KR20130006506A

KR20130006506A - 벤즈옥사보롤을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20130006506A
Application number: KR1020127029254A
Authority: KR
Inventors: 조세 제이. 콘데; 안토니 존 코왈스키; 알렌 자자크 매튜
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2010-04-07
Filing date: 2011-04-06
Publication date: 2013-01-16
Also published as: US20160168168A1; SG184268A1; EP2555625B1; US20130035501A1; MX2012011632A; WO2011127143A1; US9243003B2; CN102821609B; AR080834A1; TW201202257A; CN102821609A; AU2011237681A1; AU2011237681B2; EA201290872A1; KR101508562B1; JP2013523826A; JP5603998B2; ES2710105T3; BR112012024682A2; BR112012024682B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 탈보호 시약을 접촉시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹ 및 각각의 R^1'은 보호기이고; R^1"은 H 또는 OH이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

Description

벤즈옥사보롤을 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING BENZOXABOROLES}

발명의 배경

본 발명은 벤즈옥사보롤 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 미국 특허 출원 번호 12/142,692호, 현재는 미국 특허 번호 7,816,344호에 개시된 (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올의 히드로클로라이드 염과 함께 다른 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 특징으로 한다:

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이러한 염 뿐만 아니라 이의 상응하는 컨쥬게이트 자유 염기는 항균제, 특히 그람 음성 병원체에 대한 항균제로서 유망함을 나타내었다. 따라서, 이러한 작용제 및 이의 염을 제조하는 대안적 방법을 발견하는 것이 유리할 것이다.

발명의 개요

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탈보호 조건하에서 탈보호시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹ 및 각각의 R^1'은 각각 보호기이고; R^1"은 H 또는 OH이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

두번째 양태에서, 본 발명은,

a) 키랄 시약의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물과 니트로메탄을 접촉시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

b) 화학식 3의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성시키는 단계;

c) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 R^1'X를 염기와 함께 접촉시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;

d) n-BuLi의 존재하에서 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 화학식

을 특징으로 하는 보릴화 시약(borylating reagent)을 접촉시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계; 및

e) 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탈보호시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹은 보호기이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R^1'은 보호기이고, X는 이탈기이고;

각각의 R²는 독립적으로 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이거나, 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고; R³는 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이고;

R^1"은 H 또는 OH이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은,

a) 하기 화학식 8의 화합물을 브롬화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성시키는 단계;

b) 화학식 9의 화합물과 HN(R^1')₂를 접촉시켜 하기 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;

c) 화학식 10의 화합물을 거울상선택성 환원(enantioselectively reducing)시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계;

을 특징으로 하는 보릴화 시약을 접촉시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계; 및

각각의 R^1'은 보호기이고;

각각의 R²는 독립적으로 C₁-C₆-알킬이거나, 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성[상기와 같음]하고; R³은 C₁-C₆-알킬이고;

R^1"은 H 또는 OH이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 6a를 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

상기 식에서, R^1"은 H 또는 OH이고; R^1'은 보호기이다.

발명의 상세한 설명

제 1 양태에서, 본 발명은 탈보호 조건하에서 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탈보호시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹ 및 각각의 R^1'은 보호기이고; R¹ ^"은 H 또는 OH이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

적합한 R¹ 보호기의 예는 -CH(R^a)-페닐-(R^b)_x, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐, -CH₂OCH₃, 또는 -CH₂OCH₂CH₂OCH₃ 기를 포함하고, 여기서 R^a는 H, C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬 또는 페닐이고; 각각의 R^b는 독립적으로 C₁-알킬옥시, C₂-알킬옥시, C₃-알킬옥시, C₄-알킬옥시; 또는 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬이고; x는 0, 1, 또는 2이다. 또 다른 양태에서, R¹은 벤질이다.

C₁-C₄-알킬은 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 및 t-부틸을 의미한다. 유사하게, C₁-C₄-알콕시는 C₁-알킬옥시, C₂-알킬옥시, C₃-알킬옥시, C₄-알킬옥시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 및 t-부톡시를 의미한다. C₁-C₆-알킬은 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬을 의미한다.

적합한 R^1' 보호기의 예는 -CH(R^b)-페닐-(R^c)_y를 포함하고; 이러한 기의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 및 디페닐메틸기를 포함하고; 또 다른 양태에서, 각각의 R^1'은 벤질이다.

적합한 탈보호 방법은 금속 촉매된 수소화반응, 촉매 전이 수소화반응, 또는 산 분해를 포함한다. R^1'이 벤질인 경우, 바람직한 탈보호 시약은 Pd/C 상 H₂, Pt/C 상 H₂, 팔라듐 히드록시드 상 H₂, 또는 암모늄 포르메이트 및 Pd/C를 포함한다.

또 다른 양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는, n은 2이다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 산부가염을 의미한다. 적합한 산부가염의 예는 무기산염 및 유기염이며; 적합한 무기염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 메타인산염, 질산염, 및 황산염을 포함하고; 적합한 유기산염의 예는 타르타르산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, 말산염, 락트산염, 푸마르산염, 벤조산염, 포름산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 말레산염, 석신산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 스테아르산염, 벤젠설폰산염, 브로모벤젠설폰산염, 및 p-톨루엔설폰산염을 포함한다. A의 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 HCl 염이다.

또 다른 양태에서, 화학식 6의 화합물은 HCl의 존재하에서 환원되어 화학식 A의 화합물의 히드로클로라이드염이 형성된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 6의 화합물은 알킬리튬, 예를 들어, n-BuLi, n-헥실리튬, 또는 2차-BuLi의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 보릴화 시약을 접촉시킴으로써 제조된다:

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보릴화 시약은 하기 화학식을 특징으로 한다:

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각각의 R²는 독립적으로 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이고, 각각의 R³은 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이다. 바람직하게는, 각각의 R²는 동일한 알킬기이고; 대안적으로, R²기는 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있는 5-원 또는 6-원 고리를 형성한다. 적합한 보릴화 시약의 예는 이소프로필피나콜보레이트, 2-(메톡시)-1,3,2-벤조디옥사보롤, 및 트리-C₁-보레이트, 트리-C₂-보레이트 및 트리-C₃-보레이트, 예를 들어, 트리이소프로필 보레이트 및 트리메틸 보레이트를 포함한다. 또 다른 양태에서, 보릴화 시약은 이소프로필피나콜보레이트 또는 트리메틸 보레이트이다.

화학식 5의 화합물 또는 이의 염은 염기성 조건하에서 R^1'X와 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 접촉시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, X는 적합한 이탈기, 예를 들어, Br, Cl, I, 토실, 또는 트리플릴(triflyl)기이다. 적합한 염기는 카보네이트, 예를 들어, 소듐 포타슘, 및 세슘 카보네이트, 또는 히드록시드, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 히드록시드를 포함한다.

화학식 4의 화합물 또는 이의 염은 키랄 시약의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물과 니트로메탄을 접촉시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성시킨 후, 니트로기를 아민기로 환원시킴으로써 제조될 수 있다:

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적합한 키랄 시약의 예는 적합한 촉매, 예를 들어, Co(OAc)₂, Cu(OAc)₂, CuCl₂, Zn(OTf)₂., 또는 Zn(Et)₂의 존재하에서의 1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 디-히드로클로라이드; (4S)-4-에틸-2-{1-에틸-1-[(4S)-4-(1-메틸에틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]프로필}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸; (S)-4-(3차-부틸)-2-(2-((S)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)프로판-2-일)-4,5-디히드로옥사졸; 또는 N1,N2-비스[(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1,2-에탄디아민을 포함한다.

적합한 니트로-환원제의 예는 수소의 존재하에서의 Pd/C, Pt/C 또는 이의 혼합물을 포함한다.

화학식 2의 화합물은 편리하게는 적합한 염기의 존재하에서의 R¹(CH₂)₃-X와 3-히드록시벤즈알데히드의 반응에 의해 제조되며, 상기 염기의 예는 히드록시드 및 카보네이트 염기를 포함한다.

대안적으로, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 10의 화합물 또는 이의 염의 거울상선택성 환원에 의해 제조될 수 있다:

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거울상선택성 환원 시약의 예는 H₂ 및 루테늄-기반 촉매, 로듐-기반 촉매 또는 이리듐-기반 촉매, 예를 들어, (S)-2-[(S _p)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]-4-이소프로필-2-옥사졸린 트리페닐포스핀 루테늄(II) 디클로라이드 착물(나우드(Naud) 촉매로도 공지됨); (R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl(노요리(Noyori) 촉매로도 공지됨), 또는 옥스아자보롤리딘-촉매된 보란 환원을 포함한다.

화학식 10의 화합물 또는 이의 염은 HN(R^1')₂와 하기 화학식 9의 화합물을 접촉시킴으로써 제조될 수 있다:

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화학식 9의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물의 브롬화반응에 의해 제조될 수 있다:

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적합한 브롬화 시약(brominating reagent)은 디클로로메탄 중 Br₂, NBS, 및 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드를 포함한다.

화합물 8은 3-히드록시아세토페논과 X(CH₂)₃-R¹ 및 적합한 염기를 접촉시킴으로써 제조되며, 상기 염기의 예는 히드록시드 및 카보네이트 염기를 포함한다.

반응식

하기 반응식은 일반적으로 본 발명의 방법을 예시한다. R¹ R^1', 및 X는 특별히 개시된 기에 제한되지 않고, 본 발명의 방법은 개시된 촉매, 염기, 환원제, 및 거울상선택성 시약에 제한되지 않는다.

반응식 1

반응식 1에 따르면, 3-히드록시벤즈알데히드(화합물 1)은 화합물 2를 형성하기에 충분한 조건하에서 적합한 염기의 존재하에서 XCH₂(CH₂)_nCH₂R과 접촉된다.

화합물 2는 니트로메탄 및 적합한 키랄 시약, 예를 들어, 적합한 촉매, 예를 들어, Cu(OAc)₂의 존재하에서의 1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 디-히드로클로라이드; (4S)-4-에틸-2-{1-에틸-1-[(4S)-4-(1-메틸에틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]프로필}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸; (S)-4-(3차-부틸)-2-(2-((S)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)프로판-2-일)-4,5-디히드로옥사졸; 또는 N1,N2-비스[(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1,2-에탄디아민을 이용하여 상응하는 (1S)-2-니트로-1-페닐에탄올(화합물 3)으로 전환된다. 화합물 3은 이후 상응하는 일차 아민(화합물 4)으로 전환된 후, R^1'X로 탈보호되어 화합물 5가 형성되며; 이러한 중간체는 자유 염기 또는 염, 바람직하게는 히드로클로라이드 염으로 분리될 수 있다.

화합물 5 또는 이의 염은 강한 염기, 예를 들어, n-BuLi, n-헥실리튬, 또는 2차-BuLi의 존재하에서 적합한 보릴화 시약으로 보릴화되어 화합물 6이 형성된다. 이러한 중간체는 탈보호되어 아미노메틸 벤즈옥사보롤, 바람직하게는 (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올이 형성된다. 이러한 생성물은 유리하게는 히드로클로라이드 염으로 분리되며, 이는 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

반응식 2

반응식 2에 따르면, 3-히드록시아세토페논(화합물 7)은 화합물 8을 형성하기에 충분한 조건하에서 적합한 염기의 존재하에서 XCH₂(CH₂)_nCH₂-R과 접촉된다. 적합한 브롬화 시약을 이용한 브롬화반응은 브로모케톤(화합물 9)을 형성시키고, 이는 차례로 보호된 아민(화합물 10)을 형성하기에 충분한 조건하에서 HN(R^1')₂와 접촉된다.

화합물 10 또는 이의 염은 거울상선택성 환원 조건하에서 상응하는 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올(화합물 5)로 거울상선택성으로 환원된다.

화합물 5 또는 이의 염은 이후 반응식 1에 기재된 바와 같이 보릴화 및 탈보호되어 아미노메틸 벤즈옥사보롤, 바람직하게는 (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올, 바람직하게는 히드로클로라이드 염으로 형성된다.

하기 실시예는 본 발명의 방법의 예시이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1 - (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 제조

1A. 3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)벤즈알데히드의 제조

3-L 반응 용기에 세슘 카보네이트(209.6 g), 3-히드록시벤즈알데히드(67.6 g), 디메틸포름아미드(DMF, 250 mL) 및 3-브로모프로필 페닐메틸 에테르(113.4 g)를 충전하고, 약 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(567 mL)을 첨가한 후, 3차-부틸 메틸 에테르(907 mL)를 첨가하였다. 하부 수성층을 분리시키고, 유기층을 1N 소듐 히드록시드(2 x 567 mL) 및 물(1 x 567 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 최소로 농축시킨 후, 에탄올(200 proof, 907 mL)을 첨가하고, 용액을 최소로 농축시키고, 1-μm 필터를 통해 여과시켰다.

1B. (1S)-2-니트로-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 제조

구리(II) 아세테이트 및 캄포르아미노메틸피리딘 비스-HCl 염(504 mg)을 반응기에 충전시킨 후, 에탄올(60 mL) 및 디이소프로필에틸아민(1.16 mL)을 충전시켰다. 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 에탄올 중의 3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)벤즈알데히드의 용액(15 mL 중 15 g)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -40℃로 냉각시키고, 이때 니트로메탄(33.9 g)을 -30℃ 아래로 온도를 유지하면서 반응물에 천천히 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(359 mg)을 첨가하였다. 반응 온도를 24-48시간 동안 -30℃에서 유지시켰다. 반응이 완료된 경우, 트리플루오로아세트산(952 mg)을 반응물에 충전시키고, 내용물을 1N HCl(75 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르(TBME, 150 mL)의 실온 용액을 함유하는 별개의 반응기로 옮겼다. 첨가가 완료된 후, 층이 분리되도록 하고, 수성상을 분리시켰다. 이후, 유기상을 물(75 mL)로 세척하고, 수성상을 분리시켰다. 이후, TBME 중의 생성물의 용액을 TBME로 헹구어진 실리카 겔(15 g)의 패드를 통해 여과시켰다. 생성물을 TBME 중의 용액으로 저온 보관하였고, 상기 TBME를 이후의 수소화반응 단계 전에 에탄올로 교환시켰다.

1C1. (1S)-2-아미노-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 제조

에탄올 용액 중의 (1S)-2-니트로-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올(160 mL 중 8 g)을 Pd(4%)/Pt(1%)/C 촉매(1.6 g)를 이용하여 수소화반응시켰다. 시작 물질 및 히드록실아민 중간체의 소모 후, 에탄올 중의 반응 생성물을 여과시켰다.

1C2. (1S)-2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올 히드로클로라이드의 제조

분말화된 포타슘 카보네이트(12.8 g)를 250-mL 반응기에 충전시킨 후, (1S)-2-아미노-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 에탄올 용액(100 mL 중 12.7 g)을 충전시켰다. 추가 에탄올(40 mL)을 슬러리로 충전시켰다. 벤질 브로마이드(15.9 g)를 반응기에 충전시키고, 슬러리를 18-24시간 동안 20-25℃에서 교반하고, 이 시간 후, 고체를 여과시키고, 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(50 mL)로 희석시킨 후, 50℃로 가열하였다. 농축된 HCl(3.52 mL)을 반응기에 충전시켜, 생성물의 HCl 염을 침전시켰다. 침전의 발생 시, 슬러리를 30분 동안 50℃에서 유지시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 추가 30분 동안 0℃에서 유지시켰다. 생성물을 여과시키고, 20% 수성 에탄올(약 60 mL)의 0℃ 용액으로 세척하였다.

1D. (3S)-3-{[비스(페닐메틸)아미노]메틸}-7-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올의 제조

(1S)-2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올 히드로클로라이드(20 g) 및 톨루엔(160 mL)을 250-mL 반응기에 충전시켰다. 내용물을 약 5분 동안 충분히 혼합시킨 후, 반응기를 진공하에 두고, 질소로 다시 충전시켜 혼합물을 탈기시키고; 이를 2회 반복하였다. 현탁액을 50-55℃로 가열하고, 이 시점에서 nBuLi(16.3 mL, 2.6 M)를 강한 혼합과 함께 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 혼합물을 50-55℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 시작 물질이 소모되는 것이 관찰되었다. 이후, 혼합물을 -20 내지 -40℃로 냉각시키고, 여기에 1.0 당량의 nBuLi(14.8 mL)를 온도를 -20℃ 아래로 유지시키는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 온도를 -30 내지 -40℃로 조정하고, 첨가 동안 온도를 -20℃ 아래로 유지시키면서 nBuLi(43 mL)를 가능한 한 신속히(10분 미만) 첨가하였다. 온도를 -20 내지 -25℃로 조정하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -75 내지 -80℃로 냉각시키고, 분취액을 CD₃OD로 직접 켄칭시켰다. 완료 후, LCMS에 의해 확인되는 바와 같이 중수소 혼입이 관찰되었고, THF(18 mL)를 직접 첨가한 후, 보레이트(36 mL)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 30분 내지 1시간에 걸쳐 15-25℃로 가온시킨 후, 5% 수성 NaHCO₃(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 강하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 케이크를 적어도 30 mL의 TBME로 헹구었다. 여과액을 분리시킨 후, 유기층을 물(100 mL)로 3회 또는 4회 세척하고, 마지막 세척은 적어도 1시간 동안 정치시켰다. 유기층을 약 40 mL로 농축시켰다.

1E. (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 제조

톨루엔 중 (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드 용액(약 46 mL)에 메탄올(200 mL), 물 중 1N HCl(42.5 mL), 및 5% Pd/C 촉매(2 g, 11 wt%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 및 100 psig에서 수소 가스로 처리하였다. 모노 N-벤질 아민 중간체의 소모 후, 반응 용액을 여과 보조물을 통해 여과시킨 후, 1 μm 여과시켰다. 이후, 미정제 생성물의 여과된 용액을 증류시키고, 2-프로판올(200 mL)을 첨가한 후, 최소 교반가능한 부피로 다시 증류시켰다. 이러한 농축된 용액을 실온에서 결정화시킨 후, 여과시키고, 2-프로판올로 세척하였다. ¹H NMR: (d4-메탄올, 400.13 MHz) d (ppm) 7.48 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 2.76, 8.77 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.11 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 5.47 Hz, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.87, 13.29 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 8.86, 13.29 Hz, 1 H), 2.00 (m, J = 6.13 Hz, 2 H). [M + H]⁺의 양성자화된 분자의 정확한 질량을 양성 이온 전기분무 이온화법(ion electrospray ionization)을 이용하여 m/z 238.1247로 측정하였다. 이러한 이온의 계산된 질량은 m/z 238.1251이었다. 키랄 순도는 키랄 HPLC를 이용하여 99.9%인 것으로 밝혀졌다.

실시예 2 - (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 제조

2A. 3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)벤즈알데히드의 제조

3-L 반응 용기에 포타슘 카보네이트(152 g), 3-히드록시벤즈알데히드(67.6 g), 디메틸포름아미드(DMF, 250 mL) 및 3-클로로프로필 페닐메틸 에테르(96.4g)를 충전시키고, 약 18시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 물(567 mL)을 첨가한 후, 3차-부틸 메틸 에테르(907 mL)를 첨가하였다. 하부 수성층을 분리시키고, 유기층을 1N 소듐 히드록시드(2 x 567 mL) 및 물(1 x 567 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 최소로 농축시키고, 이후 에탄올(200 proof, 907 mL)을 첨가하고, 용액을 최소로 농축시키고, 1 -μm 필터를 통해 여과시켰다.

2B. (1S)-2-니트로-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 제조

구리(II) 아세테이트 모노히드레이트(3.70 g, 0.05 eq) 및 비스-캄포르에틸렌디아민(N1,N2-비스[(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1,2-에탄디아민)(7.38 g, 0.06 eq)을 반응기에 충전시킨 후, 에탄올(200 mL, 2 vol)을 충전시켰다. 내용물을 약 1시간 동안 또는 모든 고체가 용해될때까지 50-60℃로 가열시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 교반시키고, 이 시점에서 에탄올 중 3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)벤즈알데히드의 용액(100 g, 50 mL 중 1 eq, 0.5 vol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -20℃로 냉각시키고, 여기서 온도를 -10℃ 아래로 유지시키면서 니트로메탄(112.7 g, 5 eq)을 반응물에 천천히 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(1.94 mL, 1.44 g, 0.03 eq)을 첨가하였다. 반응 온도를 약 22-30시간 동안 -10℃에서 유지시켰다. 반응이 완료된 후, 1N HCl(250 mL, 2.5 vol) 및 t-부틸 메틸 에테르(TBME, 500 mL, 5 vol)의 실온 용액을 반응 용기에 충전시켰다. 첨가 후, 내용물을 약 5분 동안 교반시키고, 20℃(약 실온)로 만든 후, 층을 분리시키고, 수성상을 분리시켰다. 이후, 유기상을 물(250 mL, 2.5 vol)로 2회 세척하고, 각 세척에서 수성상을 분리시켰다. 이후, TBME를 증류시키고, 무수 에탄올로 대체시켰다.

2C1. (1S)-2-아미노-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 제조

에탄올 용액 중 (1S)-2-니트로-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올(160 mL 중 8 g)을 Pd(4%)/Pt(1%)/C 촉매(1.6 g)를 이용하여 수소화반응시켰다. 시작 물질 및 히드록실아민 중간체의 소모 후, 에탄올 중 반응 생성물을 여과시켰다.

2C2. (1S)-2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올 히드로클로라이드의 제조

분말화된 포타슘 카보네이트(12.8 g)를 250-mL 반응기에 충전시킨 후, (1S)-2-아미노-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 에탄올 용액(100 mL 중 12.7 g)을 충전시켰다. 추가 에탄올(40 mL)을 슬러리에 충전시켰다. 벤질 브로마이드(15.9 g)를 반응기에 충전시키고, 슬러리를 18-24시간 동안 20-25℃에서 교반시키고, 이 시간 후, 고체를 여과시키고, 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(50 mL)로 희석시킨 후, 50℃로 가열시켰다. 농축된 HCl(3.52 mL)을 반응기에 충전시켜, 생성물의 HCl 염을 침전시켰다. 침전의 발생 시, 슬러리를 30분 동안 50℃에서 유지시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 추가 30분 동안 0℃에서 유지시켰다. 생성물을 여과시키고, 20% 수성 에탄올(약 60 mL)의 0℃ 용액으로 세척하였다.

2D. (3S)-3-{[비스(페닐메틸)아미노]메틸}-7-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올의 제조

2E. (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 제조

톨루엔 중 (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 용액(약 46 mL)에 메탄올(200 mL), 물 중 1N HCl(42.5 mL), 및 5% Pd/C 촉매(2 g, 11 wt%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 및 100 psig에서 수소 가스로 처리하였다. 모노 N-벤질 아민 중간체의 소모 후, 반응 용액을 여과 보조물을 통해 여과시킨 후, 1 μm 여과시켰다. 이후, 미정제 생성물의 여과된 용액을 증류시키고, 2-프로판올(200 mL)을 첨가한 후, 최소 교반가능한 부피로 다시 증류시켰다. 이러한 농축된 용액을 실온에서 결정화시킨 후, 여과시키고, 2-프로판올로 세척하였다. ¹H NMR: (d4-메탄올, 400.13 MHz) d (ppm) 7.48 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 2.76, 8.77 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.11 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 5.47 Hz, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.87, 13.29 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 8.86, 13.29 Hz, 1 H), 2.00 (m, J = 6.13 Hz, 2 H). [M + H]⁺의 양성자화된 분자의 정확한 질량을 양성 이온 전기분무 이온화법을 이용하여 m/z 238.1247로 측정하였다. 이러한 이온의 계산된 질량은 m/z 238.1251이었다. 키랄 순도는 키랄 HPLC를 이용하여 99.9%인 것으로 밝혀졌다.

실시예 3 - (3S)-3-(아미노메틸)-7-[(3-히드록시프로필)옥시]-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올 히드로클로라이드의 대안적 제조

3A. 1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에타논의 제조

주위 온도에서 디메틸포름아미드(18 mL) 중 3-히드록시아세토페논(5.5 g)의 용액에 3-브로모프로필 페닐메틸 에테르(9.25 g)를 첨가한 후, 세슘 카보네이트(17 g)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합시키고, 2N 소듐 히드록시드로 2회 세척하고, 염수로 4회 세척하고, 진공하에서 오일로 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다.

3B. 2-브로모-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에타논의 제조

테트라히드로푸란(50 mL) 중 1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에타논(10.59 g)의 용액에 메탄올(50 mL) 및 테트라히드로푸란(50 mL) 중 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(16 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 주위 온도에서 교반하고, 이 시점에서 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(0.89 g)를 첨가한 후, 0.6 g을 추가로 첨가하였다. 10% 수성 소듐 티오설페이트를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 최소 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 유기 용액을 수성 소듐 티오설페이트, 포화 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 오일로 농축시켜 표제 화합물을 생성시켰다.

3C. 2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에타논의 제조

2-브로모-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에타논(13.17 g), 디벤질아민(6.4 g) 및 디클로로메탄(25 mL)의 혼합물에 물(50 mL) 중 소듐 카보네이트(7.6 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 최소로 농축시키고, 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 희석 아세트산(4회) 및 0.1N 소듐 히드록시드로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 용액을 건조 농축시켰다. 오일을 메탄올로 세척하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.

3D: (1S)-2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올의 제조

테트라히드로푸란(10 mL) 중 2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]-에타논, 촉매 SK-N003-2z(나우드 촉매, 47 mg) 및 1M 소듐 히드록시드(2.085 mL)의 혼합물을 4시간 동안 150 psi의 수소하에서 정치시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 미정제 여과액을 3차-부틸 메틸 에테르-헥산(0-60%)으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일로서 요망되는 생성물을 생성시켰다.

3E: (3S)-3-{[비스(페닐메틸)아미노]메틸}-7-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)-2,1-벤즈옥사보롤-1(3H)-올의 제조

-20℃에서 5 mL의 톨루엔 중 (1S)-2-[비스(페닐메틸)아미노]-1-[3-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)페닐]에탄올(240 mg, 0.50 mmol)의 용액에 약 5분에 걸쳐 헥산(2.59 M, 0.67 mL) 중 1.75 mmol의 nBuLi를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 새로이 증류된 트리메틸보레이트(0.28 mL, 259 mg, 2.5 mmol)로 켄칭시켰다. 저온 배쓰(bath)를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후, 반응물을 10 mL의 TBME로 희석시킨 후, 5 mL의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 약 30분 동안 강하게 교반한 후, 유기층을 5 mL의 0.1M NaH₂P0₄로 세척한 후, 5 mL의 포화 NaHC0₃로 세척하였다. 이후, 유기층을 Na₂S0₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다.

Claims

하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 탈보호 시약을 접촉시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹ 및 각각의 R^1'은 각각 독립적으로 보호기이고; R^1"은 H 또는 OH이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제 1항에 있어서,
R이 OR¹이고;
R¹이 -CH(R^a)-페닐-(R^b)_x, 트리알킬실릴, 테트라히드로피라닐, -CH₂OCH₃, 또는 -CH₂OCH₂CH₂OCH₃ 기이고, 여기서 R^a가 H 또는 메틸이고; R^b가 메톡시 또는 C₁-알킬, C₂-알킬, 또는 C₃-알킬이고; x가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R^1'이 독립적으로 -CH(R^c)-페닐-(R^d)_y이고, 여기서 R^c가 H 또는 메틸이고, 각각의 R^d가 독립적으로 메톡시 또는 C₁-알킬, C₂-알킬, 또는 C₃-알킬이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고, y가 0, 1 또는 2인, 방법.
제 1항에 있어서, R이 OR¹이고; R¹ 및 각각의 R^1'이 벤질기이고; 탈보호 시약이 환원 시약이고; n이 1이고; 화학식 6의 화합물이 HCl의 존재하에서 환원되어 화학식 A의 화합물의 히드로클로라이드 염을 형성하는 방법.
제 3항에 있어서, 탈보호 시약이 H₂ 또는 이의 혼합물, 팔라듐 히드록시드 상 H₂, 또는 촉매 전이 수소화 시약(catalytic transfer hydrogenating reagent) 조건의 존재하에서의 Pd/C 또는 Pt/C인 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 화합물이 알킬리튬 시약의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 화학식
을 특징으로 하는 보릴화 시약(borylating reagent)을 접촉시킴으로써 제조되는 방법:

상기 식에서, 각각의 R²는 독립적으로 C₁-C₆-알킬이거나, 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고;
R³는 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이다.
제 5항에 있어서, 보릴화 시약이 이소프로필피나콜보레이트, 또는 트리-C₁-보레이트, 트리-C₂-보레이트 또는 트리-C₃-보레이트이고; n이 0 내지 3이고; 알킬 리튬 시약이 n-BuLi, n-헥실리튬, 또는 2차-BuLi인 방법.
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 보릴화 시약이 이소프로필피나콜보레이트 또는 트리메틸 보레이트이고; n이 2이고, 알킬 리튬 시약이 n-BuLi인 방법.
제 5항에 있어서, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이, 하기 화학식 10의 화합물 또는 이의 염의 거울상선택성 환원(enantioselective reduction), 또는 염기성 조건하에서의 R^1'X와 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 접촉에 의해 제조되는 방법:

상기 식에서, X는 이탈기이다.
제 8항에 있어서, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이 H₂와 나우드 촉매(Naud catalyst) 또는 H₂와 노요리 촉매(Noyori catalyst)를 이용하여 제조되고; n이 2인 방법.
제 8항에 있어서, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이 카보네이트 또는 히드록시드의 존재하에서 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 벤질 브로마이드를 접촉시켜 제조되는 방법.
제 10항에 있어서, 화학식 4의 화합물 또는 이의 염이 키랄 시약의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물과 니트로메탄을 접촉시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성시킨 후, 니트로기를 아민기로 환원시킴으로써 제조되는 방법:

.
제 11항에 있어서, 키랄 시약이 1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 디-히드로클로라이드; (4S)-4-에틸-2-{1-에틸-1-[(4S)-4-(1-메틸에틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]프로필}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸; (S)-4-(3차-부틸)-2-(2-((S)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)프로판-2-일)-4,5-디히드로옥사졸; 또는 N1,N2-비스[(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1,2-에탄디아민 및 Cu(OAc)₂이고; n이 2인 방법.
제 8항에 있어서, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염이 HN(R^1')₂와 염기 및 하기 화학식 9의 화합물을 접촉시켜 제조되는 방법:

.
제 13항에 있어서, 화학식 9의 화합물이 하기 화학식 8의 화합물의 브롬화반응(bromination)에 의해 제조되는 방법:

.
a) 키랄 시약의 존재하에서 하기 화학식 2의 화합물과 니트로메탄을 접촉시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 3의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;
c) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 R^1'X를 염기와 함께 접촉시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;
d) n-BuLi의 존재하에서 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 화학식
을 특징으로 하는 보릴화 시약을 접촉시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계; 및
e) 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 탈보호 시약을 접촉시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹은 보호기이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R^1'은 보호기이고, X는 이탈기이고;
각각의 R²는 독립적으로 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이거나, 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고; R³는 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이고;
R^1"은 H 또는 OH이다.
제 15항에 있어서,
R¹ 및 각각의 R^1'이 벤질기이고;
n이 2이고;
키랄 시약이 Cu(OAc)₂ 및 1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 디-히드로클로라이드; (4S)-4-에틸-2-{1-에틸-1-[(4S)-4-(1-메틸에틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]프로필}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸; (S)-4-(3차-부틸)-2-(2-((S)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)프로판-2-일)-4,5-디히드로옥사졸; 또는 N1,N2-비스[(1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1,2-에탄디아민이고;
X가 Br, Cl, I, 토실 또는 트리플릴(triflyl)로부터 선택된 이탈기이고;
보릴화 시약이 이소프로필피나콜보레이트 또는 트리메틸보레이트이고;
탈보호 시약이 Pd/C 촉매, Pt/C 촉매 또는 Pd/C + Pt/C 촉매의 혼합물의 존재하에서의 수소화반응인 방법.
a) 하기 화학식 8의 화합물을 브롬화반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성시키는 단계;
b) 화학식 9의 화합물과 HN(R^1')₂를 접촉시켜 하기 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;
c) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 거울상선택성 환원시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;
d) n-BuLi의 존재하에서 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 화학식
을 특징으로 하는 보릴화 시약을 접촉시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계; 및
e) 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 탈보호 시약을 접촉시켜 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:

상기 식에서, R은 H 또는 OR¹이고; R¹은 보호기이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R^1'은 보호기이고;
각각의 R²는 독립적으로 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이거나, 이들이 결합되는 산소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고; R³은 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬, C₆-알킬이고;
R^1"은 H 또는 OH이다.
하기 화학식 6a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서, R^1"은 H 또는 OH이고; R^1'은 보호기이다.
제 18항에 있어서, R^1'이 벤질, 1-페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 또는 디페닐메틸이고; R^1"이 OH이고; n이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
제 18항 또는 제 19항에 있어서, R^1'이 벤질이고, n이 2인 화합물.