CN102821609A - 用于制备苯并氧杂硼杂环戊烯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种包括使式6的化合物或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐的方法；其中R为H或OR1；R1和每个R1 ′都为保护基团；R1 ′′为H或OH，并且n为0、1、2、3、4或5。
Description
发明背景技术
本发明涉及苯并氧杂硼杂环戊烯和其制备方法。在美国专利申请No. 12/142,692，当前的美国专利No. 7,816,344中公开了(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的盐酸盐，其特征在于下式：
以及其他可药用盐。这些盐及其对应的共轭游离碱已经显示出作为抗菌剂，尤其是对抗革兰氏阴性病原体的可能性。因此，发现制备该试剂及其盐的替代方法是有利的。
发明概要
一方面，本发明为一种包括在去保护条件下使式6的化合物：
或其可药用盐去保护以形成式A的化合物：
或其可药用盐的方法，
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′都分别为保护基团；R1′′为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5。
第二方面，本发明为包括如下步骤的方法
a）在手性试剂存在下使式2的化合物：
与硝基甲烷接触以制备式3的化合物：
其中，R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5;
b）使式3的化合物还原以形成式4的化合物：
c）利用碱使式4的化合物或其盐与R1′X接触以形成式5的化合物：
或其盐，其中R1′为保护基团并且X为离去基团；
d）在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化(borylating)试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中每个R2都单独地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；并且
e）将式6的化合物或其可药用盐去保护以形成式A的化合物：
或其可药用盐，
其中，R1′′为H或OH。
另一方面，本发明为包括下述步骤的方法：
a）使式8的化合物：
溴化以形成式9的化合物：
其中，R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5；
b）使式9的化合物与HN(R1′)2接触，以形成式10的化合物：
或其盐，
其中，每个R1′都为保护基团；
c）对映体选择性地(enantioselectively)还原式10的化合物以形成式5的化合物：
d）在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中，每个R2都单独地为C1-C6-烷基或与它们所连接的氧原子一起形成[如上]5-或6-元环；并且R3为C1-C6-烷基；并且
e）将式6的化合物或其可药用盐去保护以形成式A的化合物：
或其可药用盐，
其中，R1′′为H或OH。
另一方面，本发明为一种化合物，其特征在于下方的式6a：
或其可药用盐，
其中，R1′′为H或OH；并且R1′为保护基团。
本发明的具体实施方式
一方面，本发明为包括在去保护条件下，将式6的化合物：
或其可药用盐去保护以形成式A的化合物：
或其可药用盐的方法；
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′为保护基团；R1′′为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5。
合适的R1保护基团的实例包括–CH(Ra)-苯基-(Rb)x、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH2OCH3基团，其中Ra为H、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基或苯基；每个Rb都独立地为C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基；或C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基；并且x为0、1或2。另一方面， R1为苄基。
C1-C4-烷基是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、和叔丁基。类似地， C1-C4-烷氧基是指C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-C6-烷基是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。
合适的R1′保护基团的实例包括–CH(Rb)-苯基-(Rc)y；这样的基团的实例包括苄基、1-苯基乙基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基，和二苯甲基基团；另一方面，每个R1′都为苄基。
合适的去保护方法包括金属催化加氢，催化转移加氢、或酸裂解。其中，R1′为苄基，优选的去保护试剂包括采用Pd/C的H2、采用Pt/C的H2、采用氢氧化钯的H2、或甲酸铵和Pd/C。
另一方面，n为0、1、2或3；优选地，n为2。如本文中所使用的，“可药用盐”是指酸加成的盐。合适的酸加成盐的实例为无机酸盐和有机盐；合适的无机盐的实例包括盐酸的、氢溴酸的、磷酸的、偏磷酸的、硝酸的和硫酸的盐；合适的有机酸盐的实例包括酒石酸的、乙酸的、三氟乙酸的、柠檬酸的、苹果酸的、乳酸的、延胡索酸的、苯甲酸的、甲酸的、丙酸的、乙醇酸的、葡糖酸的、马来酸的、琥珀酸的、甲磺酸的、乙磺酸的、硬脂酸的、苯磺酸的、溴苯磺酸的、和对甲苯磺酸的盐。A的可药用盐优选为HCl盐。
另一方面，在HCl存在下，将式6的化合物还原以形成式A的化合物的盐酸盐。
在本发明的另一方面中，在烷基锂如n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi存在下，通过使式5的化合物：
或其可药用盐与硼酸酯化的试剂接触来制备式6的化合物。
所述硼酸酯化试剂的特征在于下式：
每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基并且每个R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。优选地，每个R2为同样的烷基基团；替换地，R2基团与其连接的氧原子一起形成5-或6-元环，所述环可以任选地与芳环稠合。合适的硼酸酯化试剂的实例包括硼酸异丙基频哪醇酯(isopropylpinacolborate)、2-(甲氧基)-1,3,2-苯并二氧杂硼杂环戊烯、和硼酸三-C1-酯、硼酸三-C2-酯、和硼酸三-C3-酯，如硼酸三异丙酯和硼酸三甲酯。另一方面，所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯(isopropylpinacolborate)或硼酸三甲酯。
可以在碱条件下通过使R1′X与式4的化合物：
或其盐接触来制备式5的化合物或其盐，
其中，X为合适的离去基，如Br、Cl、I、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基基团。合适的碱包括碳酸盐，如钠、钾和铯的碳酸盐或氢氧化物，如四丁基氢氧化铵。
可以通过在手性试剂存在下将式2的化合物：
与硝基甲烷接触以形成式3的化合物：
然后将硝基基团还原为胺基基团来制备式4的化合物或其盐。
合适的手性试剂的实例包括在合适的催化剂如Co(OAc)2、Cu(OAc)2、CuCl2、Zn(OTf)2、或Zn(Et)2存在下的1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐、(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺。
合适的硝基还原试剂的实例将包括氢气存在下的Pd/C、Pt/C或其混合物。
在合适的碱存在下，通过R1(CH2)3-X与3-羟基苯甲醛的反应方便地制备了式2的化合物，该碱的实例包括氢氧化物和碳酸盐的碱类。
替换地，可以通过对映体选择性地还原式10的化合物：
或其盐来制备式5的化合物或其盐。
对映体选择性的还原试剂的实例包括H2和钌-、铑-、或铱-基催化剂，如(S)-2-[(S P)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-4-异丙基-2-噁唑啉三苯基膦 二氯化钌（II）络合物（还被称为Naud催化剂）；(R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl（还被称为Noyori催化剂），或噁唑硼烷（oxazaborolidine）催化的硼烷还原。
可以通过将HN(R1′)2与式9的化合物：
接触来制备式10的化合物或其盐。
可以通过式8的化合物
的溴化来制备式9的化合物。
合适的溴化试剂包括二氯甲烷中的Br2、NBS和四正丁基三溴化铵。
通过将3-羟基苯乙酮与X(CH2)3-R1以及合适的碱接触来制备化合物8，该碱的实例包括氢氧化物和碳酸盐的碱类。
反应路线
下面的反应线路基本上示例了本发明的方法。R1、R1′和X没有被限定为具体公开的基团，并且该方法也没有被限定为所公开的催化剂、碱、还原剂、和对映体选择性试剂。
反应路线1
根据反应路线1，在足以形成化合物2的条件下，在合适的碱存在下，将3-羟基苯甲醛（化合物1）与XCH2(CH2)nCH2R接触。
在合适的催化剂如Cu(OAc)2存在下，利用硝基甲烷和合适的手性试剂将化合物2转化为对应的(1S)-2-硝基-1-苯乙醇（化合物3），该手性试剂如1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺 二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺。然后，将化合物3转化为对应的伯胺（化合物4），再采用R1′X将其保护以形成化合物5；可以将该中间体作为游离碱或盐（优选盐酸盐）隔离出来。
在强碱如n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi存在下，利用合适的硼酸酯化试剂将化合物5或其盐硼酸酯化以形成化合物6。将该中间体去保护以形成氨基甲基苯并氧杂硼杂环戊烯，优选(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇。有利地，将该产物隔离为盐酸盐，并还可以通过重结晶的方式将其进一步纯化。
反应路线2
根据反应路线2，在足以形成化合物8的条件下，在合适的碱存在下，使3-羟基苯乙酮（化合物7）与XCH2(CH2)nCH2-R接触。利用合适的溴化试剂的溴化作用导致形成溴化酮（化合物9），然后在足以形成被保护的胺（化合物10）的条件下，使该溴化酮与HN(R1′)2接触。
在对映体选择性还原的条件下，将化合物10或其盐对映体选择性地还原为对应的(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇（化合物5）。
然后，如反应线路1中所示，使化合物5或其盐硼酸酯化并去保护,以形成氨基甲基苯并氧杂硼杂环戊烯，优选(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇，优选为盐酸盐。
下面的实例为本发明方法的示例,并不意味着限定本发明的范围。
实施例1—(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备
1A. 3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛的制备
向3 L反应容器中装入碳酸铯(209.6 g)、3-羟基苯甲醛(67.6 g)、二甲基甲酰胺(DMF, 250 mL)和3-溴丙基苯甲基醚(113.4 g)并在室温下搅拌约18小时。加入水 (567 mL)，然后加入叔丁基甲基醚(907 mL)。分离出底部水层并采用1 N氢氧化钠(2 x 567 mL)和水(1 x 567 mL)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩至最小，然后加入乙醇(200 标准(proof)，907 mL)，并将该溶液浓缩至最小并通过1-μm的过滤器过滤。
1B. (1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备
将乙酸铜(II)和樟脑氨基甲基吡啶二盐酸盐(504 mg)装入反应器中，然后装入乙醇(60 mL)和二异丙基乙胺 (1.16 mL)。将这些物质在室温下搅拌1小时，此时装入3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛(15 g)的乙醇(15 mL)溶液。将反应混合物冷却至-30°至-40℃，此时向该反应中缓慢加入硝基甲烷(33.9 g)，将温度保持为低于-30℃，然后加入二异丙基乙胺 (359 mg)。将反应温度保持在-30℃24-48 小时。当该反应完成时，向该反应中装入三氟乙酸(952 mg)，并将这些物质转移至含有1 N HCl (75 mL)和叔丁基甲基醚(TBME, 150 mL)的室温溶液的分开的反应器中。加料完成之后，使各层分离并除去水层。然后用水(75 mL)洗涤有机层并除去水层。然后，通过硅胶垫(15 g)（被TBME漂洗过）将产物在TBME中的溶液过滤。将该产物作为在TBME中的溶液冷却保存，在随后的氢化步骤之前将其转移至乙醇中。
1C1. (1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备
利用Pd(4%)/Pt(1%)/C催化剂(1.6 g)将(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(8 g)的乙醇溶液(160 mL)氢化。在起始原料消耗后,将羟胺中间体即反应产物过滤。
1C2. (1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐的制备
将粉末状碳酸钾(12.8 g)装入250-mL反应器中，然后装入(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(12.7 g)的乙醇溶液(100 mL)。将另外的乙醇(40 mL)装入该淤浆中。将苄基溴(15.9 g)加入该反应器中，并在20-25℃下将该淤浆搅拌18-24小时，之后，将固体过滤并用乙醇(50 mL)洗涤。用水(50 mL)将滤液稀释并加热至50℃。将浓盐酸(3.52 mL)装入反应器中，得到该产物的盐酸盐沉淀物。在沉淀的初始，将淤浆在50℃下保持30分钟，然后冷却至0℃并在0℃下另外保持30分钟。将该产物过滤并用20%含水乙醇( 约60 mL)的0℃溶液洗涤。
1D. (3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备
将(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐(20 g)和甲苯(160 mL)装入250-mL反应器中。将这些物质充分混合约5分钟，之后通过将该反应器置于真空下并回填氮气来使该混合物脱气；并重复两次。将该悬浮液加热至50至55℃，此时在充分混合下，在约1小时内加入nBuLi (16.3 mL, 2.6 M)。然后在50至55℃下，将该混合物搅拌约1小时，此时观察到该起始原料被消耗。然后，将该混合物冷却至-20至-40℃，此时以这样的速率加入1.0当量的nBuLi (14.8 mL)，以将温度保持为低于-20℃。加料完成时，将温度调节至-30至-40℃，并尽快(< 10分钟)加入nBuLi (43 mL)，而在加料过程中还将温度保持为低于-20℃。将温度调节至-20至-25℃并搅拌1小时。将该反应物冷却至-75至-80℃，并将一部分直接淬灭到CD3OD中。一旦观察到氘的完全加入（由LCMS证实），直接加入THF(18 mL)，然后快速加入硼酸酯(36 mL)。在30分钟-1小时内，将该混合物加热至15-25℃，然后加入5%NaHCO3 水溶液(200 mL)，并将该混合物充分搅拌约15分钟。将所得的悬浮液过滤并用至少30 mLTBME漂洗滤饼。使滤液分离，并然后用水(100 mL)将有机层洗涤三到四次，使最后一次洗涤至少静置1小时。将有机层浓缩至约40 mL。
1E. (3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备
向(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的甲苯溶液(约46 mL) 中加入甲醇(200 mL)、水中的1 N HCl (42.5 mL)和5% Pd/C催化剂(2 g, 11重量%)。在100 psig和50℃下，用氢气处理所得的混合物。在单N-苄基胺中间体消耗后，通过过滤助剂来过滤该反应溶液，再进行1 μm过滤。然后使粗产物的过滤溶液蒸发，加入2-丙醇(200 mL)，然后再次蒸发以使可搅拌的体积最小化。使该浓缩的溶液在室温下结晶，然后过滤并用2-丙醇洗涤。1H NMR：(d4-甲醇, 400.13 MHz) d (ppm) 7.48 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 2.76, 8.77 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.11 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 5.47 Hz, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.87, 13.29 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 8.86, 13.29 Hz, 1 H), 2.00 (m, J = 6.13 Hz, 2 H)。利用正离子电喷雾离子化测量出质子化分子[M + H]+的精确质量为m/z 238.1247。该离子的计算质量为m/z 238.1251。利用手性HPLC测得手性纯度为99.9%。
实施例2– (3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备
2A. 3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛的制备
向3 L反应容器中加入碳酸钾(152 g)、3-羟基苯甲醛(67.6 g)、二甲基甲酰胺(DMF, 250 mL)和3-氯丙基苯甲基醚( 96.4g)并在90℃下搅拌约18小时。加入水(567 mL)，然后加入叔丁基甲基醚(907 mL)。分离出底部的水层并用1N氢氧化钠(2 x 567 mL)和水(1 x 567 mL)洗涤有机层。将该有机溶液浓缩至最小，之后加入乙醇(200标准(proof), 907 mL)，并将该溶液浓缩至最小并通过1-μm的过滤器过滤。
2B. (1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备
将乙酸铜单水合物(3.70 g, 0.05 当量)和二-樟脑乙二胺(N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺) (7.38 g, 0.06 当量)装入反应器中，然后加入乙醇(200 mL, 2 体积(vol))。将这些物质加热至50-60℃保持约1小时或直到所有固体溶解，然后冷却至室温并搅拌，此时装入3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯甲醛(100 g, 1 当量)的乙醇溶液(50 mL, 0.5 体积(vol))。将反应混合物冷却至-10℃至-20℃，此时将硝基甲烷(112.7 g, 5 当量) 缓慢加入该反应中，将温度保持为低于-10℃，然后加入二异丙基乙胺(1.94 mL, 1.44 g, 0.03 当量)。将反应温度保持在-10℃下约22 -30小时。当反应完成时，将1 N HCl (250 mL, 2.5 体积(vol))和叔丁基甲基醚(TBME, 500 mL, 5 体积(vol))的室温溶液装入该反应容器中。加料之后，将这些物质搅拌约 5分钟并升至20℃（大约室温），并然后使各层分离并除去水层。然后将有机层用水(250 mL, 2.5 体积(vol))洗涤2次，并且每次都除去水相。然后将TBME蒸发掉并替换为绝对乙醇。
2C1. (1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备
利用Pd (4%) /Pt(1%)/C催化剂(1.6 g)将(1S)-2-硝基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(8 g)的乙醇溶液(160 mL)氢化。在起始原料消耗后,将在乙醇中的羟胺中间体即反应产物过滤。
2C2. (1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐的制备
将粉末状碳酸钾(12.8 g)装入250-mL反应器中，然后装入(1S)-2-氨基-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(12.7 g)的乙醇溶液(100 mL)。将另外的乙醇(40 mL)装入该淤浆中。将苄基溴(15.9 g)装入该反应器中，并在20-25℃下将该浆液搅拌18-24小时，之后，将固体过滤并用乙醇(50 mL)洗涤。用水(50 mL)将滤液稀释并然后加热至50℃。将浓盐酸(3.52 mL)装入反应器中，得到该产物的盐酸盐沉淀物。在沉淀的初始，将该淤浆在50℃下保持30分钟，然后冷却至0℃并在0℃下另外保持30分钟。将该产物过滤并用20%含水乙醇(约 60 mL)的0℃溶液洗涤。
2D. (3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备
将(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇盐酸盐(20 g)和甲苯(160 mL)装入250-mL反应器中。将这些物质充分搅拌约5分钟，之后通过将该反应器置于真空下并回填氮气来使该混合物脱气；并重复两次。将该悬浮液加热至50至55℃，此时在充分混合下，在约1小时内加入nBuLi (16.3 mL, 2.6 M)。然后在50至55℃下，将该混合物搅拌约1小时，此时观察到该起始原料被消耗。然后，将该混合物冷却至-20至-40℃，此时以这样的速率加入1.0当量的nBuLi (14.8 mL)，以将温度保持为低于-20℃。加料完成时，将温度调节至-30至-40℃，并尽快(< 10分钟)加入nBuLi (43 mL)，而在加料过程中还将温度保持为低于-20℃。将温度调节至-20至-25℃并搅拌1小时。将反应物冷却至-75至-80℃，并将等分试样直接淬灭到CD3OD中。一旦观察到氘的完全加入（由LCMS证实），直接加入THF(18 mL)，然后快速加入硼酸酯(36 mL)。在30分钟-1小时内，将该混合物加热至15-25℃，然后加入5%NaHCO3 水溶液(200 mL)，并将该混合物充分搅拌约 15分钟。将所得的悬浮液过滤并用至少30 mLTBME漂洗滤饼。使滤液分离，并然后用水(100 mL)将有机层洗涤三到四次，使最后一次洗涤静置至少1小时。将有机层浓缩至约40 mL。
2E. (3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的制备
向(3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的甲苯溶液(约46 mL)中加入甲醇(200 mL)、水中的1 N HCl (42.5 mL)和5% Pd/C催化剂(2 g, 11重量%)。在100 psig和50℃下，用氢气处理所得的混合物。待单N-苄基胺中间体消耗后，通过过滤助剂使反应溶液过滤，然后进行1 μm过滤。然后使粗产物的过滤后的溶液蒸发，加入2-丙醇(200 mL)，然后再次蒸发以使可搅拌的体积最小化。使该浓缩的溶液在室温下结晶，然后过滤并用2-丙醇洗涤。1H NMR：(d4-甲醇, 400.13 MHz) d (ppm) 7.48 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 2.76, 8.77 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.11 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 5.47 Hz, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.87, 13.29 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 8.86, 13.29 Hz, 1 H), 2.00 (m, J = 6.13 Hz, 2 H)。利用正离子电喷雾离子化测量出质子化分子[M + H]+的精确质量为m/z 238.1247。该离子的计算质量为m/z 238.1251。利用手性HPLC测得手性纯度为99.9%。
实施例3– (3S)-3-(氨基甲基)-7-[(3-羟基丙基)氧基]-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇盐酸盐的替代制备
3A. 1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备
在室温下，向3-羟基苯乙酮(5.5 g)的二甲基甲酰胺(18 mL) 溶液中加入3-溴丙基苯甲基醚(9.25 g)，然后加入碳酸铯(17 g)。将该悬浮液搅拌24小时，加入水，然后加入乙酸乙酯。分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用2 N氢氧化钠洗涤两次，用饱和食盐水洗涤4次，并在真空下浓缩成油以给出标题化合物。
3B. 2-溴-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备
向1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮(10.59 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入甲醇(50 mL)和四丁基三溴化铵(16 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液。在室温下将该反应搅拌45分钟，此时加入四丁基三溴化铵(0.89 g)，然后再加入0.6 g。将10%的硫代硫酸钠水溶液加入该反应中，并在真空下将该混合物浓缩至最小体积。加入乙酸乙酯，并用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤所得的有机溶液，并浓缩成油以得到标题化合物。
3C. 2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮的制备
向2-溴-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙酮(13.17 g)、二苄基胺(6.4 g)和二氯甲烷(25 mL)的混合物中加入碳酸钠(7.6 g)的水(50 mL)溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。分离出有机层并浓缩至最少,并加入叔丁基甲基醚。用稀释的乙酸将有机层洗涤4次、0.1 N氢氧化钠洗涤1次并用饱和食盐水洗涤1次。将有机溶液浓缩至干燥。用甲醇洗涤该油并通过色谱分析法纯化以给出标题化合物。
3D: (1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇的制备
将2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]-乙酮, 催化剂SK-N003-2z (Naud催化剂, 47 mg)和1M 氢氧化钠(2.085 mL)在四氢呋喃(10 mL)中的混合物置于150 psi的氢气下4小时。然后通过硅胶过滤该反应混合物。利用色谱分析法，通过叔丁基甲基醚—己烷(0-60%)洗脱来纯化该粗滤液，以得到所希望的黄油产物。
3E: (3S)-3-{[二(苯甲基)氨基]甲基}-7-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的制备
在-20℃下，在约5分钟内，向(1S)-2-[二(苯甲基)氨基]-1-[3-({3-[(苯甲基)氧基]丙基}氧基)苯基]乙醇(240 mg, 0.50 mmol)的5 mL甲苯溶液中加入己烷中的1.75 mmol nBuLi (2.59 M, 0.67 mL) 。然后将该混合物搅拌2小时，并然后利用新蒸馏的硼酸三甲酯(0.28 mL, 259 mg, 2.5 mmol)淬灭。除去冷浴并将该混合物加热至室温。然后用10 mL TBME稀释该反应，然后加入5 mL饱和NaHCO3溶液。充分搅拌约30分钟后，用5 mL 0.1 M NaH2PO4、再用5 mL饱和NaHCO3洗涤有机层。然后利用Na2SO4干燥该有机层并浓缩。
Claims (20)
1. 一种方法,包括使式6的化合物：
或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物：
或其可药用盐；
其中，R为H或OR1；R1和每个R1′都分别独立地为保护基团；R1′′ 为H或OH；并且n为0、1、2、3、4或5。
2. 权利要求1所述的方法，其中
R为OR1；
R1为–CH(Ra)-苯基-(Rb)x、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH2OCH3基团，其中Ra为H或甲基；Rb为甲氧基或C1-烷基、C2-烷基、或C3-烷基；并且x为0、1或2；并且
每个R1′独立地为–CH(Rc)-苯基-(Rd)y，其中Rc为H或甲基，每个Rd独立地为甲氧基或C1-烷基、C2-烷基、或C3-烷基；n为0、1、2或3，并且y为0、1或2。
3. 权利要求1所述的方法，其中R为OR1；R1和每个R1′为苄基基团；所述去保护试剂为还原剂；n为1；并且在HCl存在下，将式6的化合物还原以形成式A的化合物的盐酸盐。
4. 权利要求3所述的方法，其中所述去保护试剂为在H2存在下的Pd/C或Pt/C，或其混合物,采用氢氧化钯上面的H2、或催化转移加氢试剂条件。
5. 权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在烷基锂试剂存在下，通过使式5的化合物：
或其盐与硼酸酯化试剂接触来制备式6的化合物，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
其中，每个R2独立地为C1-C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基。
6. 权利要求5所述的方法，其中所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯、或硼酸三-C1-酯、硼酸三-C2-酯、或硼酸三-C3-酯；n为0-3；并且所述烷基锂试剂为n-BuLi、正己基锂或sec-BuLi。
7. 权利要求5或6所述的方法，其中所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯或硼酸三甲酯；n为2,并且所述烷基锂试剂为n-BuLi。
8. 权利要求5所述的方法，其中通过对映体选择性地还原式10的化合物：
或其盐或通过在碱性条件下使R1′X与式4的化合物：
或其盐接触来制备式5的化合物或其盐，
其中X为离去基团。
9. 权利要求8所述的方法，其中采用H2和Naud催化剂或H2和Noyori催化剂来制备式5的化合物或其盐；并且n为2。
10. 权利要求8所述的方法，其中在碳酸盐或氢氧化物存在下，通过使式4的化合物或其盐与苄基溴接触来自制备式5的化合物或其盐。
11. 权利要求10所述的方法，其中在手性试剂存在下，通过使式2：
与硝基甲烷接触以形成式3的化合物：
然后将硝基还原为胺基来制备式4的化合物或其盐。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述手性试剂为1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺和Cu(OAc)2 ;并且n为2。
13. 权利要求8所述的方法，其中通过使HN(R1′)2与碱以及式9的化合物：
接触来制备式10的化合物或其盐。
14. 权利要求13的方法，其中通过式8的化合物：
的溴化反应来制备式9的化合物。
15. 一种包括下述步骤的方法：
a) 在手性试剂存在下使式2的化合物：
与硝基甲烷接触以制备式3的化合物：
;
其中R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5；
b) 将式3的化合物还原以形成式4的化合物：
或其盐；
c) 使式4的化合物或其盐与R1′X以及碱接触以形成式5的化合物：
或其盐，
其中R1′为保护基团并且X为离去基团；
d) 在n-BuLi存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；和
e) 使式6的化合物或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐：
其中R1′′ 为H或OH。
16. 权利要求15的方法，其中：
R1和每个R1′为苄基基团；
n为2;
所述手性试剂为Cu(OAc)2和1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-胺二盐酸盐；(4S)-4-乙基-2-{1-乙基-1-[(4S)-4-(1-甲基乙基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]丙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑；(S)-4-(叔丁基)-2-(2-((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)丙烷-2-基)-4,5-二氢噁唑；或N1,N2-二[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1,2-乙二胺；
X为离去基团，其选自Br、Cl、I、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基基团；
所述硼酸酯化试剂为硼酸异丙基频哪醇酯或硼酸三甲酯；并且所述去保护试剂为Pd/C催化剂、Pt/C催化剂或Pd/C + Pt/C催化剂的混合物存在下的氢化。
17. 一种包括下述步骤的方法：
a) 将式8的化合物：
溴化以形成式9的化合物：
其中R为H或OR1；R1为保护基团；并且n为0、1、2、3、4或5；
b) 使式9的化合物与HN(R1′)2接触以形成式10的化合物：
或其盐，
其中每个R1′为保护基团；
c) 对映体选择性地还原式10的化合物或其盐以形成式5的化合物：
或其盐；
d) 在n-BuLi 存在下，使式5的化合物或其盐与硼酸酯化试剂接触，该硼酸酯化试剂的特征在于下式：
以形成式6的化合物：
或其可药用盐，
其中每个R2独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基、或与它们所连接的氧原子一起形成5-或6-元环；并且R3为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基；并且
e) 使化合物6或其可药用盐与去保护试剂接触以形成式A的化合物或其可药用盐：
其中R1′′ 为H或OH。
18. 式6a的化合物：
或其可药用盐，其中R1′′ 为H或OH；并且R1′为保护基团。
19. 权利要求18所述的化合物，其中R1′为苄基、1-苯基乙基, 2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、或二苯基甲基；R1′′ 为OH；并且n为0、1、2或3。
20. 权利要求18或19所述的化合物，其中R1′为苄基并且n为2。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| EA038093B1 (ru) * | 2013-12-20 | 2021-07-05 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед | Способ лечения заболевания, вызванного инфекцией комплекса mycobacterium tuberculosis, с использованием (s)-(3-хлор-7,8-дигидро-2h-1,6,9-триокса-9a-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина или его фармацевтически приемлемой соли |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050148801A1 (en) * | 1996-02-12 | 2005-07-07 | Masakatsu Shibasaki | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for producing thereof |
| US20060106247A1 (en) * | 2002-12-02 | 2006-05-18 | Naud Frederic M | Catalytic hydrogenation of carbon-heteroatom double bonds |
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| US20100048570A1 (en) * | 2007-01-16 | 2010-02-25 | Kainos Medicine, Inc | Thiazolidine derivatives and methods for the preparation thereof |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050148801A1 (en) * | 1996-02-12 | 2005-07-07 | Masakatsu Shibasaki | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for producing thereof |
| US20060106247A1 (en) * | 2002-12-02 | 2006-05-18 | Naud Frederic M | Catalytic hydrogenation of carbon-heteroatom double bonds |
| WO2006096131A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Agency For Science, Technology And Research | Chiral bisoxazoline catalysts |
| US20100048570A1 (en) * | 2007-01-16 | 2010-02-25 | Kainos Medicine, Inc | Thiazolidine derivatives and methods for the preparation thereof |
| US20090227541A1 (en) * | 2007-06-20 | 2009-09-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AGNIESZKA ADAMCZYK-WOZ´NIAK: "《Benzoxaboroles – Old compounds with new applications》", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105492388A (zh) * | 2013-08-09 | 2016-04-13 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 |
| CN105492388B (zh) * | 2013-08-09 | 2018-12-21 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 |
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| CN107548398A (zh) * | 2015-02-12 | 2018-01-05 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 |
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