CN102821609B - 用于制备苯并氧杂硼杂环戊烯的方法 - Google Patents

用于制备苯并氧杂硼杂环戊烯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明为一种包括使式6的化合物或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐的方法；其中R为H或OR1；R1和每个R1′都为保护基团；R1′′为H或OH，并且n为0、1、2、3、4或5。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG wi="87.58" he="70.11" file="2011800180314100004dest_path_image002.GIF" img-format="jpg"<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG wi="87.58" he="72.23" file="2011800180314100004dest_path_image004.GIF" img-format="jpg"

Description

用于制备苯并氧杂硼杂环戊烯的方法
发明背景技术 
本发明涉及苯并氧杂硼杂环戊烯和其制备方法。在美国专利申请No.12/142,692，当前的美国专利No.7,816,344中公开了(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的盐酸盐，其特征在于下式： 
以及其他可药用盐。这些盐及其对应的共轭游离碱已经显示出作为抗菌剂，尤其是对抗革兰氏阴性病原体的可能性。因此，发现制备该试剂及其盐的替代方法是有利的。 
发明概要
一方面，本发明为一种包括在去保护条件下使式6的化合物： 
或其可药用盐去保护以形成式A的化合物： 
或其可药用盐的方法， 
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′都分别为保护基团；R1″为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5。 
第二方面，本发明为包括如下步骤的方法 
a)在手性试剂存在下使式2的化合物： 
与硝基甲烷接触以制备式3的化合物： 
其中，R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5； 
b)使式3的化合物还原以形成式4的化合物： 
c)利用碱使式4的化合物或其盐与R1′X接触以形成式5的化合物： 
或其盐，其中R1′为保护基团并且X为离去基团； 
d)在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化(boryl ating)试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式： 
以形成式6的化合物： 
或其可药用盐， 
其中每个R2都单独地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；并且 
e)将式6的化合物或其可药用盐去保护以形成式A的化合物： 
或其可药用盐， 
其中，R1″为H或OH。 
另一方面，本发明为包括下述步骤的方法： 
a)使式8的化合物： 
溴化以形成式9的化合物： 
其中，R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5； 
b)使式9的化合物与HN(R1′)2接触，以形成式10的化合物： 
或其盐， 
其中，每个R1′都为保护基团； 
c)对映体选择性地(enantioselectively)还原式10的化合物以形成式5的化合物： 
d)在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式： 
以形成式6的化合物： 
或其可药用盐， 
其中，每个R2都单独地为C1-C6-烷基或与它们所连接的氧原子一起形成[如上]5-或6-元环；并且R3为C1-C6-烷基；并且 
e)将式6的化合物或其可药用盐去保护以形成式A的化合物： 
或其可药用盐， 
其中，R1″为H或OH。 
另一方面，本发明为一种化合物，其特征在于下方的式6a： 
或其可药用盐， 
其中，R1″为H或OH；并且R1′为保护基团。 
本发明的具体实施方式 
一方面，本发明为包括在去保护条件下，将式6的化合物： 
或其可药用盐去保护以形成式A的化合物： 
或其可药用盐的方法； 
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′为保护基团；R1″为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5。 
合适的R1保护基团的实例包括-CH(Ra)-苯基-(Rb)x、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH2OCH3基团，其中Ra为H、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基或苯基；每个Rb都独立地为C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基；或C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基；并且x为0、1或2。另一方面，R1为苄基。 
C1-C4-烷基是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、和叔丁基。类似地，C1-C4-烷氧基是指C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-C6-烷基是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。 
合适的R1′保护基团的实例包括-CH(Rb)-苯基-(Rc)y；这样的基团的实例包括苄基、 1-苯基乙基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基，和二苯甲基基团；另一方面，每个R1′都为苄基。 
合适的去保护方法包括金属催化加氢，催化转移加氢、或酸裂解。其中，R1′为苄基，优选的去保护试剂包括采用Pd/C的H2、采用Pt/C的H2、采用氢氧化钯的H2、或甲酸铵和Pd/C。 
另一方面，n为0、1、2或3；优选地，n为2。如本文中所使用的，“可药用盐”是指酸加成的盐。合适的酸加成盐的实例为无机酸盐和有机盐；合适的无机盐的实例包括盐酸的、氢溴酸的、磷酸的、偏磷酸的、硝酸的和硫酸的盐；合适的有机酸盐的实例包括酒石酸的、乙酸的、三氟乙酸的、柠檬酸的、苹果酸的、乳酸的、延胡索酸的、苯甲酸的、甲酸的、丙酸的、乙醇酸的、葡糖酸的、马来酸的、琥珀酸的、甲磺酸的、乙磺酸的、硬脂酸的、苯磺酸的、溴苯磺酸的、和对甲苯磺酸的盐。A的可药用盐优选为HCl盐。 
另一方面，在HCl存在下，将式6的化合物还原以形成式A的化合物的盐酸盐。 
在本发明的另一方面中，在烷基锂如n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi存在下，通过使式5的化合物： 
或其可药用盐与硼酸酯化的试剂接触来制备式6的化合物。 
所述硼酸酯化试剂的特征在于下式： 
每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基并且每个R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。优选地，每个R2为同样的烷基基团；替换地，R2基团与其连接的氧原子一起形成5-或6-元环，所述环可以任选地与芳环稠合。合适的硼酸酯化试剂的实例包括硼酸异丙基频哪醇酯(isopropylpinacolborate)、2-(甲氧 基)-1,3,2-苯并二氧杂硼杂环戊烯、和硼酸三-C1-酯、硼酸三-C2-酯、和硼酸三-C3-酯，如硼酸三异丙酯和硼酸三甲酯。另一方面，所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯(isopropylpinacolborate)或硼酸三甲酯。 
可以在碱条件下通过使R1′X与式4的化合物： 
或其盐接触来制备式5的化合物或其盐， 
其中，X为合适的离去基，如Br、Cl、I、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基基团。合适的碱包括碳酸盐，如钠、钾和铯的碳酸盐或氢氧化物，如四丁基氢氧化铵。 
可以通过在手性试剂存在下将式2的化合物： 
与硝基甲烷接触以形成式3的化合物： 
然后将硝基基团还原为胺基基团来制备式4的化合物或其盐。 
合适的手性试剂的实例包括在合适的催化剂如Co(OAc)2、Cu(OAc)2、CuCl2、 Zn(OTf)2、或Zn(Et)2存在下的1,7,7-三甲基N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐、(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1，3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1，3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-乙二胺。 
合适的硝基还原试剂的实例将包括氢气存在下的Pd/C、Pt/C或其混合物。 
在合适的碱存在下，通过R1(CH2)3-X与3-羟基苯甲醛的反应方便地制备了式2的化合物，该碱的实例包括氢氧化物和碳酸盐的碱类。 
替换地，可以通过对映体选择性地还原式10的化合物： 
或其盐来制备式5的化合物或其盐。 
对映体选择性的还原试剂的实例包括H2和钌-、铑-、或铱-基催化剂，如(S)-2-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-4-异丙基-2-噁唑啉三苯基膦二氯化钌(II)络合物(还被称为Naud催化剂)；(R)-BINAP-Ru-(R，R)-(+)-DPEN Cl(还被称为Noyori催化剂)，或噁唑硼烷(oxazaborolidine)催化的硼烷还原。 
可以通过将HN(R1′)2与式9的化合物： 
接触来制备式10的化合物或其盐。 
可以通过式8的化合物 
的溴化来制备式9的化合物。 
合适的溴化试剂包括二氯甲烷中的Br2、NBS和四正丁基三溴化铵。 
通过将3-羟基苯乙酮与X(CH2)3-R1以及合适的碱接触来制备化合物8，该碱的实例包括氢氧化物和碳酸盐的碱类。 
反应路线
下面的反应线路基本上示例了本发明的方法。R1、R1′和X没有被限定为具体公开的基团，并且该方法也没有被限定为所公开的催化剂、碱、还原剂、和对映体选择性试剂。 
反应路线1 
根据反应路线1，在足以形成化合物2的条件下，在合适的碱存在下，将3-羟基苯甲醛(化合物1)与XCH2(CH2)nCH2R接触。 
在合适的催化剂如Cu(OAc)2存在下，利用硝基甲烷和合适的手性试剂将化合物2转化为对应的(1S)-2-硝基-1-苯乙醇(化合物3)，该手性试剂如1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1，3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1，3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-乙二胺。然后，将化合物3转化为对应的伯胺(化合物4)，再采用R1′X将其保护以形成化合物5；可以将该中间体作为游离碱或盐(优选盐酸盐)隔离出来。 
在强碱如n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi存在下，利用合适的硼酸酯化试剂将化合物5或其盐硼酸酯化以形成化合物6。将该中间体去保护以形成氨基甲基苯并氧杂硼杂环戊烯，优选(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇。有利地，将该产物隔离为盐酸盐，并还可以通过重结晶的方式将其进一步纯化。 
反应路线2 
根据反应路线2，在足以形成化合物8的条件下，在合适的碱存在下，使3-羟基苯乙酮(化合物7)与XCH2(CH2)nCH2-R接触。利用合适的溴化试剂的溴化作用导致形成溴化酮(化合 物9)，然后在足以形成被保护的胺(化合物10)的条件下，使该溴化酮与HN(R1′)2接触。 
在对映体选择性还原的条件下，将化合物10或其盐对映体选择性地还原为对应的(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(化合物5)。 
然后，如反应线路1中所示，使化合物5或其盐硼酸酯化并去保护，以形成氨基甲基苯并氧杂硼杂环戊烯，优选(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇，优选为盐酸盐。 
下面的实例为本发明方法的示例，并不意味着限定本发明的范围。 
实施例1-(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备 
1A.3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛的制备 
向3L反应容器中装入碳酸铯(209.6g)、3-羟基苯甲醛(67.6g)、二甲基甲酰胺(DMF,250mL)和3-溴丙基苯甲基醚(113.4g)并在室温下搅拌约18小时。加入水(567mL)，然后加入叔丁基甲基醚(907mL)。分离出底部水层并采用1N氢氧化钠(2x567mL)和水(1x567mL)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩至最小，然后加入乙醇(200标准(proof)，907mL)，并将该溶液浓缩至最小并通过1-μm的过滤器过滤。 
1B.(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备 
将乙酸铜(II)和樟脑氨基甲基吡啶二盐酸盐(504mg)装入反应器中，然后装入乙醇(60mL)和二异丙基乙胺(116mL)。将这些物质在室温下搅拌1小时，此时装入3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛(15g)的乙醇(15mL)溶液。将反应混合物冷却至-30°至-40℃，此时向该反应中缓慢加入硝基甲烷(33.9g)，将温度保持为低于-30℃，然后加入二异丙基乙胺(359mg)。将反应温度保持在-30℃24-48小时。当该反应完成时，向该反应中装入三氟乙酸(952mg)，并将这些物质转移至含有1NHCl(75mL)和叔丁基甲基醚(TBME，150mL)的室温溶液 的分开的反应器中。加料完成之后，使各层分离并除去水层。然后用水(75mL)洗涤有机层并除去水层。然后，通过硅胶垫(15g)(被TBME漂洗过)将产物在TBME中的溶液过滤。将该产物作为在TBME中的溶液冷却保存，在随后的氢化步骤之前将其转移至乙醇中。 
1C1.(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备 
利用Pd(4％)/Pt(1％)/C催化剂(1.6g)将(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(8g)的乙醇溶液(160mL)氢化。在起始原料消耗后，将羟胺中间体即反应产物过滤。 
1C2.(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐的制备 
将粉末状碳酸钾(12.8g)装入250-mL反应器中，然后装入(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(12.7g)的乙醇溶液(100mL)。将另外的乙醇(40mL)装入该淤浆中。将苄基溴(15.9g)加入该反应器中，并在20-25℃下将该淤浆搅拌18-24小时，之后，将固体过滤并用乙醇(50mL)洗涤。用水(50mL)将滤液稀释并加热至50℃。将浓盐酸(3.52mL)装入反应器中，得到该产物的盐酸盐沉淀物。在沉淀的初始，将淤浆在50℃下保持30分钟，然后冷却至0℃并在0℃下另外保持30分钟。将该产物过滤并用20％含水乙醇(约60mL)的0℃溶液洗涤。 
1D.(3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备 
将(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐(20g)和甲苯(160mL)装入250-mL反应器中。将这些物质充分混合约5分钟，之后通过将该反应器置于真空下并回填氮气来使该混合物脱气；并重复两次。将该悬浮液加热至50至55℃，此时在充分混合下，在约1小时内加入nBuLi(16.3mL，2.6M)。然后在50至55℃下，将该混合物搅拌约1小时，此时观察到该起始原料被消耗。然后，将该混合物冷却至-20至-40℃，此时以这样的速率加入1.0当量的nBuLi(14.8mL)，以将温度保持为低于-20℃。加料完成时，将温度调节至-30至-40℃，并尽快(<10分钟)加入nBuLi(43mL)，而在加料过程中还将温度保持为低于-20℃。将温度调节至-20至-25℃并搅拌1小时。将该反应物冷却至-75至-80℃，并将一部分直接淬灭到CD3OD中。一旦观察到氘的完全加入(由LCMS证实)，直接加入THF(18mL)，然后快速加入硼酸酯(36mL)。在30分钟-1小时内，将该混合物加热至15-25℃，然后加入5％NaHCO3水溶液(200mL)，并将该混合物充分搅拌约15分钟。将所得的悬浮液过滤并用至少30mLTBME漂洗滤饼。使滤液分离，并然后用水(100mL)将有机层洗涤三到四次，使最后一次洗涤至少静置1小时。将有机层浓缩至约40mL。 
1E.(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备 
向(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的甲苯溶液(约46mL)中加入甲醇(200mL)、水中的1NHCl(42.5mL)和5％Pd/C催化剂(2g，11重量％)。在100psig和50℃下，用氢气处理所得的混合物。在单N-苄基胺中间体消耗后，通过过滤助剂来过滤该反应溶液，再进行1μm过滤。然后使粗产物的过滤溶液蒸发，加入2-丙醇(200mL)，然后再次蒸发以使可搅拌的体积最小化。使该浓缩的溶液在室温下结晶，然后过滤并用2-丙醇洗涤。1H NMR：(d4-甲醇，400.13MHz)d(ppm)7.48(t，J=7.81Hz，1H)，7.01(d，J=7.58Hz，1H)，6.93(d，J=8.21Hz，1H)，5.37(dd，J=2.76，8.77Hz，1H)，4.18(t，J=6.11Hz，2H)，3.78(t，J=5.47Hz，2H)，3.59(dd，J=2.87，13.29Hz，1H)，2.92(dd，J=8.86，13.29Hz，1H)，2.00(m，J=6.13Hz，2H)。利用正离子电喷雾离子化测量出质子化分子[M+H]+的精确质量为m/z238.1247。该离子的计算质量为m/z238.1251。利用手性HPLC测得手性纯度为99.9％。 
实施例2-(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备 
2A.3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛的制备 
向3L反应容器中加入碳酸钾(152g)、3-羟基苯甲醛(67.6g)、二甲基甲酰胺(DMF,250mL) 和3-氯丙基苯甲基醚(96.4g)并在90℃下搅拌约18小时。加入水(567mL)，然后加入叔丁基甲基醚(907mL)。分离出底部的水层并用1N氢氧化钠(2x567mL)和水(1x567mL)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩至最小，之后加入乙醇(200标准(proof)，907mL)，并将该溶液浓缩至最小并通过1-μm的过滤器过滤。 
2B.(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备 
将乙酸铜单水合物(3.70g，0.05当量)和二-樟脑乙二胺(N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺)(7.38g，0.06当量)装入反应器中，然后加入乙醇(200mL，2体积(vol))。将这些物质加热至50-60℃保持约1小时或直到所有固体溶解，然后冷却至室温并搅拌，此时装入3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛(100g，1当量)的乙醇溶液(50mL，0.5体积(vol))。将反应混合物冷却至-10℃至-20℃，此时将硝基甲烷(112.7g，5当量)缓慢加入该反应中，将温度保持为低于-10℃，然后加入二异丙基乙胺(1.94mL，1.44g，0.03当量)。将反应温度保持在-10℃下约22-30小时。当反应完成时，将1NHCl(250mL，2.5体积(vol))和叔丁基甲基醚(TBME，500mL，5体积(vol))的室温溶液装入该反应容器中。加料之后，将这些物质搅拌约5分钟并升至20℃(大约室温)，并然后使各层分离并除去水层。然后将有机层用水(250mL，2.5体积(vol))洗涤2次，并且每次都除去水相。然后将TBME蒸发掉并替换为绝对乙醇。 
2C1.(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备 
利用Pd(4％)/Pt(1％)/C催化剂(1.6g)将(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(8g)的乙醇溶液(160mL)氢化。在起始原料消耗后，将在乙醇中的羟胺中间体即反应产物过滤。 
2C2.(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐的制 备 
将粉末状碳酸钾(12.8g)装入250-mL反应器中，然后装入(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(12.7g)的乙醇溶液(100mL)。将另外的乙醇(40mL)装入该淤浆中。将苄基溴(15.9g)装入该反应器中，并在20-25℃下将该浆液搅拌18-24小时，之后，将固体过滤并用乙醇(50mL)洗涤。用水(50mL)将滤液稀释并然后加热至50℃。将浓盐酸(3.52mL)装入反应器中，得到该产物的盐酸盐沉淀物。在沉淀的初始，将该淤浆在50℃下保持30分钟，然后冷却至0℃并在0℃下另外保持30分钟。将该产物过滤并用20％含水乙醇(约60mL)的0℃溶液洗涤。 
2D.(3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备 
将(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐(20g)和甲苯(160mL)装入250-mL反应器中。将这些物质充分搅拌约5分钟，之后通过将该反应器置于真空下并回填氮气来使该混合物脱气；并重复两次。将该悬浮液加热至50至55℃，此时在充分混合下，在约1小时内加入nBuLi(16.3mL，2.6M)。然后在50至55℃下，将该混合物搅拌约1小时，此时观察到该起始原料被消耗。然后，将该混合物冷却至-20至-40℃，此时以这样的速率加入1.0当量的nBuLi(14.8mL)，以将温度保持为低于-20℃。加料完成时，将温度调节至-30至-40℃，并尽快(<10分钟)加入nBuLi(43mL)，而在加料过程中还将温度保持为低于-20℃。将温度调节至-20至-25℃并搅拌1小时。将反应物冷却至-75至-80℃，并将等分试样直接淬灭到CD3OD中。一旦观察到氘的完全加入(由LCMS证实)，直接加 入THF(18mL)，然后快速加入硼酸酯(36mL)。在30分钟-1小时内，将该混合物加热至15-25℃，然后加入5％NaHCO3水溶液(200mL)，并将该混合物充分搅拌约15分钟。将所得的悬浮液过滤并用至少30mLTBME漂洗滤饼。使滤液分离，并然后用水(100mL)将有机层洗涤三到四次，使最后一次洗涤静置至少1小时。将有机层浓缩至约40mL。 
2E.(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备 
向(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的甲苯溶液(约46mL)中加入甲醇(200mL)、水中的1NHCl(42.5mL)和5％Pd/C催化剂(2g，11重量％)。在100psig和50℃下，用氢气处理所得的混合物。待单N-苄基胺中间体消耗后，通过过滤助剂使反应溶液过滤，然后进行1μm过滤。然后使粗产物的过滤后的溶液蒸发，加入2-丙醇(200mL)，然后再次蒸发以使可搅拌的体积最小化。使该浓缩的溶液在室温下结晶，然后过滤并用2-丙醇洗涤。1H NMR：(d4-甲醇，400.13MHz)d(ppm)7.48(t，J=7.81Hz，1H)，7.01(d，J=7.58Hz，1H)，6.93(d，J=8.21Hz，1H)，5.37(dd，J=2.76，8.77Hz，1H)，4.18(t，J=6.11Hz，2H)，3.78(t，J=5.47Hz，2H)，3.59(dd，J=2.87，13.29Hz，1H)，2.92(dd，J=8.86，13.29Hz，1H)，2.00(m，J=6.13Hz，2H)。利用正离子电喷雾离子化测量出质子化分子[M+H]+的精确质量为m/z238.1247。该离子的计算质量为m/z238.1251。利用手性HPLC测得手性纯度为99.9％。 
实施例3-(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)- 醇盐酸盐的替代制备 
3A.1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备 
在室温下，向3-羟基苯乙酮(5.5g)的二甲基甲酰胺(18mL)溶液中加入3-溴丙基苯甲基醚(9.25g)，然后加入碳酸铯(17g)。将该悬浮液搅拌24小时，加入水，然后加入乙酸乙酯。分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用2N氢氧化钠洗涤两次，用饱和食盐水洗涤4次，并在真空下浓缩成油以给出标题化合物。 
3B.2-溴-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备 
向1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮(10.59g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入甲醇(50mL)和四丁基三溴化铵(16g)的四氢呋喃(50mL)溶液。在室温下将该反应搅拌45分钟，此时加入四丁基三溴化铵(0.89g)，然后再加入0.6g。将10％的硫代硫酸钠水溶液加入该反应中，并在真空下将该混合物浓缩至最小体积。加入乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤所得的有机溶液，并浓缩成油以得到标题化合物。 
3C.2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备 
向2-溴-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮(13.17g)、二苄基胺(6.4g)和二氯甲烷(25mL)的混合物中加入碳酸钠(7.6g)的水(50mL)溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。分离出有机层并浓缩至最少，并加入叔丁基甲基醚。用稀释的乙酸将有机层洗涤4次、0.1N氢氧化钠洗涤1次并用饱和食盐水洗涤1次。将有机溶液浓缩至干燥。用甲醇洗涤该油并通过色谱分析法纯化以给出标题化合物。 
3D：(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备 
将2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]-乙酮，催化剂SK-N003-2z(Naud催化剂，47mg)和1M氢氧化钠(2.085mL)在四氢呋喃(10mL)中的混合物置于150psi的氢气下4小时。然后通过硅胶过滤该反应混合物。利用色谱分析法，通过叔丁基甲基醚-己烷(0-60％)洗脱来纯化该粗滤液，以得到所希望的黄油产物。 
3E：(3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备 
在-20℃下，在约5分钟内，向(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(240mg，0.50mmol)的5mL甲苯溶液中加入己烷中的1.75mmol nBuLi(2.59M，0.67mL)。然后将该混合物搅拌2小时，并然后利用新蒸馏的硼酸三甲酯(0.28mL，259mg，2.5mmol)淬灭。除去冷浴并将该混合物加热至室温。然后用10mL TBME稀释该反应，然后加 入5mL饱和NaHCO3溶液。充分搅拌约30分钟后，用5mL0.1M NaH2PO4、再用5mL饱和NaHCO3洗涤有机层。然后利用Na2SO4干燥该有机层并浓缩。 

Claims (16)

1.一种方法，包括使式6的化合物：
或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物：
或其可药用盐；
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′都分别独立地为保护基团；R1″为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5，
其中在烷基锂试剂存在下，通过使式5的化合物：
或其盐与硼酸酯化试剂接触来制备式6的化合物，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
其中，每个R2独立地为C1-C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。
2.权利要求1所述的方法，其中
R为OR1；
R1为–CH(Ra)-苯基-(Rb)x、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、-CH2OCH3、
或-CH2OCH2CH2OCH3基团，其中Ra为H或甲基；Rb为甲氧基或C1-烷基、C2-烷基、或C3-烷基；并且x为0、1或2；并且
每个R1′独立地为–CH(Rc)-苯基-(Rd)y，其中Rc为H或甲基，每个Rd独立地为甲氧基或C1-烷基、C2-烷基、或C3-烷基；n为0、1、2或3，并且y为0、1或2。
3.权利要求1所述的方法，其中R为OR1；R1和每个R1′为苄基基团；所述去保护试剂为还原剂；n为1；并且在HCl存在下，将式6的化合物还原以形成式A的化合物的盐酸盐。
4.权利要求3所述的方法，其中所述去保护试剂为在H2存在下的Pd/C或Pt/C，或其混合物，采用氢氧化钯上面的H2、或催化转移加氢试剂条件。
5.权利要求1所述的方法，其中所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯、或硼酸三-C1-酯、硼酸三-C2-酯、或硼酸三-C3-酯；n为0-3；并且所述烷基锂试剂为n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi。
6.权利要求1或5所述的方法，其中所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯或硼酸三甲酯；n为2，并且所述烷基锂试剂为n-BuLi。
7.权利要求1所述的方法，其中通过对映体选择性地还原式10的化合物：
或其盐或通过在碱性条件下使R1′X与式4的化合物：
或其盐接触来制备式5的化合物或其盐，
其中X为离去基团。
8.权利要求7所述的方法，其中采用H2和(S)-2-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-4-异丙基-2-噁唑啉三苯基膦二氯化钌(II)络合物或H2和(R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPENCl来制备式5的化合物或其盐；并且n为2。
9.权利要求7所述的方法，其中在碳酸盐或氢氧化物存在下，通过使式4的化合物或其盐与苄基溴接触来制备式5的化合物或其盐。
10.权利要求9所述的方法，其中在手性试剂存在下，通过使式2：
与硝基甲烷接触以形成式3的化合物：
然后将硝基还原为胺基来制备式4的化合物或其盐。
11.权利要求10所述的方法，其中所述手性试剂为1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺和Cu(OAc)2；并且n为2。
12.权利要求7所述的方法，其中通过使HN(R1′)2与碱以及式9的化合物：
接触来制备式10的化合物或其盐。
13.权利要求12的方法，其中通过式8的化合物：
的溴化反应来制备式9的化合物。
14.一种包括下述步骤的方法：
a)在手性试剂存在下使式2的化合物：
与硝基甲烷接触以制备式3的化合物：
其中R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5；
b)将式3的化合物还原以形成式4的化合物：
或其盐；
c)使式4的化合物或其盐与R1′X以及碱接触以形成式5的化合物：
或其盐，
其中R1′为保护基团并且X为离去基团；
d)在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；和
e)使式6的化合物或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐：
其中R1″为H或OH。
15.权利要求14的方法，其中：
R1和每个R1′为苄基基团；
n为2；
所述手性试剂为Cu(OAc)2和1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺；
X为离去基团，其选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基基团；
所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯或硼酸三甲酯；并且所述去保护试剂为Pd/C催化剂、Pt/C催化剂或Pd/C+Pt/C催化剂的混合物存在下的氢化。
16.一种包括下述步骤的方法：
a)将式8的化合物：
溴化以形成式9的化合物：
其中R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5；
b)使式9的化合物与HN(R1′)2接触以形成式10的化合物：
或其盐，
其中每个R1′为保护基团；
c)对映体选择性地还原式10的化合物或其盐以形成式5的化合物：
或其盐；
d)在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；并且
e)使化合物6或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐：
其中R1″为H或OH。
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