JP2013523826A - ベンゾオキサボロールの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
Description
本発明はベンゾオキサボロール及びその調製方法に関する。
米国特許出願番号第12/142,692号、今や米国特許第7,816,344号であるが、これに開示されている、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの塩酸塩は、他の薬学的に許容される塩と共に、次式
により特徴付けられる。これらの塩並びに対応する共役遊離塩基は、抗菌剤、特にグラム陰性病原菌に対する抗菌剤として有望であることが示された。それゆえ、この薬剤及びその塩の代替の調製方法を発見することは有利なことである。
ある態様では、本発明は、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護して、式A
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
第2の態様では、本発明は、
a)式2
a)式2
の化合物と、ニトロメタンとを、キラル試薬の存在下で接触させて、式3
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1は保護基であり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
の化合物を形成するステップ、
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
(式中、R1'は、保護基であり、Xは脱離基である)
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
(式中、各R2は、独立に、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルであるか、又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって5又は6員環を形成し、及びR3は、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
(式中、R1''は、H又はOHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法である。
他の態様では、本発明は、
a)式8
a)式8
の化合物を、臭素化して、式9
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1は、保護基であり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
(式中、各R1'は保護基である)
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物をエナンチオ選択的に還元して、式5
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物をエナンチオ選択的に還元して、式5
の化合物を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
d)式5の化合物又はその塩と、次式
(式中、各R2は、独立に、C1-C6-アルキルであるか、又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって(上に示されているように)5又は6員環を形成し、及びR3は、C1-C6-アルキルである)
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
(式中、R1''は、H又はOHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法である。
他の態様では、本発明は、次式6a
(式中、R1''は、H又はOHであり、R1'は、保護基である)
で特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
で特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
第1の態様では、本発明は、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護して、式A
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
適切なR1保護基の例としては、-CH(Ra)-フェニル-(Rb)x、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、-CH2OCH3、又は-CH2OCH2CH2OCH3基(式中、Raは、H、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、又はフェニルであり、各Rbは、独立に、C1-アルコキシ、C2-アルコキシ、C3-アルコキシ、C4-アルコキシ、又はC1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキルであり、xは、0、1又は2である)が含まれる。他の態様では、R1は、ベンジルである。C1-C4-アルキルは、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルを指す。同様に、C1-C4-アルコキシは、C1-アルコキシ、C2-アルコキシ、C3-アルコキシ、C4-アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びt-ブトキシを指す。C1-C6-アルキルは、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルを指す。
適切なR1'保護基の例としては、-CH(Rb)-フェニル-(Rc)yが含まれる。そのような基の例としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、及びジフェニルメチル基が含まれる。他の態様では、各R1'は、ベンジルである。
適切な脱保護法としては、金属触媒水素化法、触媒的転移水素化法、又は酸分解が含まれる。R1'がベンジルの場合、好ましい脱保護試薬としては、Pd/C上H2、Pt/C上H2、水酸化パラジウム上H2、又は蟻酸アンモニウム及びPd/Cが含まれる。
他の態様では、nは、0、1、2又は3であり、好ましくは、nは、2である。
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩を指す。適切な酸付加塩の例は、無機酸の塩及び有機塩である。適切な無機酸の塩の例としては、塩素酸、臭素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が含まれる。適切な有機酸の塩の例としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、酪酸、フマル酸、安息香酸、蟻酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸の塩が含まれる。Aの薬学的に許容される塩は、好ましくは、HCl塩である。
他の態様では、式6の化合物は、HClの存在下で還元されて、式Aの化合物の塩酸塩が形成される。
本発明の他の態様では、式6の化合物は、式5
の化合物又はその塩と、ボリル化試薬とを、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム、又はsec-BuLiなどのアルキルリチウムの存在下で、接触させるステップにより調製される。
ボリル化試薬は、次式
により特徴付けられる。
各R2は、独立に、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルであり、各R3は、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルである。好ましくは、各R2は、同一のアルキル基である。代替としては、R2基は、それらが結合している酸素原子と一緒になって5又は6員環を形成し、それは場合により、縮合してアリール環となっていてもよい。適切なボリル化試薬の例としては、イソプロピルピナコールボレート、2-(メトキシ)-1,3,2-ベンゾジオキサボロール、及びトリイソプロピルボレート及びトリメチルボレートなどのトリC1-ボレート、トリC2-ボレート、及びトリC3-ボレートが含まれる。他の態様では、ボリル化試薬は、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートである。
式5の化合物又はその塩は、塩基性の条件下で、R1'Xと式4
(式中、Xは、Br、Cl、I、トシル、又はトリフリル基などの適切な脱離基である)
の化合物又はその塩とを接触させるステップにより調製され得る。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、カリウム及びセシウムなどの炭酸塩又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化物が含まれる。
の化合物又はその塩とを接触させるステップにより調製され得る。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、カリウム及びセシウムなどの炭酸塩又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化物が含まれる。
式4の化合物又はその塩は、式2
の化合物と、ニトロメタンとを、キラル試薬の存在下で接触させて、式3
の化合物を形成するステップ、
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップにより調製され得る。
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップにより調製され得る。
適切なキラル試薬の例としては、Co(OAc)2、Cu(OAc)2、CuCl2、Zn(OTf)2、又はZn(Et)2などの適切な触媒の存在下での、1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンが含まれる。
適切なニトロ基還元試薬の例としては、水素の存在下で、Pd/C、Pt/C又はこれらの混合物が含まれ得る。
式2の化合物は、便宜的には、適切な塩基の存在下で、R1(CH2)3-Xと3-ヒドロキシベンツアルデヒドとの反応により調製され、塩基の例としては、水酸化物及び炭酸塩塩基が含まれる。
代替として、式5の化合物又はその塩は、式10
の化合物又はその塩のエナンチオ選択的な還元により調製し得る。
エナンチオ選択的な還元試薬の例としては、H2及び(S)-2-[(SP)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]-4-イソプロピル-2-オキサゾリントリフェニルホスフィンルテニウム(II)ジクロリド錯体(Naud触媒としても公知である)、(R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl(Noyori触媒としても公知である)、又はオキサアザボロリジン触媒のボラン還元などのルテニウム-、ロジウム-又はイリジウム-ベースの触媒が含まれる。
式10の化合物又はその塩は、式9
の化合物とHN(R1')2とを接触させるステップにより調製され得る。
式9の化合物は、式8
の化合物を臭素化するステップにより調製され得る。
適切な臭素化試薬としては、ジクロロメタン中のBr2、NBS及びテトラn-ブチルアンモニウムトリブロミドが含まれる。
化合物8は、3-ヒドロキシアセトフェノンとX(CH2)3-R1及び適切な塩基とを接触させるステップにより調製され、塩基の例としては、水酸化物及び炭酸塩塩基が含まれる。
スキーム
以下のスキームは、全体として、本発明の方法を例示している。R1、R1'及びXは、特に開示されている基に限定されるわけではなく、同様に、方法は、開示されている触媒、塩基、還元試薬及びエナンチオ選択的試薬に限定されるわけではない。
以下のスキームは、全体として、本発明の方法を例示している。R1、R1'及びXは、特に開示されている基に限定されるわけではなく、同様に、方法は、開示されている触媒、塩基、還元試薬及びエナンチオ選択的試薬に限定されるわけではない。
スキーム1に従い、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(化合物1)が、化合物2を形成するために十分な条件の下で適切な塩基の存在下で、XCH2(CH2)nCH2Rと接触させられる。
化合物2は、ニトロメタン及び1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(t-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンなどの適切なキラル試薬を用いて、Cu(OAc)2などの適切な触媒の存在下で、対応する(1S)-2-ニトロ-1-フェニルエタノール(化合物3)に変換される。化合物3は、次いで、対応する一級アミン(化合物4)に変換され、次いで、R1'Xで保護されて、化合物5が形成される。この中間体は、遊離塩基又は塩として、好ましくは、塩酸塩として単離されてもよい。
化合物5又はその塩は、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム又はsec-BuLiなどの強塩基の存在下で、適切なボリル化試薬でボリル化され、化合物6が形成される。この中間体は、脱保護されて、アミノメチルベンゾオキサボロール、好ましくは、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールが形成される。この生成物は、塩酸塩として有利に単離され、再結晶によりさらに精製され得る。
スキーム2に従い、3-ヒドロキシアセトフェノン(化合物7)が、化合物8を形成するに十分な条件下で、適切な塩基の存在下で、XCH2(CH2)nCH2-Rと接触させられる。適切な臭素化剤での臭素化反応により、ブロモケトン(化合物9)の形成をもたらし、順に、保護されたアミン(化合物10)を形成するために十分な条件下で、HN(R1')2と接触させられる。
化合物10又はその塩は、エナンチオ選択的還元条件下で、対応する(1S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(化合物5)へエナンチオ選択的に還元される。
化合物5又はその塩は、次いで、ボリル化され、スキーム1で記載されたように脱保護され、アミノメチルベンゾオキサボロール、好ましくは、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールが、好ましくは、塩酸塩として形成される。
以下の実施例は本発明の方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
1A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
1A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
3Lの反応容器に、炭酸セシウム(209.6g)、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(67.6g)、ジメチルホルムアミド(DMF、250mL)及び3-ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(113.4g)を充填し、周囲温度で約18時間撹拌した。水(567mL)、続いてtert-ブチルメチルエーテル(907mL)を加えた。底部の水性層を分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム(567mLで2回)及び水(567mLで1回)で洗浄した。有機溶液を最少量まで濃縮し、その後、エタノール(200度、907mL)を加え、溶液を最少量まで濃縮し、1μmのフィルターを通してろ過した。
1B. (1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
酢酸銅(II)及びカンファーアミノメチルピリジンビス塩酸塩(504mg)を、反応容器に充填し、続いてエタノール(60mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.16mL)を加えた。内容物を室温で1時間撹拌し、その間に、3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドのエタノール中溶液(15g、15mL中)を充填した。反応混合物を-30℃〜-40℃にまで冷却し、温度を-30℃未満に保ちながら、反応物にニトロメタン(33.9g)を徐々に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(359mg)を加えた。反応温度を、24〜48時間、-30℃に保った。反応が完了した後、トリフルオロ酢酸(952mg)を反応物に充填し、内容物を、1NHCl(75mL)及びt-ブチルメチルエーテル(TBME、150mL)の室温溶液を含む別の反応容器に移した。添加が完了した後、層が分離するに任せ、水性相を除去した。有機相を水(75mL)で洗浄した後、水性相を除去した。次いで、生成物のTBME中溶液を、TBMEでリンスしたシリカゲル(15g)充填層を通してろ過した。生成物は、TBME中溶液として冷蔵し、続く水素化ステップの前にエタノールと交換した。
1C1. (1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
エタノール溶液中、(1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(8g、160mL中)を、Pd(4%)/Pt(1%)/C触媒(1.6g)を用いて水素化した。出発物質及びヒドロキシルアミン中間体の消費に伴い、エタノール中の反応生成物をろ過した。
1C2. (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩の調製
粉末化した炭酸カリウム(12.8g)を250mLの反応容器に充填し、続いて(1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(12.7g、100mL中)のエタノール溶液を加えた。スラリー中へ追加のエタノール(40mL)を充填した。臭化ベンジル(15.9g)を反応容器に充填し、スラリーを20〜25℃で、18〜24時間撹拌した。その後、固形分をろ過し、エタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、50℃に加熱した。濃塩酸(3.52mL)を反応容器に充填し、生成物の塩酸塩の沈殿を得た。沈殿の開始と同時にスラリーを、30分間50℃に保ち、次いで、0℃に冷却し、さらに30分間、0℃に保った。生成物をろ過し、0℃で、20%の水性メタノール溶液(約60mL)で洗浄した。
1D. (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩(20g)及びトルエン(160mL)を250mLの反応容器に充填した。内容物を約5分間で完全に混合し、その後、反応容器を真空下において混合物を脱ガスし、窒素で埋め戻した。これを2回行った。懸濁液を50〜55℃に加熱し、その間にn-BuLi(16.3mL、2.6M)を約1時間にわたって激しく撹拌しながら加えた。次いで、混合物を、50〜55℃で約1時間撹拌した。その間に、出発物質が消費されるのが観察された。次いで、混合物を、-20〜-40℃に冷却し、1.0当量のn-BuLi(14.8mL)を、温度を-20℃未満に保持できる速度で加えた。添加の完了後、温度を-30〜-40℃に調整し、n-BuLi(43mL)を、添加の間温度は-20℃未満に保持したまま、できるだけ迅速に(<10分)加えた。温度を-20〜-25℃に調整し、1時間撹拌した。混合物を-75〜-80℃に冷却し、全量を直接CD3OD中で急冷した。LCMSで調べて重水素導入の完了が観測された後、THF(18mL)を直接添加し、続いてホウ酸塩(36mL)を急いで加えた。混合物を、30分〜1時間の間に15〜25℃に温め、次いで5%のNaHCO3水溶液(200mL)を加え、混合物を約15分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを少なくとも30mLのTBMEで洗浄した。ろ液が分離するに任せ、次いで、有機層を水(100mL)で3、4回洗浄し、最終洗浄物を少なくとも1時間、沈むに任せた。有機層を約40mLに濃縮した。
1E. (3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
トルエン中の(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩(約46mL)の溶液に、メタノール(200mL)、1NHCl水溶液(42.5mL)及び5% Pd/C触媒(2g、11wt%)を加えた。得られた混合物を、50℃、100psigの水素ガスで処理した。モノN-ベンジルアミン中間体の消費後に、ろ過材を通して反応溶液をろ過し、次いで1μmのろ過を行った。次いで、粗生成物のろ液を蒸留し、2-プロパノール(200mL)を加え、最小撹拌可能容量まで再び蒸留した。この濃厚溶液を室温で結晶化させ、次いでろ過して2-プロパノールで洗浄した。1H NMR: (d4-メタノール, 400.13MHz) d (ppm) 7.48 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.21Hz, 1H), 5.37 (dd, J=2.76, 8.77Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.11Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.47Hz, 2H), 3.59 (dd, J=2.87, 13.29Hz, 1H), 2.92 (dd, J=8.86, 13.29Hz, 1H), 2.00 (m, J=6.13Hz, 2H).正イオン電子スプレイイオン化を用いてプロトン化分子[M+H]+の正確な質量が、m/z 238.1247と測定された。このイオンの計算質量は、m/z 238.1251である。キラル純度は、キラルHPLCを用いて、99.9%であることが判った。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
2A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
2A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
3Lの反応容器に、炭酸カリウム(152g)、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(67.6g)、ジメチルホルムアミド(DMF、250mL)及び3-クロロプロピルフェニルメチルエーテル(96.4g)を充填し、90℃で約18時間撹拌した。水(567mL)、続いてtert-ブチルメチルエーテル(907mL)を加えた。底部の水性層を分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム(567mLで2回)及び水(567mLで1回)で洗浄した。有機溶液を最少量まで濃縮し、その後エタノール(200度、907mL)を加え、溶液を最少量まで濃縮し、1μmろ紙でろ過した。
2B. (1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
酢酸銅(II)一水和物(3.70g、0.05当量)及びビスカンファーエチレンジアミン(N1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミン)(7.38g、0.06当量)を反応容器に充填し、続いてエタノール(200mL、2容量)を加えた。内容物を、約1時間で50〜60℃に、又はすべての固体が溶解するまで温め、次いで、室温に冷却し撹拌した。その間、3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドのエタノール溶液(100g、1当量を50mL、0.5容量中)を充填した。反応混合物を、-10〜-20℃に冷却し、温度を-10℃未満に保ちながら、反応物にニトロメタン(112.7g、5当量)を徐々に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.94mL、1.44g、0.03当量)を加えた。反応温度を、約22〜30時間、-10℃に保った。反応が完了した後、1NHCl(250mL、2.5容量)及びt-ブチルメチルエーテル(TBME、500mL、5容量)の室温の溶液を反応容器に充填した。添加に続いて、内容物を約5分間撹拌し、20℃(ほぼ室温)にし、層が分離するに任せ、水性相を除去した。次いで、有機相を水(250mL、2.5容量)で2回洗浄したが、毎回、水性相を除いた。次いで、TBMEを蒸留して除き、脱水エタノールで置換した。
2C1. (1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
(1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールのエタノール中溶液(8g、160mL中)を、Pd(4%)/Pt(1%)/C触媒(1.6g)を用いて水素化した。出発物質及びヒドロキシルアミン中間体の消費後に、エタノール中の反応生成物をろ過した。
2C2. (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩の調製
粉末化した炭酸カリウム(12.8g)を250mLの反応容器に充填し、続いて(1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(12.7g、100mL中)のエタノール溶液を加えた。スラリー中へ追加のエタノール(40mL)を充填した。臭化ベンジル(15.9g)を反応容器に充填し、スラリーを20〜25℃で、18〜24時間撹拌した。その後、固形分をろ過し、エタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、50℃に加熱した。濃塩酸(3.52mL)を反応容器に充填し、生成物の塩酸塩の沈殿を得た。沈殿の開始と同時にスラリーを、30分間50℃に保ち、次いで、0℃に冷却し、さらに30分間、0℃に保った。生成物をろ過し、0℃で、20%の水性メタノール溶液(約60mL)で洗浄した。
2D. (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩(20g)及びトルエン(160mL)を250mLの反応容器に充填した。内容物を約5分間で完全に混合し、その後、反応容器を真空下において混合物を脱ガスし、窒素で埋め戻した。これを2回行った。懸濁液を50〜55℃に加熱し、その間にn-BuLi(16.3mL、2.6M)を約1時間にわたって激しく撹拌しながら加えた。混合物を、50〜55℃で約1時間撹拌した。その間に、出発物質が消費されるのが観察された。次いで、混合物を、-20〜-40℃に冷却し、1.0当量のn-BuLi(14.8mL)を、温度を-20℃未満に保持できる速度で加えた。添加の完了後、温度を-30〜-40℃に調整し、n-BuLi(43mL)を、添加の間温度は-20℃未満に保持したまま、できるだけ迅速に(<10分)加えた。温度を-20〜-25℃に調整し、1時間撹拌した。混合物を-75〜-80℃に冷却し、全量を直接CD3OD中で急冷した。LCMSで調べて重水素導入の完了が観測された後、THF(18mL)を直接添加し、続いてホウ酸塩(36mL)を急いで加えた。混合物を、30分〜1時間の間に15〜25℃に温め、次いで5%のNaHCO3水溶液(200mL)を加え、混合物を約15分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを少なくとも30mLのTBMEで洗浄した。ろ液が分離するに任せ、次いで、有機層を水(100mL)で3、4回洗浄し、最終洗浄物を少なくとも1時間、沈むに任せた。有機層を約40mLに濃縮した。
2E. (3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
トルエン中の(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩(約46mL)の溶液に、メタノール(200mL)、1NHCl水溶液(42.5mL)及び5% Pd/C触媒(2g、11wt%)を加えた。得られた混合物を、50℃、100psigの水素ガスで処理した。モノN-ベンジルアミン中間体の消費後に、ろ過材を通して反応溶液をろ過し、次いで1μmのろ過を行った。粗生成物のろ液を蒸留し、2-プロパノール(200mL)を加え、最小撹拌可能容量まで再び蒸留した。この濃厚溶液を室温で結晶化させ、次いでろ過して2-プロパノールで洗浄した。1H NMR: (d4-メタノール, 400.13MHz) d (ppm) 7.48 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.21Hz, 1H), 5.37 (dd, J=2.76, 8.77Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.11Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.47Hz, 2H), 3.59 (dd, J=2.87, 13.29Hz, 1H), 2.92 (dd, J=8.86, 13.29Hz, 1H), 2.00 (m, J=6.13Hz, 2H).正イオン電子スプレイイオン化を用いてプロトン化分子[M+H]+の正確な質量が、m/z 238.1247と測定された。このイオンの計算質量は、m/z 238.1251である。キラル純度は、キラルHPLCを用いて、99.9%であることが判った。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の代替調製法
3A. 1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
3A. 1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
ジメチルホルムアミド(18mL)中の3-ヒドロキシアセトフェノン(5.5g)の溶液に、周囲温度で、3-ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(9.25g)を添加し、続いて炭酸セシウム(17g)を加えた。懸濁液を24時間撹拌し、水、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、2N水酸化ナトリウムで2回、塩水で4回洗浄し、減圧下でオイルにまで濃縮し、表題化合物を得た。
3B. 2-ブロモ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン(10.59g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド(16g)を加えた。反応物を45分間周囲温度で撹拌し、その間に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(0.89g)を、続いて、追加の0.6gを加えた。反応物に、ナトリウムチオサルフェートの10%水溶液を加え、混合物を、減圧下で最少量まで濃縮した。酢酸エチルを加え、得られた有機溶液をナトリウムチオサルフェート水溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウム及び塩水で飽和させ、オイルにまで濃縮して表題化合物を得た。
3C. 2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
2-ブロモ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン(13.17g)、ジベンジルアミン(6.4g)及びジクロロメタン(25mL)の混合物を、水中(50mL)の炭酸ナトリウム(7.6g)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で1夜撹拌した。有機層を分離し最少量まで濃縮し、tert-ブチルメチルエーテルを加えた。有機層を希薄酢酸で(4回)、0.1N水酸化ナトリウムで1回、塩水で1回洗浄した。有機溶液を乾燥まで濃縮した。オイルをメタノールで洗浄し、クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
3D: (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン、触媒SK-N003-2z(Naud触媒、47mg)及び1M水酸化ナトリウム(2.085mL)の混合物を、4時間、150psiの水素下に置いた。次いで、シリカゲルを通して反応混合物をろ過した。粗ろ液を、tert-ブチルメチルエーテル-ヘキサン(0-60%)を用いるクロマトグラフィー溶出で精製して所望の生成物を黄色のオイルとして得た。
3E: (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
5mLのトルエン中の(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(240mg、0.50mmol)を、-20℃で、約5分間で、ヘキサン(2.59M、0.67mL)中のn-BuLi、1.75mmolに加えた。次いで、混合物を2時間撹拌し、新しく蒸留したトリメチルボレート(0.28mL、259mg、2.5mmol)で急冷した。冷温浴を取り除き、混合物を室温に温めた。反応物を10mLのTBMEで希釈し、次いで、飽和NaHCO3溶液5mLを加えた。約30分間激しく撹拌した後、有機層を5mLの0.1MNaH2PO4、次いで5mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。
Claims (20)
- 式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法。 - Rが、OR1であり、
R1が、-CH(Ra)-フェニル-(Rb)x、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、-CH2OCH3、又は-CH2OCH2CH2OCH3基(式中、Raは、H又はメチルであり、Rbは、メトキシ又はC1-アルキル、C2-アルキル、若しくはC3-アルキルであり、xは、0、1又は2である)であり、及び
各R1'が、独立に、-CH(Rc)-フェニル-(Rd)y(式中、Rcは、H又はメチルであり、各Rdは、独立に、メトキシ又はC1-アルキル、C2-アルキル、若しくはC3-アルキルであり、nは、0、1、2又は3であり、yは、0、1又は2である)である、請求項1に記載の方法。 - Rが、OR1であり、R1及び各R1'が、ベンジル基であり、脱保護試薬が還元試薬であり、nが1であり、並びに式6の化合物をHClの存在下で還元して式Aの化合物の塩酸塩を形成する、請求項1に記載の方法。
- 脱保護試薬が、H2存在下でのPd/C若しくはPt/C又はそれらの混合物、水酸化パラジウム上のH2、又は触媒的移動水素化試薬条件である、請求項3に記載の方法。
- 式6の化合物が、式5
で特徴付けられるボリル化試薬とを、アルキルリチウム試薬の存在下で、接触させるステップにより調製される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 - ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリC1-ボレート、トリC2-ボレート、若しくはトリC3-ボレートであり、nが、0〜3であり、アルキルリチウム試薬が、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム、又はsec-BuLiである、請求項5に記載の方法。
- ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートであり、nが、2であり、アルキルリチウム試薬が、n-BuLiである、請求項5又は6に記載の方法。
- 式5の化合物又はその塩が、
式10
塩基性の条件下で、R1'X(式中、Xは脱離基である)と式4
のいずれかにより調製される、請求項5に記載の方法。 - 式5の化合物又はその塩が、H2及びNaud触媒又はH2及びNoyori触媒を用いて調製され、nが、2である、請求項8に記載の方法。
- 式5の化合物又はその塩が、炭酸塩又は水酸化物の存在下で、式4の化合物又はその塩と臭化ベンジルとを接触させるステップにより調製される、請求項8に記載の方法。
- 式4の化合物又はその塩が、式2
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップ
により調製される、請求項10に記載の方法。 - キラル試薬が、1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミン及びCu(OAc)2であり、nが、2である、請求項11に記載の方法。
- 式10の化合物又はその塩が、HN(R1')2と、塩基及び式9
- 式9の化合物が、式8
- a)式2
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法。 - R1及び各R1'が、ベンジル基であり、
nが、2であり、
キラル試薬が、Cu(OAc)2及び1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンであり、
Xが、Br、Cl、I、トシル、又はトリフリルから選択される脱離基であり、
ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートであり、並びに
脱保護試薬が、Pd/C触媒、Pt/C触媒又はPd/C+Pt/C触媒の混合物の存在下での水素化である、請求項15に記載の方法。 - a)式8
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物又はその塩をエナンチオ選択的に還元して、式5
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法。 - 式6a
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1'が、ベンジル、1-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、又はジフェニルメチルであり、R1''は、OHであり、nは、0、1、2又は3である、請求項18の化合物。
- R1'がベンジルであり、nが2である、請求項18又は19のいずれかに記載の化合物。
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