JP2019510000A - 新規トキシン及びその中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
R1は、水素又はアミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;そして
R2は、水素又はカルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buである)。
(式中:
キラル補助基(R3)は、
から成る群より選択され;
Xは、S又はOであり;
アルカリ試薬は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム又は水酸化リチウム、より好ましくは水酸化リチウムであり;そして
R1〜R2は、式(III)で定義した通りである。)
ことを特徴とする、式(III)の化合物の製造方法に関する。
(式中:
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
R1は、水素又はアミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Teoc, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;
R2は、カルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buであり;そして
Rxは、アルキル及びシクロアルキルから成る群より選択され、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから成る群より選択される1以上の基;好ましくはメチルで任意に置換されていてもよい)。
(式中:
アルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、スルホン酸エステル、リン酸トリメチル及びMe3 +BF4 -から成る群;好ましくはヨウ化メチル及びMe3 +BF4 -から選択され;そして
A, R1, R2及びRxは、式(IV)で定義した通りである。)
ことを特徴とする、式(IV)の化合物の製造方法に関する。
(式中:
A, R1, R2及びRxは、式(IV)で定義した通りである。)
ことを特徴とする、式(IV)の化合物から式(V)の化合物を製造する方法に関する。
A, R1, R2及びRxは、式(IV)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(V)の化合物を製造する方法に関する。
(式中:
A, R1, R2及びRxは、式(IV)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(V)の化合物を製造する方法に関する。
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
Rは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、最も好ましくはフッ素であり;
R1はアミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Teoc, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;
R2は、カルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buであり;
Rxは、アルキル及びシクロアルキルから成る群より選択され、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから成る群より選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;好ましくは、Rxはメチルであり;そして
nは、1、2、3、4又は5である。)
を含むことを特徴とする、式(I)の化合物:
(式中、nは、1、2、3、4又は5である。)
の製造方法に関する。
(式中:
A, R1及びRxは、式(I)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(式中:
A及びRxは、式(I)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(式中:R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;そして
R及びnは、式(I)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(上記で、縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩;より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;そして
A、R、R4、Rx及びnは、式(I)で定義した通りである。)
ことを更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(上記で、
1)アルカリ条件下、式(XII)の化合物のFmoc保護基を除去して式(I-E)の化合物を得る;
2)縮合剤の存在下、式(I-D)の化合物で式(I-E)の化合物をアミド化して式(I-C)のキラル中間体を得る:
3)アルカリ条件下、式(I-C)の化合物のFmocの保護基を除去して式(I-B)のキラル化合物を得る;
4)縮合剤の存在下、6-マレイミドヘキサン酸で式(I-B)の化合物をアミド化して式(I-A)の化合物を得る:
5)酸性条件下、式(I-A)の化合物のカルボキシル保護基を除去して目的の式(I)の化合物を得る;
R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;
A、R、Rx及びnは、式(I)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(上記で:
縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩;N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド;O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩;ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり、より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;そして
A、R1、R、R4、Rx及びnは、式(I)で定義した通りである。)
ステップを更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
1)縮合剤の存在下、式(V)の化合物を式(XI)の化合物でアミド化して式(VII)の化合物を得る;
2)アルカリ条件下、式(VII)の化合物のアミノ保護基を除去して式(I-E)の化合物を得る;
3)縮合剤の存在下、式(I-D)の化合物で式(I-E)の化合物をアミド化して式(I-C)のキラル中間体を得る;
4)アルカリ条件下、式(I-C)の化合物のFmocの保護基を除去して式(I-B)のキラル化合物を得る;
5)縮合剤の存在下、6-マレイミドヘキサン酸で式(I-B)の化合物をアミド化して式(I-A)の化合物を得る;
6)酸性条件下、式(I-A)の化合物のカルボキシル保護基を除去して目的の式(I)の化合物を得る;
(上記で:
ステップ1)、ステップ3)又はステップ5)における縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩;N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド;O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩;ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;
ステップ2)又はステップ4)でアルカリ条件を供給する試薬には有機塩基及び無機塩基が含まれ、該有機塩基は、好ましくはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド又はテトラブチルアンモニウムブロミドであり、該無機塩基が、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムであり、より好ましくはジエチルアミンであり;
ステップ6)で酸性条件を供給する試薬は、好ましくは塩化水素溶液、塩酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf、トリフルオロ酢酸又は硫酸、より好ましくはトリフルオロ酢酸であり;
R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;そして
A、R1、R、Rx及びnは、式(I)で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
(式中:
A、R1、R2及びRxは、式(I)で定義した通りである。)
を含む、ワンポット法によって合成することができる。
発明の詳細な説明
前記シクロアルキルはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、ここで親構造と結合する環がシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル及びベンゾシクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキルは任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
ヘテロシクリル環はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、ここで親構造と結合する環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
ヘテロシクリルは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
アリール基は任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
ヘテロアリールは任意に置換されていても、また無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される1つ又はそれ以上の基である。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
「アミノ」とは、−NH2基をいう。
「オキソ基」とは、=O基をいう。
当業者が本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を参照して本発明を更に説明する。具体的な実施例は、本発明の技術的解決策を説明するためにのみ使用するもので、いずれにしても本発明を限定するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分析(MS)で同定する。NMRケミカルシフト(δ)は10-6(ppm)で示す。NMRはBruker AVANCE-400装置で測定する。測定に用いた溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)及び重水素化メタノール(CD3OD)である。また、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。
MSはFINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(メーカー:Thermo、型式:Finnigan LCQ advantage MAX)で測定する。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はAgilent 1200DAD 高圧液体クロマトグラフィー装置(Sunfire C18 150×4.6 mm クロマトグラフィーカラム)及びWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー装置(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で測定する。
キラルHPLC分析はLC-10A vp(島津)又はSFC-analytical(Berger Instruments Inc.)で測定する。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)には、Yantai Huanghai HSGF254又はQingdao GF254シリカゲルプレートを使用する。TLC用のシリカゲルプレートの寸法は0.15 mm〜0.2 mmであり、生成物精製用のシリカゲルプレートの寸法は0.4 mm〜0.5 mmである。
カラムクロマトグラフィー用の担体として、Yantai Huanghai 200〜300メッシュのシリカゲルを使用する。
キラル調製用カラムクロマトグラフィーには、Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.)又はSFC-multigram (Berger Instruments Inc.)を使用する。
平均酵素阻害率及びIC50値はNovoStar ELISA(BMG Co.,ドイツ)で測定する。
特に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行う。
用語「窒素雰囲気」又は「アルゴン雰囲気」は、反応フラスコが1Lの窒素又はアルゴン風船を備えていることを意味する。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが1Lの水素風船を備えていることを意味する。
高圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置及びQL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置で行う。
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、前記の操作を3回繰り返して行う。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用する。
特に明記しない限り、反応に使用する溶液とは、水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応における反応温度とは、20℃〜30℃の室温をいう。
化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及びCombiFlashフラッシュ迅速調剤器の溶出系としては、A:ジクロロメタンとメタノール系、B:n−ヘキサンと酢酸エチル系及びC:ジクロロメタンとアセトン系が含まれる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調節でき、また時には、トリエチルアミンのようなアルカリ性試薬、又は酢酸のような酸性試薬を少量に添加してもよい。
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-プロピオニルオキサゾリジン-2-オン1b(14.7 g, 63.1 mmol)を120 mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。トリエチルアミン(9.7 mL, 72.6 mmol)及びジブチルボロントリフルオロメタンスルホン酸塩(65 mL, 65 mmol)を加えた。添加を完了した後、該反応を1時間撹拌した。ドライアイスーアセトン浴中で該反応溶液を-78℃に冷却した。(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1a(12 g, 56.8 mmol,特許出願“WO2008081399”に開示された方法で調製)を10 mLのジクロロメタンに溶解し、該反応溶液に上記溶液を加えた。添加を完了した後、該反応を2時間攪拌した。該ドライアイスーアセトン浴を撤去し、該反応溶液を0℃まで自然加熱し、0℃で1.5時間反応した。該反応溶液に100 mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.0)とメタノールの混合液(V:V=1:3)を加えた後、100 mLのメタノールと過酸化水素(30%)の混合液(V:V=2:1)を加えた。該反応溶液を30分間攪拌した後、減圧下で有機層を蒸発して除去した。残留の水層をジクロロメタン(150 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(100 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1c(15.6 g, 白色粉末)を72.3%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 445.4 [M+1]
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
500 mLのテトラヒドロフランに1c(15.7 g, 35.3mmol)を加えた。氷浴中で過酸化水素(15.3 g, 134 mmol)をゆっくり加え、反応溶液の温度を0℃に制御し、水酸化リチウム(2.5 g, 60 mmol)を加えた。添加を完了した後、氷浴を撤去し、該反応溶液を室温まで自然加熱した。該反応を16時間攪拌した。氷浴中で亜硫酸ナトリウム(17.8 g, 141.2 mmol)を数回に分けて上記反応にゆっくり加えた。添加を完了した後、該反応を30分間攪拌し、150 mLの水を加えた。氷浴を撤去し、減圧下で有機層を蒸発して除去した。残留の水層をジクロロメタン(150 mL×3)で洗浄した。氷浴中で2N塩酸を滴加し、pHを2〜3に調整した。該混合物を酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、水(500 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(500 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、該標記生成物1d (9.3 g, 白色固体)を92%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 284.3 [M-1]
(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
1d(9.3 g, 32.6 mmol)を120 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。氷浴中で0℃に冷却した後、重炭酸ナトリウム(15.06 g, 179.3 mmol)及びベンジルブロミド(27.9 g, 163.1 mmol)を加えた。添加を完了した後、氷浴を撤去し、該反応を20℃で16時間攪拌した。氷浴中で200 mLの塩化アモニウム飽和溶液を加え、反応を停止させた。該反応溶液を酢酸エチル(150 mL×3)で抽出した。有機層を水(200 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(150 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1e(10.3g, 油)を84.2%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 376.4 [M+1]
(1S,3S,5S)-tert-ブチル 3-((1R,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
1e(10.3 g, 27.4 mmol)を90 mLのN-メチルピロリドンに溶解した。ヨウ化メチル(18 mL, 234 mmol)を加え、60%水素化ナトリウム(1.28 g, 32.1 mmol)を数回に分けて加え、該反応を30分間攪拌した。氷浴中で200 mLの塩化アモニウムの飽和溶液を0℃に冷却し、該反応溶液に加え、10分間撹拌した。該反応を酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。有機層を水(200 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(200 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1f(9.3g, 油)を87.2%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 390.4 [M+1]
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸
1f(9.3 g, 23.88 mmol)を90 mLのテトラヒドロフランに溶解し、パラジウム-炭素(10%, 1.86 g)を加えた。該反応系を水素で3回パージした。該反応溶液を35℃に加熱し、30分間攪拌した。該反応溶液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥し、該標記生成物の粗製品1g (8.2 g, 油)を約100%の粗収率で得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸塩酸塩
粗製品1g(8.3 g, 27.7 mmol)を塩酸の1,4-ジオキサン溶液(5.0 M, 50 mL)に溶解し、30分間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、乾燥し、該標記生成物1hの粗製品(8.2 g,淡い黄色の液体)を約100%の粗収率で得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸
粗製品1h(8.2 g, 41.2 mmol)を70 mLの水に溶解し、70 mLの1,4-ジオキサンを加えた。氷浴中で0℃に冷却した後、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(31.9 g, 247.2 mmol)を上記反応に加えた。N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(18.06 g, 53.56 mmol)を70 mLの1,4-ジオキサンに溶解した。該反応溶液に上記溶液を加えた。添加を完了した後、氷浴を撤去し、該反応溶液を室温まで自然加熱した。そして、該反応を2.5時間攪拌した。減圧下で有機層を蒸発して除去した後、該反応溶液に100 mLの水を加えた。1N塩酸を滴加し、該反応溶液のpHを2に調整した。該混合物をジクロロメタン(300 mL×3)で抽出した。有機層を水(300 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(300 mL)で順次の洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1i(8.7 g, 白色の泡状固体)を85%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 422.4 [M+1]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸1j(13 g, 32.6 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解し、3,5-ジメタノキシベンジルアルコール(5.93 g, 35.27 mmol)を加えた後、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.9 mL, 36.8 mmol)を滴加した。滴加を完了した後、該反応を40時間攪拌した。該反応溶液を水(50 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1k (34.2 g, 白色固体)を約100%の粗収率で得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
MS m/z (ESI): 556.4 [M+1]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
1k(17 g, 30.6 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解した後、ジエチルアミン(80 mL, 0.78 mmol)を加え、3時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1l(7.8 g, 白色の粘性物質)を76.4%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]
(1S,3S,5S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル3-((1R,2R)-3-(((S)-1-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
条件1:
1i(2.5 g, 5.94 mmol)及び1l(2.04 g, 5.94 mmol)を36 mLのジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドの混合液(V:V=5:1)に溶解した後、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(2.7 g, 7.13 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1 mL, 17.8 mmol)を加えた。添加を完了した後、該反応を20℃で1時間撹拌した。該反応溶液に100 mLの水を加えた。そして、該混合物を攪拌し、2つの層を分離した。有機層を水(100 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1m(3.9 g, 白色の泡状固体を89.2%の収率で得た。
条件2:
1i(9.1 g, 21.62 mmol)、1l(7.5 g, 22.69 mmol)及びHATU[2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩](9.9 g, 25.94 mmol)を120 mLのジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドの混合液(V:V=5:1)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.4 g, 64.89 mmol)を加えた。該反応を20℃で1時間撹拌した。該反応溶液に80 mLの水を加えた。そして、該混合物を攪拌し、2つの層を分離した。水層をジクロロメタン(100 mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出系Cを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1m(15.7 g, 白色固体)を98%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 737.5 [M+1]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
条件1:
1m(3.9 g, 5.29 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、ジエチルアミンを加え、20℃で2時間攪拌した。減圧下でジエチルアミンをほとんど蒸発した。10 mLのトルエンを加え、該混合物を減圧下で濃縮し、乾燥した。生成した残渣を100 mLのジクロロメタンに溶解し、水(100 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1n(2.31 g, オレンジ色の固体)を84.9%の収率で得た。
条件2:
1m(15.7g, 21.3 mmol)を100 mLのジクロロメタンに溶解した後、10〜15℃でジエチルアミン(150 mL, 1.5 mmol)をゆっくり加え、3時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物1n(10 g, 黄色の油)を91.7%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 515.4 [M+1]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-オイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
条件1:
1n(2.15 g, 4.18 mmol)及び(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-酸1o(2.66 g, 4.18 mmol,特許出願“WO 2013072813”に開示された方法で調製)を36 mLのジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドの混合液(V:V=5:1)に溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (1.9 g, 5.01 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.18 mL, 12.54 mmol)を加えた。該混合物を20℃で1時間撹拌した。100 mLの水を加え、2つの層を分離した。有機層を水(100 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1p(3.55 g, 白色の泡状固体)を75.8%の収率で得た。
条件2:
1n(12.41 g, 19.46 mmol)を100 mLの無水アセトニトリルに溶解した後、氷浴中で2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(8.8 g, 23.35 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.6 g, 58.38 mmol)を加え、0〜5℃で10分間撹拌した。(5S,8S,11S,12R)-11 -((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-酸1oを加え、1時間撹拌した。該反応溶液に100 mLの水及び100 mLの酢酸エチルを加え、2つの層を分離した。有機層を50 mLの水で洗浄し、水層を酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1p(21.7 g, 黄色の油)を約100%の粗収率で得た。該生成物を次のステップで直接的に用いた。
MS m/z (ESI): 1151.6 [M+18]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
条件1:
1p(3.86 g, 3.4 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、ジエチルアミン(40 mL, 0.39 mmol)を加え、20℃で2時間攪拌した。減圧下でジエチルアミンをほとんど蒸発し、生成した残渣に10 mLのトルエンを加え、減圧下で該混合物を濃縮し、乾燥した。生成した残渣100 mLの水及び100 mLのジクロロメタンを加え、攪拌し、2つの層を分離した。有機層を水(100 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1q(2.73 g, 黄色泡状の固体)を87%の収率で得た。
条件2:
粗製品1p(21.7 g, 19.1 mmol)を100 mLの無水ジクロロメタンに溶解した後、ジエチルアミン(150 mL, 1.5 mmol)を加え、10〜15℃で3時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した。溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1q(15.4 g, 黄色の粘性物質)を89%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 912.9 [M+1]
(S)-2,4-ジメトキシベンジル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド-N,3-ジメチルブタンアミド)(3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
条件1:
1q(1.22 g, 1.34 mmol)を24 mLのジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミド(V:V=5:1)の混合液に溶解した。6-マレイミドカプロン酸(282 mg, 1.34 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(310 mg, 1.61 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL, 4.02 mmol)を順次に加え、1時間撹拌した。該反応溶液に50 mLの水を加えた後、攪拌した。2つの層に分離し、有機層を水(50 mL×2)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1r(780 mg, 白色の泡状固体)を52.8%の収率で得た。
条件2:
6-マレイミドカプロン酸(3.8 g, 17.98 mmol)を200 mLの無水アセトニトリルに溶解した。氷塩浴中で該反応溶液の温度を-5〜0℃に制御した。2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(7.8 g, 20.68 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.0g, 53.34 mmol)をゆっくり加え、15分間攪拌した。1q(15.4 g, 17.98 mmol)を加え、1時間撹拌した。該反応溶液に100 mLの水及び100 mLの酢酸エチルを加え、2つの層を分離した。有機層を50 mLの水で洗浄し、水層を酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1r(12 g, 白色固体)を60%の収率で得た。該生成物を次のステップで直接的に用いた。
MS m/z (ESI): 1122.7 [M+18]
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
条件1:
1r(1.56 g, 1.41 mmol)をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(2.5%, 40 mL)に溶解し、20分間攪拌した。氷浴中でジクロロメタンを減圧下で濃縮し、除去した。生成した残渣を減圧下で乾燥した後、ジクロロメタンに溶解した。湿った該混合物を負荷し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、該標記生成物1(960 mg, 白色の泡状固体)を71.1%の収率で得た。
条件2:
粗製品1r(12 g, 10.86 mmol)を50 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。氷浴中でトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(2.5%, 150 mL)を加え、3時間攪拌した。低温で該反応溶液を減圧下で濃縮し、溶出系Aを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物1(5.5g, 白色固体)を53.4%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 956.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.17-7.02(m, 2H), 6.83-6.79(m, 2H), 4.81-4.71(m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.55-3.46(m, 3H), 3.40-3.21 (m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 3.07-2.96(m, 4H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.54-2.34(m, 3H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.89-1.57(m, 7H), 1.52-1.28(m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 1.07-0.96(m, 6H), 0.95-0.81(m, 12H), 0.80-0.69(m, 1H).
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
原料(S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸1s(400 mg, 2.18 mmol, “高度合成と触媒作用, 2012, 354(17), 3327-3332”に開示された方法で調製)を10 mLのTBAに溶解した後、過塩素酸(300 mg (70%), 3.3 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。該反応が完了した後、6 mLの水を加え、2つの層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(5 mL)で洗浄した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液で水層をpH=8に調整し、ジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(3 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(5 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、該標記生成物(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
1t(390 mg, 黄色の油)の粗製品を得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブトキシ)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
原料(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸1g(100 mg, 0.334 mmol)を6 mLのジクロロメタンとジメチルホルムアミド(V/V=5:1)の混合溶媒に溶解した後、(S)-tert-ブチル2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1tの粗製品(80 mg, 0.334 mmol)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29 mL, 1.67 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(152.3 mg, 0.40 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で該反応系を室温で1時間攪拌した。該反応が完了した後、10 mLの水を加え、撹拌し、2つの層を分離した。ジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Bを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物(1S,3S,5S)-tert-ブチル 3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブトキシ)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1u(173 mg, 無色液体)を99.5%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
原料(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-ブトキシ)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1u(173 mg, 0.33 mmol)を2 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、5.6 M塩化水素のジオキサン溶液(0.21 mL, 1.16 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下及び室温で該混合物を1時間撹拌した後、0℃で冷蔵庫に12時間放置した。該反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、5 mLのジクロロメタン及び10 mLの重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた後、10分間撹拌し、2つの層を分離した。水層をジクロロメタン(5 mL×3)で抽出した。該ジクロロメタン層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、該標記生成物(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1vの粗製品(77 mg, 黄色液体)を得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
(S)-tert-ブチル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)- sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-オイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
粗製品(S)-tert-ブチル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1v(77 mg, 0.183 mmol)及び(5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-酸1o(116.8 mg, 0.183 mmol)を6 mLのジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合溶媒(V/V=5:1)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16 mL, 0.915 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(84 mg, 0.22 mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下及び室温で該反応系を1時間撹拌した。該反応が完了した後、10 mLの水を加え、撹拌し、2つの層を分離した。ジクロロメタン層を塩化ナトリウムの飽和溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Bを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物(S)-tert-ブチル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S) -2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-オイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1w(190.5 mg, 黄色の粘性物質)を100%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 1040.6 [M+1]
(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩
原料(S)-tert-ブチル 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R) -11-((S)-sec-ブチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-5,8-ジイソプロピル-12-メトキシ-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,10-トリアザテトラデカン-14-オイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1w(190.5 mg, 0.183 mmol)を1.5 mLのジクロロメタンに溶解した後、2 mLのジエチルアミンを加えた。アルゴン雰囲気下及び室温で該反応系を3時間攪拌した。該反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、該標記生成物(S)-tert-ブチル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩の粗製品1x(150 mg, 黄色の粘性物質)を得た。該生成物を更に精製せずに次のステップで直接に用いた。
MS m/z (ESI): 818.5 [M+1]
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)- 3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
粗製品(S)-tert-ブチル2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S) -4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸塩1x(150 mg, 0.183 mmol)を1 mLの1,4-ジオキサンに溶解した後、3 mLの5.6 M塩化水素のジオキサン溶液を加えた。アルゴン雰囲気下及び室温で該混合物を12時間攪拌した。該反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、残留した溶媒をジエチルエーテルで回転蒸発した。生成した残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、該標記生成物(S)-2-((2R,3R)-3- ((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸1y(28 mg, 白色の粉末状固体)を20%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 762.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.38-7.18(m, 2H), 7.13-7.01(m, 2H), 4.80-4.67(m, 2H), 4.30-4.15(m, 1H), 4.13-4.01(m, 1H), 3.96-3.83(m, 2H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.42-3.11(m, 9H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.70-2.58(m, 4H), 2.28-2.01 (m, 4H), 1.88-1.70(m, 3H), 1.57-1.25 (m, 4H), 1.22-0.95(m, 18H), 0.92-0.80(m, 4H), 0.78-0.65(m, 1H).
原料(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸1y(25 mg, 0.033 mmol)を3 mLのジクロロメタンに溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.029 mL, 0.164 mmol)を加えた。氷浴の中、アルゴン雰囲気下で反応系に用時調製した6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)塩化ヘキサノイルのジクロロメタン溶液(11.3 mg, 0.049 mmol)を滴加し、室温で3時間攪拌した。該反応が完了した後、5 mLの水を加え、20分間撹拌し、2つの層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-メチルヘキサンアミド)-3-メチルブタンアミド)-N,3-ジメチルブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸1(7 mg, 黄色の粘性物質)を22.4%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 955.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.17-7.02(m, 2H), 6.83-6.79(m, 2H), 4.81-4.71(m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.55-3.46(m, 3H), 3.40-3.21 (m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 3.07-2.96(m, 4H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.54-2.34(m, 3H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.89-1.57(m, 7H), 1.52-1.28(m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 1.07-0.96(m, 6H), 0.95-0.81(m, 12H), 0.80-0.69(m, 1H).
(1S,3S,5S)-tert-ブチル 3-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
原料(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-プロピオニルオキサゾリジン-2-オン1b(1.96 g, 9.26 mmol, “アメリカ化学会誌, 2003, 125(50), 15512-15520”に開示された方法で調製)を25 mLのジクロロメタンに溶解した後、アルゴン雰囲気下で該混合物を0℃に冷却した。0℃で該反応溶液にトリエチルアミン(1.49 mL, 10.93 mmol)及びジブチルボロントリフルオロメタンスルホン酸塩(9.7 mL, 9.72 mmol)を順次に滴加し、0℃で50分間攪拌した。ドライアイスーアセトン浴中で該反応溶液を-75℃に冷却し、7 mLの(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1a(2.16 g, 9.26 mmol,特許出願“US20100249190”に開示された方法で調製)のジクロロメタン溶液を加えた。該混合物を-75℃で1.5時間攪拌し、0℃で2時間攪拌し、室温で1時間撹拌した。該反応が完了した後、36 mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.0)とメタノールの混合液(V/V=1:3)を加え、36 mLのメタノールと過酸化水素(30%)の混合液(V/V=2:1)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、有機層を除去し後、少量の水を加えた。該混合物をジエチルエーテル(50 mL×3)で抽出し、5%重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液(150 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Bを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、該標記生成物(1S,3S,5S)-tert-ブチル 3-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1c(2.4 g,白色の泡状固体)を58.5%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 345.1 [M-100+1]
(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩
原料(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1c(1.4 g, 3.15 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解した後、1.4 gの粉砕した分子ふるいを加え、アルゴン雰囲気下及び0℃で1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(1.75 g, 8.19 mmol)及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩(1.16 g, 7.87 mmol)を加えた。該反応を遮光し、室温で40時間攪拌した。該反応が完了した後、該混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を塩化アモニウムの飽和溶液(50 mL×4)で洗浄し、過剰な1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンを除去した後、塩化ナトリウムの飽和溶液(120 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出系Bを備えたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成した残渣を精製し、該標記生成物(1S,3S,5S)-tert-ブチル3-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1d’(400 mg, 白色固体)を27.8%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 459.4 [M+1]
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸
原料(1S,3S,5S)-tert-ブチル 3-((1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-((4R,5S) -4-メチル-2-オキソ-5-フェニルオキサゾリジン-3-イル)-3-オキソプロピル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸塩1d'(400 mg, 0.87 mmol)を24 mLのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。30%過酸化水素(0.34 mL/0.38 g, 3.31 mmol)をゆっくり滴加した後、水酸化リチウム一水和物(62 mg, 1.48 mmol)を加えた。室温で該反応系を20時間攪拌した。該反応が完了した後、反応溶液に亜硫酸ナトリウムの固体(440 mg, 3.48 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。10 mLの水を加え、減圧下で濃縮し、有機層を除去した。生成した残渣をジクロロメタン(40 mL×2)で抽出した。水層に2N塩化水素を加え、該反応溶液のpHを3〜4に調整した。該混合物を酢酸エチル(25 mL×3)で抽出した。酢酸エチル層を水(50 mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(50 mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、該標記生成物(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸1g(230 mg, 無色液体)を88.0%の収率で得た。
MS m/z (ESI): 200.1 [M-100+1]
上記の表から分かるように、本発明の方法はまずカルボキシルを保護し、次いでメチルを加える。該合成経路は先行技術のものより長いが、総収率は大きく上がり、約3倍となる。本発明の方法は、工業生産等に適した特性を有し、著しい社会的、経済的利点を有する。
本発明は具体的な実施形態により記載されていることから、それについての改良やそのに相当するものは当業者にとって明白であり、本発明の範囲に含まれる。
Claims (15)
- 式(III)の化合物、
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
R1は、水素又はアミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;そして
R2は、水素又はカルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buである)。 - キラル補助基(R3)を含む式(II)のキラル化合物をアルカリ条件下に加水分解し、又は任意に次いでカルボキシル保護基を付加して式(III)の化合物を得る:
キラル補助基(R3)は、
Xは、硫黄又は酸素であり;
アルカリ試薬は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム又は水酸化リチウム、より好ましくは水酸化リチウムであり;そして
R1〜R2は、請求項1で定義した通りである。)
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(III)の化合物の製造方法。 - 式(IV)の化合物、
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
R1は、水素又はアミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;
R2は、カルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buであり;そして
Rxは、アルキル及びシクロアルキルから成る群より選択され、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから成る群より選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;好ましくは、Rxはメチルである)。 - 式(III)の化合物をアルキル化剤と反応させて式(IV)の化合物を得る、
アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、スルホン酸エステル、リン酸トリメチル及びMe3 +BF4 -;好ましくはヨウ化メチル及びMe3 +BF4 -から成る群より選択され;そして
A, R1, R2及びRxは、請求項3で定義した通りである。)
ことを特徴とする、請求項3に記載の式(IV)の化合物の製造方法。 - 式(IV)の化合物のカルボキシル保護基を除去して式(V)の化合物を得る、
A, R1, R2及びRxは、請求項3で定義した通りである。)
ことを特徴とする、請求項3に記載の式(IV)の化合物を用いる式(V)の化合物の製造方法。 - 式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造するステップ:
A, R1, R2及びRxは、請求項3で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項5に記載の式(V)の化合物の製造方法。 - 式(II)の化合物から式(III)の化合物を製造するステップ:
A, R1, R2及びRxは、請求項3で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項5に記載の式(V)の化合物の製造方法。 - 方法が、キラル補助基(R3)を含む式(II)のキラル化合物をアルカリ条件下で加水分解し、又は任意に次いでカルボキシル保護基を付加して式(III)の化合物を得る;式(III)の化合物をアルキル化剤でアルキル化して式(IV)の化合物を得る;式(IV)の化合物のカルボキシル保護基を除去して式(V)の化合物を得る;及び式(V)の化合物からの一連の反応を行って式(I)の化合物を得るステップ:
Aは、3〜8員環、好ましくは3員環であり;
Rは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、最も好ましくはフッ素であり;
R1は、アミノ保護基、好ましくはBoc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, Tosyl, Nosyl及びt-Buであり;
R2は、カルボキシル保護基、好ましくはDMB, Bn, Allyl, PfP, Me, PMB, MEM及びt-Buであり;
Rxは、アルキル及びシクロアルキルから成る群より選択され、該アルキル及びシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから成る群より選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;好ましくは、Rxはメチルであり;そして
nは、1、2、3、4又は5である。)
を含むことを特徴とする、式(I)の化合物:
- 式(V)の化合物のアミノ保護基を除去して式(VI)の化合物を得るステップ:
A, R1及びRxは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 式(VI)の化合物にFmocの保護基を付加して式(VIII)の化合物を得るステップ:
A及びRxは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8又は9に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 以下のステップ:式(IX)の化合物にカルボキシル保護基を付加して式(X)の化合物を得る、そして式(X)の化合物のFmocを除去して式(XI)の化合物を得る:
R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;そして
R及びnは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 以下のステップ:縮合剤の存在下に式(XI)の化合物で式(VIII)の化合物をアミド化して式(XII)の化合物を得る:
A、R、R4、Rx及びnは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 以下のステップ:
2)縮合剤の存在下、式(I-D)の化合物で式(I-E)の化合物をアミド化して式(I-C)のキラル中間体を得る:
3)アルカリ条件下、式(I-C)の化合物のFmocの保護基を除去して式(I-B)のキラル化合物を得る;
4)縮合剤の存在下、6-マレイミドヘキサン酸で式(I-B)の化合物をアミド化して式(I-A)の化合物を得る:
5)酸性条件下、式(I-A)の化合物のカルボキシル保護基を除去して目的の式(I)の化合物を得る;
(上記で:
R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;
ステップ1)又はステップ3)におけるアルカリ条件を供給する試薬には有機塩基及び無機塩基が含まれ、該有機塩基は、好ましくはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド又はテトラブチルアンモニウムブロミドであり、該無機塩基は、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムであり、より好ましくはジエチルアミンであり;
ステップ2)又はステップ4)における縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;
ステップ5)で酸性条件を供給する試薬が、好ましくは塩化水素溶液、塩酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf、トリフルオロ酢酸又は硫酸、より好ましくはトリフルオロ酢酸であり;そして
A、R、Rx及びnは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 縮合剤の存在下で式(V)の化合物を式(XI)の化合物でアミド化して式(VII)の化合物を得るステップ:
縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;そして
A、R、R1、R4、Rx及びnは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 以下のステップ:
2)アルカリ条件下、式(VII)の化合物のアミノ保護基を除去して式(I-E)の化合物を得る;
3)縮合剤の存在下、式(I-D)の化合物で式(I-E)の化合物をアミド化して式(I-C)のキラル中間体を得る;
4)アルカリ条件下、式(I-C)の化合物のFmocの保護基を除去して式(I-B)のキラル化合物を得る;
5)縮合剤の存在下、6-マレイミドヘキサン酸で式(I-B)の化合物をアミド化して式(I-A)の化合物を得る;
6)酸性条件下、式(I-A)の化合物のカルボキシル保護基を除去して目的の式(I)の化合物を得る;
(上記で:
ステップ1)、ステップ3)又はステップ5)における縮合剤は、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;より好ましくは2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩であり;
ステップ2)又はステップ4)でアルカリ条件を供給する試薬には有機塩基及び無機塩基が含まれ、該有機塩基は、好ましくはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド又はテトラブチルアンモニウムブロミドであり、該無機塩基は、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムであり、より好ましくはジエチルアミンであり;
ステップ6)で酸性条件を供給する試薬は、好ましくは塩化水素溶液、塩酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf、トリフルオロ酢酸又は硫酸、より好ましくはトリフルオロ酢酸であり;
R4は、カルボキシル保護基、好ましくはDMBであり;そして
A、R、R1、Rx及びnは、請求項8で定義した通りである。)
を更に含むことを特徴とする、請求項8〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
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Citations (3)
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