander eine Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Dialkyamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylthio-, Dicycloalkylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio- oder Diarylaminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-4Alkylgruppen oder C1-4Alkoxygruppen, oder einer der Reste R1, R2, R3 die vorgenannte Bedeutung hat und die verbleibenden 2 Reste, die, entweder über eine Sauerstoffbrücke oder direkt an das Phosphoratom gebunden sind, unter Einschluss des Phosphoratoms einen 4- bis 8gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, Ring bilden, bedeuten, P-Z-N einen zweizähnigen, und ein sp2-hybridisiertes Stickstoffatom enthaltenden Liganden der Formel (II) darstellt,
    Figure 00230001
    wobei R4, R5 unabhängig voneinander eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-8Alkyl or C2-8Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert; C6-18Aryl, C3-18Heteroaryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8Alkyl)1-3-(Hetero)Aryl, gegebenenfalls substituiert, wobei mögliche Substituenten Halogen, Organohalogengruppe, O(C1-8)Alkyl, N(C1-8Alkyl)2 sind; oder R4 and R5 zusammen einen gesättigten oder aromatischen Ring aus 5 bis 10 Atomen einschliesslich des Phosphoratoms bilden, Ca, Cb Teil eines aromatischen, gegebenenfalls substituierten, (Hetero)aryls mit wenigstens 6 π-Elektronen bedeuten, R6 ein Wasserstoffatom, einen lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder C2-10Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert, einen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert, einen Rest -OR6' oder -NR6' R6'', wobei R6', und R6'', die gleiche Bedeutung wie R6 haben, R7 ein Wasserstoffatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-10Alkyl- oder C2-8Alkenylgruppe bedeutet, oder einen Rest R7'CO oder R7' SO2 darstellt, wobei R7', eine C1-8Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder R6 und R7 zusammen einen ungesättigten (Hetero)cyclus aus 5 bis 10, gegebenenfalls substituierten, Ringatomen bilden, unter Einschluss des Kohlenstoff- und des Stickstoffatomes an die R6 und R7 gebunden sind, und gegebenenfalls unter Einschluss weiterer Heteroatome.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) X, Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) X, Y je ein Halogenatom, insbesondere Chlor bedeuten.
  4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R1, R2, R3 unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-propyl-, n-Butyl, i-Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, o- oder p-Tolyl-, p-Isopropylphenyl- oder eine Mesitylgruppe bedeuten.
  5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R4, R5 unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, o- oder p-Tolyl, Mesityl, α- oder β-Naphthyl bedeuten.
  6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (II) Ca, Cb Teil eines reinen 6 π-Elektronen Systems in Form von gegebenenfalls substituiertem Benzol oder in Form eines gegebenenfalls substituiertem Cyclopentadienid-Ions als Ligand eines Metallocens bedeuten.
  7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (II) R6 und R7 zusammen einen ungesättigten Heterocyclus aus 5 bis 10, gegebenenfalls substituierten, Ringatomen, unter Einschluss des Kohlenstoff- und des Stickstoffatomes an die R6 und R7 gebunden sind, und gegebenenfalls unter Einschluss weiterer Heteroatome.
  8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (II) einen Liganden der allgemeinen Formel (IIIb) darstellt,
    Figure 00250001
    wobei n = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist, M = Fe, Ru, Os, vorzugsweise Fe bedeutet, X = O, S oder N, vorzugsweise O bedeutet, R4, R5 bedeuten Reste entsprechend der Definition wie unter Formel (II) angegeben, R11 einen Rest C2-8Alkoxyalkyl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise C1-8Alkyl, C6-18Aryl bedeutet, insbesondere i-Propyl, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen, R8,9,10 unabhängig voneinander einen Rest C1-8Alkyl, C2-8Alkoxyalkyl, C6-18Aryl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, C3-8Cycloalkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise H bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen.
  9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (IIIb) ausgewählt ist aus den Liganden A bis G:
    Figure 00260001
  10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (II) einen Liganden der allgemeinen Formel (IV) darstellt
    Figure 00260002
    wobei n = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist, X = O, S oder N, vorzugsweise O bedeutet, R4, R5 bedeuten Reste entsprechend der Definition wie unter Formel (II) angegeben, R11 einen Rest C2-8Alkoxyalkyl, C7-19Aralkyl, C3-18Heteroaryl, C4-19Heteroaralkyl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18(Hetero)Aryl, (C1-8Alkyl)1-3-C6-18Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloalkyl-C1-8Alkyl, oder vorzugsweise C1-8Alkyl, C6-18Aryl, insbesondere i-Propyl bedeutet, wobei die genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Hal, Si, N, O, P, S substituiert sein können, oder die Reste können ein oder mehrere Heteroatome wie Si, N, O, P, S in deren Kohlenstoffgerüst aufweisen, R12, R13 unabhängig voneinander einen Rest C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy oder bevorzugt H bedeuten, oder gemeinsam einen annelierten Cycloalkyl- oder Arylring bedeuten.
  11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (IV) der Formel J entspricht:
    Figure 00270001
  12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (II) einen Liganden der allgemeinen Formel (V) darstellt
    Figure 00270002
    wobei n, X, R4, R5, und R11 die gemäss Anspruch 10 für Formel (IV) angebenene Bedeutung haben, und R14 und R15 gemeinsam ein 6 π oder 10 π-Elektronen Heteroaromatensystem darstellen, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkylresten, und wobei mögliche Heteroatome N, O, oder S sind.
  13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand der Formel (V) einer der Formeln H, I, und K entspricht:
    Figure 00270003
  14. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zu hydrierende Substrat ein prochirales Imin oder Keton darstellt.
  15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das zu hydrierende Substrat ein prochirales Keton der allgemeinen Formel (S) darstellt,
    Figure 00280001
    wobei Ra und Rb unabhängig voneinander sind ein Wasserstoffatom, eine cyclische, lineare oder verzweigte C1-8Alkyl- oder C2-8Alkenylgruppe, oder eine monocyklische oder polycyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkyl-, C1-8Alkoxygruppen oder Halogenatomen.
  16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das zu hydrierende Substrat ein prochirales ein monozyklisches oder polyzyklisches Arylketon oder Heteroarylketon ist, gegebenenfalls substituiert mit linearen oder verzweigten C1-8Alkyl-, C1-8Alkoxygruppen oder Halogenatomen.
  17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das zu hydrierende Substrat ausgewählt ist aus einem der Ketone 1 bis 7:
    Figure 00280002
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