RU2575345C2 - Способ получения производных пропионовой кислоты - Google Patents
Способ получения производных пропионовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575345C2 RU2575345C2 RU2012128354/04A RU2012128354A RU2575345C2 RU 2575345 C2 RU2575345 C2 RU 2575345C2 RU 2012128354/04 A RU2012128354/04 A RU 2012128354/04A RU 2012128354 A RU2012128354 A RU 2012128354A RU 2575345 C2 RU2575345 C2 RU 2575345C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tert
- formula
- mmol
- phosphino
- spirobiindane
- Prior art date
Links
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic products Propionic acid derivatives Drugs 0.000 title 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims abstract description 20
- ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 15
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-M perbromate Chemical compound [O-]Br(=O)(=O)=O LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N Norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SVHQOIWIRUVWII-UHFFFAOYSA-N Tetraphenylborate Chemical compound C1=CC=CC=C1[B-](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVHQOIWIRUVWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical compound C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MBAKFIZHTUAVJN-UHFFFAOYSA-H hexafluoroantimony(1-) Chemical compound F[Sb-](F)(F)(F)(F)F MBAKFIZHTUAVJN-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 3,5-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- MLGJGQBMNBSEKK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C1(C2(C3=CC=CC=C3C1)CCC1=CC=CC=C12)P Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C1(C2(C3=CC=CC=C3C1)CCC1=CC=CC=C12)P MLGJGQBMNBSEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- XABWEMKKQBISKG-UHFFFAOYSA-N [O-]B([O-])OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound [O-]B([O-])OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XABWEMKKQBISKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- SCNDIRWGFLBBSG-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=C(C=1)C)C1(C2(C3=CC=CC=C3C1)CCC1=CC=CC=C12)P Chemical compound CC=1C=C(C=C(C=1)C)C1(C2(C3=CC=CC=C3C1)CCC1=CC=CC=C12)P SCNDIRWGFLBBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N cyclooctene Chemical compound [CH]1[CH]CCCCCC1 URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 33
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (Z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 abstract 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N Cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 abstract 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- JNFDRDAXBUYMLD-UHFFFAOYSA-N tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boranuide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([B-](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 JNFDRDAXBUYMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 28
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 21
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N Aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 20
- WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(C(C)(C)C)C(C)(C)C WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- DAYKLWSKQJBGCS-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]propanoic acid Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 11
- VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)NC1=O VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005092 Ruthenium Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 8
- IQEZUECHENTHPH-STZFKDTASA-N (Z)-2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=2C=CSC=2C(\C=C(/OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 IQEZUECHENTHPH-STZFKDTASA-N 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NUXLOJGLOHSJEF-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-chlorophenyl)ethanol;(4-chlorophenyl)sulfanyl-(2,4,5-trichlorophenyl)diazene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1.C1=CC(Cl)=CC=C1SN=NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl NUXLOJGLOHSJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002503 iridium Chemical class 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 4
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DAYKLWSKQJBGCS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]propanoic acid Chemical compound C1=2C=CSC=2C(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001299 Polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 3
- CCAVYRRHZLAMDJ-UHFFFAOYSA-N Silver tetrafluoroborate Chemical compound [Ag+].F[B-](F)(F)F CCAVYRRHZLAMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- KAQGCCCPRMWLBN-UHFFFAOYSA-N bis(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-ethylphosphane Chemical compound C1C(C2)CCC2C1P(CC)C1C(C2)CCC2C1 KAQGCCCPRMWLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- IQEZUECHENTHPH-KGENOOAVSA-N (E)-2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=2C=CSC=2C(/C=C(/OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 IQEZUECHENTHPH-KGENOOAVSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N Benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001247986 Calotropis procera Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- KGJZTOFHXCFQIV-UHFFFAOYSA-N Sodium tetrafluoroborate Chemical compound [Na+].F[B-](F)(F)F KGJZTOFHXCFQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- RFXWSCVCWQKXAL-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(P)=C1 RFXWSCVCWQKXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHFAABIHBNXKDT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole;phosphane Chemical compound P.C1CN=CO1 NHFAABIHBNXKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQUNSIYVDVZZEA-UHFFFAOYSA-N 4-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanylpentan-2-yl-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1P(C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C(C)CC(C)P(C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C1=CC(C)=CC(C)=C1 BQUNSIYVDVZZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVXIDDYSKDJH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C=1SC=CC=1C1=CSC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C=1SC=CC=1C1=CSC=C1 XJEVXIDDYSKDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M Silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQUNSIYVDVZZEA-LQJZCPKCSA-N [(2S,4S)-4-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanylpentan-2-yl]-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1P([C@@H](C)C[C@H](C)P(C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C=1C=C(C)C=C(C)C=1)C1=CC(C)=CC(C)=C1 BQUNSIYVDVZZEA-LQJZCPKCSA-N 0.000 description 1
- PBYRAYONARLAQJ-UHFFFAOYSA-N [2-[2-bis(3,5-ditert-butylphenyl)phosphanyl-6-methoxyphenyl]-3-methoxyphenyl]-bis(3,5-ditert-butylphenyl)phosphane Chemical compound COC=1C=CC=C(P(C=2C=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=2C=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=1C=1C(OC)=CC=CC=1P(C=1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 PBYRAYONARLAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIPXXMCRPGMIB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-benzyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3,3'-spirobi[1,2-dihydroindene]-4'-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N=1)COC=1C(C1=2)=CC=CC=2CCC1(C=12)CCC2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDIPXXMCRPGMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CCC=CC=CC1 RRKODOZNUZCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O trimethylammonium Chemical class C[NH+](C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его соли посредством гидрирования соединения формулы (II) или его соли в присутствии катализатора, включающего иридий и соединение формулы (X), где R1 представляет собой алкил, арил или арилалкил и R2 представляет собой арил. Катализатор представляет собой Ir(L1)(L2)nY, где L1 представляет собой соединение формулы (X), L2 представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен, Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и n принимает значения 1 или 2. Технический результат - получение соединения формулы (I)с высоким энантиомерным избытком и высоким выходом. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 35 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты или ее соли.
В частности, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I),
или его соли, в котором соединение формулы (II),
или его соль гидрируют
а) в присутствии катализатора, содержащего иридий, или
б) в присутствии катализатора, содержащего рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII),
в котором
R3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил,
R4 представляет собой циклоалкил, алкил или гетероарил,
R5 представляет собой циклоалкил или арил,
R6 представляет собой циклоалкил или арил,
R7 представляет собой циклоалкил или арил,
R8 представляет собой циклоалкил или арил,
R9 представляет собой циклоалкил или арил.
Соединение формулы (I) известно в соответствующей области и описано, например, в международной заявке на изобретение WO 02/092084. Оно особенно полезно в профилактике и/или лечении сахарного диабета типа I и II.
Способ согласно настоящему изобретению позволяет осуществить синтез соединения формулы (I) с высоким энантиомерным избытком. Он может быть осуществлен в дихлорметане, что позволяет избежать использования сложных смесей растворителей. Способ с использованием катализатора, содержащего иридий, обеспечивает особенно высокий выход и высокий энантиомерный избыток соединения формулы (I). Помимо этого оптически чистое соединение формулы (I) получают без применения многократной кристаллизации диастереомерных солей.
Термин «катализатор» относится к комплексу рутения или иридия, соответственно, с хиральным лигандом. В подобных комплексах рутения рутений предпочтительно характеризуется степенью окисления II. В подобных комплексах иридия иридий предпочтительно характеризуется степенью окисления I.
Термин «алкил» относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода. Данный термин дополнительно иллюстрируют такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил и им подобные, причем метил, трет-бутил и изопропил являются предпочтительными.
Термин «алкоксигруппа» относится к группе алкил-О-. Предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.
Термин «циклоалкил» относится к одновалентному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклогексил является предпочтительным циклоалкилом.
Термин «арил» относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно, к фенильной группе, которая может необязательно быть моно- или полизамещенной, в частности, моно-, ди- или тризамещенной, галоидом, гидроксигруппой, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, алкил), N(алкил)2, карбоксигруппой, аминокарбонилом, алкилом, алкоксигруппой, фенилом и/или фенилоксигруппой. Предпочтительными заместителями являются галоид, алкил, CF3 и алкоксигруппа, в особенности, алкил, CF3 и алкоксигруппа.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, который может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Термин «гетероарил» также относится к бициклическим ароматическим группам, включающим два 5- или 6-членных цикла, в которых один или оба цикла могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, таким как, например, индол или хинолин, или к частично гидрированным бициклическим ароматическим группам, таким как, например, индолинил. Гетероарильная группа может характеризоваться мотивом замещения, подобным описанному выше в связи с термином «арил». Предпочтительными гетероарильными группами являются 2-тиенил и 2-фурил. Особенно предпочтительным является 2-фурил.
Термин «галогенид» относится к атому галогена, несущему отрицательный заряд, такому как фторид, хлорид, бромид и иодид.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в свой объем соли соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, а также соли аммония или алкилзамещенного аммония, такие как, например, соли триметиламония. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является натриевая соль.
Термин «η5» означает η5 - координацию в стандартном для координационной химии понимании. Он указывает на число электронов, общих для металлического ядра и лиганда в координационном соединении или комплексе.
Предпочтительный способ представляет собой способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (III), (VIII) или (IX),
или 
,
в котором
R1 представляет собой водород, алкил, арил или арилалкил,
R2 представляет собой арил,
R10 представляет собой арил.
Еще более предпочтительным является способ согласно вышеприведенному определению, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (III),
в котором R1 и R2 отвечают вышеприведенному определению.
Также особенно предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор содержит иридий и соединение формулы (X),
в котором R1 и R2 отвечают вышеприведенному определению.
R1 предпочтительно представляет собой водород, алкил, фенил или бензил, более предпочтительно, водород, алкил или бензил.
В частности, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R1 представляет собой водород, изопропил, фенил или бензил. Более предпочтительно, R1 представляет собой водород, изопропил или бензил.
Также предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя алкилами.
Кроме того, предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором R2 представляет собой фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.
Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором R10 представляет собой 3,5-диметилфенил.
Соединение формулы (IX) представляет собой (S,R,R)-1,1'-бис[((1-N,N-диметиламино) этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен.
Предпочтительное соединение формулы (VIII) представляет собой (S,S)-[1,3-диметил-1,3-пропандиил] бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин].
Особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (III) представляет собой (Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан или
(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.
Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (III) представляет собой
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан или
(Sa)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан.
Кроме того, является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (X) представляет собой
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан или
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан.
Помимо этого, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ir(L1)(L2)nY,
в котором
L1 представляет собой соединение формулы (III), (VIII) или (IX), как оно определено выше,
L2 представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен,
Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис [3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и
n принимает значения 1 или 2.
Также является предпочтительным способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ir(L1)(L2)nY, в котором L1 представляет собой соединение формулы (X) и в котором L2, Y и n отвечают вышеприведенным определениям.
Особенно предпочтительным является способ, в котором L1 представляет собой соединение формулы (III).
Y предпочтительно представляет собой хлорид, тетрафторборат, гексафторфосфат или тетракис [3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, более предпочтительно, тетрафторборат или тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат.
Предпочтительно, n принимает значение 1.
В частности, предпочтительным является способ по настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой
[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,
[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат,
[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид,
[Ir(S,S)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат или [Ir(S,S)-7-[4,5-дигидрооксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат.
Также особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат или
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид.
Также предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор содержит рутений и соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII),
в котором радикалы R3-R9 отвечают вышеприведенным определениям.
R3 предпочтительно представляет собой алкил, циклогексил, фенил, алкилфенил или диалкилфенил.
В частности, предпочтительным является способ, в котором R3 представляет собой трет-бутил, циклогексил, фенил, 2-метилфенил или 3,5-диметилфенил.
Также R4 предпочтительно представляет собой алкил, циклогексил, фенил, нафтил, фурил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из трифторметила, алкила и алкоксигруппы.
Способ согласно настоящему изобретению, в котором R4 представляет собой трет-бутил, циклогексил, фенил, 3,5-ди-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил, 1-нафтил или 2-фурил также является предпочтительным.
R5 предпочтительно представляет собой циклогексил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и алкоксигруппы.
Кроме того, способ согласно настоящему изобретению, в котором R5 представляет собой фенил, циклогексил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 3,5-диметилфенил, также является предпочтительным.
R6 предпочтительно представляет собой циклогексил, норборнил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила и трифторметила.
Кроме того, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором R6 представляет собой фенил, циклогексил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди-трифторметилфенил или норборнил.
R7 предпочтительно представляет собой циклогексил, фенил, или же фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила, трифторметила и алкоксигруппы.
Также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором R7 представляет собой циклогексил, фенил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди-трифторметилфенил, 3,5-диметил-4-метоксифенил или 2-метилфенил.
Особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором R8 представляет собой циклогексил или фенил.
Способ согласно настоящему изобретению, в котором R9 представляет собой циклогексил или фенил также является предпочтительным.
Помимо этого, особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII) представляет собой
(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,
(S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,
(S)-1-[(R)-2-(ди(4-тpифтopмeтилфeнил)фocфинo)фeppoцeнил]этилди-трет-бyтилфосфин,
(S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,
(S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин,
(αR,αR)-2,2'-биc(α-N,N-димeтилaминoфeнилмeтил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
(αR,αR)-2,2'-биc(α-N,N-димeтилaминoфeнилмeтил)-(S,S)-1,1'-биc[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен,
(R)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен,
(S)-1-[(8)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин,
(R)-1-[(R)-2-(2'-дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин или
(R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин.
Кроме того, также является предпочтительным способ согласно настоящему изобретению, в котором соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII) представляет собой
(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин или
(S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин.
В частности, предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой Ru(L3)(L4)(L5)mYp, в котором
L3 представляет собой соединение формулы (IV), (V), (VI) или (VII), как оно определено выше,
L4 представляет собой η5-2,4-диметилпентадиенил, циклопентадиенил или η5-2,3,4-триметилпентадиенил,
L5 представляет собой галогенид, ацетонитрил, диэтиловый эфир, воду, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, пиридин, имидазол или тиофен,
Y представляет собой тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
тетрафторборат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, гидросульфат или перхлорат,
m принимает значения 0 или 1, и
p принимает значения 0 или 1.
L5 предпочтительно представляет собой иод.
m предпочтительно равно 1, p предпочтительно равно 1.
Особенно предпочтительным является способ, как он определен выше, в котором катализатор представляет собой
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил] этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиентил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен)(ацетонитрил)]-тетрафторборат,
[RuI(η5-2,4-димeтилпeнтадиeнил)((R)-1-дифeнилфocфинo-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен)],
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(S)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат,
[Ru(η5-2,4-димeтилпeнтaдиeнил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дициклoгeкcилфocфинoфeнил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин)(ацетонитрил)] тетрафторборат или
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((R)-1-[(R)-2-(2'-дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат.
Также особенно предпочтительным является способ согласно настоящему изобретению, в котором катализатор представляет собой
[Ru(η5-2,4-диметилпентадиенил)((S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)]тетрафторборат или
[Ru(η5-2,4-димeтилпeнтaдиeнил)((S)-1-[(R)-2-(ди(3,5-димeтил-4-мeтoкcифeнил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин)(ацетонитрил)] тетрафторборат.
Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (II) может быть прогидрировано в атмосфере водорода.
В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют при температуре от 10 до 120°C, более предпочтительно, от 40 до 100°C, особенно предпочтительно, от 60 до 80°C.
В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из спиртов, фторированных спиртов, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, дихлорметана, диалкиловых простых эфиров, ароматических растворителей, таких как бензол, толуол, CF3-C6H5, моно- и полифторированных ароматических растворителей, а также их смесей, более предпочтительно, в метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане и их смесях, наиболее предпочтительно, в смеси метанол/терагидрофуран 3:2.
В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, способ предпочтительно осуществляют при давлении водорода в диапазоне от 1 до 200 бар, более предпочтительно, от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно, от 40 до 60 бар. В том случае, если используют лиганд формулы (III) с конфигурацией (S,S), предпочтительным является давление 10 бар. В том случае, если используют лиганд формулы (III) с конфигурацией (Sa,R), предпочтительным является давление 30 бар.
В том случае, если используют катализатор, содержащий иридий, соотношение между субстратом и катализатором (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно, между 100 и 10000, особенно предпочтительно, между 1000 и 5000.
В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют при температуре от 10 до 120°C, более предпочтительно, от 20 до 80°C, особенно предпочтительно, от 30 до 50°C.
В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют в растворителе, выбранном из спиртов, тетрагидрофурана, дихлорметана, фторированных спиртов, метилтетрагидрофурана, простых эфиров и их смесей, предпочтительно, в метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане и их смесях, наиболее предпочтительно, в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран 1:1 или в дихлорметане, особенно предпочтительно, в дихлорметане.
В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, способ предпочтительно осуществляют при давлении водорода от 1 до 200 бар, более предпочтительно, от 10 до 100 бар, особенно предпочтительно, от 40 до 60 бар.
В том случае, если используют катализатор, содержащий рутений, соотношение между субстратом и катализатором (моль/моль) предпочтительно составляет от 10 до 50000, более предпочтительно, между 100 и 10000, особенно предпочтительно, между 1000 и 5000.
Предпочтительную (S)-конфигурацию соединения формулы (I) получают с лигандами, описываемыми в таблицах в экспериментальной части. В том случае, если хиральный лиганд или катализатор приводит к преимущественному получению соединения формулы (I) с (R)-конфигурацией, очевидно, что для получения соединения формулы (I) с (S)-конфигурацией должны быть задействованы лиганд или катализатор с противоположной конфигурацией. Оба энантиомера хиральных лигандов в равной степени легкодоступны.
Объектом настоящего изобретения также является соединение формулы (I), как оно определено выше, или его соль, полученные с помощью способа согласно настоящему изобретению.
Кроме того, объектом настоящего изобретения также является применение катализатора, как он определен выше, для получения соединения формулы (I), как оно определено выше.
Катализаторы для применения в способе согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы [Ir(L)Cl]2, [Ir(L)2] BARF (тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат) или [Ir(L)2]BF4, где L обозначает нейтральный лиганд, например, COD (ЦОД, 1,5-циклооктадиен), с требуемым лигандом формулы (III), (VIII), (IX) или (X), например, (S,S)-3,5-Xyl-Skewphos (1,3-диметил-1,3-пропандиил]бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин) или (S,R,R)-TRIFER (1,1'-бис[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол. Катализатор может быть использован в выделенном виде или полученным in situ. Соединения [Ir(COD)Cl]2 и [Ir+(COD)2]BF4 или являются коммерчески доступными, например, от компании Strem Chemicals Inc., Ньюбургпорт, Массачуссетс, США или могут быть получены с помощью способов, которые известны сами по себе, например, описанных в J. Herde и др., Inorg. Syn. 1974, 18-20 или М.Green и др., J. Chem. Soc. 1971, 2334-2337.
Термин «нейтральный лиганд», как он употребляется в контексте, обозначает способный к легкому обмену лиганд, такой как олефин, например, этилен, пропилен, циклооктен, 1,5-гексадиен, норборнадиен, 1,5-циклооктадиен, нитрил, такой как ацетонитрил или бензонитрил, или же также и растворитель, такой как, например, тетрагидрофуран, толуол и т.п. В том случае, когда наличествует более чем один подобный лиганд, они также могут быть отличны друг от друга. Предпочтительным нейтральным лигандом является циклооктадиен.
Примеры
Сокращения
η5-2,4-ДМП=η5-2,4-диметилпентадиенил,
ТГФ=тетрагидрофуран,
NCMe=ацетонитрил,
ТФУК=трифторуксусная кислота,
COD=ЦОД=1,5-циклооктадиен,
BARF=тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
КТ=комнатная температура,
S/C=соотношение субстрат-катализатор (моль/моль),
ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЭИ=энантиомерный избыток=[(S)-(R)]/[(S)+(R)].
DBT=DTB=ДТБ=3,5-ди-трет-бутилфенил
трифлат=трифторметансульфонат.
Все ферроценилдифосфиновые лиганды коммерчески доступны от компании Solvias AG, СН-4002, Базель. Рутениевые комплексы коммерчески доступны от компании Umicore AG, D-63457, Ханау-Вольфганг или могут быть получены согласно статье О.Briel и др. в сборнике "Catalysis of Organic Reactions" (Катализ органических реакций), 2009, 203, CRC Press, Бока Ратон. Оксазолинмонофосфиновые лиганды (лиганды SIPHOX (спиро-фосфин-оксазолиновые)) и их соответствующие иридиевые комплексы коммерчески доступны от университета Нанкай, Тянцзин, 300071, Китай, или могут быть получены согласно статье Q.L.Zhou и др. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8584. Xyl-Skewphos и 3,5-tBu-MeOBIPHEP ((6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфин]) коммерчески доступны от компании Solvias AG, СН-4002, Базель. TRIFER коммерчески доступен от компании Phoenix Chemicals, 34 Тэрсби Роад, Бромборроу, Уиррал СН62, 3PW, Великобритания (UK) или могут быть получены согласно статье P.McCormack и др. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4141-44.
Ниже представлена нумерация атомов в лигандах SIPHOX:
Ниже представлена асимметрическая конфигурация лиганда (Sa,R) SIPHOX:
Конфигурации SIPHOX (Sa,S) или (Sa,R) могут также обозначаться (S,S) или (S,R), соответственно.
| Хиральные фосфорсодержащие лиганды | |
| Сокращение | Химическое название |
| Ph-Bn-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан |
| Xyl-Bn-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1-спиробииндан |
| DBT-Bn-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан |
| DBT-Ph-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан |
| DBT-iPr-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан |
| DBT-H-SIPHOX | 7-[4,5-Дигидрооксазол-2-ил]-7-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан |
| TRIFER | 1,1'-Бис[((1-N,N-диметиламино)этилферроценил)(фенилфосфино)]ферроцен |
| Сокращение | Химическое название |
| Xyl-Skewphos | [1,3-Диметил-1,3-пропандиил]бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфин] |
| Сокращение | Химическое название |
| PPF-PtBu2 | 1-[2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин |
| Cy2PF-PtBu2 | 1-[2-(Дициклогексилфосфино)ферроценил]-этилди-трет-бутилфосфин |
| (4-CF3Ph)2PF-PtBu2 | 1-[2-(Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин |
| (3,5-Me2-4-MeOPh)2PF-PtBu2 | 1-[2-(Ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин |
| 2-Fur2PF-PtBu2 | 1-[2-(Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин |
| NMe2-PPh2-Mandyphos | 2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен |
| NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos | 2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)-фосфино]ферроцен |
| PPPhCHNMe2-F-PP | 1-Дифенилфосфино-2-[α-(N,N-диметиламино)-о-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен |
| PPPhFCHCH3-P(3,5-CF3Ph)2 | 1-[2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]-этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин |
| Cy2PPhFCH CH3P(3,5-CF3Ph)2 | 1-[2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин |
| PPPhFCHCH3-Р(норборнил)2 | 1-[2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(2-норборнил)фосфин |
Синтез иридиевых металлокомплексов: примеры 1а-1з
Пример 1а: Получение [Ir(S,S)-Xyl-Skewphos (COD)]BF4
В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (S,S)-Xyl-Skewphos (0,18 ммоля), 60 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,09 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору темно-красного цвета добавляют двумя порциями 35 мг тетрафторбората серебра (0,18 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 8 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 563 мг (85%) [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF4 в виде твердого вещества красного цвета. Масс-спектрометрия с фурье-преобразованием (МСФП): 853,4 m/z [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]+, 31ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса) (CDCl3): 14,6 м.д. (s).
Пример 1б: получение [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)BARF
В 100-мл пробирку Шленка загружают 400 мг (S,R,R)-TRIFER (0,44 ммоля), 584 мг Ir(COD)2]BARF (0,46 ммоля) и 40 мл метанола. Образующийся раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 5 часов при КТ. После этого добавляют 12 мл воды и отфильтровывают образующиеся кристаллы. Промывают осадок на фильтре 32 мл смеси метанола и воды (4:1) и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 804 мг (88%) [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]BARF в виде кристаллов оранжевого цвета. МСФП: 1213,2 m/z [Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]+. 31Р-ЯМР (CDCl3): 6,2 м.д. (s).
Пример 1в: Получение [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF
В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 168 мг [Ir(COD)2]BARF (0,132 ммоля) и 10 мл метанола. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ, затем реакционную смесь досуха выпаривают на роторном испарителе (50°C/5 мбар). Остаток растворяют в 5 мл метанола. Добавляют 0,5 мл воды и перемешивают образующуюся суспензию желтого цвета в течение 30 минут при КТ. Кристаллы отфильтровывают, промывают 3,5 мл смеси МеОН и воды (6:1) и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 189 мг (76%) [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31Р-ЯМР (CDCl3): 16,5 м.д. (s).
Пример 1г: Получение [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF4
В 25-мл пробирку Шленка загружают 56 мг (Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX (0,070 ммоля), 24 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,035 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 14 мг тетрафторбората серебра (0,071 ммоля) и перемешивают образующуюся суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 9 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 69 мг (83%) [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31P-ЯМР (CDC13): 16,6 м.д. (s).
Пример 1д: Получение [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)OTf
В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 44 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,505 ммоля) и 4 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 34 мг трифторметансульфоната серебра (0,130 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 134 мг (85%) [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31Р-ЯМР (CDCl3): 16,6 м.д. (s).
Пример 1е: Получение [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4
В 25-мл пробирку Шленка загружают 100 мг (S,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,127 ммоля), 43 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,063 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 26 мг тетрафторбората серебра (0,131 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 8 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 148 мг (99%) [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31Р-ЯМР (CDCl3): 16,0 м.д. (s).
Пример 1ж: Получение [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF4
В 25-мл пробирку Шленка загружают 200 мг (S,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,254 ммоля), 87 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,128 ммоля) и 5 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 43 мг тетрафторбората натрия (0,384 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 5 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 8 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 259 мг (87%) [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31P-ЯМР (CDCl3): 16,0 м.д. (s).
Пример 1з: Получение [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4
В 25-мл пробирку Шленка загружают 40 мг (Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,058 ммоля), 18 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,026 ммоля) и 4 мл дихлорметана. К образующемуся раствору оранжевого цвета добавляют 9 мг тетрафторбората натрия (0,076 ммоля) и перемешивают получаемую таким образом суспензию оранжевого цвета в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь фильтруют через дикалит спидекс и промывают осадок на фильтре 6 мл дихлорметана. Объединенные фильтраты упаривают на роторном испарителе досуха (50°C/5 мбар). Образующийся неочищенный продукт промывают 11 мл гексана и сушат под высоким вакуумом, что приводит к 51 мг (86%) [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 в виде твердого вещества оранжевого цвета. МСФП: 1088,5 m/z [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, 31Р-ЯМР (CDCl3): 16,6 м.д. (s).
Синтез 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты посредством асимметричного гидрирования (Z)-2-метокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензо[b]тиофен-7-ил)акриловой кислоты: примеры 2-19 и сравнительный пример А
Пример 2.1
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода: ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 35,9 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,018 ммоля, S/C 250), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,6% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.
Методика ВЭЖХ для химической очистки (% по площади, (S)-фенилэтиламин не учитывается): колонка YMC-Pack Pro С18, 150×4,6 мм, подвижная фаза: подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК, Б: NCMe с 0,1% ТФУК, температура 22°C, объемная скорость 2 мл/мин, изократическое элюирование А/Б 51/49% в течение 10 минут, градиент от 51/49% к 5/95% в течение 10 минут и 5 минут при 5/95%, детектирование при длине волны 285 нм. Времена удерживания: 11,2 минуты: (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 12,4 минуты: (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота, 14,0 минуты: (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота.
Методика ВЭЖХ для определения энантиомерного избытка (% по площади): колонка Chiralpak-ADH, 25 см×4,6 мм, элюирование смесью 85% гептана и 10% этанола с 0,4% трифторуксусной кислоты, объемная скорость 0,7 мл/мин, температура 30°C, детектирование при длине волны 270 нм. Времена удерживания: 22,4 минуты: (11)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 26,3 минуты: (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.
Пример 2.2
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 2,70 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при давлении водорода 30 бар и температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 89,9% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,8%. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл этилацетата. Добавляют 10 мл воды и 3 мл 2М водного раствора HCl и перемешивают двухфазную смесь при температуре 55°C в течение 15 минут. Органический слой отделяют, экстрагируют водный слой 20 мл этилацетата и перемешивают объединенные органические фракции над 0,5 г активированного угля (Darko KB) при КТ в течение 2 часов. После фильтрования через целит бесцветный раствор сушат над 3 г сульфата натрия и досуха выпаривают (40°C/10 мбар). Неочищенный продукт растворяют в 50 мл изопропилацетата при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, в результате чего начинается самопроизвольная кристаллизация. Отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 10 мл изопропилацетата и сушат при температуре 75°C и давлении 500 мбар в течение 4 часов, что приводит к 1,60 г (79%) чистой (S)-2-метокси-3- {4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (кислота I) в виде кристаллов белого цвета с химической чистотой 99,6% и энантиомерной чистотой ЭИ=99,8%.
Примеры 3.1-3.4
Сходным образом с описанным в примере 2 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием иридиевых комплексов общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(COD)]BARF в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Номер синтеза | Фосфорсодержащий лиганд | Степень превращения [%] | Чистота кислоты I [%] | ЭИ кислоты I [%]/конфигурация |
| 3.1 | (S,S)-Xyl-Bn-SIPHOX | 99,8 | 97,6 | 88,9/S |
| 3.2 | (S,S)-DBT-Ph-SIPHOX | 99,9 | 99,4 | 98,0/S |
| 3.3 | (S,S)-DBT-iPr-SIPHOX | >99,9 | 99,3 | 99,3/S |
| 3.4 | (S)-DBT-H-SIPHOX | >99,9 | 98,3 | 99,3/S |
Пример 4
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения 99,8%) и энантиомерной чистотой 99,3%.
Примеры 5.1-5.2
Сходным образом с описанным в примере 4 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием иридиевых комплексов общей формулы [Ir(фосфорсодержащий лиганд)(COD)]BARF в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Номер синтеза | Фосфорсодержащий лиганд | Степень превращения I [%] | Чистота кислоты I [%] | ЭИ кислоты I [%]/конфигурация |
| 5.1 | (S.S)-DBT-iPr-SIPHOX | 99,9 | 99,5 | 98,7/S |
| 5.2 | (S)-DBT-H-SIPHOX | 99,9 | 98,1 | 99,3/S |
Пример 6.1
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,4%.
Пример 6.2
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7- ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при давлении водорода 30 бар и температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,0% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,8%.
Пример 7
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 8,96 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 8 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к 2,24 г неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоты (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,2%. Неочищенный продукт растворяют в 50 мл этилацетата. Добавляют 10 мл воды и 3 мл 2М водного раствора HCl и перемешивают двухфазную смесь при температуре 55°C в течение 15 минут. Органический слой отделяют, экстрагируют водный слой 20 мл этилацетата и перемешивают объединенные органические фракции над 0,5 г активированного угля (Darko KB) при КТ в течение 30 минут. После фильтрования через целит бесцветный раствор сушат над 3 г сульфата натрия и досуха выпаривают (40°C/10 мбар). Неочищенный продукт растворяют в 50 мл изопропилацетата при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, в результате чего начинается самопроизвольная кристаллизация. Отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 10 мл изопропилацетата и сушат при температуре 60°C/10 мбар в течение 2 часов, что приводит к 1,40 г (70%) чистой (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде кристаллов белого цвета с химической чистотой 99,8% и энантиомерной чистотой ЭИ>99,9%.
Пример 8.1
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 4,48 мг [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,93 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 10 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,9% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,6%.
Пример 8.2
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 5,40 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0,0046 ммоля, S/C=1000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 10 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 89,7% (степень превращения 91,1%) и энантиомерной чистотой 99,8%.
Пример 8.3
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 2,84 мг [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf (0,0023 ммоля, S/C=2000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 8°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения 99,7%) и энантиомерной чистотой 99,8%.
Пример 8.4
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 1,80 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0,0015 ммоля, S/C 3'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 60 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,3% (степень превращения 99,4%) и энантиомерной чистотой 99,7%.
Пример 8.5
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 0,77 мг [Ir(COD)Cl]2 (0,0012 ммоля, S/C=2000), 1,81 мг (Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,0023 ммоля) и 10 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 30 минут при температуре внешней среды. После этого добавляют 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 24 мл метанола, 6 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,5%) (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.
Пример 8.6
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 1,14 мг [Ir(COD)2]BF4 (0,0023 ммоля, S/C=2000), 1,99 мг (Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,0025 ммоля) и 10 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор желтого цвета перемешивают в течение 30 минут при температуре внешней среды. После этого добавляют 2,00 г (г)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 24 мл метанола, 6 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 60°C в течение 20 часов, а затем при температуре 80°C в течение 2 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4- ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 99,6%.
Пример 8.7
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 185 мл 2,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (4,59 ммоля), 1,80 мг [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)BF4 (0,0015 ммоля, S/C 3'000), 24 мл метанола, 16 мл тетрагидрофурана и 0,12 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,92 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 80°C в течение 22 часов при давлении водорода 30 бар. После этого открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 96,7% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 99,5%.
Пример 9
Сходным образом с описанным в примере 4 осуществляют нижеуказанный синтез с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием [Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF4 (S/C=1000) в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,8% (степень превращения 99,4%) и энантиомерной чистотой 85%.
Пример 10
Сходным образом с описанным в примере 2 осуществляют нижеуказанный синтез с гидрированием при температуре 60°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием [Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF (S/C 250) в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,0% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 86%.
Пример 11
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля),1,99 мг [Ru(η5-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0023 ммоля, S/C=1000), 12 мл метанола, 8 мл дихлорметана и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,6% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.
Методика ВЭЖХ для химической очистки (% по площади, (S)-фенилэтиламин не учитывается): колонка YMC-Pack Pro C18, 150×4,6 мм, подвижная фаза: подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУК, Б: NCMe с 0,1% ТФУК, температура 22°C, объемная скорость 2 мл/мин, изократическое элюирование А/Б 51/49% в течение 10 минут, градиент от 51/49% к 5/95% в течение 10 минут и 5 минут при 5/95%, детектирование при длине волны 285 нм. Времена удерживания: 11,2 минуты: (S)- и (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 12,4 минуты: (Е)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота, 14,0 минуты: (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловая кислота.
Методика ВЭЖХ для определения энантиомерного избытка (% по площади): колонка Chiralpak-ADH, 25 см×4,6 мм, элюирование смесью 90% гептана и 10% этанола с 0,5% трифторуксусной кислоты, объемная скорость 0,7 мл/мин, температура 30°C, детектирование при длине волны 270 нм. Времена удерживания: 22,1 минуты: (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4- ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота, 26,0 минуты: (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота.
Примеры 12.1-12.5
Сходным образом с описанным в примере 11 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевых комплексов общей формулы [Ru(η5-2,4-ВМР)(фосфорсодержащий лиганд)(МСМе)]BF4 в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Номер синтеза | Фосфорсодержащий лиганд | Степень превращения [%] | Чистота кислоты I [%] | ЭИ кислоты I [%]/конфигурация |
| 12.1 | (R)-(R)-PPPhFCHCH3-Р(норборнил)2 | >99,9 | 97,1 | 69/S |
| 12.2 | (R)-(R)-Cy2PPhFCH-CH3P(3,5-CF3Ph)2 | >99,9 | 99,4 | 79/S |
| 12.3 | (R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos | 99,6 | 99,1 | 69/S |
| 12.4 | (R)-(S)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos | 99,3 | 98,8 | 70/S |
| 12.5 | (R)-(R)-PPPhFCHCH3-P(3,5-CF3Ph)2 | >99,9 | 99,6 | 58/R |
Пример 13
Сходным образом с описанным в примере 11 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевого комплекса [RuI(η5-2,4-DMP)((S)-(R)-PPPhCHNMe2F-PP)] в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 98,7% (степень превращения 99,2%) и энантиомерной чистотой 46%.
Пример 14
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 2,26 мг [Ru(η5-2,4-DMP)((S)-(R)-(3,5-Me2-4-MeOPh)2PF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0023 ммоля, S/C=1000) и 6 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (2)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл дихлорметана, 10 мл ТГФ и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 87%).
Пример 15
Сходным образом с описанным в примере 14 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевого комплекса [Ru(η5-2,4-DMP)((S)-(R)-2-Fur2PF-PtBu2)(NCMe)]BF4 в качестве катализатора, что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,3% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 73%.
Пример 16
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 1,99 мг [Ru(η5-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0023 ммоля, S/C=1000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (8)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,2% (степень превращения >99,9%) и энантиомерной чистотой 90%.
Примеры 17.1-17.2
Сходным образом с описанным в примере 16 осуществляют нижеуказанные синтезы с гидрированием при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар (время взаимодействия: 16 часов) с использованием рутениевых комплексов общей формулы [Ru(η5-2,4-DMP)(фосфорсодержащий лиганд)(NCMe)]BF4 в качестве катализатора, что приводит к неочищенной 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I), как это перечислено в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||
| Номер синтеза | Фосфорсодержащий лиганд | Степень превращения [%] | Чистота кислоты I [%] | ЭИ кислоты I [%]/конфигурация |
| 17.1 | (S)-(R)-Cy2PF-PtBu2 | 98,7 | 98,6 | 74/S |
| 17.2 | (S)-(R)-(4-CF3Ph)2PF-PtBu2 | 99,9 | 99,6 | 84/S |
Пример 18
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,66 мг [Ru(η5-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0008 ммоля, S/C 3'000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7- ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 2,5 мл дихлорметана, 7,5 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.
Пример 19
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,66 мг [Ru(η5-2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2)(NCMe)]BF4 (0,0008 ммоля, S/C=3000) и 5 мл дихлорметана. Получаемый таким образом раствор фиолетового цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 10 мл дихлорметана и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к (R)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,5% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 90%.
Сравнительный пример А
В герметизированном боксе с перчатками (содержание кислорода ≤2 м.д.) загружают в автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл 0,62 мг [Ru(OAc)2((5)-TMBTP)] (0,0008 ммоля, S/C=3000) (получаемый согласно европейскому патенту EP 1670792 B1; ТМВТР=2,2',5,5'-тетраметил-4,4'-бис(дифенилфосфино)-3,3'-битиофен) и 5 мл метанола. Получаемый таким образом раствор оранжевого цвета перемешивают в течение 2 часов при КТ. После этого добавляют 1,00 г (Z)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4 ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}акриловой кислоты (2,30 ммоля), 4 мл метанола, 6 мл ТГФ и 0,06 мл (S)-1-фенилэтиламина (0,47 ммоля). Закупоривают автоклав и осуществляют гидрирование при перемешивании при температуре 40°C и давлении водорода 30 бар. По прошествии 16 часов открывают автоклав и досуха выпаривают желтоватый раствор на роторном испарителе (50°C/5 мбар), что приводит к неочищенной (S)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовой кислоте (кислота I) в виде твердого вещества белого цвета с химической чистотой 99,7% (степень превращения 99,9%) и энантиомерной чистотой 89%.
Claims (7)
1. Способ получения соединения формулы (I),
,
или его соли, в котором соединение формулы (II),
,
или его соль гидрируют в присутствии катализатора, включающего иридий и соединение формулы (X),
,
в котором
R1 представляет собой алкил, арил или арилалкил, и
R2 представляет собой арил.
или его соли, в котором соединение формулы (II),
или его соль гидрируют в присутствии катализатора, включающего иридий и соединение формулы (X),
в котором
R1 представляет собой алкил, арил или арилалкил, и
R2 представляет собой арил.
2. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой водород, изопропил, фенил или бензил.
3. Способ по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой фенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-ди-трет-бутилфенил.
4. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы (X) представляет собой
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан или
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан.
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-дифенилфосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-диметилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан,
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-фенилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан или
(Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-изопропилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил) фосфино-1,1'-спиробииндан.
5. Способ по п.1 или 2, в котором катализатор представляет собой
Ir(L1)(L2)nY,
в котором
L1 представляет собой соединение формулы (X), как оно определено в любом из пп.1-4,
L2 представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен,
Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и
n принимает значения 1 или 2.
Ir(L1)(L2)nY,
в котором
L1 представляет собой соединение формулы (X), как оно определено в любом из пп.1-4,
L2 представляет собой циклооктен, 1,5-циклооктадиен, этилен, 1,5-гексадиен или норборнадиен,
Y представляет собой хлорид, иодид, бромид, фторид, трифторацетат, тетрафторборат, тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат, тетрафенилборат, гексафторантимонат, гексафторфосфат, трифлат, мезилат, перхлорат, пербромат, периодат, нитрат, гидросульфат или ацетилацетонат, и
n принимает значения 1 или 2.
6. Способ по п.1 или 2, в котором катализатор представляет собой [Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетракис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат,
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат или
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид.
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]тетрафторборат,
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]трифторметансульфонат или
[Ir((Sa,R)-7-[4,5-дигидро-4-бензилоксазол-2-ил]-7'-ди(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфино-1,1'-спиробииндан)(1,5-циклооктадиен)]хлорид.
7. Применение катализатора, как он определен в любом из пп.1-6, для получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09178220 | 2009-12-07 | ||
| EP09178220.1 | 2009-12-07 | ||
| PCT/EP2011/051610 WO2011070179A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-02-03 | Process for the preparation of propionic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012128354A RU2012128354A (ru) | 2014-01-20 |
| RU2575345C2 true RU2575345C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005138144A (ru) * | 2003-05-09 | 2006-07-10 | Умикоре Аг Энд Ко. Кг (De) | Замещенные ферроценилдифосфины в качестве лигандов для гомогенных катализаторов гидрирования |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005138144A (ru) * | 2003-05-09 | 2006-07-10 | Умикоре Аг Энд Ко. Кг (De) | Замещенные ферроценилдифосфины в качестве лигандов для гомогенных катализаторов гидрирования |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHEN LI et al.: "Iridium-catalyzed enantioselective hydrogenation of a,b-unsaturated carboxylic acids", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2008, vol.130, no.27, p.8584-8585. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5479572B2 (ja) | プロピオン酸誘導体の調製方法 | |
| Ayinla et al. | Amidate ligand design effects in zirconium-catalyzed enantioselective hydroamination of aminoalkenes | |
| WO2015191505A1 (en) | Polydentate ligands and their complexes for molecular catalysis | |
| US20210198286A1 (en) | Method of preparing metal complexes of formula Z-M, in particular carbene-metal complexes | |
| EP2585452B1 (en) | Process for the preparation of propionic acid derivatives | |
| RU2575345C2 (ru) | Способ получения производных пропионовой кислоты | |
| Komatsuzaki et al. | An Anion Receptor Based on Poly-Substituted Cobalticinium Complexes. | |
| US11053188B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides | |
| CA2732656A1 (en) | Process for the preparation of propionic acid derivatives | |
| Kerr | Novel N-heterocyclic carbene ligands for use in asymmetric catalysis | |
| Chiang | Synthesis, characterization and catalytic application of novel cyclopalladated pyridine functionalized N-heterocyclic carbene complexes | |
| Fàbrega Mañas | Activation of CH bonds of imines by transition metal compounds | |
| Yap | Design and synthesis of chiral organopalladium-amine complexes | |
| Serre | Synthesis of new N-heterocyclic carbene metal complexes |