JP2013523826A - ベンゾオキサボロールの調製方法 - Google Patents
ベンゾオキサボロールの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013523826A JP2013523826A JP2013503880A JP2013503880A JP2013523826A JP 2013523826 A JP2013523826 A JP 2013523826A JP 2013503880 A JP2013503880 A JP 2013503880A JP 2013503880 A JP2013503880 A JP 2013503880A JP 2013523826 A JP2013523826 A JP 2013523826A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- salt
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical group [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims description 8
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N boric acid 2,3,5-trimethylhexane-2,3-diol Chemical group OB(O)O.CC(C)CC(C)(O)C(C)(C)O YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TZQKYWPCHKBXIL-VHSXEESVSA-N (4s)-2-[2-[(4s)-4-tert-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]propan-2-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C[C@H]1COC(C(C)(C)C=2OC[C@@H](N=2)C(C)(C)C)=N1 TZQKYWPCHKBXIL-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 4
- ZCRAZOVARZXHRS-QWHCGFSZSA-N (4s)-2-[3-[(4s)-4-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]pentan-3-yl]-4-propan-2-yl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC[C@H]1COC(C(CC)(CC)C=2OC[C@@H](N=2)C(C)C)=N1 ZCRAZOVARZXHRS-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- SUSSVOWMIIIKOC-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.CC1(C)C(C2)CCC1(C)C2NCC1=CC=CC=N1 SUSSVOWMIIIKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- PEWXNMCGBVYPJH-YMDUPTGGSA-N n,n'-bis[(1r,3r,4r)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C([C@](C1(C)C)([H])C2)C[C@@]1(C)[C@@H]2NCCN[C@H]1[C@@](C)(C2(C)C)CC[C@]2([H])C1 PEWXNMCGBVYPJH-YMDUPTGGSA-N 0.000 claims description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- FPJDYKLJHXRMJX-GOSISDBHSA-N (1s)-2-nitro-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanol Chemical compound [O-][N+](=O)C[C@@H](O)C1=CC=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 FPJDYKLJHXRMJX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 5
- GYELJXUKGFAHSI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylmethoxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 GYELJXUKGFAHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CC(C)(*)CC(C)(C)COc1c(B(O)O[C@@]2CN(*)*)c2ccc1 Chemical compound CC(C)(*)CC(C)(C)COc1c(B(O)O[C@@]2CN(*)*)c2ccc1 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BZGVJCBWANLWMD-RYWNGCACSA-N (1s)-2-(dibenzylamino)-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](O)C=1C=C(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BZGVJCBWANLWMD-RYWNGCACSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BCHCDCBIKQGJDA-GOSISDBHSA-N (1s)-2-amino-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 BCHCDCBIKQGJDA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- FEYOMCNLHKOTHW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 FEYOMCNLHKOTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXNSJOSKPBSPOR-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PXNSJOSKPBSPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAANRKHWWCAMPD-JGCGQSQUSA-N (1s)-2-(dibenzylamino)-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C([C@@H](O)C=1C=C(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JAANRKHWWCAMPD-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 2
- WXYSNOQSBVUDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(OCCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 WXYSNOQSBVUDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-amino-1-phenylethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XUEWIQNQPBSCOR-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-nitro-1-phenylethanol Chemical compound [O-][N+](=O)C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 XUEWIQNQPBSCOR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAYSBNMMPGRGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OB(OC)OC2=C1 SXAYSBNMMPGRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropoxymethylbenzene Chemical compound ClCCCOCC1=CC=CC=C1 XYQPOKBAQDQMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- SYNNZCKPNZXLQV-UHFFFAOYSA-N boric acid;trimethyl borate Chemical compound OB(O)O.COB(OC)OC SYNNZCKPNZXLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SUCQPHMWFOCTTR-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Ru]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SUCQPHMWFOCTTR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B31/00—Reduction in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
Description
本発明はベンゾオキサボロール及びその調製方法に関する。
米国特許出願番号第12/142,692号、今や米国特許第7,816,344号であるが、これに開示されている、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの塩酸塩は、他の薬学的に許容される塩と共に、次式
により特徴付けられる。これらの塩並びに対応する共役遊離塩基は、抗菌剤、特にグラム陰性病原菌に対する抗菌剤として有望であることが示された。それゆえ、この薬剤及びその塩の代替の調製方法を発見することは有利なことである。
ある態様では、本発明は、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護して、式A
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
第2の態様では、本発明は、
a)式2
a)式2
の化合物と、ニトロメタンとを、キラル試薬の存在下で接触させて、式3
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1は保護基であり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
の化合物を形成するステップ、
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
(式中、R1'は、保護基であり、Xは脱離基である)
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
(式中、各R2は、独立に、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルであるか、又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって5又は6員環を形成し、及びR3は、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
(式中、R1''は、H又はOHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法である。
他の態様では、本発明は、
a)式8
a)式8
の化合物を、臭素化して、式9
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1は、保護基であり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
(式中、各R1'は保護基である)
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物をエナンチオ選択的に還元して、式5
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物をエナンチオ選択的に還元して、式5
の化合物を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
d)式5の化合物又はその塩と、次式
(式中、各R2は、独立に、C1-C6-アルキルであるか、又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって(上に示されているように)5又は6員環を形成し、及びR3は、C1-C6-アルキルである)
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、並びに
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩を脱保護して、式A
(式中、R1''は、H又はOHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法である。
他の態様では、本発明は、次式6a
(式中、R1''は、H又はOHであり、R1'は、保護基である)
で特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
で特徴付けられる化合物又はその薬学的に許容される塩である。
第1の態様では、本発明は、式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、脱保護条件下で脱保護して、式A
(式中、Rは、H又はOR1であり、R1及び各R1'は保護基であり、R1''は、H又はOHであり、nは、0、1、2、3、4又は5である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法である。
適切なR1保護基の例としては、-CH(Ra)-フェニル-(Rb)x、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、-CH2OCH3、又は-CH2OCH2CH2OCH3基(式中、Raは、H、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、又はフェニルであり、各Rbは、独立に、C1-アルコキシ、C2-アルコキシ、C3-アルコキシ、C4-アルコキシ、又はC1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキルであり、xは、0、1又は2である)が含まれる。他の態様では、R1は、ベンジルである。C1-C4-アルキルは、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルを指す。同様に、C1-C4-アルコキシは、C1-アルコキシ、C2-アルコキシ、C3-アルコキシ、C4-アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びt-ブトキシを指す。C1-C6-アルキルは、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルを指す。
適切なR1'保護基の例としては、-CH(Rb)-フェニル-(Rc)yが含まれる。そのような基の例としては、ベンジル、1-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、及びジフェニルメチル基が含まれる。他の態様では、各R1'は、ベンジルである。
適切な脱保護法としては、金属触媒水素化法、触媒的転移水素化法、又は酸分解が含まれる。R1'がベンジルの場合、好ましい脱保護試薬としては、Pd/C上H2、Pt/C上H2、水酸化パラジウム上H2、又は蟻酸アンモニウム及びPd/Cが含まれる。
他の態様では、nは、0、1、2又は3であり、好ましくは、nは、2である。
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩を指す。適切な酸付加塩の例は、無機酸の塩及び有機塩である。適切な無機酸の塩の例としては、塩素酸、臭素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が含まれる。適切な有機酸の塩の例としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、酪酸、フマル酸、安息香酸、蟻酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸の塩が含まれる。Aの薬学的に許容される塩は、好ましくは、HCl塩である。
他の態様では、式6の化合物は、HClの存在下で還元されて、式Aの化合物の塩酸塩が形成される。
本発明の他の態様では、式6の化合物は、式5
の化合物又はその塩と、ボリル化試薬とを、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム、又はsec-BuLiなどのアルキルリチウムの存在下で、接触させるステップにより調製される。
ボリル化試薬は、次式
により特徴付けられる。
各R2は、独立に、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルであり、各R3は、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキルである。好ましくは、各R2は、同一のアルキル基である。代替としては、R2基は、それらが結合している酸素原子と一緒になって5又は6員環を形成し、それは場合により、縮合してアリール環となっていてもよい。適切なボリル化試薬の例としては、イソプロピルピナコールボレート、2-(メトキシ)-1,3,2-ベンゾジオキサボロール、及びトリイソプロピルボレート及びトリメチルボレートなどのトリC1-ボレート、トリC2-ボレート、及びトリC3-ボレートが含まれる。他の態様では、ボリル化試薬は、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートである。
式5の化合物又はその塩は、塩基性の条件下で、R1'Xと式4
(式中、Xは、Br、Cl、I、トシル、又はトリフリル基などの適切な脱離基である)
の化合物又はその塩とを接触させるステップにより調製され得る。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、カリウム及びセシウムなどの炭酸塩又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化物が含まれる。
の化合物又はその塩とを接触させるステップにより調製され得る。適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、カリウム及びセシウムなどの炭酸塩又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化物が含まれる。
式4の化合物又はその塩は、式2
の化合物と、ニトロメタンとを、キラル試薬の存在下で接触させて、式3
の化合物を形成するステップ、
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップにより調製され得る。
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップにより調製され得る。
適切なキラル試薬の例としては、Co(OAc)2、Cu(OAc)2、CuCl2、Zn(OTf)2、又はZn(Et)2などの適切な触媒の存在下での、1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンが含まれる。
適切なニトロ基還元試薬の例としては、水素の存在下で、Pd/C、Pt/C又はこれらの混合物が含まれ得る。
式2の化合物は、便宜的には、適切な塩基の存在下で、R1(CH2)3-Xと3-ヒドロキシベンツアルデヒドとの反応により調製され、塩基の例としては、水酸化物及び炭酸塩塩基が含まれる。
代替として、式5の化合物又はその塩は、式10
の化合物又はその塩のエナンチオ選択的な還元により調製し得る。
エナンチオ選択的な還元試薬の例としては、H2及び(S)-2-[(SP)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]-4-イソプロピル-2-オキサゾリントリフェニルホスフィンルテニウム(II)ジクロリド錯体(Naud触媒としても公知である)、(R)-BINAP-Ru-(R,R)-(+)-DPEN Cl(Noyori触媒としても公知である)、又はオキサアザボロリジン触媒のボラン還元などのルテニウム-、ロジウム-又はイリジウム-ベースの触媒が含まれる。
式10の化合物又はその塩は、式9
の化合物とHN(R1')2とを接触させるステップにより調製され得る。
式9の化合物は、式8
の化合物を臭素化するステップにより調製され得る。
適切な臭素化試薬としては、ジクロロメタン中のBr2、NBS及びテトラn-ブチルアンモニウムトリブロミドが含まれる。
化合物8は、3-ヒドロキシアセトフェノンとX(CH2)3-R1及び適切な塩基とを接触させるステップにより調製され、塩基の例としては、水酸化物及び炭酸塩塩基が含まれる。
スキーム
以下のスキームは、全体として、本発明の方法を例示している。R1、R1'及びXは、特に開示されている基に限定されるわけではなく、同様に、方法は、開示されている触媒、塩基、還元試薬及びエナンチオ選択的試薬に限定されるわけではない。
以下のスキームは、全体として、本発明の方法を例示している。R1、R1'及びXは、特に開示されている基に限定されるわけではなく、同様に、方法は、開示されている触媒、塩基、還元試薬及びエナンチオ選択的試薬に限定されるわけではない。
スキーム1に従い、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(化合物1)が、化合物2を形成するために十分な条件の下で適切な塩基の存在下で、XCH2(CH2)nCH2Rと接触させられる。
化合物2は、ニトロメタン及び1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(t-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンなどの適切なキラル試薬を用いて、Cu(OAc)2などの適切な触媒の存在下で、対応する(1S)-2-ニトロ-1-フェニルエタノール(化合物3)に変換される。化合物3は、次いで、対応する一級アミン(化合物4)に変換され、次いで、R1'Xで保護されて、化合物5が形成される。この中間体は、遊離塩基又は塩として、好ましくは、塩酸塩として単離されてもよい。
化合物5又はその塩は、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム又はsec-BuLiなどの強塩基の存在下で、適切なボリル化試薬でボリル化され、化合物6が形成される。この中間体は、脱保護されて、アミノメチルベンゾオキサボロール、好ましくは、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールが形成される。この生成物は、塩酸塩として有利に単離され、再結晶によりさらに精製され得る。
スキーム2に従い、3-ヒドロキシアセトフェノン(化合物7)が、化合物8を形成するに十分な条件下で、適切な塩基の存在下で、XCH2(CH2)nCH2-Rと接触させられる。適切な臭素化剤での臭素化反応により、ブロモケトン(化合物9)の形成をもたらし、順に、保護されたアミン(化合物10)を形成するために十分な条件下で、HN(R1')2と接触させられる。
化合物10又はその塩は、エナンチオ選択的還元条件下で、対応する(1S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(化合物5)へエナンチオ選択的に還元される。
化合物5又はその塩は、次いで、ボリル化され、スキーム1で記載されたように脱保護され、アミノメチルベンゾオキサボロール、好ましくは、(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールが、好ましくは、塩酸塩として形成される。
以下の実施例は本発明の方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
1A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
1A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
3Lの反応容器に、炭酸セシウム(209.6g)、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(67.6g)、ジメチルホルムアミド(DMF、250mL)及び3-ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(113.4g)を充填し、周囲温度で約18時間撹拌した。水(567mL)、続いてtert-ブチルメチルエーテル(907mL)を加えた。底部の水性層を分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム(567mLで2回)及び水(567mLで1回)で洗浄した。有機溶液を最少量まで濃縮し、その後、エタノール(200度、907mL)を加え、溶液を最少量まで濃縮し、1μmのフィルターを通してろ過した。
1B. (1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
酢酸銅(II)及びカンファーアミノメチルピリジンビス塩酸塩(504mg)を、反応容器に充填し、続いてエタノール(60mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.16mL)を加えた。内容物を室温で1時間撹拌し、その間に、3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドのエタノール中溶液(15g、15mL中)を充填した。反応混合物を-30℃〜-40℃にまで冷却し、温度を-30℃未満に保ちながら、反応物にニトロメタン(33.9g)を徐々に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(359mg)を加えた。反応温度を、24〜48時間、-30℃に保った。反応が完了した後、トリフルオロ酢酸(952mg)を反応物に充填し、内容物を、1NHCl(75mL)及びt-ブチルメチルエーテル(TBME、150mL)の室温溶液を含む別の反応容器に移した。添加が完了した後、層が分離するに任せ、水性相を除去した。有機相を水(75mL)で洗浄した後、水性相を除去した。次いで、生成物のTBME中溶液を、TBMEでリンスしたシリカゲル(15g)充填層を通してろ過した。生成物は、TBME中溶液として冷蔵し、続く水素化ステップの前にエタノールと交換した。
1C1. (1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
エタノール溶液中、(1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(8g、160mL中)を、Pd(4%)/Pt(1%)/C触媒(1.6g)を用いて水素化した。出発物質及びヒドロキシルアミン中間体の消費に伴い、エタノール中の反応生成物をろ過した。
1C2. (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩の調製
粉末化した炭酸カリウム(12.8g)を250mLの反応容器に充填し、続いて(1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(12.7g、100mL中)のエタノール溶液を加えた。スラリー中へ追加のエタノール(40mL)を充填した。臭化ベンジル(15.9g)を反応容器に充填し、スラリーを20〜25℃で、18〜24時間撹拌した。その後、固形分をろ過し、エタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、50℃に加熱した。濃塩酸(3.52mL)を反応容器に充填し、生成物の塩酸塩の沈殿を得た。沈殿の開始と同時にスラリーを、30分間50℃に保ち、次いで、0℃に冷却し、さらに30分間、0℃に保った。生成物をろ過し、0℃で、20%の水性メタノール溶液(約60mL)で洗浄した。
1D. (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩(20g)及びトルエン(160mL)を250mLの反応容器に充填した。内容物を約5分間で完全に混合し、その後、反応容器を真空下において混合物を脱ガスし、窒素で埋め戻した。これを2回行った。懸濁液を50〜55℃に加熱し、その間にn-BuLi(16.3mL、2.6M)を約1時間にわたって激しく撹拌しながら加えた。次いで、混合物を、50〜55℃で約1時間撹拌した。その間に、出発物質が消費されるのが観察された。次いで、混合物を、-20〜-40℃に冷却し、1.0当量のn-BuLi(14.8mL)を、温度を-20℃未満に保持できる速度で加えた。添加の完了後、温度を-30〜-40℃に調整し、n-BuLi(43mL)を、添加の間温度は-20℃未満に保持したまま、できるだけ迅速に(<10分)加えた。温度を-20〜-25℃に調整し、1時間撹拌した。混合物を-75〜-80℃に冷却し、全量を直接CD3OD中で急冷した。LCMSで調べて重水素導入の完了が観測された後、THF(18mL)を直接添加し、続いてホウ酸塩(36mL)を急いで加えた。混合物を、30分〜1時間の間に15〜25℃に温め、次いで5%のNaHCO3水溶液(200mL)を加え、混合物を約15分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを少なくとも30mLのTBMEで洗浄した。ろ液が分離するに任せ、次いで、有機層を水(100mL)で3、4回洗浄し、最終洗浄物を少なくとも1時間、沈むに任せた。有機層を約40mLに濃縮した。
1E. (3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
トルエン中の(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩(約46mL)の溶液に、メタノール(200mL)、1NHCl水溶液(42.5mL)及び5% Pd/C触媒(2g、11wt%)を加えた。得られた混合物を、50℃、100psigの水素ガスで処理した。モノN-ベンジルアミン中間体の消費後に、ろ過材を通して反応溶液をろ過し、次いで1μmのろ過を行った。次いで、粗生成物のろ液を蒸留し、2-プロパノール(200mL)を加え、最小撹拌可能容量まで再び蒸留した。この濃厚溶液を室温で結晶化させ、次いでろ過して2-プロパノールで洗浄した。1H NMR: (d4-メタノール, 400.13MHz) d (ppm) 7.48 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.21Hz, 1H), 5.37 (dd, J=2.76, 8.77Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.11Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.47Hz, 2H), 3.59 (dd, J=2.87, 13.29Hz, 1H), 2.92 (dd, J=8.86, 13.29Hz, 1H), 2.00 (m, J=6.13Hz, 2H).正イオン電子スプレイイオン化を用いてプロトン化分子[M+H]+の正確な質量が、m/z 238.1247と測定された。このイオンの計算質量は、m/z 238.1251である。キラル純度は、キラルHPLCを用いて、99.9%であることが判った。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
2A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
2A. 3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドの調製
3Lの反応容器に、炭酸カリウム(152g)、3-ヒドロキシベンツアルデヒド(67.6g)、ジメチルホルムアミド(DMF、250mL)及び3-クロロプロピルフェニルメチルエーテル(96.4g)を充填し、90℃で約18時間撹拌した。水(567mL)、続いてtert-ブチルメチルエーテル(907mL)を加えた。底部の水性層を分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム(567mLで2回)及び水(567mLで1回)で洗浄した。有機溶液を最少量まで濃縮し、その後エタノール(200度、907mL)を加え、溶液を最少量まで濃縮し、1μmろ紙でろ過した。
2B. (1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
酢酸銅(II)一水和物(3.70g、0.05当量)及びビスカンファーエチレンジアミン(N1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミン)(7.38g、0.06当量)を反応容器に充填し、続いてエタノール(200mL、2容量)を加えた。内容物を、約1時間で50〜60℃に、又はすべての固体が溶解するまで温め、次いで、室温に冷却し撹拌した。その間、3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)ベンツアルデヒドのエタノール溶液(100g、1当量を50mL、0.5容量中)を充填した。反応混合物を、-10〜-20℃に冷却し、温度を-10℃未満に保ちながら、反応物にニトロメタン(112.7g、5当量)を徐々に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.94mL、1.44g、0.03当量)を加えた。反応温度を、約22〜30時間、-10℃に保った。反応が完了した後、1NHCl(250mL、2.5容量)及びt-ブチルメチルエーテル(TBME、500mL、5容量)の室温の溶液を反応容器に充填した。添加に続いて、内容物を約5分間撹拌し、20℃(ほぼ室温)にし、層が分離するに任せ、水性相を除去した。次いで、有機相を水(250mL、2.5容量)で2回洗浄したが、毎回、水性相を除いた。次いで、TBMEを蒸留して除き、脱水エタノールで置換した。
2C1. (1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
(1S)-2-ニトロ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールのエタノール中溶液(8g、160mL中)を、Pd(4%)/Pt(1%)/C触媒(1.6g)を用いて水素化した。出発物質及びヒドロキシルアミン中間体の消費後に、エタノール中の反応生成物をろ過した。
2C2. (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩の調製
粉末化した炭酸カリウム(12.8g)を250mLの反応容器に充填し、続いて(1S)-2-アミノ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(12.7g、100mL中)のエタノール溶液を加えた。スラリー中へ追加のエタノール(40mL)を充填した。臭化ベンジル(15.9g)を反応容器に充填し、スラリーを20〜25℃で、18〜24時間撹拌した。その後、固形分をろ過し、エタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、50℃に加熱した。濃塩酸(3.52mL)を反応容器に充填し、生成物の塩酸塩の沈殿を得た。沈殿の開始と同時にスラリーを、30分間50℃に保ち、次いで、0℃に冷却し、さらに30分間、0℃に保った。生成物をろ過し、0℃で、20%の水性メタノール溶液(約60mL)で洗浄した。
2D. (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール塩酸塩(20g)及びトルエン(160mL)を250mLの反応容器に充填した。内容物を約5分間で完全に混合し、その後、反応容器を真空下において混合物を脱ガスし、窒素で埋め戻した。これを2回行った。懸濁液を50〜55℃に加熱し、その間にn-BuLi(16.3mL、2.6M)を約1時間にわたって激しく撹拌しながら加えた。混合物を、50〜55℃で約1時間撹拌した。その間に、出発物質が消費されるのが観察された。次いで、混合物を、-20〜-40℃に冷却し、1.0当量のn-BuLi(14.8mL)を、温度を-20℃未満に保持できる速度で加えた。添加の完了後、温度を-30〜-40℃に調整し、n-BuLi(43mL)を、添加の間温度は-20℃未満に保持したまま、できるだけ迅速に(<10分)加えた。温度を-20〜-25℃に調整し、1時間撹拌した。混合物を-75〜-80℃に冷却し、全量を直接CD3OD中で急冷した。LCMSで調べて重水素導入の完了が観測された後、THF(18mL)を直接添加し、続いてホウ酸塩(36mL)を急いで加えた。混合物を、30分〜1時間の間に15〜25℃に温め、次いで5%のNaHCO3水溶液(200mL)を加え、混合物を約15分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ケーキを少なくとも30mLのTBMEで洗浄した。ろ液が分離するに任せ、次いで、有機層を水(100mL)で3、4回洗浄し、最終洗浄物を少なくとも1時間、沈むに任せた。有機層を約40mLに濃縮した。
2E. (3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の調製
トルエン中の(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩(約46mL)の溶液に、メタノール(200mL)、1NHCl水溶液(42.5mL)及び5% Pd/C触媒(2g、11wt%)を加えた。得られた混合物を、50℃、100psigの水素ガスで処理した。モノN-ベンジルアミン中間体の消費後に、ろ過材を通して反応溶液をろ過し、次いで1μmのろ過を行った。粗生成物のろ液を蒸留し、2-プロパノール(200mL)を加え、最小撹拌可能容量まで再び蒸留した。この濃厚溶液を室温で結晶化させ、次いでろ過して2-プロパノールで洗浄した。1H NMR: (d4-メタノール, 400.13MHz) d (ppm) 7.48 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.21Hz, 1H), 5.37 (dd, J=2.76, 8.77Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.11Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.47Hz, 2H), 3.59 (dd, J=2.87, 13.29Hz, 1H), 2.92 (dd, J=8.86, 13.29Hz, 1H), 2.00 (m, J=6.13Hz, 2H).正イオン電子スプレイイオン化を用いてプロトン化分子[M+H]+の正確な質量が、m/z 238.1247と測定された。このイオンの計算質量は、m/z 238.1251である。キラル純度は、キラルHPLCを用いて、99.9%であることが判った。
(3S)-3-(アミノメチル)-7-[(3-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール塩酸塩の代替調製法
3A. 1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
3A. 1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
ジメチルホルムアミド(18mL)中の3-ヒドロキシアセトフェノン(5.5g)の溶液に、周囲温度で、3-ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(9.25g)を添加し、続いて炭酸セシウム(17g)を加えた。懸濁液を24時間撹拌し、水、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、2N水酸化ナトリウムで2回、塩水で4回洗浄し、減圧下でオイルにまで濃縮し、表題化合物を得た。
3B. 2-ブロモ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン(10.59g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にメタノール(50mL)及びテトラヒドロフラン(50mL)中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド(16g)を加えた。反応物を45分間周囲温度で撹拌し、その間に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(0.89g)を、続いて、追加の0.6gを加えた。反応物に、ナトリウムチオサルフェートの10%水溶液を加え、混合物を、減圧下で最少量まで濃縮した。酢酸エチルを加え、得られた有機溶液をナトリウムチオサルフェート水溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウム及び塩水で飽和させ、オイルにまで濃縮して表題化合物を得た。
3C. 2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノンの調製
2-ブロモ-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン(13.17g)、ジベンジルアミン(6.4g)及びジクロロメタン(25mL)の混合物を、水中(50mL)の炭酸ナトリウム(7.6g)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で1夜撹拌した。有機層を分離し最少量まで濃縮し、tert-ブチルメチルエーテルを加えた。有機層を希薄酢酸で(4回)、0.1N水酸化ナトリウムで1回、塩水で1回洗浄した。有機溶液を乾燥まで濃縮した。オイルをメタノールで洗浄し、クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
3D: (1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノールの調製
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノン、触媒SK-N003-2z(Naud触媒、47mg)及び1M水酸化ナトリウム(2.085mL)の混合物を、4時間、150psiの水素下に置いた。次いで、シリカゲルを通して反応混合物をろ過した。粗ろ液を、tert-ブチルメチルエーテル-ヘキサン(0-60%)を用いるクロマトグラフィー溶出で精製して所望の生成物を黄色のオイルとして得た。
3E: (3S)-3-{[ビス(フェニルメチル)アミノ]メチル}-7-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールの調製
5mLのトルエン中の(1S)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-[3-({3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}オキシ)フェニル]エタノール(240mg、0.50mmol)を、-20℃で、約5分間で、ヘキサン(2.59M、0.67mL)中のn-BuLi、1.75mmolに加えた。次いで、混合物を2時間撹拌し、新しく蒸留したトリメチルボレート(0.28mL、259mg、2.5mmol)で急冷した。冷温浴を取り除き、混合物を室温に温めた。反応物を10mLのTBMEで希釈し、次いで、飽和NaHCO3溶液5mLを加えた。約30分間激しく撹拌した後、有機層を5mLの0.1MNaH2PO4、次いで5mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。
Claims (20)
- 式6
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法。 - Rが、OR1であり、
R1が、-CH(Ra)-フェニル-(Rb)x、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、-CH2OCH3、又は-CH2OCH2CH2OCH3基(式中、Raは、H又はメチルであり、Rbは、メトキシ又はC1-アルキル、C2-アルキル、若しくはC3-アルキルであり、xは、0、1又は2である)であり、及び
各R1'が、独立に、-CH(Rc)-フェニル-(Rd)y(式中、Rcは、H又はメチルであり、各Rdは、独立に、メトキシ又はC1-アルキル、C2-アルキル、若しくはC3-アルキルであり、nは、0、1、2又は3であり、yは、0、1又は2である)である、請求項1に記載の方法。 - Rが、OR1であり、R1及び各R1'が、ベンジル基であり、脱保護試薬が還元試薬であり、nが1であり、並びに式6の化合物をHClの存在下で還元して式Aの化合物の塩酸塩を形成する、請求項1に記載の方法。
- 脱保護試薬が、H2存在下でのPd/C若しくはPt/C又はそれらの混合物、水酸化パラジウム上のH2、又は触媒的移動水素化試薬条件である、請求項3に記載の方法。
- 式6の化合物が、式5
で特徴付けられるボリル化試薬とを、アルキルリチウム試薬の存在下で、接触させるステップにより調製される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 - ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリC1-ボレート、トリC2-ボレート、若しくはトリC3-ボレートであり、nが、0〜3であり、アルキルリチウム試薬が、n-BuLi、n-ヘキシルリチウム、又はsec-BuLiである、請求項5に記載の方法。
- ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートであり、nが、2であり、アルキルリチウム試薬が、n-BuLiである、請求項5又は6に記載の方法。
- 式5の化合物又はその塩が、
式10
塩基性の条件下で、R1'X(式中、Xは脱離基である)と式4
のいずれかにより調製される、請求項5に記載の方法。 - 式5の化合物又はその塩が、H2及びNaud触媒又はH2及びNoyori触媒を用いて調製され、nが、2である、請求項8に記載の方法。
- 式5の化合物又はその塩が、炭酸塩又は水酸化物の存在下で、式4の化合物又はその塩と臭化ベンジルとを接触させるステップにより調製される、請求項8に記載の方法。
- 式4の化合物又はその塩が、式2
次いで、ニトロ基をアミン基に還元するステップ
により調製される、請求項10に記載の方法。 - キラル試薬が、1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミン及びCu(OAc)2であり、nが、2である、請求項11に記載の方法。
- 式10の化合物又はその塩が、HN(R1')2と、塩基及び式9
- 式9の化合物が、式8
- a)式2
の化合物を作成するステップ、
b)式3の化合物を還元して、式4
c)式4の化合物又はその塩とR1'X及び塩基とを接触させて、式5
の化合物又はその塩を形成するステップ、
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ
を含む方法。 - R1及び各R1'が、ベンジル基であり、
nが、2であり、
キラル試薬が、Cu(OAc)2及び1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン二塩酸塩、(4S)-4-エチル-2-{1-エチル-1-[(4S)-4-(1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル]プロピル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、(S)-4-(tert-ブチル)-2-(2-((S)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール、又はN1,N2-ビス[(1R,2R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-1,2-エタンジアミンであり、
Xが、Br、Cl、I、トシル、又はトリフリルから選択される脱離基であり、
ボリル化試薬が、イソプロピルピナコールボレート又はトリメチルボレートであり、並びに
脱保護試薬が、Pd/C触媒、Pt/C触媒又はPd/C+Pt/C触媒の混合物の存在下での水素化である、請求項15に記載の方法。 - a)式8
の化合物を形成するステップ、
b)式9の化合物とHN(R1')2とを接触させて、式10
の化合物又はその塩を形成するステップ、
c)式10の化合物又はその塩をエナンチオ選択的に還元して、式5
d)式5の化合物又はその塩と、次式
で特徴付けられるボリル化試薬とを、n-BuLiの存在下で接触させて、式6
e)式6の化合物又はその薬学的に許容される塩と脱保護試薬とを接触させて、式A
の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するステップ、
を含む方法。 - 式6a
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1'が、ベンジル、1-フェニルエチル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、又はジフェニルメチルであり、R1''は、OHであり、nは、0、1、2又は3である、請求項18の化合物。
- R1'がベンジルであり、nが2である、請求項18又は19のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32164210P | 2010-04-07 | 2010-04-07 | |
| US61/321,642 | 2010-04-07 | ||
| PCT/US2011/031384 WO2011127143A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-04-06 | Process for preparing benzoxaboroles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013523826A true JP2013523826A (ja) | 2013-06-17 |
| JP5603998B2 JP5603998B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=44763260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013503880A Active JP5603998B2 (ja) | 2010-04-07 | 2011-04-06 | ベンゾオキサボロールの調製方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9243003B2 (ja) |
| EP (1) | EP2555625B1 (ja) |
| JP (1) | JP5603998B2 (ja) |
| KR (1) | KR101508562B1 (ja) |
| CN (1) | CN102821609B (ja) |
| AR (1) | AR080834A1 (ja) |
| AU (1) | AU2011237681B2 (ja) |
| BR (1) | BR112012024682B1 (ja) |
| CA (1) | CA2794684C (ja) |
| EA (1) | EA021532B1 (ja) |
| ES (1) | ES2710105T3 (ja) |
| IL (1) | IL222103A (ja) |
| MX (1) | MX352607B (ja) |
| SG (1) | SG184268A1 (ja) |
| TW (1) | TWI503324B (ja) |
| WO (1) | WO2011127143A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201207386B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016518470A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-23 | ユニベーション・テクノロジーズ・エルエルシー | オレフィン重合触媒用の三座窒素系配位子 |
| JP2016527321A (ja) * | 2013-08-09 | 2016-09-08 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | 三環式ベンゾキサボロール化合物及びその使用 |
| JP2016530250A (ja) * | 2013-07-30 | 2016-09-29 | ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド | トリサイクリックベンズオキサボロール化合物、その製造方法および用途 |
| JP2018506538A (ja) * | 2015-02-12 | 2018-03-08 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | ４−置換ベンゾオキサボロール化合物及びその使用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767657B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-08-03 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| US9440994B2 (en) | 2009-08-14 | 2016-09-13 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron containing small molecules as antiprotozoal agents |
| WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| CN104136032B (zh) | 2011-12-22 | 2018-11-13 | 盟科医药技术公司 | 可用于抗菌治疗的三环类硼化合物 |
| AP2015008638A0 (en) | 2013-02-01 | 2015-08-31 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents |
| EA038093B1 (ru) * | 2013-12-20 | 2021-07-05 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед | Способ лечения заболевания, вызванного инфекцией комплекса mycobacterium tuberculosis, с использованием (s)-(3-хлор-7,8-дигидро-2h-1,6,9-триокса-9a-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина или его фармацевтически приемлемой соли |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008157726A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0947498B1 (en) | 1996-12-02 | 2004-09-15 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same |
| CN100384791C (zh) * | 2002-12-02 | 2008-04-30 | 索尔维亚斯股份公司 | 碳-杂原子双键的催化氢化 |
| EP1856113B1 (en) * | 2005-03-08 | 2016-01-06 | Agency for Science, Technology and Research | Chiral bisoxazoline catalysts |
| KR100848491B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
-
2011
- 2011-04-06 TW TW100111877A patent/TWI503324B/zh active
- 2011-04-06 MX MX2012011632A patent/MX352607B/es active IP Right Grant
- 2011-04-06 KR KR1020127029254A patent/KR101508562B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-06 EP EP11766638.8A patent/EP2555625B1/en active Active
- 2011-04-06 JP JP2013503880A patent/JP5603998B2/ja active Active
- 2011-04-06 ES ES11766638T patent/ES2710105T3/es active Active
- 2011-04-06 SG SG2012071296A patent/SG184268A1/en unknown
- 2011-04-06 WO PCT/US2011/031384 patent/WO2011127143A1/en active Application Filing
- 2011-04-06 AR ARP110101147A patent/AR080834A1/es active IP Right Grant
- 2011-04-06 CA CA2794684A patent/CA2794684C/en active Active
- 2011-04-06 EA EA201290872A patent/EA021532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-06 US US13/639,594 patent/US9243003B2/en active Active
- 2011-04-06 CN CN201180018031.4A patent/CN102821609B/zh active Active
- 2011-04-06 BR BR112012024682-8A patent/BR112012024682B1/pt active IP Right Grant
- 2011-04-06 AU AU2011237681A patent/AU2011237681B2/en active Active
-
2012
- 2012-09-24 IL IL222103A patent/IL222103A/en active IP Right Grant
- 2012-10-02 ZA ZA2012/07386A patent/ZA201207386B/en unknown
-
2015
- 2015-12-15 US US14/969,467 patent/US20160168168A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008157726A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016518470A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-23 | ユニベーション・テクノロジーズ・エルエルシー | オレフィン重合触媒用の三座窒素系配位子 |
| JP2016530250A (ja) * | 2013-07-30 | 2016-09-29 | ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド | トリサイクリックベンズオキサボロール化合物、その製造方法および用途 |
| US9676796B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-06-13 | Dong-A St Co., Ltd. | Tricyclic benzoxaborole compound, preparation method and use thereof |
| JP2016527321A (ja) * | 2013-08-09 | 2016-09-08 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | 三環式ベンゾキサボロール化合物及びその使用 |
| JP2019123727A (ja) * | 2013-08-09 | 2019-07-25 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | 三環式ベンゾキサボロール化合物及びその使用 |
| JP2018506538A (ja) * | 2015-02-12 | 2018-03-08 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | ４−置換ベンゾオキサボロール化合物及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201290872A1 (ru) | 2013-04-30 |
| ZA201207386B (en) | 2014-03-26 |
| WO2011127143A1 (en) | 2011-10-13 |
| IL222103A (en) | 2016-12-29 |
| AR080834A1 (es) | 2012-05-09 |
| US9243003B2 (en) | 2016-01-26 |
| US20130035501A1 (en) | 2013-02-07 |
| BR112012024682A2 (pt) | 2020-07-28 |
| AU2011237681A1 (en) | 2012-11-29 |
| EA021532B1 (ru) | 2015-07-30 |
| CN102821609A (zh) | 2012-12-12 |
| EP2555625B1 (en) | 2018-11-14 |
| AU2011237681B2 (en) | 2015-01-22 |
| KR20130006506A (ko) | 2013-01-16 |
| SG184268A1 (en) | 2012-10-30 |
| EP2555625A1 (en) | 2013-02-13 |
| CN102821609B (zh) | 2015-03-25 |
| BR112012024682B1 (pt) | 2021-06-08 |
| JP5603998B2 (ja) | 2014-10-08 |
| US20160168168A1 (en) | 2016-06-16 |
| EP2555625A4 (en) | 2014-10-15 |
| MX352607B (es) | 2017-11-30 |
| KR101508562B1 (ko) | 2015-04-07 |
| CA2794684C (en) | 2018-04-24 |
| MX2012011632A (es) | 2013-02-27 |
| TWI503324B (zh) | 2015-10-11 |
| ES2710105T3 (es) | 2019-04-23 |
| CA2794684A1 (en) | 2011-10-13 |
| TW201202257A (en) | 2012-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5603998B2 (ja) | ベンゾオキサボロールの調製方法 | |
| EP3752496B1 (en) | Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection | |
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| JP3740050B2 (ja) | ケトンの還元用キラル触媒とその製法 | |
| CA2299447C (en) | Procedure for obtaining the enantiomers of cyzolirtine | |
| KR20150020214A (ko) | 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법 | |
| AU2001257493B2 (en) | Process for preparing arylacetylaminothiazoles | |
| Niedziejko et al. | L-Proline derived arylmethanamine ligands and their application in the copper-catalyzed asymmetric Henry reaction: a rare example of a Cu-complex with a dicopper tetraacetate core | |
| JP2016539168A (ja) | ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びその結晶形態の合成 | |
| JP2019510000A (ja) | 新規トキシン及びその中間体の製造方法 | |
| JP2012121809A (ja) | 多環式化合物の製造法およびその中間体 | |
| WO2006064340A2 (en) | Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes | |
| CN111689993A (zh) | 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 | |
| TW199892B (ja) | ||
| JP2004018503A (ja) | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法 | |
| KR20170080190A (ko) | 1,5-쌍극자의 [5+3] 고리화 첨가 반응을 이용한 8원 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 8원 헤테로 고리 화합물 | |
| EP2812300B1 (en) | Process for preparing carboxamidine compounds | |
| JPWO2004076459A1 (ja) | 四級アンモニウムビフルオリド化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法 | |
| JP2022035954A (ja) | Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
| RU2575345C2 (ru) | Способ получения производных пропионовой кислоты | |
| WO2001002371A1 (fr) | Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux | |
| Spencer | Inter-and Intramolecular Radical CC Bond Formation Mediated by a Transition Metal Core |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140107 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140401 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140408 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140707 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140729 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140822 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5603998 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |