BR112018017324B1 - Derivado de 5-metil-6-fenil-4,5-di-hidro-2h-piridazin-3-ona - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um agente para tratamento de tumor maligno compreendendo um composto da fórmula (1): em que R1 a R4 são átomo de hidrogênio, halogênio ou etc., Y é grupo alquileno opcionalmente substituído ou etc.
Description
[001] A presente invenção pode se relacionar com um derivado de 5-metil-6-fenil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona tendo atividade antitumoral, em particular, atividade antitumoral no cérebro.
[002] Desde que a mostarda de nitrogênio foi clinicamente usada como um fármaco antineoplásico nos 1940s pela primeira vez no mundo, muitos fármacos antitumorais foram desenvolvidos até agora. Muitos destes fármacos antitumorais, no entanto, podem também exibir ação citotóxica para células normais e deste modo podem mostrar efeitos secundários graves tais como disfunção gastrointestinal, mielossupressão e perda de cabelo. Portanto, a maioria destes fármacos antitumorais tem uso limitado e frequentemente mostra efeitos parciais e de curto prazo. Em conjunto com os desenvolvimentos recentes na biologia molecular foi tentado se identificarem alvos moleculares mais altamente seletivos de tumores para melhorar o efeito e efeito secundário, e tais ensaios têm alcançado algum progresso. No entanto, os efeitos positivos não são tão esperados em tumores que têm baixa expressão/contribuição de alvos moleculares, e os efeitos secundários não são tão baixos como desejado. Assim tem sido desejado desenvolver novos fármacos.
[003] Alguns fármacos antitumorais tendo uma fração de fenildi- hidropiridazinona que a presente invenção compreende são conhecidos, mas todas essas estruturas são diferentes daquela da presente invenção (Literatura de Patente 1 e Literatura de Patente 2).
[004] [PL 1] WO 2009/114993
[005] [PL 2] WO 2014/164704
[006] O principal objetivo da presente invenção é proporcionar um composto tendo um potente efeito anticancerígeno, baixos efeitos secundários, que se espera que tenha boa solubilidade na água.
[007] Os presentes inventores estudaram extensivamente e descobriram depois que um novo composto representado pela seguinte fórmula (1) tem uma atividade antitumoral potente, particularmente atividade antitumoral no cérebro. Com base nas novas descobertas, a presente invenção foi completada. A presente invenção proporcionar derivado de 5-metil-6-fenil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona representado pela seguinte fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (doravante, por vezes referido como “o presente composto”). A presente invenção é maioritariamente mencionada em baixo.
[008] (Termo 1) Um composto da fórmula (1): [Quím. 1]
[009] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[0010] em que
[0011] R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que um ou dois de R1 a R4 sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, e
[0012] Y é grupo alquileno C1-6 ou alquenileno C2-6, em que o grupo alquileno ou alquenileno pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
[0013] (Termo 2) O composto do Termo 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que quaisquer dois de R1 a R4 são átomos de hidrogênio.
[0014] (Termo 3) O composto do Termo 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-4, grupo alquila C1-4 halogenado, grupo alquenila C2-4, grupo alcóxi C1-4 ou grupo alcóxi C1-4 halogenado.
[0015] (Termo 4) O composto do Termo 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, átomo de cloro, OH, CN, grupo alquila C1-4, grupo vinila ou grupo alcóxi C1-4.
[0016] (Termo 5) O composto de qualquer um dos Termos 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o grupo alquileno ou alquenileno em Y está substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-4, halogênio e grupo alquila C1-4 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
[0017] (Termo 6) O composto de qualquer um dos Termos 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que um átomo de carbono do grupo alquileno ou alquenileno em Y está substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-4 e grupo alquila C1-4 halogenado, adicionalmente em que, quando o átomo de carbono está substituído por dois substituintes, cada átomo de carbono substituível nos dois substituintes pode ser combinado em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
[0018] (Termo 7) O composto de qualquer um dos Termos 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o grupo alquileno ou alquenileno em Y não tem substituinte.
[0019] (Termo 8) O composto de qualquer um dos Termos 1 a 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto da fórmula (1) é representado na seguinte fórmula. [Quím. 2]
[0020] (Termo 9) O composto do Termo 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é selecionado dos seguintes compostos:
[0021] Exemplo 1: 6-[3-bromo-5-cloro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0022] Exemplo 2: 6-[3,5-dicloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0023] Exemplo 7: 6-[3-cloro-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0024] Exemplo 12: 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0025] Exemplo 19: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0026] Exemplo 22: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0027] Exemplo 24: 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0028] Exemplo 26: 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0029] Exemplo 31: 6-[3-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0030] Exemplo 36: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0031] Exemplo 40: 6-{3-cloro-4-[(2R)-2-hidroxipropóxi]-5- metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0032] Exemplo 44: 6-{3-cloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5- metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0033] Exemplo 47: 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1- hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0034] Exemplo 48: 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0035] Exemplo 53: 6-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0036] Exemplo 54: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0037] Exemplo 55: 6-[3-cloro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0038] Exemplo 57: 6-[3-bromo-5-cloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0039] Exemplo 59: 6-[2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-3-vinilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0040] Exemplo 64: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0041] Exemplo 69: 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0042] Exemplo 72: 6-[3-cloro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0043] Exemplo 99: 6-[3-cloro-5-fluoro-4-(4-hidróxi-2,2- dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0044] Exemplo 100: 6-[3,5-dicloro-4-(4-hidróxi-2,2- dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0045] Exemplo 109: 6-[3,5-dicloro-4-(2,2-difluoro-3- hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0046] Exemplo 112: 6-[3-bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)- 2-fluorofenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0047] Exemplo 113: 6-[3-cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0048] Exemplo 118: (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0049] Exemplo 120: (5R)-(-)-6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)- 2-fluoro-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0050] Exemplo 124: (5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0051] Exemplo 125: (5R)-(-)-6-[3-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0052] Exemplo 127: (5R)-(-)-6-[3-bromo-5-cloro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0053] Exemplo 131: 6-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0054] Exemplo 137: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0055] Exemplo 140: 6-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(3- hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0056] Exemplo 142: 6-[3-cloro-4-(3-hidróxi-2-metilpropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0057] Exemplo 148: 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0058] Exemplo 151: 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2- butenilóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0059] Exemplo 155: 6-(3-cloro-4-{[(1S*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil]metóxi}-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona,
[0060] Exemplo 159: 6-[3-cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2- fluoro-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0061] Exemplo 160: 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro- 3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0062] Exemplo 167: 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1- hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona,
[0063] Exemplo 168: 6-{3-bromo-2-fluoro-4-[(1- hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona,
[0064] Exemplo 170: 6-{3,5-dicloro-4-[(1- hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona e
[0065] Exemplo 184: 6-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3- (trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona.
[0066] (Termo 10) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos Termos 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0067] (Termo 11) Um agente para tratamento de tumor maligno, compreendendo o composto de qualquer um dos Termos 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0068] (Termo 12) Um método para tratamento ou prevenção de tumor maligno, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um dos Termos 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente com sua necessidade.
[0069] (Termo 13) A composição farmacêutica do Termo 10 para uso no tratamento ou prevenção de tumor maligno.
[0070] (Termo 14) Uso do composto de qualquer um dos Termos 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um agente para tratamento de tumor maligno.
[0071] Preferencialmente, o tumor maligno definido nos Termos 11 a 14 acima é particularmente tumor cerebral.
[0072] O composto da presente invenção pode ser um agente útil para tratamento de tumor, particularmente tumor maligno, em mais detalhe, o composto é útil como um novo agente para tratamento de tumor cerebral da infância selecionado do grupo consistindo em astrocitoma, meduloblastoma maligno, tumor de células germinativas, craniofaringioma e ependimoma; tumor cerebral adulto selecionado do grupo consistindo em glioma, meningioma, adenoma pituitário e tumor da bainha dos nervos; câncer da cabeça e pescoço selecionado do grupo consistindo em câncer do seio maxilar, câncer faríngeo (por exemplo, câncer nasofaríngeo, câncer orofaríngeo, câncer hipofaríngeo), câncer laríngeo, câncer oral (por exemplo, câncer dos lábios, câncer da língua) e câncer das glândula salivares (por exemplo, câncer da glândula parótida); câncer e tumor torácicos selecionados do grupo consistindo em câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não pequenas, timoma e mesotelioma; câncer e tumor gastrointestinais selecionados do grupo consistindo em câncer esofágico, câncer do fígado, câncer primário do fígado, câncer da vesícula biliar, câncer do ducto biliar, câncer gástrico, câncer colorretal (por exemplo, câncer retal, câncer anal), câncer pancreático e tumor endócrino pancreático; câncer e tumor urológicos selecionados do grupo consistindo em câncer do pênis, câncer pélvico renal/da uretra, câncer de células renais, tumor testicular (também referido como neoplasma testicular), câncer da próstata, câncer da bexiga, tumor de Wilms e carcinoma urotelial; câncer e tumor ginecológicos selecionados do grupo consistindo em câncer vulvar, câncer cervical, câncer do corpo uterino, câncer endometrial, sarcoma uterino, coriocarcinoma, câncer vaginal, câncer da mama, câncer dos ovários e tumor das células germinativas dos ovários; sarcoma de tecidos moles da idade adulta e infância; tumor dos ossos selecionado do grupo consistindo em osteossarcoma e tumor de Ewing; câncer e tumor de tecidos endócrinos selecionados do grupo consistindo em carcinoma adrenocortical e câncer da tiroide; linfoma maligno e leucemia selecionados do grupo consistindo em linfoma maligno, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neoplasma de células plasmáticas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia-linfoma de células T adultas, leucemia mieloide crônica e leucemia linfocítica crônica; ou câncer e tumor da pele selecionados do grupo consistindo em disfunção mieloproliferativa crônica, melanoma maligno, carcinoma das células escamosas, carcinoma das células basais e micose fungoide. Em particular, é esperado que o composto da presente invenção tenha uma elevada segurança, por exemplo, porque o composto não tem ação mielossupressora ou similar que é um efeito secundário ocorrendo frequentemente no uso de um agente antitumoral maligno convencional. Adicionalmente, o composto tem uma boa solubilidade em água, logo é esperado que seja usado no tratamento através de vários modos de administração.
[0073] O composto da presente invenção pode estar na forma de hidrato e/ou solvato e, consequentemente, o presente composto engloba também seu hidrato e/ou solvato.
[0074] O composto da presente invenção pode ter um átomo de carbono quiral ou opcionalmente mais átomos de carbono quirais. A não ser que de outro modo indicado, o presente composto engloba também todos os seus estereoisômeros.
[0075] O composto da fórmula (1) pode ter um átomo de carbono na 5a posição da sua fração de 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona. A não ser que de outro modo indicado aqui, o composto da fórmula (1) pode englobar todos os estereoisômeros, preferencialmente um estereoisômero tendo configuração R na 5a posição.
[0076] Adicionalmente, o composto da fórmula (1) (forma de deutério) no qual qualquer um ou mais átomos de 1H estão substituídos por átomos 2H(D) está dentro do escopo da presente invenção.
[0077] Pode existir um polimorfismo em um cristal do composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, consequentemente, tal polimorfismo de cristal está também dentro do escopo da presente invenção.
[0078] Cada termo usado aqui é explicado em baixo.
[0079] O termo “halogênio” aqui significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo. Preferencialmente é átomo de flúor ou átomo de cloro.
[0080] O termo “grupo alquila” aqui significa um grupo de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada saturado. Por exemplo, a “alquilaC1-4” ou “alquila C1-6” significa uma alquila tendo 1 - 4 ou 1 - 6 átomos de carbono, respectivamente. A “alquila C1-4” inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. A “alquila C1-6” inclui pentila, isopentila, neopentila e hexila, para além da alquila C1-4 acima.
[0081] O termo “grupo alquila halogenado” significa um grupo alquila no qual um ou mais átomos de hidrogênio substituíveis estão substituídos pelos mesmos ou diferentes e um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, o termo “grupo alquila C1-6 halogenado” significa um grupo alquila tendo 1 - 6 átomos de carbono, no qual um ou mais átomos de hidrogênio substituíveis estão substituídos pelos mesmos ou diferentes e um ou mais átomos de halogênio e inclui, por exemplo, trifluorometila, pentafluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, heptafluoropropila, 3-bromopropila, nonafluorobutila, tridecafluoro- hexila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,1-difluoropropila, 1,1,2,2- tetrafluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila e 2,2,3,3,3-pentafluoropropila e é preferencialmente trifluorometila.
[0082] O termo “grupo alquenila C2-6” significa um grupo de hidrocarbonetos C2-6 de cadeia linear ou ramificada insaturado tendo 1 - 3 ligações duplas carbono-carbono. Preferencialmente, é “grupo alquenila C2-4”. O “grupo alquenila C2-6” inclui, por exemplo, etenila (isto é, grupo vinila), propenila, butenila, pentenila e hexenila.
[0083] O termo “grupo alcóxi” significa “grupo alquila-O-”. Por exemplo, o “grupo alcóxi C1-6” significa “grupo alquila C1-6-O-”, em que a parte “alquila C1-6” é como definido na “alquila C1-6” acima definida. Preferencialmente é “grupo alcóxi C1-4”. O “grupo alcóxi C1-6” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[0084] O termo “grupo alquileno” significa um grupo de hidrocarbonetos divalente de cadeia linear ou ramificada saturado. Por exemplo, o “grupo alquileno C1-6” significa um grupo alquileno tendo 1 - 6 átomos de carbono. O “grupo alquileno C1-6” inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, 1-metilbutileno, 2-metilbutileno, hexileno, 2-etilbutileno e 1,3- dimetilbutileno.
[0085] O termo “grupo alquenileno” significa um grupo de hidrocarbonetos divalente de cadeia linear ou ramificada insaturado tendo 1 ou mais ligações duplas carbono-carbono. Por exemplo, o “grupo alquenileno C2-6” significa um grupo alquileno C2-6 tendo 1 - 3 ligações duplas carbono-carbono. O “grupo alquenileno C2-6” inclui, por exemplo, grupo etinileno, grupo propinileno, grupo butinileno, grupo pentinileno e grupo hexinileno.
[0086] Na frase “um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros” em Y, o termo “átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno” significa um átomo de carbono substituível no grupo alquila C1-6 ou no grupo alquila C1-6 halogenado que é selecionado como um substituinte do grupo alquileno ou alquenileno em Y e o termo “anel de carbonos com 3 a 6 membros” inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e um seu produto halogenado.
[0087] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui, como um sal de adição de ácido, um sal de ácido inorgânico tal como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, perclorato e fosfato, um sal de ácido orgânico tal como oxalato, malonato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartarato, benzoato, trifluoroacetato, acetato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e trifluorometanossulfonato e um sal de aminoácido tal como glutamato e aspartato; e como um sal básico, um sal de metal alcalino tal como sal de sódio e sal de potássio, um sal de metal alcalinoterroso tal como sal de cálcio e sal de amônio.
[0088] O composto de 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona da fórmula (1) acima ou um seu sal pode ser preparado de um modo geral de síntese orgânica, por exemplo, do modo em baixo, mas a presente invenção não deve ser limitada a ele. Os compostos materiais usados aqui podem ser obtidos a partir de produtos comercialmente disponíveis ou preparados de um modo convencional como apropriado. [Quím. 3]
[0089] Em que R1a a R4a são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que um ou dois de R1a a R4a sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. X1 denota um grupo lábil. Y1 é grupo alquileno C1-6 ou alquenileno C2-6, em que o grupo alquileno ou alquenileno pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, grupo flúor e grupo alquila C1-6 fluorado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
[0090] De acordo com o método mostrado no Esquema 1, o Composto (1a) pode ser preparado por reação do Composto (2) e Composto (3), em um solvente apropriado ou sem um solvente, na presença ou ausência de um composto básico.
[0091] O grupo lábil X1 usado aqui inclui grupo halogênio tal como flúor, cloro, bromo e iodo; grupo sulfonilóxi substituído tal como grupo alquilsulfonilóxi C1-6 (por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi), grupo arilsulfonilóxi C6-14 (por exemplo, benzenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi) e grupo aralquilsulfonilóxi C716 (por exemplo, benzilsulfonilóxi); grupo acilóxi tal como acetóxi e benzoilóxi; grupo óxi substituído por heterociclila ou arila tal como succinimida, benzotriazol, quinolina e 4-nitrofenila; e heterociclila tal como imidazol.
[0092] O solvente usado aqui pode ser amplamente escolhido de solventes conhecidos a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, água; éteres tais como dioxano, tetra-hidrofurano (THF), éter de dietila, éter de dimetila de dietilenoglicol (diglima) e éter de dimetila de etilenoglicol; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol; cetonas tais como acetona e cetona de metiletila; solventes polares tais como N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida de hexametilfosfato e acetonitrila; e uma sua mistura.
[0093] O composto básico usado aqui pode ser amplamente escolhido de compostos básicos conhecidos, que incluem, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; um acetato tal como acetato de sódio e acetato de potássio, um metal alcalino tal como sódio e potássio; sais inorgânicos tais como amida de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; um alcóxido inferior de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc- butóxido de potássio; uma base orgânica tal como trietilamina, di- isopropiletilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Estes compostos básicos podem ser usados como um ingrediente único ou em uma combinação de dois ou mais ingredientes.
[0094] Se necessário, na reação, iodeto de metal alcalino tal como iodeto de potássio e iodeto de sódio pode ser usado como um acelerador da reação.
[0095] A quantidade de Composto (3) usada aqui é geralmente pelo menos cerca de 0,5 mole, preferencialmente cerca de 0,5 a 10 moles, por uma mole de Composto (2). A quantidade do composto básico usada aqui é geralmente cerca de 0,5 a 10 moles, preferencialmente cerca de 0,5 a 6 moles, por uma mole de Composto (2). A reação acima é levada a cabo, geralmente, de 0 °C a 250 °C, preferencialmente de 0 °C a 200 °C, sob pressão hab itual ou pressão aumentada, e a reação é completada em cerca de 1 a 80 horas. Adicionalmente, a reação pode ser levada a cabo sob irradiação de micro-ondas. [Quím. 4]
[0096] Em que R1b a R4b são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que um ou dois de R1b a R4b sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. Y2 é grupo alquila Cl ou alquenila Cm que tem grupo oxo, em que o grupo alquila ou alquenila pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquila ou alquenila e outro átomo de carbono substituível no grupo alquila ou alquenila, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte do grupo alquila ou alquenila, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros, contanto que o átomo de carbono ao qual o grupo oxo se liga não esteja próximo do átomo de halogênio ou do átomo de oxigênio entre o anel de benzeno e Y2 e o grupo oxo não esteja ligado ao carbono da olefina. R5 é grupo alquila Cn. X2 é átomo de halogênio. Y3 é grupo alquila C3-6 ou alquenila C4-6 que tem grupo hidróxi, em que o grupo alquila ou alquenila pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquila ou alquenila e outro átomo de carbono substituível no grupo alquila ou alquenila, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte do grupo alquila ou alquenila, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros, contanto que o átomo de carbono ao qual o grupo hidróxi se liga não esteja próximo do átomo de halogênio ou do átomo de oxigênio entre o anel de benzeno e Y3 e o grupo hidróxi não esteja ligado ao carbono da olefina e o grupo hidróxi não seja álcool primário. l é um número inteiro de 2 a 5, m é um número inteiro de 3 a 5 e n é um número inteiro de 1 a 4, contanto que l + n ^ 6 e m + n ^ 6.
[0097] De acordo com o método mostrado no Esquema 2, o Composto (1b) tendo grupo hidróxi em Y3 pode ser preparado por reação do Composto (4) tendo grupo oxo em Y2 com reagente de Grignard (R5MgX2) ou reagente de lítio (R5Li) em um solvente inerte apropriado tal como éter de dietila e THF.
[0098] A quantidade de reagente de Grignard (R5MgX2) ou reagente de lítio (R5Li) da fórmula (5) usada aqui é geralmente pelo menos cerca de 0,5 moles, preferencialmente cerca de 3 a 10 moles por uma mole de Composto (4). A reação acima é levada a cabo, geralmente, de -78 °C à temperatura ambiente, prefe rencialmente de 0 °C à temperatura ambiente, e a reação é completad a em cerca de 1 a 24 horas. [Quím. 5]
[0099] Em que R1 a R4 são como definidos acima. R6 e R7 são independentemente átomo de hidrogênio, grupo alquila C1-6 ou grupo alquila C1-6 halogenado. R6 e R7 podem ser combinados em conjunto em cada átomo de carbono substituível em R6 e R7 para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
[00100] De acordo com o método mostrado no Esquema 3, o Composto (1c) pode ser preparado por reação do Composto (6) e Composto (7), em um solvente apropriado, na presença de um composto básico.
[00101] O solvente usado aqui pode ser amplamente escolhido de solventes conhecidos a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, solventes polares tais como DMF, DMSO e acetonitrila; cetonas tais como acetona e cetona de metiletila; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, tetralina e parafina líquida; álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, n- butanol e terc-butanol; éteres tais como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila e diglima; ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de terc-butila; e uma sua mistura.
[00102] O composto básico usado aqui pode ser amplamente escolhido de compostos básicos conhecidos, que incluem, por exemplo, os compostos básicos listados no Esquema 1.
[00103] A quantidade de Composto (7) usada aqui é geralmente cerca de 0,5 a 5 moles, preferencialmente cerca de 0,5 a 3 moles, por uma mole de Composto (6). A quantidade do composto básico usada aqui é, geralmente, cerca de 0,1 a 5 moles, preferencialmente cerca de 1 a 2 moles, por uma mole de Composto (6).
[00104] A reação acima pode ser levada a cabo, por exemplo, como se segue: O Composto (6) é dissolvido em um solvente de reação, um composto básico é adicionado à solução agitada sob gelo ou à temperatura ambiente, a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente de 80 °C durante 30 minutos a 1 hora, o Co mposto (7) é adicionado a ela e depois a mistura reacional é agitada geralmente da temperatura ambiente a 100 °C, preferencialmente de 50 a 80 °C, durante 30 minutos a 60 horas, preferencialmente 1 a 50 horas. [Quím. 6]
[00105] Em que R1c a R4c são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 fluorado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 fluorado contanto que um ou dois de R1c a R4c sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. R8 é grupo alquila C1-6. Y1 é como definido acima.
[00106] De acordo com o método mostrado no Esquema 4, o Composto (1d) pode ser preparado por reação do Composto (8) e hidrazina, em um solvente apropriado, na presença ou ausência de um composto ácido.
[00107] O solvente usado aqui é um solvente inerte, que inclui, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol; ácido acético; e água; preferencialmente etanol.
[00108] A hidrazina usada aqui é geralmente um seu hidrato ou um seu sal de ácido mineral tal como hidrocloreto e sulfato. A quantidade de hidrazina usada aqui é geralmente cerca de uma ou mais moles, preferencialmente cerca de 1 a 3 moles, por uma mole de Composto (8).
[00109] A temperatura de reação não está limitada em específico, o que inclui uma temperatura da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente usado e é preferencial aquecer os meios de reação para promover a reação. O tempo de reação é geralmente 0,1 a 100 horas. [Quím. 7]
[00110] Em que R1 a R4 são como definidos acima. Y4 é grupo alquila C1-6 ou alquenila C2-6 que tem grupo oxo, em que o grupo alquila ou alquenila pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquila ou alquenila e outro átomo de carbono substituível no grupo alquila ou alquenila, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte do grupo alquila ou alquenila, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros, contanto que o átomo de carbono ao qual o grupo oxo se liga não esteja próximo do átomo de halogênio ou do átomo de oxigênio entre o anel de benzeno e Y4 e o grupo oxo não esteja ligado ao carbono da olefina. Y5 representa um substituinte no qual a fração de grupo oxo de Y4 está reduzida em um grupo hidroxila.
[00111] De acordo com o método mostrado no Esquema 5, o Composto (1e) tendo grupo hidróxi em Y5 pode ser preparado por reação do Composto (9) tendo grupo oxo em Y4 com um redutor de hidreto em um solvente apropriado.
[00112] O redutor de hidreto usado aqui inclui, por exemplo, boro- hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, e estes redutores de hidreto podem ser usados como um ingrediente único ou em uma combinação de dois ou mais ingredientes. A redução com um redutor de hidreto pode ser geralmente levada a cabo em um solvente. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, água; álcoois tais como metanol e 2-propanol; e éteres tais como THF, éter de dietila, éter de di-isopropila e diglima. Estes solventes podem ser usados como um solvente único ou em uma combinação de dois ou mais solventes.
[00113] A temperatura de reação não está limitada em específico, que é geralmente de -60 a 150 °C, preferencialmente de -30 a 100 °C. O tempo de reação é geralmente 10 minutos a 15 horas. [Quím. 8]
[00114] Em que R1 a R4 são como definidos acima. Y6 é grupo alquileno C1-5 ou alquenileno C2-5, em que o grupo alquileno ou alquenileno pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros. R9 é grupo alquila C1-6.
[00115] De acordo com o método mostrado no Esquema 6, o Composto (1f) pode ser preparado por reação do Composto (10) com um redutor de hidreto em um solvente apropriado.
[00116] O redutor de hidreto usado aqui inclui, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de lítio- trimetoxiborano. Estes redutores podem ser usados como um ingrediente único ou em uma combinação de dois ou mais ingredientes. A quantidade do redutor de hidreto usada aqui é geralmente pelo menos equimolar ao Composto (1f), preferencialmente na gama de equimolar a 15 vezes molar.
[00117] A reação de redução pode ser levada a cabo em um solvente adequado, por exemplo, água; álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol; éteres tais como THF, éter de dietila, éter de di- isopropila e diglima; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; ou uma sua mistura, de cerca de -60 °C a 150 °C, preferencialm ente -30 °C a 100 °C, geralmente durante cerca de 10 minutos a 40 horas. [Quím. 9]
[00118] Em que R1d a R4d são independentemente um grupo lábil, átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que pelo menos um de R1d a R4d seja um grupo lábil, um ou dois dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. O grupo lábil inclui cloro, bromo, iodo e um grupo sulfonilóxi substituído. Y é como definido acima. R1e a R4e são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que pelo menos um de R1e a R4e seja CN, um ou dois dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. O grupo lábil no Composto (11) está substituído por CN na mesma posição no Composto (1g).
[00119] De acordo com o método mostrado no Esquema 7, o Composto (1g) pode ser preparado por reação do Composto (11) e um agente de cianação, em um solvente apropriado, na presença de um composto de paládio.
[00120] O solvente usado aqui inclui, por exemplo, éteres tais como THF, éter de dimetila de etilenoglicol, éter de terc-butila e etila e 1,4- dioxano; hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano e octano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; álcoois tais como metanol e etanol; amidas de ácido tais como DMF e N-metil-2- pirrolidona (NMP); sulfóxidos tais como DMSO; e uma sua mistura, preferencialmente DMF.
[00121] O agente de cianação usado aqui inclui, por exemplo, cianeto de zinco, e o composto de paládio usado aqui inclui, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A quantidade de agente de cianação usada aqui é geralmente 1 a 5 moles por uma mole do Composto (11), e a quantidade de composto de paládio usada aqui é geralmente 0,01 a 0,5 moles por uma mole de Composto (11).
[00122] A temperatura de reação está geralmente na gama de 50 a 200 °C. O tempo de reação está geralmente na gama d e 0,5 a 24 horas. Adicionalmente, a reação pode ser levada a cabo sob irradiação de micro-ondas. [Quím. 10]
[00123] Em que R1f a R4f são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, grupo hidróxi protegido com um grupo protetor para o grupo hidróxi (doravante, isto é abreviado como “grupo hidróxi protegido”), CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que um ou dois de R1f a R4f sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. P1 é um grupo protetor para o grupo hidróxi. Quando mais do que um de R1f a R4f são grupo hidróxi protegido, o grupo protetor pode ser removido ao mesmo tempo da desproteção de P1. R1 a R4 e Y são como definidos acima.
[00124] O grupo protetor para o grupo hidróxi usado aqui não está limitado a não ser que afete negativamente a reação. O grupo protetor inclui, por exemplo, um grupo protetor de silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, tri-isopropilsilila, terc-butildifenilsilila), um grupo protetor de acetal (por exemplo, tetra-hidropiranila (THP), metóximetila (MOM), metiltiometila, etóxietila, benzilóximetil) e um grupo protetor de acila (por exemplo, acetila, propionila, pivaloila, terc-butilacetila, 2- cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, o- nitrofenóxiacetila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila ou 4- nitrobenzoila).
[00125] De acordo com o método mostrado no Esquema 8, o Composto (15) pode ser preparado por reação do Composto (13) e Composto (14), em um solvente apropriado, na presença do reagente de Mitsunobu e uma fosfina.
[00126] O reagente de Mitsunobu inclui, por exemplo, azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de bis(2-metoxietil). A quantidade de reagente de Mitsunobu usada aqui é 1 a 10 moles, preferencialmente 1 a 5 moles, por uma mole de Composto (13) mostrado no Esquema 8. A quantidade de Composto (14) usada aqui é 1 a 10 moles, preferencialmente 1 a 5 moles, por uma mole de Composto (13) mostrado no Esquema 8. O reagente de fosfina usado aqui inclui, por exemplo, trifenilfosfina e tributilfosfina. A quantidade de reagente de fosfina usada aqui é 1 a 10 moles, preferencialmente 1 a 5 moles, por uma mole de Composto (13) mostrado no Esquema 8.
[00127] O solvente usado aqui não está limitado a não ser que afete negativamente a reação. O solvente preferencial usado aqui inclui, por exemplo, tolueno, benzeno, THF, 1,4-dioxano, DMF, N,N- dimetilacetamida, NMP, DMSO e uma sua mistura.
[00128] A temperatura de reação é geralmente de -78 a 200 °C, preferencialmente de 0 a 50 °C. O tempo de reação é geralmente 5 minutos a 3 dias, preferencialmente 10 minutos a 10 horas.
[00129] De acordo com o método mostrado no Esquema 8, o Composto (1h) pode ser preparado por desproteção do Composto (15).
[00130] Quando o grupo protetor para o grupo hidróxi é um grupo protetor do tipo silila, a desproteção pode ser levada a cabo por hidrólise sob uma condição ácida ou por uso de um íon de flúor. Por exemplo, no caso de o grupo terc-butildimetilsilila ser selecionado como o grupo protetor de silila, a reação de desproteção é levada a cabo com um íon de flúor. Fontes de íons de flúor adequadas incluem, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio e fluoreto de hidrogênio-piridina, preferencialmente fluoreto de tetrabutilamônio. A quantidade do composto de flúor usada aqui é 1 a 10 moles, preferencialmente 1 a 5 moles, por uma mole de Composto (15) mostrado no Esquema 8.
[00131] O solvente usado aqui não está limitado a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, THF, acetonitrila e cloreto de metileno.
[00132] A reação de desproteção pode ser levada a cabo de 0 °C até uma temperatura de refluxo do solvente de reação usado, preferencialmente 0 °C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é geralmente 5 minutos a 3 dias, preferencialmente 10 minutos a 10 horas.
[00133] Quando o grupo protetor para o grupo hidróxi é um grupo protetor de acetal tal como um grupo metóximetila, a desproteção pode ser geralmente levada a cabo por uso de uma condição de hidrólise ácida. O “ácido” usado na hidrólise ácida inclui, por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico e ácido fosfórico, preferencialmente ácido clorídrico. A quantidade do ácido está na gama de adequadamente 1 a 1000 moles, preferencialmente 1 a 10 moles, por uma mole de Composto (15) mostrado no Esquema 8.
[00134] O solvente usado aqui não está limitado a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, diclorometano, metanol e água.
[00135] O tempo de reação pode variar dependendo de um composto material usado aqui, temperatura de reação ou outros fatores, mas está adequadamente na gama de 0,5 horas a 24 horas.
[00136] Quando o grupo protetor para o grupo hidróxi é um grupo protetor do tipo acila, a desproteção pode ser geralmente levada a cabo por uso de uma condição de hidrólise básica. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, água; álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol e terc-butanol; cetonas tais como acetona e cetona de metiletila; éteres tais como éter de dietila, dioxano, THF, monoglima e diglima; ésteres tais como acetato de metila e acetato de etila; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono; DMSO; DMF; triamida de hexametilfosfato; e uma sua mistura. O composto básico usado aqui inclui, por exemplo, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; e hidróxidos de metal tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de lítio. Estes compostos básicos podem ser usados como um ingrediente único ou em uma combinação de dois ou mais ingredientes.
[00137] A reação de hidrólise é pode proceder geralmente de 0 a 200 °C, preferencialmente de 0 a 150 °C, e a reação é completada geralmente em cerca de 10 minutos a 50 horas.
[00138] Quando existem grupos protetores plurais para o grupo hidróxi em R1f a R4f e P1, os grupos protetores podem ser os mesmos ou diferentes. Se os grupos protetores forem diferentes, a reação de desproteção pode ser levada a cabo por combinação de condições de desproteção plurais adequadas para cada grupo protetor. [Quím. 11]
[00139] Em que R1g a R4g são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, grupo hidróxi protegido, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que pelo menos um de R1g a R4g seja grupo hidróxi protegido, um ou dois dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. R1h a R4h são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado contanto que pelo menos um de R1h a R4h seja grupo hidróxi, um ou dois dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio. O grupo hidróxi protegido no Composto (17) é desprotegido em OH na mesma posição no Composto (1i). Y4 e Y5 são como definidos acima.
[00140] A reação do Composto (16) e um redutor de hidreto pode ser levada a cabo em uma condição de reação similar à reação do Esquema 5.
[00141] A desproteção do Composto (17) pode ser levada a cabo em uma condição de reação similar à reação do Esquema 8. [Quím. 12]
[00142] Em que R1a a R4a e X1 são como definidos acima. Y7 é grupo alquenila C2-6, em que o grupo alquenila pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquenila e outro átomo de carbono substituível no grupo alquenila, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquenila, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros. Y8 representa um grupo no qual a ligação dupla no grupo alquenila de Y7 é convertida em um grupo epóxi. Y9 representa um grupo no qual o grupo epóxi de Y8 está aberto em anel.
[00143] A reação do Composto (2) e Composto (18) pode ser levada a cabo em uma condição de reação similar à reação do Esquema 1.
[00144] De acordo com o método mostrado no Esquema 10, o Composto (20) pode ser preparado por reação do Composto (19) e um oxidante em um solvente apropriado ou sem um solvente. O oxidante usado aqui inclui, por exemplo, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, oxone e peróxido de hidrogênio. O solvente usado aqui pode ser amplamente escolhido de solventes conhecidos a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e heptano; álcoois tais como metanol e etanol; solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e dicloroetano; nitrilas tais como acetonitrila e butironitrila; ésteres tais como acetato de etila, acetato de butila e formato de metila; amidas tais como DMF e N,N-dimetilacetamida; e uma sua mistura.
[00145] A quantidade do oxidante usada aqui é geralmente cerca de 1 a 5 moles por uma mole de Composto (19). A reação acima é levada a cabo geralmente de 0 °C a 100 °C, preferen cialmente de 0 °C à temperatura ambiente, e a reação é geralmente completada em cerca de 0,5 a 24 horas.
[00146] De acordo com o método mostrado no Esquema 10, o Composto (1j) pode ser preparado por abertura do anel do Composto (20) sob a condição de hidrogenação, em um solvente apropriado, na presença de um composto de paládio.
[00147] O redutor usado aqui inclui, por exemplo, hidrogênio e formato de amônio e estes redutores podem ser usados como um ingrediente único ou em uma combinação de dois ingredientes.
[00148] O composto de paládio usado aqui inclui, por exemplo, paládio-carbono (10% p/p). A quantidade do composto de paládio usada aqui é geralmente 0,01 a 0,5 mol por uma mole de Composto (20).
[00149] O solvente usado aqui pode ser amplamente escolhido de solventes conhecidos a não ser que afete negativamente a reação. O solvente usado aqui inclui, por exemplo, éteres tais como dioxano, THF, éter de dietila, diglima e éter de dimetila de etilenoglicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol; solventes polares tais como DMF, DMSO e acetonitrila; e uma sua mistura.
[00150] A reação acima é levada a cabo geralmente de 0 °C a 70 °C, preferencialmente de 0 °C à temperatura ambi ente, e a reação é geralmente completada em cerca de 0,5 a 24 horas. [Quím. 13]
[00151] Em que R1 a R4, Y e P1 são como definidos acima.
[00152] A reação do Composto (21) e hidrazina pode ser levada a cabo em uma condição de reação similar à reação do Esquema 4. A desproteção do Composto (22) pode ser levada a cabo em uma condição de reação similar à reação do Esquema 8.
[00153] O presente composto da fórmula (1) pode ser preparado de acordo com os processos sintéticos acima e pode ser também preparado com base nos processos sintéticos descritos nos exemplos de referência e exemplos aqui, considerando a técnica prévia conhecida aquando da data de depósito.
[00154] Se necessário, os materiais de partida e intermediários mostrados nos esquemas acima podem ser protegidos com um grupo protetor adequado antes do início da reação e depois o grupo protetor pode ser removido de um modo conhecido após a reação.
[00155] Cada produto preparado de acordo com os esquemas acima pode ser purificado a partir de cada mistura reacional como se segue, por exemplo, a mistura reacional é resfriada, a mistura reacional é tratada em um procedimento de isolamento tal como filtração, concentração e extração para isolar o produto em bruto e o produto em bruto é purificado de um modo de purificação convencional tal como cromatografia em coluna e recristalização.
[00156] Os materiais de partida e produtos mostrados em cada esquema incluem também um seu solvato como uma forma adicional, por exemplo, um hidrato e etanolato.
[00157] Os materiais de partida e produtos mostrados em cada esquema podem ser usados em uma forma de sal preferencial. Cada produto em cada passo pode ser usado no seu passo seguinte sem isolamento.
[00158] O presente composto (1), intermediários preparados nos esquemas acima e seus materiais de partida podem incluir seu isômero geométrico, estereoisômero, tautômero e isômero óptico.
[00159] Cada isômero pode ser isolado por um modo convencional. Por exemplo, os compostos racêmicos podem ser divididos por uma resolução óptica geral tal como cristalização e cromatografia até seus isômeros opticamente puros. Adicionalmente, um composto opticamente puro pode ser também preparado a partir de um material apropriado.
[00160] O composto da presente invenção pode ser um agente útil para tratamento de tumor, particularmente tumor maligno, em mais detalhe, o composto pode ser um novo agente para tratamento e/ou prevenção de tumor cerebral da infância selecionado do grupo consistindo em astrocitoma, meduloblastoma maligno, tumor de células germinativas, craniofaringioma e ependimoma; tumor cerebral adulto selecionado do grupo consistindo em glioma, meningioma, adenoma pituitário e tumor da bainha dos nervos; câncer da cabeça e pescoço selecionado do grupo consistindo em câncer do seio maxilar, câncer faríngeo (por exemplo, câncer nasofaríngeo, câncer orofaríngeo, câncer hipofaríngeo), câncer laríngeo, câncer oral (por exemplo, câncer dos lábios, câncer da língua) e câncer das glândulas salivares (por exemplo, câncer da glândula parótida); câncer e tumor torácicos selecionados do grupo consistindo em câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não pequenas, timoma e mesotelioma; câncer e tumor gastrointestinais selecionados do grupo consistindo em câncer esofágico, câncer do fígado, câncer primário do fígado, câncer da vesícula biliar, câncer do ducto biliar, câncer gástrico, câncer colorretal (por exemplo, câncer retal, câncer anal), câncer pancreático e tumor endócrino pancreático; câncer e tumor urológicos selecionados do grupo consistindo em câncer do pênis, câncer pélvico renal/da uretra, câncer de células renais, tumor testicular (também referido como neoplasma testicular), câncer da próstata, câncer da bexiga, tumor de Wilms e carcinoma urotelial; câncer e tumor ginecológicos selecionados do grupo consistindo em câncer vulvar, câncer cervical, câncer do corpo uterino, câncer endometrial, sarcoma uterino, coriocarcinoma, câncer vaginal, câncer da mama, câncer dos ovários e tumor das células germinativas dos ovários; sarcoma de tecidos moles da idade adulta e infância; tumor dos ossos selecionado do grupo consistindo em osteossarcoma e tumor de Ewing; câncer e tumor de tecidos endócrinos selecionados do grupo consistindo em carcinoma adrenocortical e câncer da tiroide; linfoma maligno e leucemia selecionados do grupo consistindo em linfoma maligno, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neoplasma de células plasmáticas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia-linfoma de células T adultas, leucemia mieloide crônica e leucemia linfocítica crônica; ou câncer e tumor da pele selecionados do grupo consistindo em disfunção mieloproliferativa crônica, melanoma maligno, carcinoma das células escamosas, carcinoma das células basais e micose fungoide. A rota de administração do presente composto pode ser selecionada de administração oral, administração parenteral ou administração retal e a dosagem diária pode variar dependendo da estrutura do composto, da rota de administração, da condição/idade de pacientes, etc. Por exemplo, no caso de administração oral, o presente composto pode ser administrado a um ser humano ou um mamífero em uma dosagem de geralmente cerca de 0,01 μg - 10 mg, preferencialmente cerca de 1 μg - 5 mg, por kg do seu peso corporal, em uma a várias doses divididas. Por exemplo, no caso de administração parenteral tal como injeção intravenosa, o presente composto pode ser administrado a um ser humano ou um mamífero em uma dosagem de geralmente cerca de 0,01 μg - 10 mg, preferencialmente cerca de 1 μg - 5 mg, por kg do seu peso corporal.
[00161] A forma de dosagem na presente invenção inclui comprimido, cápsula, grânulo, pó, xarope, suspensão, injeção, supositório, colírio, pomada, linimento, penso e inalante. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de um modo convencional. Se a forma de dosagem for uma líquida pode ser uma formulação para preparar uma solução ou suspensão em uso por sua mistura com água, solução em água apropriada ou outro solvente apropriado. O comprimido e o grânulo podem ser revestidos de um modo bem conhecido. Além do mais, estas formas de dosagem podem compreender outro ingrediente terapeuticamente útil.
[00162] No caso de o presente composto ser formulado em uma forma de dosagem única, a forma de dosagem pode incluir o presente composto em 0,1 - 70 % (p/p) pela composição inteira, mas a presente invenção não está limitada a tal. Preferencialmente é 5 - 40 % (p/p) pela composição inteira.
[00163] A presente invenção é explicada em mais detalhe no que se segue por referência a Exemplos de referência, Exemplos e Teste, no entanto, a presente invenção não deve ser limitada a eles. (Exemplo de referência 1) Produção de (4-bromo-2-cloro-6-metilfenóxi)-terc-butildimetilsilano [Quím. 14]
[00164] A uma mistura de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenol (13,3 g) em DMF (120 mL) foram adicionados imidazol (6,1 g) e terc- butilclorodimetilsilano (10,9 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 99: 1) para originar o composto do título como um óleo incolor (20,0 g).
[00165] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,24 (6H, s), 1,03 (9H, s), 2,22 (3H, s), 7,14-7,17 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m). (Exemplo de referência 2) Produção de 2-(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)acetato de metila [Quím. 15]
[00166] A uma mistura de 4-bromo-2-cloro-6-fluorofenol (2,0 g) e carbonato de potássio (1,47 g) em DMF (15 mL) foi adicionado bromoacetato de metila (0,924 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 80: 20 a 60: 40) para originar o composto do título como um óleo incolor (2,53 g).
[00167] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 7,20 (1H, dd, J = 10,4, 2,3 Hz), 7,33-7,37 (1H, m).
[00168] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 2. (Exemplo de referência 3) 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenóxi)acetato de metila [Quím. 16]
[00169] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,06-7,11 (2H, m). (Exemplo de referência 4) 2-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenóxi)acetato de metila [Quím. 17]
[00170] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, d, J = 2,3 Hz), 3,80 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,9, 1,2 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,9 Hz). (Exemplo de referência 5) Produção de 2-(4-bromo-2-cloro-3-fluorofenóxi)acetato de metila [Quím. 18]
[00171] A uma mistura de 2-cloro-3-fluorofenol (2,6 g) em ácido acético (30 mL) foi adicionado brometo perbrometo de piridínio (6,0 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. À mistura reacional foi adicionado tiossulfato de sódio aquoso, e a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido para originar um óleo amarelo (3,4 g). O óleo foi dissolvido em DMF (30 mL), e carbonato de potássio (4,9 g) e bromoacetato de metila (2,0 mL) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 84: 16) para originar o composto do título como um óleo incolor (2,3 g).
[00172] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 9,0, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 7,4 Hz). (Exemplo de referência 6) Produção de 1 -[(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 19]
[00173] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 2-(4- bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)acetato de metila (Exemplo de referência 2, 2,53 g) em THF (30 mL) foi adicionado ortotitanato de tetraisopropila (2,49 mL) a 0 °C. Brometo de etilmagnésio (solução em éter de dietila a 3,0 M, 7,65 mL) foi lentamente adicionado a eles a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foi adicionado ácido clorídrico a 1 M a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 80: 20) e depois por cromatografia em coluna de sílica gel de amino (cloreto de metileno : metanol = 100: 0 a 90: 10) para originar o composto do título como um óleo incolor (1,15 g).
[00174] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,60-0,66 (2H, m), 0,89-0,95 (2H, m), 2,95 (1H, s), 4,14 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,33-7,37 (1H, m).
[00175] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 6. (Exemplo de referência 7) 1 -[(2,3-Difluorofenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 20]
[00176] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,68-0,74 (2H, m), 0,95-1,00 (2H, m), 2,78 (1H, s), 4,08 (2H, s), 6,71-6,84 (2H, m), 6,93-7,02 (1H, m). (Exemplo de referência 8) 1 -[(4-Bromo-2,6-dimetilfenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 21]
[00177] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,66-0,71 (2H, m), 0,93-0,98 (2H, m), 2,26-2,28 (6H, m), 2,77 (1H, s), 3,78 (2H, s), 7,13-7,16 (2H, m). (Exemplo de referência 9) 1 -[(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 22]
[00178] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,66-0,73 (2H, m), 0,92-0,98 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,90 (1H, s), 3,95 (2H, s), 7,23 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz). (Exemplo de referência 10) 1 -[(4-Bromo-2-fluoro-6-metilfenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 23]
[00179] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,62-0,68 (2H, m), 0,90-0,95 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 1,0 Hz), 4,02 (2H, s), 7,07-7,13 (2H, m). (Exemplo de referência 11) 1 -[(4-Bromo-3-fluoro-2-metilfenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 24]
[00180] 1H-RMN (CDCl3)δ: 0,69-0,75 (2H, m), 0,95-1,00 (2H, m), 2,22 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,59 (1H, s), 4,00 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 8,9, 1,3 Hz), 7,25-7,32 (1H, m). (Exemplo de referência 12) 1 -[(4-Bromo-2-cloro-3-fluorofenóxi)metil]ciclopropan-1-ol [Quím. 25]
[00181] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,70-0,76 (2H, m), 0,96-1,03 (2H, m), 2,81 (1H, s), 4,07 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J = 9,0, 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz). (Exemplo de referência 13) Produção de {1 -[(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)metil]ciclopropilóxi} trietilsilano [Quím. 26]
[00182] A uma mistura de 1-[(4-bromo-2-cloro-6- fluorofenóxi)metil]ciclopropan-1-ol (Exemplo de referência 6, 1,15 g) em cloreto de metileno (15 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (0,544 mL) e trifluorometanossulfonato de trietilsilila (0,968 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada água, e depois a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 85: 15) para originar o composto do título como um óleo incolor (1,08 g).
[00183] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,64 (6H, q, J = 7,8 Hz), 0,77-0,84 (2H, m), 0,84-0,91 (2H, m), 0,95 (9H, t, J = 7,8 Hz), 4,05 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 7,30-7,33 (1H, m).
[00184] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 13. (Exemplo de referência 14) {1 -[(2,3-Difluorofenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 27]
[00185] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,62-0,70 (6H, m), 0,73-0,78 (2H, m), 0,86-0,99 (11H, m), 4,02 (2H, s), 6,67-6,81 (2H, m), 6,91-7,00 (1H, m). (Exemplo de referência 15) {1-[(4-Bromo-2,6-dimetilfenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 28]
[00186] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,64 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,74-0,79 (2H, m), 0,87-0,92 (2H, m), 0,96 (9H, t, J = 7,9 Hz), 2,25 (6H, s), 3,73 (2H, s), 7,12 (2H, s). (Exemplo de referência 16) {1-[(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 29]
[00187] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,60-0,68 (6H, m), 0,77-0,81 (2H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 0,92-0,98 (9H, m), 2,32 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2,4, 0,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,4, 0,5 Hz). (Exemplo de referência 17) {1-[(4-Bromo-2-fluoro-6-metilfenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 30]
[00188] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,62 (6H, q, J = 8,0 Hz), 0,68-0,74 (2H, m), 0,83-0,89 (2H, m), 0,94 (9H, t, J = 8,0 Hz), 2,30 (3H, s), 3,98 (2H, s), 7,04-7,09 (2H, m). (Exemplo de referência 18) {1-[(4-Bromo-3-fluoro-2-metilfenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 31]
[00189] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,59-0,68 (6H, m), 0,73-0,78 (2H, m), 0,85-0,90 (2H, m), 0,93 (9H, t, J = 7,9 Hz), 2,20 (3H, d, J = 2,3 Hz), 3,96 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 8,9, 1,3 Hz), 7,24-7,30 (1H, m). (Exemplo de referência 19) {1-[(4-Bromo-2-cloro-3-fluorofenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano [Quím. 32]
[00190] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,61-0,71 (6H, m), 0,75-0,98 (13H, m), 4,03 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J = 9,0, 1,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 7,6 Hz). (Exemplo de referência 20) Produção de 3-cloro-5-fluoro-4-{[ 1 -(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi} benzaldeído [Quím. 33]
[00191] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de {1-[(4- bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano (Exemplo de referência 13, 1,08 g) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado lítio de n-butila (solução em n-hexano a 1,6 M, 1,73 mL) e, sob a mesma condição, a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A -78 °C, DMF (0,224 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 90: 10) para originar o composto do título como um óleo incolor (873 mg).
[00192] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,63 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,78-0,85 (2H, m), 0,86-0,99 (2H, m), 0,94 (9H, t, J = 7,9 Hz), 4,23 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J = 10,7, 2,0 Hz), 7,69-7,72 (1H, m), 9,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[00193] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 20. (Exemplo de referência 21) 3,5-Dimetil-4-{[1-(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído [Quím. 34]
[00194] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,64 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,76-0,80 (2H, m), 0,86-0,92 (2H, m), 0,96 (9H, t, J = 7,9 Hz), 2,36 (6H, s), 3,83 (2H, s), 7,55 (2H, s), 9,87 (1H, s). (Exemplo de referência 22) 3-Cloro-5-metil-4-{[1-(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído [Quím. 35]
[00195] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,59-0,70 (6H, m), 0,76-1,01 (13H, m), 2,43 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,86 (1H, s). (Exemplo de referência 23) 2-Fluoro-3-metil-4-{[1-(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído [Quím. 36]
[00196] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,63 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,75-0,80 (2H, m), 0,87-0,98 (11H, m), 2,20 (3H, d, J = 2,1 Hz), 4,08 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,22 (1H, s). (Exemplo de referência 24) 3-Fluoro-5-metil-4-{[1-(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído [Quím. 37]
[00197] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,61 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,71-0,76 (2H, m), 0,85-0,90 (2H, m), 0,93 (9H, t, J = 7,9 Hz), 2,39 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 11,4, 1,9 Hz), 7,47-7,50 (1H, m), 9,84 (1H, d, J = 2,0 Hz). (Exemplo de referência 25) 3-Cloro-2-fluoro-4-{[1-(trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído [Quím. 38]
[00198] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,66 (6H, q, J = 7,9 Hz), 0,78-0,84 (2H, m), 0,89-0,98 (11H, m), 4,14 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,0, 7,7 Hz), 10,22 (1H, s). (Exemplo de referência 26) Produção de 2,3-difluoro-4-{[ 1 -(trieti lsililóxi)ciclopropil]metóxi} benzaldeído [Quím. 39]
[00199] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de {1-[(2,3- difluorofenóxi)metil]ciclopropilóxi}trietilsilano (Exemplo de referência 14, 1,4 g) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,8 mL) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado lítio de n-butila (solução em n-hexano a 1,6 M, 2,9 mL). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, e depois DMF (0,4 mL) foi adicionada a ela. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 94: 6 a 76: 24) para originar o composto do título como um óleo incolor (1,3 g).
[00200] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,60-0,69 (6H, m), 0,74-0,79 (2H, m), 0,86-0,96 (11H, m), 4,11 (2H, s), 6,79-6,86 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 10,20 (1H, s). (Exemplo de referência 27) Produção de 3-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzaldeído [Quím. 40]
[00201] Uma mistura de 2-bromo-3-fluoroanisol (25 g), hexametilenotetramina (34,2 g) e ácido trifluoroacético (150 mL) foi agitada a 90 °C durante 27 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e depois ácido clorídrico a 1 M foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e depois a camada orgânica foi concentrada até cerca de metade do seu volume. À camada orgânica concentrada foi adicionado hidróxido de sódio aquoso, e depois a camada orgânica foi separada da mistura e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 94: 6 a 73: 27) para originar o composto do título como um sólido branco (22,3 g).
[00202] 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,01 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,8, 7,7 Hz), 10,22 (1H, d, J = 0,7 Hz). (Exemplo de referência 28) Produção de 2-fluoro-4-metóxi-3-metilbenzaldeído [Quím. 41]
[00203] A uma mistura de 3-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzaldeído (Exemplo de referência 27, 6,0 g) em 1,2-dimetoxietano (90 mL) foram adicionados boronato de metila (4,6 g), fosfato de tripotássio (16,4 g) e complexo de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio com cloreto de metileno (1,1 g). A mistura reacional foi submetida ao refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de árgon. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e depois acetato de etila foi adicionado a ela. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e depois cloreto de amônio aquoso foi adicionado ao filtrado. A camada orgânica foi separada da mistura, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 73: 27) para originar o composto do título como um sólido branco (3,8 g).
[00204] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15 (3H, d, J = 2,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,22 (1H, s). (Exemplo de referência 29) Produção de 3-cloro-2-fluoro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído [Quím. 42]
[00205] A uma mistura de 2-fluoro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído (2,7 g) em ácido acético (5 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (2,8 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Cloreto de sulfurila (0,7 mL) foi adicionado a eles, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente adicionalmente durante uma hora. À mistura reacional foi adicionado gelo em água a 0 °C, e os precipitados obtidos foram coletados em um filtro. Os precipitados coletados foram dissolvidos em acetato de etila, a mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 88: 12 a 67: 33) para originar o composto do título como um sólido branco (1,3 g).
[00206] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 7,56 (1H, dd, J = 7,9, 0,7 Hz), 10,02 (1H, s), 10,98 (1H, s l). (Exemplo de referência 30) Produção de 5-cloro-2-fluoro-4-metóxi-3-metilbenzaldeído [Quím. 43]
[00207] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 1-cloro-4- fluoro-2-metóxi-3-metilbenzeno (2,6 g) em cloreto de metileno (30 mL) foram adicionados tetracloreto de titânio (8,1 mL) e éter de diclorometila e metila (2,7 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi a gitada a 0 °C durante 1,5 horas e depois vertida em gelo em água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 90: 10) para originar o composto do título como um sólido branco (2,6 g).
[00208] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,28 (3H, d, J = 2,4 Hz), 3,91 (3H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,24 (1H, s). (Exemplo de referência 31) Produção de 3-cloro-2,4-dimetoxibenzaldeído [Quím. 44]
[00209] Uma suspensão de 3-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (3,35 g), iodeto de metila (12,1 mL) e carbonato de potássio (26,8 g) em acetona (70 mL) foi agitada a 40 °C durante a noite . A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 85: 15) para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (2,57 g).
[00210] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,79-7,82 (1H, m), 10,24 (1H, s). (Exemplo de referência 32) Produção de 3-bromo-5-cloro-4-(metoximetilóxi)benzaldeído [Quím. 45]
[00211] A uma mistura de 3-Bromo-5-cloro-4-hidroxibenzaldeído (1,00 g) em dicloroetano (20 mL) foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (2,23 mL) e éter de clorometila e metila (0,645 mL), e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 83: 17 a 67: 33) para originar o composto do título como um sólido branco (920 mg).
[00212] 1H-RMN (CDCl3) δ 3,72 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,87 (1H, s).
[00213] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 32. (Exemplo de referência 33) 3-Bromo-5-fluoro-4-(metoximetilóxi)benzaldeído [Quím. 46]
[00214] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,63 (3H, s), 5,34 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 10,6, 1,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,9, 1,3 Hz), 9,86 (1H, d, J = 2,1 Hz). (Exemplo de referência 34) 3,5-Dicloro-4-(metoximetilóxi)benzaldeído [Quím. 47]
[00215] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,70 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,84 (2H, s), 9,87 (1H, s). (Exemplo de referência 35) 4-Benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)benzaldeído [Quím. 48]
[00216] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,63 (3H, s), 5,24 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,48 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,23 (1H, s). (Exemplo de referência 36) 4-Benzilóxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilbenzaldeído [Quím. 49]
[00217] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 3,61 (3H, s), 5,08 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,46 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,19 (1H, s). (Exemplo de referência 37) 3-Cloro-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilbenzaldeído [Quím. 50]
[00218] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,34-2,36 (3H, m), 3,65 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 0,7 Hz), 10,26 (1H, s). (Exemplo de referência 38) Produção de 1 -[4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-cloro-5-metilfenil]propan-1 - ona [Quím. 51]
[00219] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de (4-bromo- 2-cloro-6-metilfenóxi)-terc-butildimetilsilano (Exemplo de referência 1, 10,0 g) em THF (100 mL) a -78 °C foi adicionado gota a gota lítio de n- butila (solução em n-hexano a 2,65 M, 11,8 mL). A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e depois N,N- dimetilpropanamida (3,9 mL) foi adicionada a ela. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional a -78 °C foi adicionado cloreto de amônio aquoso para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 91: 9) para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido (6,3 g).
[00220] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,28 (6H, s), 1,04 (9H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz). (Exemplo de referência 39) Produção de 4-[4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-cloro-5-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 52]
[00221] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 1-[4-(terc- butildimetilsililóxi)-3-cloro-5-metilfenil]propan-1-ona (Exemplo de referência 38, 6,3 g) em THF (100 mL) a -78 °C foi adicionada gota a gota di-isopropilamida (2,0 M, uma solução mista de THF/heptano/etilbenzeno, 15,0 mL). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora, e depois bromoacetato de metila (2,9 mL) foi adicionado a ela. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 15 minutos e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em banho de gelo-metanol, e depois cloreto de amônio aquoso foi adicionado a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 82: 18) para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido (2,7 g).
[00222] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,28 (6H, s), 1,04 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 16,8, 8,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz).
[00223] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 39. (Exemplo de referência 40) 4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 53]
[00224] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 17,0, 5,3 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,0, 9,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,73-3,85 (1H, m), 4,11 (3H, t, J = 1,6 Hz), 7,52-7,60 (2H, m). (Exemplo de referência 41) Produção de 4-[3-bromo-5-cloro-4-(metoximetilóxi)fenil]-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 54]
[00225] Sob uma atmosfera de árgon, a 3-bromo-5-cloro-4- (metoximetilóxi)benzaldeído (Exemplo de referência 32, 885 mg) foram adicionados cloreto de lítio (7 mg) e cianeto de trimetilsilila (0,509 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. TH F (30 mL) foi adicionado à mistura para dissolver a mistura, e depois a mistura reacional foi resfriada até -78 °C. À mistura foi l entamente adicionada di-isopropilamida de lítio (2,0 M, uma solução mista de THF/heptano/etilbenzeno, 1,90 mL), e a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Crotonato de metila (0,369 mL) foi adicionado à mistura reacional, e depois a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 83: 17 a 67: 33) para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido (1,15 g).
[00226] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 17,1, 5,1 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,1, 9,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,74-3,87 (1H, m), 5,26 (2H, s), 7,97 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz).
[00227] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 41. (Exemplo de referência 42) 4-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 55]
[00228] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,0, 5,2 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 17,0, 8,9 Hz), 3,65 (3H, s), 3,75-3,86 (1H, m), 4,08 (3H, d, J = 2,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 11,8, 2,1 Hz), 7,80-7,83 (1H, m). (Exemplo de referência 43) 4-(3-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 56]
[00229] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, dd, J = 7,1, 1,0 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,3 Hz), 2,96 (1H, ddd, J = 16,8, 8,8, 1,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,73-3,83 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J = 9,0, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,0, 8,1 Hz). (Exemplo de referência 44) 4-(2,4-dimetóxi-3-metilfenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 57]
[00230] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J = 16,6, 5,7 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,6, 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,88-3,98 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz). (Exemplo de referência 45) 4-(3-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 58]
[00231] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,9, 8,8 Hz), 3,67 (3H, s), 3,84-3,95 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz). (Exemplo de referência 46) 4-[3-bromo-5-fluoro-4-(metoximetilóxi)fenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 59]
[00232] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,0, 5,3 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 17,0, 9,0 Hz), 3,63 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75-3,86 (1H, m), 5,31 (2H, d, J = 0,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 11,5, 2,1 Hz), 8,00 (1H, t, J = 2,1 Hz). (Exemplo de referência 47) 4-(3-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 60]
[00233] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,7, 5,4 Hz), 2,95 (1H, ddd, J = 16,7, 8,7, 1,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,73-3,83 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J= 9,0, 8,2 Hz). (Exemplo de referência 48) 4-[4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 61]
[00234] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,34 (6H, s), 2,44 (1H, dd, J = 16,7, 5,9 Hz), 2,95 (1H, dd, J= 16,7, 8,3 Hz), 3,62 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,85-3,96 (1H, m), 5,01 (2H, s), 7,68 (2H, s). (Exemplo de referência 49) 4-(3-fluoro-4-metóxi-5-metilfenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 62]
[00235] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 16,9, 5,6 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 16,9, 8,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,79-3,90 (1H, m), 4,01 (3H, d, J = 2,9 Hz), 7,54-7,62 (2H, m). (Exemplo de referência 50) 4-(2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 63]
[00236] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 2,15 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,6, 5,8 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 16,6, 8,3, 1,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,8 Hz). (Exemplo de referência 51) 4-(5-cloro-2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 64]
[00237] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 2,27 (3H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 2,95 (1H, ddd, J = 16,9, 8,7, 1,7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,71-3,80 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J = 7,6, 0,6 Hz). (Exemplo de referência 52) 4-[4-benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)fenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 65]
[00238] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 16,6, 5,9 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 16,6, 8,1 Hz), 3,58 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,84-3,96 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,21 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,49 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz). (Exemplo de referência 53) 4-[4-benzilóxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 66]
[00239] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 16,6, 6,1 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,6, 7,8 Hz), 3,54 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,55 (6H, m). (Exemplo de referência 54) 4-[3-cloro-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 67]
[00240] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 2,33 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 2,96 (1H, ddd, J = 16,9, 8,8, 1,6 Hz), 3,64 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71-3,81 (1H, m), 5,15-5,19 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz). (Exemplo de referência 55) Produção de 4-{3-cloro-5-fluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3- metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 68]
[00241] Sob uma atmosfera de árgon, a 3-cloro-5-fluoro-4-{[1- (trietilsililóxi)ciclopropil]metóxi}benzaldeído (Exemplo de referência 20, 873 mg) foram adicionados cianeto de trimetilsilila (0,391 mL) e cloreto de lítio (6 mg), e a mistura foi agitada a 50 °C du rante 2 horas. Foi permitido que a mistura resfriasse até à temperatura ambiente, e THF (10 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -78 °C. À mesma temperatura, di-isopropilamida de lítio (2,0 M, uma solução mista de THF/heptano/etilbenzeno, 1,34 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura foi adicionado crotonato de metila (0,284 mL) a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL), e fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 2,92 mL) foi adicionado a ele. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e água foi adicionada a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 90: 10 a 60: 40) para originar o composto do título como um óleo amarelo-pálido (352 mg).
[00242] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,63-0,69 (2H, m), 0,92-0,98 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 17,1, 5,1 Hz), 2,95 (1H, s), 2,98 (1H, dd, J = 17,1, 9,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 4,27 (2H, s), 7,67 (1H, dd, J = 11,4, 2,1 Hz), 7,83-7,85 (1H, m).
[00243] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 55. (Exemplo de referência 56) 4-{2,3-difluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 69]
[00244] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,72-0,78 (2H, m), 0,98-1,04 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,4 Hz), 2,77 (1H, s), 2,96 (1H, ddd, J = 16,8, 8,8, 1,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,70-3,81 (1H, m), 4,15 (2H, s), 6,78-6,86 (1H, m), 7,61-7,68 (1H, m). (Exemplo de referência 57) 4-{4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3,5-dimetilfenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 70]
[00245] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,68-0,73 (2H, m), 0,94-1,00 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,35 (6H, s), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,7 Hz), 2,79 (1H, s), 2,95 (1H, dd, J = 16,8, 8,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,86-3,96 (1H, m), 7,68 (2H, s). (Exemplo de referência 58) 4-{3-cloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 71]
[00246] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,69-0,74 (2H, m), 0,95-1,00 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 17,0, 5,4 Hz), 2,92 (1H, s), 2,96 (1H, dd, J = 17,0, 8,9 Hz), 3,65 (3H, s), 3,79-3,90 (1H, m), 4,03 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz). (Exemplo de referência 59) 4-{3-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 72]
[00247] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,65-0,73 (2H, m), 0,92-0,98 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 5,5 Hz), 2,73 (1H, s), 2,96 (1H, dd, J = 17,0, 8,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,79-3,91 (1H, m), 4,16-4,18 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 12,0, 1,8 Hz), 7,61-7,64 (1H, m). (Exemplo de referência 60) 4-{2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3-metilfenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 73]
[00248] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,71-0,77 (2H, m), 0,96-1,02 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,21 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,7, 5,7 Hz), 2,59 (1H, s), 2,94 (1H, ddd, J = 16,7, 8,5, 1,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76-3,87 (1H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,8 Hz). (Exemplo de referência 61) 4-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 74]
[00249] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,74-0,79 (2H, m), 0,99-1,05 (2H, m), 1,22 (3H, dd, J = 7,1, 0,9 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,3 Hz), 2,82 (1H, s), 2,96 (1H, ddd, J = 16,8, 8,8, 1,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,72-3,83 (1H, m), 4,15 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 9,0, 1,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 9,0, 8,1 Hz). (Exemplo de referência 62) Produção de ácido 4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-3-metil-4-oxobutanoico [Quím. 75]
[00250] Sob uma atmosfera de árgon, a 3,5-dicloro-4- (metoximetilóxi)benzaldeído (Exemplo de referência 34, 3,28 g) foram adicionados cianeto de trimetilsilila (2,25 mL) e cloreto de lítio (30 mg), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Fo i permitido que a mistura resfriasse até à temperatura ambiente, e THF (40 mL) foi adicionado à mistura. Di-isopropilamida de lítio (2,0 M, uma solução mista de THF/heptano/etilbenzeno, 7,67 mL) foi adicionada à mistura a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. À mistura foi adicionado crotonato de metila (1,63 mL) a -78 °C, e a mistura foi agitada durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo obtido foi dissolvido em THF (40 mL), e fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 16,7 mL) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. E depois, à mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 90: 10 a 70: 30), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi adicionado a hidróxido de sódio aquoso a 1 M, e a solução aquosa foi lavada com cloreto de metileno. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M, e depois a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido para originar o composto do título como um sólido branco (1,16 g).
[00251] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 17,2, 5,0 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,2, 8,9 Hz), 3,72-3,85 (1H, m), 7,92 (2H, s). (Exemplo de referência 63) Produção de ácido 4-(2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 76]
[00252] A uma mistura de 4-(2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil- 4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 50, 7,8 g) em etanol (60 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 M (17,5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com água, e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M a 0 °C. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido para originar o composto do título como um sólido branco (7,9 g).
[00253] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,8 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 16,8, 5,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 8,9 Hz), 3,58-3,70 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,8 Hz), 12,13 (1H, s).
[00254] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 63. (Exemplo de referência 64) Ácido 4-(3-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoico [Quím. 77]
[00255] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 17,0, 8,9, 1,3 Hz), 3,58-3,69 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,12 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 7,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 12,17 (1H, s l). (Exemplo de referência 65) Ácido 4-(5-cloro-2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-4-oxobutanoico [Quím. 78]
[00256] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, d, J = 2,6 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 17,0, 8,9, 1,3 Hz), 3,56-3,67 (1H, m), 3,84 (3H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,21 (1H, s l). (Exemplo de referência 66) Ácido 4-[4-benzilóxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 79]
[00257] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 16,6, 5,7 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 16,6, 7,8 Hz), 3,52 (3H, s), 3,85-3,97 (1H, m), 4,95-5,02 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,53 (6H, m). (Exemplo de referência 67) Ácido 4-[4-benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)fenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 80]
[00258] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 16,7, 5,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,7, 7,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,86-3,95 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,49 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz). (Exemplo de referência 68) Ácido 4-{2,3-difluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 81]
[00259] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,63-0,76 (4H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 17,0, 8,5 Hz), 3,56-3,69 (1H, m), 4,18 (2H, s), 5,67 (1H, s), 7,14-7,21 (1H, m), 7,607,67 (1H, m), 12,17 (1H, s l). (Exemplo de referência 69) Ácido 4-{2-fluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]-3-metilfenil}-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 82]
[00260] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,76 (4H, m), 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,15 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 16,9, 5,3 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 16,9, 8,9, 1,2 Hz), 3,59-3,70 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,63 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,9 Hz), 12,12 (1H, s). (Exemplo de referência 70) Ácido 4-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 83]
[00261] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,64-0,77 (4H, m), 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 17,0, 8,9, 1,1 Hz), 3,58-3,68 (1H, m), 4,21 (2H, s), 5,64 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 9,1, 1,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 9,1 Hz), 12,18 (1H, s l). (Exemplo de referência 71) Produção de ácido 4-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 84]
[00262] A uma mistura de 4-[4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-cloro-5- metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 39, 500 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 M (0,520 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e depois hidróxido de sódio aquoso a 5 M (0,260 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois a 50 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo obtido foi adicionado éter de dietila, e depois a mistura foi extraída com água. A camada aquosa separada foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (317 mg).
[00263] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,36 (1H, dd, J = 17,1, 4,9 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 17,1, 9,5 Hz), 3,75-3,88 (1H, m), 7,74-7,75 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,12 (1H, s l), 12,13 (1H, s l). (Exemplo de referência 72) Produção de 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 85]
[00264] A uma mistura de 4-[3-cloro-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-5- metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 54, 2,91 g) em etanol (35 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 M (4,37 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após resfriamento da mistura reacional a 0 °C, a mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido para originar um óleo amarelo (2,96 g). O óleo foi dissolvido em etanol (30 mL), e hidrazina mono-hidratada (1,3 mL) e ácido acético (1,5 mL) foram adicionados à solução. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a ela a 0 °C, e depois a mistura foi ext raída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 77: 23 a 47: 53) para originar o composto do título como um sólido branco (1,65 g).
[00265] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,7, 3,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,56 (3H, s), 5,13 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 0,5 Hz), 11,08 (1H, s). (Exemplo de referência 73) Produção de 6-(2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 86]
[00266] A uma mistura de ácido 4-(2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-3- metil-4-oxobutanoico (Exemplo de referência 63, 4,6 g) em etanol (60 mL) foram adicionados hidrazina mono-hidratada (1,3 mL) e ácido acético (1,6 mL), e depois a mistura foi submetida ao refluxo durante 2 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e os precipitados obtidos foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (2,4 g).
[00267] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,92 (1H, s).
[00268] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 73. (Exemplo de referência 74) 6-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 87]
[00269] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,33-3,44 (1H, m), 3,97 (3H, s), 7,47-7,57 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo de referência 75) 6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 88]
[00270] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,36-3,45 (1H, m), 3,94 (3H, d, J = 1,6 Hz), 7,62-7,71 (2H, m), 11,07 (1H, s). (Exemplo de referência 76) 6-(3-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 89]
[00271] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,6 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s). (Exemplo de referência 77) 6-(2,4-dimetóxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 90]
[00272] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 4,5 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,28-3,38 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (1H, s l). (Exemplo de referência 78) 6-(3-cloro-2,4-dimetoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 91]
[00273] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 17,0, 4,5 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 3,26-3,36 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, s l). (Exemplo de referência 79) 6-[4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 92]
[00274] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,26 (6H, s), 2,65 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,33-3,41 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,46 (2H, s), 10,88 (1H, s). (Exemplo de referência 80) 6-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 93]
[00275] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,26-3,46 (1H, m), 7,73 (2H, s), 10,57 (1H, s), 10,97 (1H, s). (Exemplo de referência 81) 6-(3-fluoro-4-metóxi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 94]
[00276] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,9, 6,9 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 3,86 (3H, d, J = 1,7 Hz), 7,42-7,50 (2H, m), 10,96 (1H, s). (Exemplo de referência 82) 6-(5-cloro-2-fluoro-4-metóxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 95]
[00277] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21-2,29 (1H, m), 2,21 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 3,80 (3H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo de referência 83) Produção de 6-[4-benzilóxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 96]
[00278] Uma mistura de ácido 4-[4-benzilóxi-2-(metoximetilóxi)-3- metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoico (Exemplo de referência 66, 3,20 g) e hidrazina mono-hidratada (0,626 mL) em etanol (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (1,56 g).
[00279] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 16,9, 4,6 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,31-3,41 (1H, m), 3,53 (3H, s), 4,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,13 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33-7,49 (5H, m), 8,42 (1H, s).
[00280] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 83. (Exemplo de referência 84) 6-(3-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 97]
[00281] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,9, 1,2 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo de referência 85) 6-[4-benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 98]
[00282] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,53 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,15-5,22 (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,49 (5H, m), 8,45 (1H, s). (Exemplo de referência 86) Produção de 6-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 99]
[00283] A uma mistura de 4-[4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-cloro-5- metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 39, 2,7 g) em etanol (35 mL) foram adicionados hidrazina mono-hidratada (1,0 mL) e ácido acético (1,2 mL), e depois a mistura foi submetida ao refluxo durante 5 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a ela a 0 °C, e depois a mistura foi ext raída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido. O sólido em bruto obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (1,5 g).
[00284] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,20 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,24 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,27-3,40 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,47 (1H, s l), 10,86 (1H, s). (Exemplo de referência 87) Produção de 6-(3-bromo-5-cloro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 100]
[00285] A uma mistura de 4-[3-bromo-5-cloro-4- (metoximetilóxi)fenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 41, 1,15 g) em etanol (15 mL) foram adicionados ácido acético (0,518 mL) e hidrazina mono-hidratada (0,440 mL), e depois a mistura foi submetida ao refluxo durante 13 horas. A mistura reacional foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi recristalizado a partir de heptano/acetato de etila para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (713 mg).
[00286] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,18-2,24 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,30-3,45 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,50 (1H, s l), 10,98 (1H, s).
[00287] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 87. (Exemplo de referência 88) 6-(3-bromo-5-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 101]
[00288] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,32-3,41 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 7,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 10,85 (1H, s l), 10,95 (1H, s). (Exemplo de referência 89) Produção de 6-(3-cloro-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 102]
[00289] A uma mistura de 6-(3-cloro-2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 76, 1,4 g) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (14,2 g) a 0 °C. Sob uma atmosfera de árgon, a mistura reacion al foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após resfriamento da mistura reacional a 0 °C, gelo em água e hidróxido de sódio aquoso a 5 M foram adicionados a ela. A camada aquosa separada foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M a 0 °C, e depois a mistura foi ext raída com acetato de etila/THF. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O sólido obtido foi lavado por trituração com etanol e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (0,9 g).
[00290] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 8,8, 1,3 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,98 (1H, s), 11,04 (1H, s).
[00291] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 89. (Exemplo de referência 90) 6-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 103]
[00292] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,29-3,41 (1H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 10,63 (1H, s l), 10,95 (1H, s). (Exemplo de referência 91) 6-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 104]
[00293] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,30-3,43 (1H, m), 7,51-7,65 (2H, m), 10,83 (1H, s l), 10,96 (1H, s). (Exemplo de referência 92) Produção de 6-(2-fluoro-4-hidróxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 105]
[00294] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 6-(2-fluoro- 4-metóxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 73, 3,6 g) em cloreto de metileno (80 mL) foi adicionado gota a gota tribrometo de boro (solução em cloreto de metileno a 1 M, 100 mL) a 0 °C, e depois a mistura foi agitada à te mperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reacional foi adicionado gelo em água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etila/THF, e depois o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso a 1 M e depois lavado com cloreto de metileno. À camada aquosa separada foi acidificada com ácido clorídrico a 6 M a 0 °C, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila/THF. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido cinza (2,7 g).
[00295] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,05 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 16,7, 3,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 16,7, 6,6 Hz), 3,05-3,16 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,4 Hz), 10,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,86 (1H, s).
[00296] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 92. (Exemplo de referência 93) 6-(2,4-di-hidróxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 106]
[00297] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 2,21-2,28 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,41-3,51 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,80 (1H, s), 10,97 (1H, s), 12,48 (1H, s). (Exemplo de referência 94) 6-(3-bromo-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 107]
[00298] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,5 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,7, 1,3 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,96 (1H, s), 11,07 (1H, d, J = 1,7 Hz). (Exemplo de referência 95) 6-(3-fluoro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 108]
[00299] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,20 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,29-3,39 (1H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 9,79 (1H, s), 10,85 (1H, s). (Exemplo de referência 96) 6-(5-cloro-2-fluoro-4-hidróxi-3-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 109]
[00300] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,14 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,00 (1H, s), 10,96 (1H, s). (Exemplo de referência 97) Produção de 6-(3-cloro-2,4-di-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 110]
[00301] Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 6-(3-cloro- 2,4-dimetoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 78, 2,55 g) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado gota a gota tribrometo de boro (solução em cloreto de metileno a 1 M, 45,1 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi extinta por adição de metanol lentamente a 0 °C, e depois o solvente foi removido. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. E o solvente foi removido. A mistura foi dissolvida em DMF (15 mL), cloreto de lítio (1,91 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 240 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 min utos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 33: 67), e depois recristalizado a partir de etanol para originar o composto do título como um sólido branco (1,21 g).
[00302] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,27 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,41-3,56 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,67 (1H, s l), 11,07 (1H, s), 13,03 (1H, s). (Exemplo de referência 98) Produção de 6-[4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 111]
[00303] Foi permitido que uma mistura de 6-[4-benzilóxi-2- (metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 83, 1,55 g) e paládio-carbono (10% p/p, 100 mg) em etanol/THF (1: 1, 40 mL) estivesse sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois agitada a 40 °C durante 2 horas. A m istura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado. O sólido residual foi lavado por trituração com éter de dietila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (1,13 g).
[00304] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 2,21 (1H, dd, J = 16,7, 4,8 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 16,6, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,87-4,92 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,73 (1H, s), 10,76 (1H, s).
[00305] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 98. (Exemplo de referência 99) 6-[3-Cloro-4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 112]
[00306] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,27-3,39 (1H, m), 3,54 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,84 (1H, s l), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s). (Exemplo de referência 100) 6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 113]
[00307] A uma mistura de 6-(3-bromo-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 94, 2,37 g) em cloreto de metileno (30 mL) foram adicionados N,N-di- isopropiletilamina (2,06 mL) e éter de clorometila e metila (1,16 mL), e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 80: 20 a 67: 33) para originar o composto do título como um sólido branco (1,97 g).
[00308] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,08-3,20 (1H, m), 3,42 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,05 (1H, s l). (Exemplo de referência 101) Produção de 6-[2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 114]
[00309] A uma mistura de 6-[3-bromo-2-fluoro-4- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 100, 4,87 g) em 1,2-dimetóxietano/água (3: 1, 32 mL) foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (3,78 g), carbonato de potássio (4,87 g) e complexo de dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) com cloreto de metileno (1,15 g). Depois, a mistura foi agitada a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante uma hora. A mistura reacional foi vertida em água/acetato de etila, e depois a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. E o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 80: 20 a 67: 33) para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (3,01 g).
[00310] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,50 (3H, s), 5,26 (2H, s), 5,54-5,60 (1H, m), 5,98-6,08 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,60 (1H, s l). (Exemplo de referência 102) Produção de 6-[3-etil-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 115]
[00311] A uma mistura de 6-[2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-3-vinilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 101, 292 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado platina-carbono (1% p/p, 195 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada de uma almofada de Celite, e depois o filtrado foi concentrado para originar o composto do título como um sólido branco (280 mg).
[00312] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,66-2,79 (3H, m), 3,21-3,34 (1H, m), 3,49 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,53 (1H, s l). (Exemplo de referência 103) Produção de 6-(3-etil-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 116]
[00313] A uma mistura de 6-[3-etil-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 102, 280 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 6 M (0,476 mL), e depois a mistura foi agitada a 60 °C durante 7 ho ras. À mistura reacional foi adicionada água, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro depois e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 33: 67 a 17: 83) para originar o composto do título como um sólido branco (151 mg).
[00314] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,20 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,52-2,68 (3H, m), 3,04-3,18 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,09 (1H, s l), 10,87 (1H, s l).
[00315] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 103. (Exemplo de referência 104) 6-(4-Hidróxi-3,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 117]
[00316] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,19 (6H, s), 2,19 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,27-3,38 (1H, m), 7,36 (2H, s), 8,59 (1H, s), 10,75 (1H, s). (Exemplo de referência 105) 6-(2-Fluoro-4-hidróxi-3-vinilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 118]
[00317] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,04-3,16 (1H, m), 5,45-5,53 (1H, m), 5,96-6,05 (1H, m), 6,71-6,81 (2H, m), 7,30 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,56 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,91 (1H, s). (Exemplo de referência 106) 6-(3-Cloro-2-fluoro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 119]
[00318] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19-2,27 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,08-3,18 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,02 (1H, s), 10,97 (1H, s). (Exemplo de referência 107) Produção de 6-[2-(metoximetilóxi)-3-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 120]
[00319] A uma mistura de 6-[4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-3- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 98, 140 mg) e carbonato de potássio (83 mg) em DMF (3 mL) foi adicionada bromoacetona (0,052 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 60: 40 a 40: 60). O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de dietila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (120 mg).
[00320] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 17,0, 4,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,56 (2H, s), 4,90 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,42 (1H, s).
[00321] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 107. (Exemplo de referência 108) 6-[2,3-Difluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 121]
[00322] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,91-7,01 (1H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo de referência 109) 6-[3,5-Dicloro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 122]
[00323] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,20-2,28 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,37-3,49 (1H, m), 4,73 (2H, s), 7,84 (2H, s), 11,10 (1H, s). (Exemplo de referência 110) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 123]
[00324] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,6, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,6, 6,8 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,03 (1H, s). (Exemplo de referência 111) 6-[3-Cloro-2-(metoximetilóxi)-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 124]
[00325] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,29-3,40 (1H, m), 3,54 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s). (Exemplo de referência 112) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 125]
[00326] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,24 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 4,95 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 13,2, 2,1 Hz), 7,67-7,71 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 113) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 126]
[00327] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 4,92 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 13,4, 2,1 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 114) 6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 127]
[00328] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,9, 1,2 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo de referência 115) 6-[3,5-Dimetil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 128]
[00329] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,22 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,24 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,31-3,42 (1H, m), 4,52 (2H, s), 7,45 (2H, s), 10,88 (1H, s). (Exemplo de referência 116) 6-[3-Fluoro-5-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 129]
[00330] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,14 (3H, s), 2,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 4,84 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo de referência 117) 6-[3-Cloro-5-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 130]
[00331] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,23-3,33 (1H, m), 4,51 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,73 (1H, s l). (Exemplo de referência 118) 6-[3-Bromo-5-cloro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 131]
[00332] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,45 (3H, s), 2,45-2,55 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,20-3,31 (1H, m), 4,54 (2H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,58 (1H, s l). (Exemplo de referência 119) 6-[2-Fluoro-3-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 132]
[00333] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,14 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,23 (1H, dd, J = 16,9, 3,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 4,92 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,93 (1H, s). (Exemplo de referência 120) 6-[2-Fluoro-4-(2-oxopropóxi-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 133]
[00334] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 4,63 (2H, s), 5,59-5,66 (1H, m), 6,06-6,13 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, s l). (Exemplo de referência 121) 6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 134]
[00335] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16-1,24 (6H, m), 2,31 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,69-2,83 (3H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 4,58 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s l). (Exemplo de referência 122) 6-[2,3-Difluoro-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 135]
[00336] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,48-2,58 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,09-3,22 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,89-7,01 (1H, m), 7,29-7,38 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo de referência 123) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 136]
[00337] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 7,1 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 4,96 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,58-7,64 (1H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 124) 6-[3,5-Dicloro-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 137]
[00338] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 7,1 Hz), 3,38-3,49 (1H, m), 4,75 (2H, s), 7,84 (2H, s), 11,10 (1H, s). (Exemplo de referência 125) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 138]
[00339] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,03 (1H, s). (Exemplo de referência 126) 6-[3-Cloro-5-metil-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 139]
[00340] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 2,65-2,80 (3H, m), 3,23-3,33 (1H, m), 4,53 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, s l). (Exemplo de referência 127) 6-[3-Bromo-5-cloro-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 140]
[00341] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,9, 1,0 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20-3,31 (1H, m), 4,57 (2H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,77 (1H, s l). (Exemplo de referência 128) 6-[2-Fluoro-4-(2-oxobutóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 141]
[00342] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 4,65 (2H, s), 5,59-5,66 (1H, m), 6,06-6,15 (1H, m), 6,54-6,59 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,64 (1H, s l). (Exemplo de referência 129) Produção de 3-[2-bromo-6-cloro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-dimetilpropionato de metila [Quím. 142]
[00343] Uma suspensão de 6-(3-bromo-5-cloro-4-hidroxifenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 87, 500 mg), 2,2-dimetil-3-(metilsulfonilóxi)propanoato de metila (430 mg) e carbonato de césio (769 mg) em NMP (4 mL) foi agitada a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1,5 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 33: 67) para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (342 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,41 (6H, s), 2,48 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,67 (1H, s l).
[00344] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 129. (Exemplo de referência 130) 3-[2-Bromo-6-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il) fenóxi]-2,2-dimetilpropionato de metila [Quím. 143]
[00345] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 12,8, 2,1 Hz), 7,80 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo de referência 131) 3-[2-Bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3- il)fenóxi]-2,2-dimetilpropionato de metila [Quím. 144]
[00346] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,29 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,9, 1,1 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo de referência 132) 3-[2,6-Dimetil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2- dimetilpropionato de metila [Quím. 145]
[00347] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,17-2,27 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,74 (2H, s), 7,44 (2H, s), 10,87 (1H, s). (Exemplo de referência 133) 3-[2-Cloro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]- 2,2-dimetilpropionato de metila [Quím. 146]
[00348] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 16,8, 1,0 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,23-3,33 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,95 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,73 (1H, s l). (Exemplo de referência 134) 3-[2-Fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3- il)fenóxi]-2,2-dimetilpropionato de metila [Quím. 147]
[00349] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,46 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 3,23-3,32 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 8,53 (1H, s). (Exemplo de referência 135) Produção de metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4- metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila [Quím. 148]
[00350] Uma suspensão de 6-(2-fluoro-4-hidróxi-3-metilfenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 92, 500 mg), metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-(metilsulfonilóxi)propila (1,70 g) e carbonato de césio (2,07 g) em NMP (4 mL) foi agitada a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 1,5 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 65: 35 a 45: 55) para originar o composto do título como um amorfo amarelo-pálido (324 mg).
[00351] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,13 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,7, 3,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,04-3,19 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 12,6 Hz), 4,73 (2H, t, J = 13,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,96 (1H, s).
[00352] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 135. (Exemplo de referência 136) Metanossulfonato de 3-[2,3-difluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 149]
[00353] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,13-3,22 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,60-4,76 (4H, m), 7,16-7,26 (1H, m), 7,38-7,47 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 137) Metanossulfonato de 3-[2,6-dicloro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 150]
[00354] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,34 (3H, s), 3,39-3,51 (1H, m), 4,49 (2H, t, J = 13,1 Hz), 4,76 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,81-7,90 (2H, m), 11,12 (1H, s). (Exemplo de referência 138) Metanossulfonato de 3-[2-cloro-3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 151]
[00355] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,07-3,21 (1H, m), 3,33 (3H, s), 4,58-4,78 (4H, m), 7,17-7,25 (1H, m), 7,55-7,63 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 139) Metanossulfonato de 3-[2-cloro-6-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 152]
[00356] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,32 (3H, s), 3,37-3,49 (1H, m), 4,58 (2H, t, J = 13,1 Hz), 4,73 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 11,10 (1H, s). (Exemplo de referência 140) Metanossulfonato de 3-[2-bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 153]
[00357] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,6, 3,8 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,6, 6,8 Hz), 3,07-3,20 (1H, m), 3,36 (3H, s), 4,55-4,81 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 141) Metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3-(metoximetilóxi)-2-metil-4-(4- metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila [Quím. 154]
[00358] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,22 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 17,1, 4,9 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,1, 7,0 Hz), 3,10 (3H, s), 3,25-3,37 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 11,4 Hz), 4,61 (2H, t, J = 11,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1H, s l). (Exemplo de referência 142) Metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)-2-vinilfenóxi]propila [Quím. 155]
[00359] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,70-2,80 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,21-3,32 (1H, m), 4,34 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,58 (2H, t, J = 11,7 Hz), 5,59-5,65 (1H, m), 5,956,03 (1H, m), 6,69-6,80 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, s l). (Exemplo de referência 143) Metanossulfonato de 3-[2-cloro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 156]
[00360] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,34 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,30-3,45 (1H, m), 3,31 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,75 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo de referência 144) Produção de 6-{4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-2- fluorofenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 157]
[00361] Uma mistura de 6-(3-cloro-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 89, 250 mg), (Z)- 4-(terc-butildimetilsililóxi)-2-buten-1-ol (217 mg), azodicarboxilato de bis(2-metoxietil) (251 mg) e trifenilfosfina (281 mg) em THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Azodicarboxilato de bis(2-metoxietil) (251 mg) e trifenilfosfina (281 mg) foram adicionados à mistura reacional, e depois a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido, e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 65: 35 a 45: 55) para originar o composto do título como um sólido branco (296 mg).
[00362] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 17,1, 3,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,1, 6,7 Hz), 3,22-3,32 (1H, m), 4,33 (2H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 4,81 (2H, dd, J = 5,5, 1,1 Hz), 5,65-5,86 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s).
[00363] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 144. (Exemplo de referência 145) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-5-metilfenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 158]
[00364] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,24-3,33 (1H, m), 4,25-4,28 (2H, m), 4,57-4,61 (2H, m), 5,74-5,87 (2H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,60 (1H, s l). (Exemplo de referência 146) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-2-fluoro-3-vinilfenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 159]
[00365] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 16,9 3,4 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,32 (1H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 4,71-4,77 (2H, m), 5,50-5,58 (1H, m), 5,68-5,83 (2H, m), 6,04-6,09 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 18,1, 12,2 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, s l). (Exemplo de referência 147) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-2-fluoro-3-metilfenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 160]
[00366] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,15 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 3,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,20-3,33 (1H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 4,674,75 (2H, m), 5,66-5,83 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s). (Exemplo de referência 148) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-2,3-difluorofenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 161]
[00367] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 4,32 (2H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 4,80 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 5,66-5,75 (1H, m), 5,75-5,84 (1H, m), 6,75-6,84 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 8,51 (1H, s l). (Exemplo de referência 149) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-5-fluorofenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 162]
[00368] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 17,0, 0,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,18-3,31 (1H, m), 4,26 (2H, d, J = 3,9 Hz), 4,78 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,73-5,83 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 12,0, 2,2 Hz), 7,54 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,54 (1H, s). (Exemplo de referência 150) 6-{3-Bromo-4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-5-fluorofenil}- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 163]
[00369] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,18-3,31 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,73-5,83 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 7,70 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,61 (1H, s l). (Exemplo de referência 151) 6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililóxi)propóxi]-3-cloro-2-hidroxifenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 164]
[00370] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,04 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,04 (2H, quinteto, J = 6,1 Hz), 2,52 (1H, d, J = 17,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,1, 6,6 Hz), 3,38-3,50 (1H, m), 3,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s l), 12,38 (1H, s). (Exemplo de referência 152) 6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililóxi)propóxi]-2-hidróxi-3-metilfenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 165]
[00371] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,01 (2H, quinteto, J = 6,1 Hz), 2,13 (3H, s), 2,46-2,54 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J = 16,8, 6,6 Hz), 3,40-3,52 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 8,37 (1H, s l), 11,89 (1H, s). (Exemplo de referência 153) 6-{4-[3-(terc-Butildimetilsililóxi)propóxi]-2-fluoro-3-vinilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 166]
[00372] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,04 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,03 (2H, quinteto, J = 6,1 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,49-5,57 (1H, m), 5,99-6,08 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 18,1, 12,2 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,53 (1H, s l). (Exemplo de referência 154) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-3-cloro-5-metilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 167]
[00373] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,43-2,51 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,577,61 (1H, m), 8,54 (1H, s). (Exemplo de referência 155) 6-{3-Bromo-4-[4-(terc-butildimetilsililóxi)butóxi]-5-fluorofenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 168]
[00374] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,69-1,79 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 2,48 (1H, dd, J = 16,9, 1,0 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,18-3,32 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,19 (2H, td, J = 6,5, 1,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 7,67-7,72 (1H, m), 8,55 (1H, s l). (Exemplo de referência 156) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-3,5-diclorofenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 169]
[00375] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,71-1,82 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,49 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,19-3,33 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,68 (2H, s), 8,53 (1H, s l). (Exemplo de referência 157) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-2,3-difluorofenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 170]
[00376] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,64-1,76 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 2,9 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,20-3,34 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,74-6,81 (1H, m), 7,24-7,34 (1H, m), 8,55 (1H, s l). (Exemplo de referência 158) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-2-fluoro-3-metilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 171]
[00377] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,67-1,76 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,15 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,22-3,33 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,48 (1H, s). (Exemplo de referência 159) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-3-cloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 172]
[00378] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,68-1,78 (2H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,22-3,34 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, s). (Exemplo de referência 160) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-2-hidróxi-3-metilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 173]
[00379] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,67-1,77 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,49 (1H, d, J = 17,1 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 17,1, 6,6 Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,48 (1H, s l), 11,90 (1H, s). (Exemplo de referência 161) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-3-cloro-2-hidroxifenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 174]
[00380] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,29 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,68-1,78 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,49-2,55 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,1, 6,6 Hz), 3,38-3,48 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,53 (1H ,d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,57 (1H, s l), 12,40 (1H, s). (Exemplo de referência 162) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-2-fluoro-3-vinilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 175]
[00381] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,66-1,76 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,32 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,49-5,57 (1H, m), 6,01-6,09 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 7,35-7,40 (1H, m), 8,51 (1H, s l). (Exemplo de referência 163) 6-{4-[4-(terc-Butildimetilsililóxi)butóxi]-3-etil-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 176]
[00382] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,66-1,76 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 3,4 Hz), 2,64-2,78 (3H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,48 (1H, s l). (Exemplo de referência 164) 6-{4-[(E)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-2-fluorofenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 177]
[00383] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,08 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,23-3,32 (1H, m), 4,22-4,25 (2H, m), 4,66-4,69 (2H, m), 5,90-6,03 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, s l). (Exemplo de referência 165) 6-{4-[5-(terc-Butildimetilsililóxi)pentóxi]-3-cloro-2-fluorofenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 178]
[00384] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (4H, m), 1,88 (2H, quinteto, J = 6,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 17,1, 3,2 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,22-3,33 (1H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 8,49 (1H, s l). (Exemplo de referência 166) Produção de benzoato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6- oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila [Quím. 179]
[00385] Uma mistura de metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3- fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3- il)fenóxi]propila (Exemplo de referência 135, 324 mg) e benzoato de sódio (229 mg) em DMF (4 mL) foi agitada a 180 °C s ob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 70: 30 a 50: 50) para originar o composto do título como um sólido branco (253 mg).
[00386] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,12 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,03-3,19 (1H, m), 4,63 (2H, t, J = 12,7 Hz), 4,84 (2H, t, J = 13,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,52-7,60 (2H, m), 7,67-7,75 (1H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 10,96 (1H, s).
[00387] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 166. (Exemplo de referência 167) Benzoato de 3-[2,3-difluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H-piridazin-3- il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 180]
[00388] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 4,67-4,87 (4H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo de referência 168) Benzoato de 3-[2,6-dicloro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H-piridazin-3- il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 181]
[00389] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,39-3,49 (1H, m), 4,56 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,86 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 7,687,76 (1H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 7,99-8,06 (2H, m), 11,12 (1H, s). (Exemplo de referência 169) Benzoato de 3-[2-cloro-3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 182]
[00390] 1H-RMN (DMSO-d6)δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,06-3,21 (1H, m), 4,67-4,91 (4H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 7,67-7,74 (1H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo de referência 170) Benzoato de 3-[2-cloro-6-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 183]
[00391] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 4,67 (2H, t, J = 12,9 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,7 Hz), 7,52-7,61 (2H, m), 7,647,75 (3H, m), 7,98-8,04 (2H, m), 11,09 (1H, s). (Exemplo de referência 171) Benzoato de 3-[2-bromo-3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 184]
[00392] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,07-3,19 (1H, m), 4,75 (2H, t, J = 12,6 Hz), 4,84 (2H, t, J = 13,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,53-7,64 (3H, m), 7,67-7,74 (1H, m), 7,98-8,04 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo de referência 172) Benzoato de 3-[2-cloro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 185]
[00393] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,33 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,27-3,43 (1H, m), 4,45 (2H, t, J = 12,9 Hz), 4,85 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,62-7,64 (1H, m), 7,67-7,69 (1H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 8,00-8,07 (2H, m), 11,01 (1H, s). (Exemplo de referência 173) Benzoato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)-2-vinilfenóxi]propila [Quím. 186]
[00394] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,70-2,80 (1H, m), 3,19-3,31 (1H, m), 4,39 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,75 (2H, t, J = 12,5 Hz), 5,55-5,62 (1H, m), 5,97-6,05 (1H, m), 6,70-6,81 (2H, m), 7,37-7,49 (3H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 8,00-8,06 (2H, m), 8,51 (1H, s l). (Exemplo de referência 174) Produção de (3R)-4-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-3-metil-N-[(1 S)-1-(4- nitrofenil)etil]-4-oxobutanamida [Quím. 187]
[00395] A uma mistura de ácido 4-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-3- metil-4-oxobutanoico (Exemplo de referência 71, 317 mg) em DMF (10 mL) foram adicionados hidrocloreto de (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina (275 mg), trietilamina (0,189 mL), 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado (208 mg) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (260 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura reacional foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O diastereoisômero em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 25: 75) para originar o composto do título como um amorfo amarelo-pálido (206 mg).
[00396] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,44 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,30-2,38 (4H, m), 2,80 (1H, dd, J = 14,9, 9,0 Hz), 3,85-3,97 (1H, m), 5,07 (1H, quinteto, J = 7,1 Hz), 5,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,08 (1H, s), 7,41-7,48 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15-8,22 (2H, m). (Exemplo de referência 175) Produção de 4-bromobenzoato de 2-{2-cloro-6-metil-4-[(2R)-2-metil-3- {[(1 S)-1-(4-nitrofenil)etil]carbamoil}propanoil]fenóxi}etila [Quím. 188]
[00397] A uma mistura de (3R)-4-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-3- metil-N-[(1S)-1-(4-nitrofenil)etil]-4-oxobutanamida (Exemplo de referência 174, 206 mg) em THF (5,0 mL) foram adicionados 4- bromobenzoato de 2-hidróxietila (162 mg) e trifenilfosfina (174 mg), e a mistura foi resfriada em banho de gelo. Azodicarboxilato de bis(2- metoxietil) (155 mg) foi lentamente adicionado à mistura reacional, e depois a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 33: 67) para originar o composto do título como um sólido incolor (205 mg).
[00398] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,31-2,39 (4H, m), 2,82 (1H, dd, J = 14,9, 9,3 Hz), 3,85-3,96 (1H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,64-4,70 (2H, m), 5,08 (1H, quinteto, J = 7,1 Hz), 5,96 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87-7,93 (2H, m), 8,15-8,21 (2H, m).
[00399] O composto obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/heptano para dar um seu cristal único. De acordo com a análise da estrutura de cristal por raios X do cristal único, a estereoquímica na 3a posição da sua fração de butanamida foi determinada como R.
[00400] Fórmula da composição: C29H28BrClN2O7, Peso molecular: 631,90, monoclínico
[00401] Grupo espacial P2i(#4), a = 4,7154(5) Â, b = 20,026(2) Â, c = 15,3231(18) Â, V = 1433,7(3) Â3, Z = 2, Dc = 1,464 g/cm3, fator R = 0,1308 (Exemplo de referência 176) Produção de 3-bromo-2-fluoro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído [Quím. 189]
[00402] A uma solução de 2-fluoro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído (3,39 g) em ácido acético (20 mL) foi adicionado brometo perbrometo de piridínio (8,44 g), e a mistura foi agitada a 75 °C durante uma hora. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada água, e os precipitados foram coletados em um filtro, lavados com água e secos para originar o composto do título como um sólido marrom-pálido (4,77 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,25 (3H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,1, 0,7 Hz), 10,02 (1H, s), 10,82 (1H, s l).
[00403] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 28. (Exemplo de referência 177) 2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilbenzaldeído [Quím. 190]
[00404] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,29 (3H, s), 3,62 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,27 (1H, s).
[00405] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 30. (Exemplo de referência 178) 3-Cloro-2,5-difluoro-4-metoxibenzaldeído [Quím. 191]
[00406] 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,16 (3H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 11,4, 6,3 Hz), 10,23 (1H, d, J = 3,2 Hz). (Exemplo de referência 179) Produção de 5-cloro-2,4-di-hidróxi-3-metilbenzaldeído [Quím. 192]
[00407] A uma mistura de 2,4-di-hidróxi-3-metilbenzaldeído (6,09 g) em dicloroetano (80 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (6,41 g), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas. O so lvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 95: 5 a 74: 26) para originar o composto do título como um sólido branco (6,76 g).
[00408] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,07 (3H, d, J = 0,6 Hz), 7,68-7,70 (1H, m), 9,77 (1H, s), 10,52 (1H, s l), 11,36 (1H, s). (Exemplo de referência 180) Produção de 2,4-bis(benzilóxi)-5-cloro-3-metilbenzaldeído [Quím. 193]
[00409] A uma mistura de 5-cloro-2,4-di-hidróxi-3-metilbenzaldeído (Exemplo de referência 179, 6,76 g) em DMF (75 mL) foram adicionados carbonato de potássio (15,0 g) e brometo de benzila (10,8 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido marrom-pálido (11,3 g).
[00410] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,20 (3H, d, J = 0,5 Hz), 5,03 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,35-7,55 (10H, m), 7,66-7,67 (1H, m), 9,99 (1H, s).
[00411] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 180. (Exemplo de referência 181) 2,4-Bis(benzilóxi)-3-cloro-5-metilbenzaldeído [Quím. 194]
[00412] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,25 (3H, d, J = 0,7 Hz), 5,06 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,35-7,53 (10H, m), 7,58 (1H, d, J = 0,7 Hz), 10,05 (1H, s). (Exemplo de referência 182) Produção de 4-benzilóxi-5-cloro-2-hidróxi-3-metilbenzaldeído [Quím. 195]
[00413] A uma mistura de 2,4-bis(benzilóxi)-5-cloro-3- metilbenzaldeído (Exemplo de referência 180, 11,33 g) em tolueno (140 mL) / éter de dietila (20 mL) foi adicionado brometo de magnésio (8,53 g). Sob uma atmosfera de árgon, a mistura foi agitada a 100 °C durante uma hora. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, ácido clorídrico a 1 M foi adicionado a ela, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 95: 5 a 90: 10 a 75: 25) para originar o composto do título como um sólido branco (4,26 g).
[00414] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15 (3H, d, J = 0,5 Hz), 5,02 (2H, s), 7,34-7,53 (6H, m), 9,77 (1H, s), 11,37 (1H, s).
[00415] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 182. (Exemplo de referência 183) 4-Benzilóxi-3-cloro-2-hidróxi-5-metilbenzaldeído [Quím. 196]
[00416] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,21 (3H, d, J = 0,9 Hz), 5,08 (2H, s), 7,29-7,31 (1H, m), 7,36-7,53 (5H, m), 9,79 (1H, s), 11,57 (1H, s).
[00417] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 32. (Exemplo de referência 184) 2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilbenzaldeído [Quím. 197]
[00418] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,1, 0,7 Hz), 10,21 (1H, s). (Exemplo de referência 185) 3-Bromo-2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilbenzaldeído [Quím. 198]
[00419] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36-2,39 (3H, m), 3,66 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,67 (1H, dd, J = 7,7, 0,7 Hz), 10,26 (1H, s). (Exemplo de referência 186) 4-Benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)-5-metilbenzaldeído [Quím. 199]
[00420] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,26 (3H, d, J = 0,7 Hz), 3,63 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,34-7,51 (5H, m), 7,62-7,63 (1H, m), 10,27 (1H, s). (Exemplo de referência 187) 4-Benzilóxi-5-cloro-2-(metoximetilóxi)-3-metilbenzaldeído [Quím. 200]
[00421] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,19 (3H, d, J = 0,5 Hz), 3,58 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,04 (2H, s), 7,34-7,50 (5H, m), 7,78-7,80 (1H, m), 10,20 (1H, s).
[00422] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 41. (Exemplo de referência 188) 4-[2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 201]
[00423] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 16,7, 5,9 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 16,7, 8,4, 1,8 Hz), 3,49 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,73-3,84 (1H, m), 5,24 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz). (Exemplo de referência 189) 4-(3-Cloro-2,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 202]
[00424] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, dd, J = 7,2, 1,0 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,97 (1H, ddd, J = 17,0, 9,1, 1,9 Hz), 3,65 (3H, s), 3,69-3,80 (1H, m), 4,12 (3H, d, J = 3,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 12,1, 6,5 Hz). (Exemplo de referência 190) 4-[2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 203]
[00425] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, d, J = 2,7 Hz), 2,27 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J = 16,7, 5,7 Hz), 2,94 (1H, ddd, J = 16,7, 8,4, 1,6 Hz), 3,61 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,73-3,86 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz). (Exemplo de referência 191) 4-[4-Benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 204]
[00426] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (3H, d, J = 0,6 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 16,6, 6,1 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,6, 7,8 Hz), 3,57 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,82-3,92 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,32-7,33 (1H, m), 7,35-7,53 (5H, m). (Exemplo de referência 192) 4-[4-Benzilóxi-5-cloro-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoato de metila [Quím. 205]
[00427] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,23 (3H, d, J = 0,5 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 16,7, 5,9 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 16,7, 8,1 Hz), 3,50 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,76-3,87 (1H, m), 4,92 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,00 (2H, s), 7,34-7,52 (6H, m).
[00428] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 63. (Exemplo de referência 193) Ácido 4-(3-cloro-2,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutanoico [Quím. 206]
[00429] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 17,0, 5,1 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 17,0, 8,8, 1,2 Hz), 3,57-3,69 (1H, m), 4,08 (3H, d, J = 2,9 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 12,2, 6,7 Hz), 12,25 (1H, s). (Exemplo de referência 194) Ácido 4-[2-fluoro-4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilfenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 207]
[00430] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,25 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 16,9, 5,3 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 16,9, 8,9, 1,3 Hz), 3,52 (3H, s), 3,58-3,68 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 12,16 (1H, s l). (Exemplo de referência 195) Ácido 4-[4-benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 208]
[00431] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (3H, s), 2,34 (1H, dd, J = 16,7, 6,0 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 7,7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,67-3,77 (1H, m), 4,98-5,02 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,34-7,56 (6H, m), 12,16 (1H, s l). (Exemplo de referência 196) Ácido 4-[4-benzilóxi-5-cloro-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 209]
[00432] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, d, J = 0,5 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 16,8, 5,9 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 7,8 Hz), 3,40 (3H, s), 3,64-3,74 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,95 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,99 (2H, s), 7,36-7,53 (5H, m), 7,55-7,56 (1H, m), 12,22 (1H, s l).
[00433] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 73. (Exemplo de referência 197) 6-(3-Cloro-2,5-difluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 210]
[00434] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 4,00 (3H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 12,3, 7,1 Hz), 11,14 (1H, s). (Exemplo de referência 198) 6-[2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 211]
[00435] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,17 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,20-2,27 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 3,52 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,98 (1H, s). (Exemplo de referência 199) 6-[4-Benzilóxi-3-cloro-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 212]
[00436] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,7, 5,4 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,11-3,23 (1H, m), 3,46 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,01-5,06 (2H, m), 7,18-7,19 (1H, m), 7,34-7,55 (5H, m), 10,96 (1H, s). (Exemplo de referência 200) 6-[4-Benzilóxi-5-cloro-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 213]
[00437] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 5,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,42 (3H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,96 (2H, s), 7,29-7,31 (1H, m), 7,35-7,54 (5H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo de referência 201) 6-[2-Fluoro-4-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 214]
[00438] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 2,22 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,10-3,18 (1H, m), 3,39 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 9,0, 0,7 Hz), 10,95 (1H, s).
[00439] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 92. (Exemplo de referência 202) 6-(3-Cloro-2,5-difluoro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 215]
[00440] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,10-3,21 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 11,7, 7,2 Hz), 11,05 (1H, s), 11,37 (1H, s l).
[00441] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 98. (Exemplo de referência 203) 6-[3-Cloro-4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 216]
[00442] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,18 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 5,1 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,44 (3H, s), 4,96 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,03-7,05 (1H, m), 9,50 (1H, s l), 10,86 (1H, s). (Exemplo de referência 204) 6-[5-Cloro-4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 217]
[00443] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,91 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, s), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 5,4 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 7,0 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 9,54 (1H, s), 10,85 (1H, s).
[00444] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 103. (Exemplo de referência 205) 6-(2-Fluoro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 218]
[00445] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,09 (3H, s), 2,20 (1H, dd, J = 16,7, 3,1 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,08-3,16 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 9,3, 0,7 Hz), 10,19 (1H, s l), 10,87 (1H, s). (Exemplo de referência 206) 6-(2-Fluoro-4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 219]
[00446] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,15 (3H, s), 2,20 (1H, dd, J = 16,7, 3,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,05-3,16 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,03 (1H, s), 10,87 (1H, s).
[00447] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 107. (Exemplo de referência 207) 6-[5-Cloro-2-fluoro-3-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 220]
[00448] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21-2,29 (4H, m), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 4,72 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo de referência 208) 6-[3-Cloro-2-fluoro-5-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 221]
[00449] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,22-2,30 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 4,73 (2H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,08 (1H, s). (Exemplo de referência 209) 6-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 222]
[00450] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,16 (3H, s), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,21 (1H, m), 5,02-5,07 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J = 13,0, 7,1 Hz), 11,13 (1H, s). (Exemplo de referência 210) 6-[3-Cloro-2-(metoximetilóxi)-5-metil-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 223]
[00451] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 5,6 Hz), 2,26 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,45 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,17-7,18 (1H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo de referência 211) 6-[3-Cloro-2-(metoximetilóxi)-4-(2-oxobutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 224]
[00452] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,9, 4,6 Hz), 2,69-2,85 (3H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,54 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, s l). (Exemplo de referência 212) Produção de 6-[3-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(metoximetilóxi) fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 225]
[00453] Uma mistura de 6-[3-cloro-4-hidróxi-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 99, 130 mg), 1-cloro-2-metil-2-propanol (0,268 mL) e carbonato de potássio (241 mg) em etanol (2,0 mL)/água (0,2 mL) foi agitada a 80 °C durante 7 horas. A mistura reaciona l foi vertida em hidróxido de sódio aquoso, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido para originar o composto do título como um óleo incolor (130 mg).
[00454] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 (6H, s), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,87 (2H, s), 5,01-5,06 (1H, m), 5,14-5,20 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,44 (1H, s l).
[00455] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 212. (Exemplo de referência 213) 6-[3-Cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 226]
[00456] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,21-2,29 (1H, m), 2,27 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,64 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,15-7,16 (1H, m), 10,94 (1H, s). (Exemplo de referência 214) 6-[4-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 227]
[00457] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (6H, s), 2,16 (1H, s), 2,24 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 4,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,28-3,38 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s l). (Exemplo de referência 215) 6-[5-Cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 228]
[00458] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,251 (1H, dd, J = 16,8, 5,8 Hz), 2,255 (3H, d, J = 0,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,66 (1H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,24-7,25 (1H, m), 10,94 (1H, s).
[00459] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 135. (Exemplo de referência 216) Metanossulfonato de 3-[6-cloro-3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 229]
[00460] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22-2,30 (4H, m), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,18 (1H, m), 3,34 (3H, s), 4,43 (2H, t, J = 13,3 Hz), 4,75 (2H, t, J = 13,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,09 (1H, s). (Exemplo de referência 217) Metanossulfonato de 3-[2-cloro-3-fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 230]
[00461] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,34 (3H, s), 4,44 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,75 (2H, t, J = 13,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,10 (1H, s). (Exemplo de referência 218) Metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2,6-dimetil-4-(4-metil-6- oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila [Quím. 231]
[00462] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,8 Hz), 2,25 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 3,31 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,74 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,00 (1H, s). (Exemplo de referência 219) Metanossulfonato de 3-[2-cloro-3,6-difluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 232]
[00463] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 16,9, 3,8 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,13-3,22 (1H, m), 3,31 (3H, s), 4,60-4,78 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J = 12,0, 7,0 Hz), 11,17 (1H, s).
[00464] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 144. (Exemplo de referência 220) 6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(terc-Butildimetilsililoximetil)ciclopropil]metóxi}-3- cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 233]
[00465] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 0,85-0,95 (10H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,25-1,37 (1H, m), 1,38-1,49 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 17,1, 3,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,1, 6,7 Hz), 3,22-3,33 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,81-3,88 (1H, m), 4,13-4,23 (2H, m), 6,73-6,79 (1H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 8,53 (1H, s). (Exemplo de referência 221) 6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(terc-Butildimetilsililoximetil)ciclopropil]metóxi}-3- cloro-5-metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 234]
[00466] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,046 (3H, s), 0,054 (3H, s), 0,38-0,45 (1H, m), 0,87-0,94 (10H, m), 1,22-1,34 (4H, m), 1,39-1,51 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,43-2,51 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 10,4, 7,9 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 10,4, 7,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,54 (1H, s l). (Exemplo de referência 222) 6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(terc-Butildimetilsililoximetil)ciclopropil]metóxi}-3- cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 235]
[00467] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,58-0,70 (2H, m), 0,89 (9H, s), 1,08-1,17 (1H, m), 1,18-1,29 (4H, m), 2,44 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,22-3,33 (1H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 6,71-6,79 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,51 (1H, s l). (Exemplo de referência 223) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-2-fluoro-3,5- dimetilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 236]
[00468] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,26 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J = 17,0, 3,4 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,22-3,32 (1H, m), 4,21-4,28 (2H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,72-5,86 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s l). (Exemplo de referência 224) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-2-fluoro-5- metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 237]
[00469] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,21 (3H, dd, J = 7,2, 0,6 Hz), 2,27-2,30 (3H, m), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 3,4 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,22-3,31 (1H, m), 4,25-4,28 (2H, m), 4,594,63 (2H, m), 5,74-5,87 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 0,7 Hz), 8,52 (1H, s). (Exemplo de referência 225) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-2,5- difluorofenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 238]
[00470] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 17,0, 3,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 3,25-3,34 (1H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,82-4,86 (2H, m), 5,71-5,84 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 11,7, 7,0 Hz), 8,55 (1H, s). (Exemplo de referência 226) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-2-hidróxi-3-metilfenil}- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 239]
[00471] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,29 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,14 (3H, s), 2,47-2,53 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,40-3,51 (1H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 4,67-4,71 (2H, m), 5,69-5,80 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,28 (1H, m), 8,38 (1H, s), 11,90 (1H, s). (Exemplo de referência 227) 6-{4-[(Z)-4-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-butenilóxi]-3-cloro-2-hidroxifenil}- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 240]
[00472] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,52-2,59 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 17,1, 6,6 Hz), 3,41-3,53 (1H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 4,80-4,86 (2H, m), 5,72-5,86 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,40-8,53 (1H, m), 12,41 (1H, d, J = 2,4 Hz). (Exemplo de referência 228) Produção de 6-[4-(3-hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 241]
[00473] A uma mistura de 6-[4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-3- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 98, 611 mg), 3-(terc-butildimetilsililóxi)propan-1-ol (627 mg) e trifenilfosfina (864 mg) em THF (12 mL) foi adicionado azodicarboxilato de bis(2-metóxietil) (771 mg) a 0 °C, e depois a mi stura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 85: 15 a 35: 65) para originar um óleo amarelo-pálido (1,04 g). O óleo foi dissolvido em THF (10 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 2,76 mL) foi adicionado à mistura a 0 °C, e depois a mistura foi agitada à te mperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 0: 100) para originar o composto do título como um amorfo incolor (635 mg).
[00474] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,0 Hz), 2,19 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 4,6 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 17,1, 7,0 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,87-3,91 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,98 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,56 (1H, s l).
[00475] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 228. (Exemplo de referência 229) 6-[3-Cloro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi)-2-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 242]
[00476] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,63-1,68 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,31-3,40 (1H, m), 3,53 (3H, s), 4,29-4,35 (2H, m), 4,72-4,77 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,83-5,96 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,52 (1H, s). (Exemplo de referência 230) 6-[3-Cloro-4-(4-hidroxibutóxi)-2-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 243]
[00477] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,50-1,54 (1H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,743,79 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s l). (Exemplo de referência 231) 6-[3-Cloro-4-(3-hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 244]
[00478] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,07-2,13 (2H, m), 2,30 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,30-3,39 (1H, m), 3,52 (3H, s), 3,97 (2H, td, J = 5,9, 5,5 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,98 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,49 (1H, s).
[00479] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 166. (Exemplo de referência 232) Benzoato de 3-[6-cloro-3-fluoro-2-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 245]
[00480] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,20-2,30 (1H, m), 2,24 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 4,51 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,85 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,527,62 (3H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 8,00-8,07 (2H, m), 11,09 (1H, s). (Exemplo de referência 233) Benzoato de 3-[2-cloro-3-fluoro-6-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 246]
[00481] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09- 3,19 (1H, m), 4,52 (2H, t, J = 13,1 Hz), 4,85 (2H, t, J = 13,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55-7,62 (2H, m), 7,69-7,76 (1H, m), 8,01-8,07 (2H, m), 11,10 (1H, s). (Exemplo de referência 234) Benzoato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2,6-dimetil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila [Quím. 247]
[00482] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,18 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (3H, s), 2,24 (1H, dd, J = 16,7, 3,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,06-3,16 (1H, m), 4,36 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,84 (2H, t, J = 13,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,69-7,75 (1H, m), 8,02-8,08 (2H, m), 11,00 (1H, s). (Exemplo de referência 235) Benzoato de 3-[2-cloro-3,6-difluoro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1 H- piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 248]
[00483] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 16,8, 3,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,11-3,21 (1H, m), 4,75 (2H, t, J = 13,0 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,7 Hz), 7,52-7,65 (3H, m), 7,68-7,75 (1H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 11,17 (1H, s). (Exemplo de referência 236) Produção de benzoato de 3-[2-cloro-3-hidróxi-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di- hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2-difluoropropila [Quím. 249]
[00484] Uma suspensão de 6-[3-cloro-4-hidróxi-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 99, 350 mg), metanossulfonato de 2,2-difluoro-3- (metilsulfonilóxi)propila (943 mg) e carbonato de césio (1,53 g) em NMP (2,0 mL) foi agitada a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 0: 100) para originar uma mistura contendo o intermediário desejado. Uma solução da mistura obtida e benzoato de sódio (121 mg) em NMP (2,0 mL) foi agitada a 180 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 33: 67) e depois por cromatografia em coluna de sílica gel de diol (heptano:acetato de etila = 75: 25 a 33: 67) para originar o composto do título como um sólido incolor (38 mg).
[00485] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,53 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,6, 6,6 Hz), 3,38-3,43 (1H, m), 4,42 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,48 (2H, t, J = 12,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,41-7,48 (2H, m), 7,55-7,63 (1H, m), 8,00-8,06 (2H, m), 9,10 (1H, s), 12,54 (1H, s). (Exemplo de referência 237) Produção de 4-benzilóxi-1-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzeno [Quím. 250]
[00486] Sob uma atmosfera de argônio, a uma mistura de 4- benzilóxi-1-bromo-2-fluorobenzeno (6,10 g) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota di-isopropilamida de lítio (2,0 M, uma solução mista de THF/heptano/etilbenzeno, 13,6 mL) a -78 °C . A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e depois iodo (6,61 g) foi adicionado a ela. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1,5 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 95: 5 a 91: 9) e depois o sólido obtido foi lavado por trituração com heptano para originar um sólido branco (5,12 g). O sólido branco (5,12 g) foi dissolvido em NMP (40 mL), e depois difluoro(fluorossulfonil)acetato de metila (12,8 mL) e iodeto de cobre (4,79 g) foram adicionados a ele. Sob uma atmosfera de argônio, a mistura foi agitada a 100 °C durante 18 horas. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados a ela, e depois a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 100: 0 a 83: 17) para originar o composto do título como um sólido branco (3,93 g).
[00487] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,17 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,43 (5H, m), 7,57-7,63 (1H, m).
[00488] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 20. (Exemplo de referência 238) 4-Benzilóxi-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldeído [Quím. 251]
[00489] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,28 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,45 (5H, m), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 7,9 Hz), 10,25 (1H, s).
[00490] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 41. (Exemplo de referência 239) 4-[4-Benzilóxi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-4-oxobutanoato de metila [Quím. 252]
[00491] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, dd, J = 7,0, 0,9 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,8, 5,2 Hz), 2,95 (1H, ddd, J = 16,8, 8,9, 1,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,69-3,79 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31-7,44 (5H, m), 7,96-8,03 (1H, m).
[00492] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 63. (Exemplo de referência 240) Ácido 4-[4-benzilóxi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-4- oxobutanoico [Quím. 253]
[00493] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 17,0, 5,3 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 17,0, 9,0, 0,9 Hz), 3,55-3,67 (1H, m), 5,39 (2H, s), 7,32-7,49 (6H, m), 8,05-8,13 (1H, m), 12,20 (1H, s).
[00494] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 83. (Exemplo de referência 241) 6-[4-Benzilóxi-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 254]
[00495] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 4,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,05-3,19 (1H, m), 5,34 (2H, s), 7,28 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,32-7,50 (5H, m), 7,77-7,87 (1H, m), 11,05 (1H, s).
[00496] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo de referência 98. (Exemplo de referência 242) 6-[2-Fluoro-4-hidróxi-3-(trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 255]
[00497] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,04-3,15 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 10,99 (1H, s), 11,40 (1H, s l). (Exemplo 1) Produção de 6-[3-bromo-5-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 256]
[00498] À mistura de 6-(3-Bromo-5-cloro-4-hidroxifenil)-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 87, 300 mg) foi dissolvida em etanol-água (4: 1, 10 mL) foram adicionados 1-cloro-2- metil-2-propanol (0,388 mL) e carbonato de potássio (522 mg). A mistura reacional foi submetida ao refluxo durante 8 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 33: 67). O sólido obtido foi recristalizado a partir de 2-propanol para originar o composto do título como um pó branco (107 mg).
[00499] Ponto de fusão : 176,6-178,2°C
[00500] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 1. (Exemplo 2) 6-[3,5-Dicloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 257]
[00501] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,29 (6H, s), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,37-3,49 (1H, m), 3,75 (2H, s), 4,68 (1H, s l), 7,82 (2H, s), 11,09 (1H, s). (Exemplo 3) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxietóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 258]
[00502] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,76 (2H, dt, J = 5,4, 5,0 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,91 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo 4) 6-[3-Cloro-4-(2-hidroxietóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 259]
[00503] Ponto de fusão: 157,4-157,6°C (Exemplo 5) Produção de 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 260]
[00504] Uma suspensão de 6-(3-cloro-2-fluoro-4-hidroxifenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 89, 302 mg), 3-bromo-2,2-dimetil-1-propanol (0,434 mL) e carbonato de césio (767 mg) em NMP (3 mL) foi agitada a 130 °C sob irradiação de microondas durante uma hora. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de amino (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 0: 100 a acetato de etila : metanol = 90: 10), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila, e os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um pó branco (37 mg).
[00505] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,11-3,18 (1H, m), 3,31 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,86 (2H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,01 (1H, s).
[00506] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 5. (Exemplo 6) 6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 261]
[00507] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,27 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,34-3,42 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,62 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,44-7,57 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo 7) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 262]
[00508] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,29-3,34 (2H, m), 3,36-3,46 (1H, m), 3,92 (2H, d, J = 1,7 Hz), 4,61 (1H, s l), 7,63 (1H, dd, J = 12,8, 2,1 Hz), 7,66-7,68 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 8) 6-[2-Fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 263]
[00509] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95 (6H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,11 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,07-3,16 (1H, m), 3,29-3,32 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,5 Hz), 10,91 (1H, s). (Exemplo 9) 6-[2,3-Difluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 264]
[00510] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,94 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,28 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,85 (2H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,03-7,14 (1H, m), 7,30-7,45 (1H, m), 11,02 (1H, s). (Exemplo 10) 6-[2,3-Difluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 265]
[00511] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,84-1,95 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,23 (1H, m), 3,49-3,64 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,59 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,03-7,15 (1H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo 11) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 266]
[00512] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,64 (2H, m), 4,16-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 12) 6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 267]
[00513] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,85-1,95 (2H, m), 2,24 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,9, 1,0 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 13) 6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 268]
[00514] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,77-1,89 (2H, m), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,33-3,47 (1H, m), 3,51-3,62 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,45-7,61 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 14) 6-[4-(3-Hidroxipropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 269]
[00515] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,84-1,93 (2H, m), 2,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,24 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,58-3,66 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,44 (2H, s), 10,86 (1H, s). (Exemplo 15) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 270]
[00516] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,80-1,92 (2H, m), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 7,0 Hz), 3,35-3,47 (1H, m), 3,52-3,64 (2H, m), 4,14-4,26 (2H, m), 4,53 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,60-7,72 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 16) 6-[3,5-Dicloro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 271]
[00517] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,87-1,98 (2H, m), 2,23 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,36-3,49 (1H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,82 (2H, s), 11,08 (1H, s). (Exemplo 17) 6-[3-Cloro-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 272]
[00518] Ponto de fusão: 129,7-132,6°C (Exemplo 18) 6-[3-Bromo-5-cloro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 273]
[00519] Ponto de fusão: 153,0-156,6°C (Exemplo 19) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 274]
[00520] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 3,56-3,62 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,59 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 20) 6-[3-Fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 275]
[00521] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,80-1,90 (2H, m), 2,22 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,27 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,31-3,41 (1H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 4,06-4,13 (2H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 21) 6-[2-Fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 276]
[00522] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,84-1,93 (2H, m), 2,08 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 3,55-3,63 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 22) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 277]
[00523] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,87-1,96 (2H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,59-3,66 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 23) 6-[3-Etil-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 278]
[00524] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,56-1,62 (1H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,1 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,63-2,78 (3H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,85-3,93 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 8,49 (1H, s l). (Exemplo 24) Produção de 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 279]
[00525] Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 6-[3- bromo-2-fluoro-4-(2-oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona (Exemplo de referência 114, 357 mg) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio (solução em éter de dietila a 3 M, 1,0 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 23 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, cloreto de amônio aquoso foi adicionado a e la, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 33: 67 a 6: 94). O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (18 mg).
[00526] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,25 (6H, s), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,70 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,01 (1H, s).
[00527] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 24. (Exemplo 25) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 280]
[00528] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,25 (6H, s), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,87 (2H, d, J = 1,2 Hz), 4,64 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 12,7, 2,2 Hz), 7,68 (1H, t, J = 2,2 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 26) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 281]
[00529] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,26 (6H, s), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 3,86 (2H, d, J = 1,3 Hz), 4,64 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 12,9, 2,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 27) Produção de 6-[2,3-difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 282]
[00530] Uma suspensão de 6-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (480 mg), 2,2-dimetiloxirano (0,231 mL) e carbonato de potássio (415 mg) em DMF (3 mL) foi agitada a 160 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 60: 40 a 33: 67). O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (326 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,11-3,21 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,71 (1H, s), 7,06-7,13 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 11,02 (1H, s).
[00531] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 27. (Exemplo 28) 6-[2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 283]
[00532] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,23-2,31 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,47-3,57 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,65 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s), 12,46 (1H, s). (Exemplo 29) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 284]
[00533] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,71 (1H, s), 7,06-7,11 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 30) 6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 285]
[00534] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (6H, s), 2,20-2,27 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 3,89 (2H, s), 4,61 (1H, s), 7,46-7,55 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo 31) 6-[3-Cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 286]
[00535] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,19-2,26 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 3,64 (2H, s), 4,64 (1H, s), 7,58-7,67 (2H, m), 10,98 (1H, s). (Exemplo 32) 6-[4-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 287]
[00536] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,27 (6H, s), 2,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,26 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 4,60 (1H, s), 7,45 (2H, s), 10,87 (1H, s). (Exemplo 33) 6-[3-Fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 288]
[00537] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,23 (6H, s), 2,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,31-3,42 (1H, m), 3,77 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,61 (1H, s), 7,41-7,49 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 34) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 289]
[00538] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,23 (6H, s), 2,13 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 3,76 (2H, s), 4,68 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 35) 6-[5-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 290]
[00539] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,28 (6H, s), 2,21-2,29 (1H, m), 2,24 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 3,67 (2H, s), 4,69 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 36) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 291]
[00540] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,28 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,68 (2H, s), 4,67 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 37) 6-{3-Cloro-5-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (trifluorometil)propóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 292]
[00541] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,36-3,47 (1H, m), 4,48 (2H, s), 7,66-7,74 (2H, m), 8,46 (1H, s l), 11,11 (1H, s). (Exemplo 38) 6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (trifluorometil)propóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 293]
[00542] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,19-2,30 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,48 (1H, m), 4,47 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J = 12,7, 2,2 Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 8,44 (1H, s), 11,10 (1H, s). (Exemplo 39) 6-{3-Cloro-4-[(2S)-2-hidroxipropóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 294]
[00543] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 16,9, 1,2 Hz), 2,61 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,20-4,31 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,62 (1H, s). (Exemplo 40) 6-{3-Cloro-4-[(2R)-2-hidroxipropóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 295]
[00544] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,20-2,26 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 3,67-3,83 (2H, m), 3,92-4,03 (1H, m), 4,86 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,98 (1H, s). (Exemplo 41) Produção de 6-{3-cloro-5-fluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 296]
[00545] A uma mistura de 4-{3-cloro-5-fluoro-4-[(1- hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-3-metil-4-oxobutanoato de metila (Exemplo de referência 55, 352 mg) em etanol (10 mL) foram adicionados hidrazina mono-hidratada (0,149 mL) e ácido acético (0,175 mL), e depois a mistura foi submetida ao refluxo durante 8 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 25: 75 a 0: 100), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de 2-propanol para originar o composto do título como um sólido branco (91 mg).
[00546] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,73 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 12,5, 2,2 Hz), 7,66-7,69 (1H, m), 11,06 (1H, s).
[00547] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 41. (Exemplo 42) 6-{2,3-Difluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 297]
[00548] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,75 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 4,12 (2H, s), 5,65 (1H, s), 7,05-7,13 (1H, m), 7,337,41 (1H, m), 11,02 (1H, s). (Exemplo 43) 6-{4-[(1-Hidroxiciclopropil)metóxi]-3,5-dimetilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 298]
[00549] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,58-0,72 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,27 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,30-3,39 (1H, m), 3,74 (2H, s), 5,62 (1H, s), 7,44 (2H, s), 10,86 (1H, s). (Exemplo 44) 6-{3-Cloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 299]
[00550] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,60-0,74 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,32-3,43 (1H, m), 3,90 (2H, s), 5,62 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,97 (1H, s). (Exemplo 45) 6-{3-Fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 300]
[00551] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,55-0,70 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 4,00 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,40-7,48 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 46) 6-{2-Fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 301]
[00552] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,60-0,75 (4H, m), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,13 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 4,03 (2H, s), 5,60 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 47) 6-{3-Cloro-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 302]
[00553] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,76 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 4,15 (2H, s), 5,61 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 9,0, 1,3 Hz), 7,52 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s). (Exemplo 48) Produção de 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 303]
[00554] A uma mistura de 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2- oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 114, 321 mg) em metanol (4,5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (68 mg) a 0 °C, e depois a mistura foi agi tada à mesma temperatura durante uma hora. À mistura reacional foram adicionadas água e salmoura, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (270 mg).
[00555] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,88-4,08 (3H, m), 4,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,9, 1,1 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,01 (1H, s).
[00556] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 48. (Exemplo 49) 6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 304]
[00557] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,91-4,05 (3H, m), 4,96 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,05-7,14 (1H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo 50) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 305]
[00558] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,83-4,07 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 51) 6-[4-(2-Hidroxipropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 306]
[00559] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,26 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,29-3,40 (1H, m), 3,54-3,66 (2H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,44 (2H, s), 10,86 (1H, s). (Exemplo 52) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 307]
[00560] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 3,81-4,06 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,58-7,72 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 53) 6-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 308]
[00561] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,37-3,47 (1H, m), 3,74-3,81 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,82 (2H, s), 11,09 (1H, s). (Exemplo 54) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 309]
[00562] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 3,91-4,05 (3H, m), 4,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 55) 6-[3-Cloro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 310]
[00563] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 16,8, 1,0 Hz), 2,61 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,23-3,33 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,19-4,31 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 2,2, 0,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,67 (1H, s l). (Exemplo 56) 6-[3-Fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 311]
[00564] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,30-3,42 (1H, m), 3,80-3,97 (3H, m), 4,83 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 57) 6-[3-Bromo-5-cloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 312]
[00565] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 2,66-2,75 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,10-4,14 (1H, m), 4,21-4,34 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,72 (1H, s l). (Exemplo 58) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 313]
[00566] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,11 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,22 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 3,80-4,03 (3H, m), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 59) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 314]
[00567] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,9, 3,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 3,86-4,06 (3H, m), 4,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,51-5,59 (1H, m), 6,02-6,10 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,96 (1H, s l). (Exemplo 60) 6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 315]
[00568] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,13-2,18 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,66-2,78 (3H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,84-3,91 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 4,18-4,30 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,49 (1H, s l). (Exemplo 61) 6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 316]
[00569] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,34-1,48 (1H, m), 1,50-1,63 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,23 (1H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 3,94-4,07 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,06-7,14 (1H, m), 7,31-7,43 (1H, m), 11,02 (1H, s). (Exemplo 62) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 317]
[00570] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,34-1,50 (1H, m), 1,56-1,71 (1H, m), 2,24 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,92-4,09 (2H, m), 4,82 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,57-7,72 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 63) 6-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 318]
[00571] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,35-1,52 (1H, m), 1,60-1,76 (1H, m), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,37-3,47 (1H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 3,82-3,88 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (2H, s), 11,08 (1H, s). (Exemplo 64) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 319]
[00572] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,39-1,50 (1H, m), 1,56-1,67 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,10-3,18 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 3,98-4,06 (2H, m), 4,90 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 65) 6-[3-Cloro-4-(2-hidroxibutóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 320]
[00573] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,61 (2H, quinteto, J = 7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 16,8, 1,0 Hz), 2,56 (1H, d, J = 3,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 3,93-4,04 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,65 (1H, s l). (Exemplo 66) 6-[3-Bromo-5-cloro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 321]
[00574] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,62 (2H, quinteto, J = 6,8 Hz), 2,49 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,63-2,75 (2H, m), 3,20-3,31 (1H, m), 3,93-4,06 (2H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,66 (1H, s l). (Exemplo 67) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidroxibutóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 322]
[00575] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,59-1,70 (2H, m), 2,15 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,904,10 (3H, m), 5,53-5,61 (1H, m), 5,97-6,06 (1H, m), 6,69-6,75 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, s l). (Exemplo 68) Produção de 6-[3-bromo-5-cloro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 323]
[00576] Sob atmosfera de argônio, a uma mistura de 3-[2-bromo-6- cloro-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]-2,2- dimetilpropionato de metila (Exemplo de referência 129, 342 mg) em THF (10 mL) foi lentamente adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (solução em n-hexano a 1 M, 3,17 mL) a 0 °C. A mist ura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, ácido clorídrico foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 25: 75). O sólido obtido foi recristalizado a partir de 2-propanol para originar o composto do título como um pó branco (111 mg).
[00577] Ponto de fusão : 198,0-199,7°C
[00578] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 68. (Exemplo 69) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 324]
[00579] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,98 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,30-3,34 (2H, m), 3,34-3,45 (1H, m), 3,92 (2H, d, J = 1,8 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 13,1, 2,2 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo 70) 6-[3-Bromo-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 325]
[00580] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,97 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,33 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,85 (2H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,9, 1,2 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo 71) 6-[4-(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 326]
[00581] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,25 (6H, s), 2,64 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,30-3,38 (3H, m), 3,47 (2H, s), 4,58 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,44 (2H, s), 10,86 (1H, s). (Exemplo 72) 6-[3-Cloro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 327]
[00582] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,09 (6H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,14 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,35 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 16,8, 1,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,74 (2H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,63 (1H, s l). (Exemplo 73) 6-[3-Fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 328]
[00583] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,27-3,42 (3H, m), 3,79 (2H, d, J = 1,7 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,39-7,48 (2H, m), 10,94 (1H, s). (Exemplo 74) Produção de 6-[2-hidróxi-4-(2-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 329]
[00584] A uma mistura de 6-[2-(metoximetilóxi)-3-metil-4-(2- oxopropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 107, 120 mg) em metanol (2 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (27 mg) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL), e cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,359 mL) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um sólido amarelo-pálido (83 mg).
[00585] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,47-3,57 (1H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,86-3,92 (1H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,86 (1H, s l), 6,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s), 12,46 (1H, s).
[00586] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 74. (Exemplo 75) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 330]
[00587] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,26-2,34 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 3,94-4,05 (2H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,13 (1H, s), 13,01 (1H, s). (Exemplo 76) Produção de 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 331]
[00588] A uma mistura de 6-{4-[(Z)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-2- butenilóxi]-3-cloro-2-fluorofenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 144, 296 mg) em THF (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 0,805 mL), e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 10: 90 a 0: 100). O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (135 mg).
[00589] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,21 (1H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,78-4,89 (3H, m), 5,59-5,70 (1H, m), 5,73-5,83 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 7,54 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s).
[00590] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 76. (Exemplo 77) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 332]
[00591] Ponto de fusão: 225,0-225,3°C (Exemplo 78) 6-[2-Hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 333]
[00592] Ponto de fusão: 199,1-200,1°C (Exemplo 79) 6-[3-Cloro-4-(4-hidroxibutóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 334]
[00593] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,57 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,78-1,98 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,43-2,51 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,76 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 8,63 (1H s). (Exemplo 80) 6-[3-Bromo-5-fluoro-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 335]
[00594] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,77-1,87 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,48 (1H, dd, J = 17,0, 0,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,0, 6,8 Hz), 3,19-3,32 (1H, m), 3,76 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,21 (2H, td, J = 6,1, 1,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 7,70 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,53 (1H, s l). (Exemplo 81) 6-[3,5-Dicloro-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 336]
[00595] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,79-1,90 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,49 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,17-3,33 (1H, m), 3,77 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,69 (2H, s), 8,58 (1H, s l). (Exemplo 82) 6-[2,3-Difluoro-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin- 3-ona [Quím. 337]
[00596] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,44 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 3,1 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,75 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,74-6,84 (1H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 8,51 (1H, s l). (Exemplo 83) 6-[2-Fluoro-4-(4-hidroxibutóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 338]
[00597] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,41 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,73-1,84 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,15 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,22-3,33 (1H, m), 3,75 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, s l). (Exemplo 84) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 339]
[00598] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,76-1,85 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 17,0, 3,3 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,17-3,34 (1H, m), 3,76 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,9, 1,3 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 8,53 (1H, s l). (Exemplo 85) 6-[2-Fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 340]
[00599] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,70 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,10 (2H, quinteto, J = 6,1 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,86-3,91 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,52-5,59 (1H, m), 5,98-6,06 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,62 (1H, s l). (Exemplo 86) 6-{3-Cloro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 341]
[00600] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 4,00-4,04 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 4,77 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,69-5,78 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,99 (1H, s). (Exemplo 87) 6-[2-Hidróxi-4-(4-hidroxibutóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 342]
[00601] Ponto de fusão: 178,7-179,9°C (Exemplo 88) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 343]
[00602] Ponto de fusão: 204,5-204,9°C (Exemplo 89) 6-[2-Fluoro-4-(4-hidroxibutóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 344]
[00603] Ponto de fusão: 106,4-107,4°C (Exemplo 90) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-[(E)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 345]
[00604] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,11-3,19 (1H, m), 3,98-4,02 (2H, m), 4,73 (2H, dd, J = 5,6, 1,2 Hz), 4,83 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,81-5,89 (1H, m), 5,96-6,04 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 8,8 Hz), 11,02 (1H, s l). (Exemplo 91) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(5-hidroxipentóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 346]
[00605] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, dd, J = 7,3, 0,5 Hz), 1,38 (1H, t, J = 5,1 Hz), 1,54-1,72 (4H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 3,2 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,21-3,33 (1H, m), 3,663,74 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,427,50 (1H, m), 8,66 (1H, s l). (Exemplo 92) 6-[2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 347]
[00606] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,09 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,7 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,59-5,69 (1H, m), 5,70-5,80 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,9 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 93) 6-{2,3-Difluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 348]
[00607] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,23 (1H, m), 4,08-4,13 (2H, m), 4,80 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,84 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,59-5,70 (1H, m), 5,72-5,82 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo 94) 6-{3-Cloro-5-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 349]
[00608] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 3,96-4,03 (2H, m), 4,71-4,83 (3H, m), 5,61-5,81 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 7,69 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 95) 6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 350]
[00609] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,34-3,46 (1H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 4,68-4,84 (3H, m), 5,60-5,81 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 12,5, 2,2 Hz), 7,82 (1H, t, J = 2,2 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 96) 6-{2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-3-vinilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 351]
[00610] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,68 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,20-3,34 (1H, m), 4,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,72 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,51-5,59 (1H, m), 5,79-5,95 (2H, m), 5,99-6,09 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 18,1, 12,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,62 (1H, s l). (Exemplo 97) 6-[3-Etil-2-fluoro-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 352]
[00611] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,73-1,84 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 3,4 Hz), 2,64-2,78 (3H, m), 3,21-3,34 (1H, m), 3,71-3,79 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s l). (Exemplo 98) Produção de 6-[3-cloro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 353]
[00612] A uma mistura de 6-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 86, 255 mg), 4- (terc-butildimetilsililóxi)-2,2-dimetibutan-1-ol (258 mg) e trifenilfosfina (291 mg) em THF (10 mL) foi adicionado azodicarboxilato de bis(2- metoxietil) (260 mg) a 0 °C, e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50) para originar um sólido amarelo-pálido (165 mg). O sólido obtido foi dissolvido em THF (5 mL). À solução foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 0,424 mL) a 0 °C, e depois a solução foi agitada a 50 °C durante 2 ho ras. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 0: 100), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de éter de di- isopropila/acetato de etila, e os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um pó branco (59 mg).
[00613] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,06 (6H, s), 1,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,5, 7,0 Hz), 3,34-3,42 (1H, m), 3,52-3,59 (2H, m), 3,58 (2H, s), 4,32 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,59-7,61 (1H, m), 7,65-7,67 (1H, m), 10,98 (1H, s).
[00614] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 98. (Exemplo 99) 6-[3-Cloro-5-fluoro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 354]
[00615] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,32 (1H, s l), 7,64 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 7,68 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 100) 6-[3,5-Dicloro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 355]
[00616] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,07 (6H, s), 1,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,36-3,47 (1H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,71 (2H, s), 4,19-4,45 (1H, m), 7,82 (2H, s), 11,08 (1H, s). (Exemplo 101) 6-[3-Fluoro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 356]
[00617] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,6, 6,8 Hz), 3,27-3,42 (1H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3,72 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,32 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 102) 6-[2,3-Difluoro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 357]
[00618] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,22 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,82 (2H, s), 4,34 (1H, s l), 7,02-7,12 (1H, m), 7,38 (1H, td, J = 8,7, 2,2 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 103) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 358]
[00619] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,07-3,22 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, s), 4,34 (1H, s l), 7,05 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 7,53 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo 104) Produção de 2-fluoro-6-(2-hidroxipropóxi)-3-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1 H-piridazin-3-il)benzonitrila [Quím. 359]
[00620] Uma mistura de 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2- hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 48, 180 mg), cianeto de zinco (105 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (29 mg) em DMF (2,5 mL) foi agitada a 150 °C sob irradiação de microondas durante 30 minutos. À mistura reacional foram adicionados acetato de etila e água, e depois a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 40: 60 a 0: 100), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de éter de di-isopropila. Os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (93 mg).
[00621] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,11-3,22 (1H, m), 3,95-4,14 (3H, m), 4,99 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,09 (1H, s).
[00622] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 104. (Exemplo 105) 2-Fluoro-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H- piridazin-3-il)benzonitrila [Quím. 360]
[00623] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (6H, s), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,77 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,09 (1H, s). (Exemplo 106) Produção de 2-fluoro-6-(3-hidroxipropóxi)-3-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1 H-piridazin-3-il)benzonitrila [Quím. 361]
[00624] Uma mistura de 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3- hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 12, 150 mg), cianeto de zinco (108 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (24 mg) em DMF (1,5 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e depois tetraquis(trifenilfosfina)paládio (97 mg) foi adicionado a ela. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante um d ia adicional. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional, e depois a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada para originar um sólido (191 mg). O sólido foi dissolvido em DMF (2,0 mL), imidazol (34 mg) e terc-butildimetilclorossilano (69 mg) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Imidazol (34 mg) e terc-butildimetilclorossilano (69 mg) foram adicionalmente adicionados a ela, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 85: 15 a 15: 85) para originar um sólido branco (45 mg). A uma solução do sólido branco obtido (45 mg) em THF (1,0 mL) sob gelo foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução em THF a 1,0 M, 0,16 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foram adicionadas água e salmoura, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 10: 90 a 0: 100 a acetato de etila : metanol = 90: 10). O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di- isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (26 mg).
[00625] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,86-1,96 (2H, m), 2,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,5 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,53-3,64 (2H, m), 4,25-4,33 (2H, m), 4,58-4,66 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, t, J = 8,9 Hz), 11,09 (1H, s). (Exemplo 107) Produção de 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 362]
[00626] A uma mistura de benzoato de 2,2-difluoro-3-[3-fluoro-2- metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3-il)fenóxi]propila (Exemplo de referência 166, 253 mg) em metanol (2 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 M (0,349 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O sólido em bruto obtido foi recristalizado a partir de heptano/acetato de etila para originar o composto do título como um sólido branco (117 mg).
[00627] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,06-3,20 (1H, m), 3,71-3,87 (2H, m), 4,39 (2H, t, J = 12,6 Hz), 5,65-5,73 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,95 (1H, s).
[00628] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 107. (Exemplo 108) 6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroxipropóxi)-2,3-difluorofenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 363]
[00629] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,76 (2H, td, J = 13,7, 6,3 Hz), 4,51 (2H, t, J = 12,8 Hz), 5,71 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,15-7,24 (1H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 109) 6-[3,5-Dicloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 364]
[00630] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,37-3,49 (1H, m), 3,82 (2H, td, J = 13,9, 6,1 Hz), 4,38 (2H, t, J = 13,2 Hz), 5,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,85 (2H, s), 11,11 (1H, s). (Exemplo 110) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 365]
[00631] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,8 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,22 (1H, m), 3,80 (2H, td, J = 13,7, 6,2 Hz), 4,51 (2H, t, J = 12,6 Hz), 5,70 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,53-7,61 (1H, m), 11,04 (1H, s). (Exemplo 111) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-5-fluorofenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 366]
[00632] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 7,1 Hz), 3,36-3,47 (1H, m), 3,80 (2H, td, J = 13,8, 6,1 Hz), 4,47 (2H, t, J = 13,1 Hz), 5,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,63-7,74 (2H, m), 11,09 (1H, s). (Exemplo 112) 6-[3-Bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluorofenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 367]
[00633] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,08-3,21 (1H, m), 3,82 (2H, td, J = 13,8, 6,2 Hz), 4,50 (2H, t, J = 12,3 Hz), 5,70 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,04 (1H, s). (Exemplo 113) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 368]
[00634] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,33-3,45 (1H, m), 3,81 (2H, td, J = 13,9, 6,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 13,4 Hz), 5,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,00 (1H, s). (Exemplo 114) 6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 369]
[00635] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,13 (1H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,1, 3,7 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,20-3,31 (1H, m), 4,00 (2H, td, J = 12,5, 7,1 Hz), 4,34 (2H, t, J = 11,5 Hz), 5,56-5,63 (1H, m), 5,98-6,06 (1H, m), 6,70-6,83 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,57 (1H, s l). (Exemplo 115) Produção de 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-hidróxi-3-metilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 370]
[00636] Uma mistura de metanossulfonato de 2,2-difluoro-3-[3- (metoximetilóxi)-2-metil-4-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazin-3- il)fenóxi]propila (Exemplo de referência 141, 80 mg) e benzoato de sódio (51 mg) em DMF (2 mL) foi agitada a 180 °C sob irra diação de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50) para originar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em etanol (2 mL), hidróxido de sódio aquoso a 5 M (0,046 mL) foi adicionado a ele, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL), cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,058 mL) foi adicionado a ele, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os precipitados foram coletados em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (20 mg).
[00637] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,04 (3H, s), 2,27 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,47-3,61 (1H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 12,7 Hz), 5,66 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,06 (1H, s), 12,54 (1H, s). (Exemplo 116) Produção de (5R)-(-)-6-[3-cloro-4-(2-hidroxietóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 371]
[00638] A uma mistura de 4-bromobenzoato de 2-{2-cloro-6-metil- 4-[(2R)-2-metil-3-{[(1S)-1-(4- nitrofenil)etil]carbamoil}propanoil]fenóxi}etila (Exemplo de referência 175, 300 mg) em 2-propanol (5,0 mL) foram adicionados ácido acético (0,272 mL) e hidrazina mono-hidratada (0,115 mL), e depois a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reac ional foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 80: 20 a 50: 50). O sólido obtido foi lavado por trituração com acetato de etila/heptano e depois coletado em um filtro para originar um sólido incolor (168 mg). O sólido foi dissolvido em etanol (5,0 mL), e hidróxido de sódio aquoso a 5 M (0,140 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h, água foi adicionada à solução, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 25: 75 a 0: 100). O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/heptano para originar o composto do título como um sólido incolor (50 mg, ee >99%). A pureza óptica foi determinada por análise de cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC).
[00639] Rotação óptica : [α]D24 -322,4° (c = 0,21, MeOH)
[00640] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,28 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,44-2,52 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,23-3,34 (1H, m), 3,94-4,01 (2H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 7,49-7,50 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,59 (1H, s l). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: coluna Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60 / 40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 7,22 min (ee >99%). Cada configuração absoluta dos Exemplos 117 - 127 mostrados em baixo foi extrapolada por comparação com o Exemplo 116. (Exemplo 117) (5R)-(-)-6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 372]
[00641] 6-[3,5-Difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 30, 267 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa e depois recristalizada a partir de heptano/etanol para originar o composto do título como um sólido branco (33 mg, ee de 99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 12 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 50/50 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,6 min [α]D24 -306,4° (c = 0,25, MeOH)
[00642] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (6H, s), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,34-3,44 (1H, m), 3,89 (2H, s), 4,62 (1H, s), 7,43-7,60 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo 118) Produção de(5R)-(-)-6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 373]
[00643] 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 29, 200 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa e depois recristalizada a partir de 2-propanol para originar o composto do título como um sólido branco (46 mg, ee de 95%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 70/30 Caudal: 12 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 30/70 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,2 min Rotação óptica : [α]D24 -123,0° (c = 0,28, MeOH)
[00644] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,24 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,69 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9,0, 1,3 Hz), 7,49-7,58 (1H, m), 11,01 (1H, s).
[00645] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 118. (Exemplo 119) Produção de (5R)-(-)-6-{3-cloro-5-fluoro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi] fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 374]
[00646] Pureza óptica: ee >99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 6,0 min Rotação óptica : [α]D24 -274,6° (c = 0,31, MeOH)
[00647] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,73 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,34- 3,47 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,58-7,72 (2H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 120) Produção de (5R)-(-)-6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 375]
[00648] 6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 107, 130 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa e depois recristalizada a partir de acetato de etila/heptano para originar o composto do título como um sólido branco (33 mg, ee de 99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 75/25 Caudal: 12 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 50/50 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,7 min Rotação óptica : [α]D27 -101,5° (c = 0,29, MeOH)
[00649] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 3,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,05-3,18 (1H, m), 3,79 (2H, td, J = 13,7, 6,0 Hz), 4,39 (2H, t, J = 12,6 Hz), 5,68 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,95 (1H, s).
[00650] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 120. (Exemplo 121) (5R)-(-)-6-[3,5-Difluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 376]
[00651] Pureza óptica: ee de 95% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 6,9 min [α]D24 -293,5° (c = 0,30, MeOH)
[00652] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,76-1,90 (2H, m), 2,24 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,36-3,46 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,44-7,59 (2H, m), 11,05 (1H, s). (Exemplo 122) (5R)-(-)-6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 377]
[00653] Pureza óptica: ee de 96% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 7,2 min [α]D24 -114,2° (c = 0,28, MeOH)
[00654] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,6 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,66 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,49-7,58 (1H, m), 11,01 (1H, s). (Exemplo 123) (5R)-(-)-6-[2,3-Difluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 378]
[00655] Pureza óptica: ee de 99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 8,0 min [α]D24 -138,7° (c = 0,44, MeOH)
[00656] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,76 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,11-3,22 (1H, m), 4,12 (2H, s), 5,66 (1H, s), 7,05-7,14 (1H, m), 7,337,41 (1H, m), 11,03 (1H, s). (Exemplo 124) Produção de (5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 379]
[00657] 6-[2,3-Difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo 27, 117 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa e depois recristalizada a partir de etanol/heptano para originar o composto do título como um sólido branco (30 mg, ee de 99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 80/20 Caudal: 12 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,9 min Rotação óptica : [α]D24 -137,6° (c = 0,38, MeOH)
[00658] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,71 (1H, s), 7,05-7,14 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 11,02 (1H, s).
[00659] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 124. (Exemplo 125) (5R)-(-)-6-[3-Fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 380]
[00660] Pureza óptica: ee >99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 50/50 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,6 min [α]D24 -249,7° (c = 0,23, MeOH)
[00661] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,27-3,42 (1H, m), 3,28-3,33 (2H, m), 3,79 (2H, d, J = 1,7 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,38-7,49 (2H, m), 10,95 (1H, s). (Exemplo 126) (5R)-(-)-6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxietóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 381]
[00662] Pureza óptica: ee de 98% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 8,4 min [α]D24 -137,2° (c = 0,22, MeOH)
[00663] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,91 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,0, 1,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo 127) (5R)-(-)-6-[3-Bromo-5-cloro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 382]
[00664] Pureza óptica: ee de 97% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 60/40 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,5 min [α]D24 -231,9° (c = 0,18, MeOH)
[00665] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,34 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,37-3,47 (1H, m), 3,77 (2H, s), 4,58 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,08 (1H, s). (Exemplo 128) Produção de 6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 383]
[00666] A uma mistura de 6-[3-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 212, 130 mg) em etanol (2,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,351 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi lavado por trituração com éter de dietila para originar o composto do título como um sólido branco (100 mg).
[00667] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, s), 2,25-2,34 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,48-3,60 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,67 (1H, s l), 6,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,13 (1H, s), 13,01 (1H, s).
[00668] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 128. (Exemplo 129) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 384]
[00669] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,12 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,24-2,34 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,80 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,51-3,61 (1H, m), 3,64 (2H, s), 4,63 (1H, s), 7,46 (1H, s), 11,17 (1H, s), 12,78 (1H, s). (Exemplo 130) 6-[5-Cloro-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 385]
[00670] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, s), 2,15 (3H, s), 2,27 (1H, dd, J = 16,8, 0,9 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,50-3,66 (3H, m), 4,66 (1H, s), 7,55 (1H, s), 11,18 (1H, s), 12,60 (1H, s).
[00671] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 1. (Exemplo 131) 6-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 386]
[00672] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,24 (6H, s), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,91-3,97 (2H, m), 4,66 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 12,3, 7,1 Hz), 11,13 (1H, s). (Exemplo 132) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 387]
[00673] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,27 (6H, s), 2,17 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,22 (3H, s), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,8 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,07-3,17 (1H, m), 3,51 (2H, s), 4,65 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,96 (1H, s). (Exemplo 133) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 388]
[00674] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,23 (6H, s), 2,23 (1H, dd, J = 16,9, 4,2 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,71 (1H, s), 5,53-5,60 (1H, m), 6,03-6,11 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 18,1, 12,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,96 (1H, s). (Exemplo 134) 6-[3-Etil-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 389]
[00675] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, s), 2,22 (1H, dd, J = 16,9, 3,9 Hz), 2,61-2,71 (3H, m), 3,06-3,18 (1H, m), 3,76 (2H, s), 4,68 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 9,0 Hz), 10,92 (1H, s). (Exemplo 135) 6-[2-Fluoro-4-(2-hidroxietóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 390]
[00676] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,9, 3,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,06-3,18 (1H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,91 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,54 (1H, dt, J = 12,2, 2,0 Hz), 6,06 (1H, dt, J = 18,1, 2,0 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 18,1, 12,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,8 Hz), 10,95 (1H, s).
[00677] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 5. (Exemplo 136) 6-[5-Cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 391]
[00678] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,20-2,29 (4H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,66 (2H, s), 4,64 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 137) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 392]
[00679] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (6H, s), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21-2,30 (4H, m), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,34 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,68 (2H, s), 4,62 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 138) 6-[2-Fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 393]
[00680] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,99 (6H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,16 (3H, d, J = 2,1 Hz), 2,18-2,27 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,06-3,16 (1H, m), 3,35 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,50 (2H, s), 4,62 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,96 (1H, s). (Exemplo 139) 6-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 394]
[00681] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,96 (6H, s), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,21 (1H, m), 3,29-3,33 (2H, m), 3,98-4,00 (2H, m), 4,63 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 12,5, 7,1 Hz), 11,13 (1H, s). (Exemplo 140) 6-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 395]
[00682] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,6 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,55-3,63 (2H, m), 4,24-4,32 (2H, m), 4,55 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 12,1, 7,1 Hz), 11,14 (1H, s). (Exemplo 141) 6-[2-Fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 396]
[00683] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,84-1,94 (2H, m), 2,15 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,19-2,27 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 3,58-3,66 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,96 (1H, s). (Exemplo 142) Produção de 6-[3-cloro-4-(3-hidroxi-2-metilbutóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 397]
[00684] Uma suspensão de 6-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 86, 251 mg), 4-metilbenzenossulfonato de 3-hidróxi-2-metilpropila (364 mg) e carbonato de césio (647 mg) em NMP (3,0 mL) foi agitada a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi removido. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 50: 50 a 0: 100 a acetato de etila : metanol = 90: 10), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de éter de di-isopropila/2-propanol para originar o composto do título como um pó branco (224 mg).
[00685] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,01-2,07 (1H, m), 2,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,35-3,54 (3H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 4,56 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,99 (1H, s).
[00686] O seguinte composto foi preparado a partir do material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 142. (Exemplo 143) 6-[3-Cloro-4-(3-hidroxibutóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 398]
[00687] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,74-1,88 (2H, m), 2,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,7, 7,0 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,82-4,03 (3H, m), 4,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,99 (1H, s).
[00688] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 98. (Exemplo 144) 6-{3-Cloro-4-[1-(hidroximetil)ciclopropilmetóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 399]
[00689] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,52-0,55 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,32 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,32-3,42 (1H, m), 3,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,80 (2H, s), 4,57 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,97 (1H, s). (Exemplo 145) 6-{2,3-Difluoro-4-[1-(hidroximetil)ciclopropilmetóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 400]
[00690] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,52-0,54 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,9, 3,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,20 (1H, m), 3,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,03 (2H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7,37 (1H, td, J = 8,8, 2,2 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 146) Produção de 6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 401]
[00691] Uma mistura de 6-[3-cloro-4-hidróxi-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 99, 250 mg), (4-(terc-butildimetilsililóxi)-2,2-dimetilbutan- 1-ol (214 mg), trifenilfosfina (285 mg) e azodicarboxilato de bis(2- metóxietil) (255 mg) em THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 67: 33 a 33: 67) para originar uma mistura contendo o intermediário desejado. A uma mistura do intermediário acima em etanol (2,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 1,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado, e o sólido obtido foi lavado por trituração com acetato de etila/heptano para originar o composto do título como um sólido incolor (28 mg).
[00692] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (6H, s), 1,10 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,47-3,60 (3H, m), 3,79 (2H, s), 4,32 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,12 (1H, s), 13,00 (1H, s).
[00693] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 48. (Exemplo 147) 6-[5-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 402]
[00694] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,20-2,29 (4H, m), 2,68 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 3,74-3,84 (2H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 4,90-4,95 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 148) 6-[3-Cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 403]
[00695] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,09-3,20 (1H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 3,93-4,05 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,07 (1H, s). (Exemplo 149) 6-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 404]
[00696] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,11-3,23 (1H, m), 3,89-4,12 (3H, m), 4,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 12,3, 7,1 Hz), 11,14 (1H, s).
[00697] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 76. (Exemplo 150) 6-{2-Fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-3,5-dimetilfeni}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 405]
[00698] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,16 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,20-2,28 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,06-3,16 (1H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 4,77 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,68-5,79 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,97 (1H, s). (Exemplo 151) 6-{3-Cloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-5-metilfenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 406]
[00699] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,22-2,32 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,10-3,19 (1H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,56-4,63 (2H, m), 4,78 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,69-5,81 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 11,08 (1H, s). (Exemplo 152) 6-{3-Cloro-2,5-difluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 407]
[00700] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,97-4,05 (2H, m), 4,76-4,86 (3H, m), 5,63-5,82 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 12,0, 7,1 Hz), 11,14 (1H, s). (Exemplo 153) 6-{2-Hidróxi-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 408]
[00701] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,01 (3H, s), 2,27 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,47-3,58 (1H, m), 4,05-4,14 (2H, m), 4,65-4,71 (2H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,60-5,77 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,04 (1H, s), 12,48 (1H, s). (Exemplo 154) 6-(3-Cloro-2-fluoro-4-{[(1S*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil]metóxi}fenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 409]
[00702] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,36-0,43 (1H, m), 0,77-0,85 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,14-1,26 (1H, m), 1,29-1,40 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 3,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,8 Hz), 3,09-3,21 (1H, m), 3,46-3,55 (2H, m), 4,20 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,39-4,47 (1H, m), 7,04-7,10 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 155) 6-(3-Cloro-4-{[(1S*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil]metóxi}-5-metilfenil)- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 410]
[00703] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,28-0,35 (1H, m), 0,74-0,83 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,11-1,23 (1H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,33-3,51 (3H, m), 3,82-3,92 (1H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 4,41 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 10,98 (1H, s). (Exemplo 156) 6-(3-Cloro-2-fluoro-4-{[(1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil]metóxi}fenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3- ona [Quím. 411]
[00704] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,49-0,58 (2H, m), 0,99-1,20 (5H, m), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,07-3,20 (1H, m), 3,25-3,41 (2H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,11-4,20 (1H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,02-7,11 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 11,02 (1H, s). (Exemplo 157) 6-{3-Cloro-2-hidróxi-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 412]
[00705] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,26-2,32 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,49-3,61 (1H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 4,75-4,86 (3H, m), 5,59-5,69 (1H, m), 5,70-5,80 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,13 (1H, s), 13,02 (1H, s).
[00706] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 107. (Exemplo 158) 6-[5-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-2-fluoro-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 413]
[00707] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21-2,31 (4H, m), 2,69 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,08-3,18 (1H, m), 3,80 (2H, td, J = 13,8, 6,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 13,5 Hz), 5,68 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 11,08 (1H, s). (Exemplo 159) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 414]
[00708] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,10-3,20 (1H, m), 3,81 (2H, td, J = 13,9, 6,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 13,4 Hz), 5,67 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,09 (1H, s). (Exemplo 160) 6-[4-(2,2-Difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3,5-dimetilfenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 415]
[00709] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,237 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,238 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 3,80 (2H, td, J = 13,8, 6,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 13,3 Hz), 5,68 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,00 (1H, s). (Exemplo 161) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2,5-difluorofenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 416]
[00710] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (1H, dd, J = 16,9, 3,6 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,79 (2H, td, J = 13,8, 6,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 13,1 Hz), 5,68 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 12,2, 7,1 Hz), 11,16 (1H, s). (Exemplo 162) 6-[3-Cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-hidroxifenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 417]
[00711] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,29 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,50-3,62 (1H, m), 3,80 (2H, td, J = 13,9, 6,4 Hz), 4,46 (2H, t, J = 12,5 Hz), 5,68 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,16 (1H, s), 13,08 (1H, s).
[00712] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 74. (Exemplo 163) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona [Quím. 418]
[00713] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,37-1,51 (1H, m), 1,56-1,70 (1H, m), 2,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,49-3,60 (1H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,85-4,90 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,13 (1H, s), 13,00-13,03 (1H, m). (Exemplo 164) 6-[3-Cloro-2-hidróxi-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 419]
[00714] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,25 (3H, s), 2,30 (1H, dd, J = 16,8, 1,1 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,51-3,61 (1H, m), 3,68-3,81 (2H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,84-4,90 (1H, m), 7,46 (1H, s), 11,17 (1H, s), 12,78 (1H, s). (Exemplo 165) Produção de 6-{3-bromo-5-cloro-4-[(1 -hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 420]
[00715] A uma mistura de 6-(3-bromo-5-cloro-4-hidroxifenil)-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 87, 318 mg) e [1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclopropil]metanol (207 mg) em THF (5,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (315 mg) e azodicarboxilato de bis(2-metoxietil) (281 mg) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e depois o solvente foi removido. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e depois salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 71: 29 a 50: 50 a 32: 68) para originar um amorfo incolor. O amorfo foi dissolvido em etanol (5,0 mL), p-toluenossulfonato de piridínio (23 mg) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada a 60 °C durante 30 minutos. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila para originar o composto do título como um sólido branco (282 mg).
[00716] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,67-0,78 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,36-3,46 (1H, m), 3,97-4,03 (2H, m), 5,63 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,08 (1H, s).
[00717] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 165. (Exemplo 166) 6-{2-Hidróxi-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3-metilfenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 421]
[00718] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,60-0,73 (4H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,05 (3H, s), 2,26 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,47-3,58 (1H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 5,55 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,02 (1H, s), 12,45 (1H, s). (Exemplo 167) 6-{3-Cloro-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 422]
[00719] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,74 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 3,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,09-3,19 (1H, m), 3,95 (2H, s), 5,63 (1H, s), 7,39-7,45 (1H, m), 11,06 (1H, s). (Exemplo 168) 6-{3-Bromo-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 423]
[00720] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,64-0,76 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 3,7 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 4,15 (2H, s), 5,59 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 7,56 (1H, t, J = 9,0 Hz), 11,01 (1H, s). (Exemplo 169) 6-{3-Bromo-5-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 424]
[00721] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,65-0,72 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,9 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 7,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 11,06 (1H, s). (Exemplo 170) 6-{3,5-Dicloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona [Quím. 425]
[00722] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,66-0,75 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,9, 7,0 Hz), 3,36-3,47 (1H, m), 4,01 (2H, s), 5,61 (1H, s), 7,81 (2H, s), 11,08 (1H, s). (Exemplo 171) 6-{2-Fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3,5-dimetilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 426]
[00723] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,59-0,71 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (3H, d, J = 2,4 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 3,8 Hz), 2,24 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 3,77 (2H, s), 5,65 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 10,96 (1H, s). (Exemplo 172) 6-{3-Cloro-2,5-difluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 427]
[00724] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,62-0,72 (4H, m), 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 16,8, 3,6 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,12-3,21 (1H, m), 4,17 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 12,1, 7,1 Hz), 11,13 (1H, s). (Exemplo 173) Produção de 6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 428]
[00725] A uma mistura de 6-[3-cloro-4-hidróxi-2-(metoximetilóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 203, 313 mg) e 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)propan-1-ol (208 mg) em THF (5,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (341 mg) e azodicarboxilato de bis(2-metoxietil) (304 mg) a 0 °C, e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 61: 39 a 40: 60 a 33: 67) para originar um amorfo incolor. O amorfo foi dissolvido em etanol (5,0 mL), e cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 1,0 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foi adicionada água, e os precipitados foram coletados em um filtro e secos para originar o composto do título como um sólido branco (256 mg).
[00726] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,85-1,96 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,50-3,67 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, s), 11,17 (1H, s), 12,77 (1H, s).
[00727] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 173. (Exemplo 174) 6-{3-Cloro-2-hidróxi-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 429]
[00728] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,62-0,74 (4H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,29 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 4,07-4,15 (2H, m), 5,57 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 11,12 (1H, s), 13,01 (1H, s). (Exemplo 175) 6-{3-Cloro-2-hidróxi-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 430]
[00729] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,62-0,74 (4H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 2,30 (1H, dd, J = 16,9, 1,3 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,51-3,62 (1H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 5,61 (1H, s), 7,46 (1H, s), 11,16 (1H, s), 12,76 (1H, s). (Exemplo 176) 6-{5-Cloro-2-hidróxi-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3-metilfenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 431]
[00730] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,61-0,73 (4H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2,27 (1H, dd, J = 16,9, 1,2 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,9, 6,7 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 3,88 (2H, s), 5,64 (1H, s), 7,53 (1H, s), 11,17 (1H, s), 12,58 (1H, s). (Exemplo 177) Produção de 6-[4-(1,1-difluoro-2-hidroxietóxi)-2-fluoro-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 432]
[00731] A uma mistura de 6-(2-fluoro-4-hidróxi-5-metilfenil)-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 205, 472 mg) e bromodifluoroacetato de etila (0,385 mL) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (415 mg) a 0 °C. A mistura fo i gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 68: 32 a 47: 53 a 40: 60) para originar um amorfo incolor. O amorfo foi dissolvido em THF (6,0 mL), e boro-hidreto de lítio (44 mg) foi adicionado à mistura a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 53: 47 a 32: 68 a 29: 71), e as frações desejadas foram concentradas. O resíduo foi lavado por trituração com éter de di- isopropila para originar o composto do título como um sólido branco (44 mg).
[00732] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,21-2,29 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 3,11-3,21 (1H, m), 3,85-3,96 (2H, m), 5,94 (1H, t, J = 6,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 11,06 (1H, s).
[00733] Cada configuração absoluta dos Exemplos 178 - 183 mostrados em baixo foi extrapolada por comparação com o Exemplo 116. (Exemplo 178) Produção de(5R)-(-)-6-[2-hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)-3-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 433]
[00734] 6-[4-(3-Hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 228, 695 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa para originar 6-[4-(3- hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H- piridazin-3-ona quiral como um amorfo incolor (322 mg, ee de 99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 80/20 Caudal: 15 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,7 min
[00735] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,77-1,85 (1H, m), 2,09 (2H, quinteto, J = 6,0 Hz), 2,19 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 4,6 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 17,1, 7,0 Hz), 3,28-3,37 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,87-3,91 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,98 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,56 (1H, s l).
[00736] A uma mistura da 6-[4-(3-hidroxipropóxi)-2- (metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral acima obtida (291 mg) em etanol (1,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,865 mL), e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O sólido precipitado foi coletado em um filtro e depois recristalizado a partir de 2- propanol para originar o composto do título como um sólido branco (182 mg, ee >99%). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,2 min Rotação óptica : [α]D31 -332,1° (c = 0,26, MeOH)
[00737] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,27 (1H, dd, J = 16,9, 1,3 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,48-3,61 (3H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,55 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s), 12,46 (1H, s).
[00738] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cada material de partida apropriado de um modo similar ao Exemplo 178. (Exemplo 179) (5R)-(-)-6-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 434] 6-[4-(2-Hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral
[00739] Pureza óptica: ee de 98% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 50/50 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,6 min
[00740] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (6H, s), 2,16 (1H, s), 2,24 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 17,1, 4,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 17,1, 6,8 Hz), 3,28-3,38 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, s l) (5R)-(-)-6-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona
[00741] Pureza óptica: ee de 98% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 35/75 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 7,5 min Rotação óptica : [α]D31 -312,2° (c = 0,24, MeOH)
[00742] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,23-2,31 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 3,47-3,57 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,65 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,03 (1H, s), 12,46 (1H, s). (Exemplo 180) (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona
[00743] [Quím. 435]
[00744] 6-[3-Cloro-4-(4-hidroxibutóxi)-2-(metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona quiral
[00745] Pureza óptica: ee >99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 15/85 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,6 min
[00746] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,50-1,54 (1H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,32-3,40 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,743,79 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, s l). (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(4-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona
[00747] Pureza óptica: ee >99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,7 min Rotação óptica: [α]D31 -305,4° (c = 0,24, MeOH)
[00748] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,53-1,64 (2H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 2,25-2,34 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J = 16,9, 6,8 Hz), 3,42-3,50 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,46 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,13 (1H, s l), 13,01 (1H, s l). (Exemplo 181) (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona
[00749] [Quím. 436]
[00750] 6-[3-Cloro-4-(3-hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral
[00751] Pureza óptica: ee >99% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 25/75 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 3,9 min
[00752] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,90 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,07-2,13 (2H, m), 2,30 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,30-3,39 (1H, m), 3,52 (3H, s), 3,97 (2H, td, J = 5,9, 5,5 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,98 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,49 (1H, s). (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona
[00753] Pureza óptica: ee de 96% <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,7 min Rotação óptica: [α]D31 -286,0° (c = 0,23, MeOH)
[00754] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,85-1,96 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,50-3,67 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, s), 11,17 (1H, s), 12,77 (1H, s). (Exemplo 182) Produção de(5R)-(-)-6-[3-cloro-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 437]
[00755] 6-[3-Cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 212, 525 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa para originar 6-[4-(3-hidroxipropóxi)-2-(metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral como um amorfo incolor (220 mg, ee de 99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 75/25 Caudal: 15 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 40/60 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 5,2 min
[00756] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 (6H, s), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 3,53 (3H, s), 3,87 (2H, s), 5,01-5,06 (1H, m), 5,14-5,20 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,44 (1H, s l).
[00757] A uma mistura da 6-[4-(3-hidroxipropóxi)-2- (metoximetilóxi)-3-metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral acima obtida (164 mg) em etanol (1,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,442 mL), e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Os precipitados foram coletados em um filtro e depois recristalizados a partir de 2- propanol para originar o composto do título como um sólido branco (57 mg, ee de 99%). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 35/65 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 6,5 min Rotação óptica : [α]D30 -291,0° (c = 0,26, MeOH)
[00758] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (6H, s), 2,25-2,34 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 17,0, 6,7 Hz), 3,48-3,60 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,67 (1H, s l), 6,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,13 (1H, s), 13,01 (1H, s). (Exemplo 183) Produção de(5R)-(-)-6-{3-cloro-2-hidróxi-4-[(Z)-4-hidróxi-2- butenilóxi)fenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 438]
[00759] 6-[3-Cloro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi)-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 229, 497 mg) foi opticamente resolvida por cromatografia em coluna quiral de acordo com a seguinte condição preparativa para originar 6-[3-cloro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-2-(metoximetilóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral como um amorfo incolor (232 mg, ee >99%). <Condição preparativa> Coluna: Daicel CHIRALFLASH IA (3,0 cmΦ x 10 cm) Eluente: hexano/etanol = 70/30 Caudal: 15 mL/min Detecção: UV (254 nm). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK IA (0,46 cmΦ x 25 cm) Eluente: hexano/etanol = 20/80 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 4,6 min
[00760] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,63-1,68 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,31-3,40 (1H, m), 3,53 (3H, s), 4,29-4,35 (2H, m), 4,72-4,77 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,83-5,96 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,52 (1H, s).
[00761] A uma mistura da 6-[3-cloro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-2- (metoximetilóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona quiral acima obtida (204 mg) em etanol (1,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução em etanol a 2 M, 0,442 mL), e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Os precipitados foram coletados em um filtro e depois recristalizados a partir de hexano/2-propanol para originar o composto do título como um sólido branco (54 mg, ee de 93%). <Condições de HPLC de análise de pureza óptica> Coluna: Daicel CHIRALPAK AS-RH (0,46 cmΦ x 15 cm) Eluente: acetonitrila/água = 35/65 Caudal: 1,0 mL/min Detecção: UV (254 nm). Tempo de retenção: 6,5 min Rotação óptica : [α]D31 -274,0° (c = 0,23, MeOH)
[00762] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,26-2,32 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 16,9, 6,6 Hz), 3,49-3,61 (1H, m), 4,08-4,16 (2H, m), 4,75-4,86 (3H, m), 5,59-5,69 (1H, m), 5,70-5,80 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,13 (1H, s), 13,02 (1H, s). (Exemplo 184) Produção de 6-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-(trifluorometil) fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona [Quím. 439]
[00763] A uma mistura de 6-[2-fluoro-4-hidróxi-3- (trifluorometil)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona (Exemplo de referência 242, 290 mg) em DMF (5,0 mL) foram adicionados carbonato de potássio (207 mg) e 3-cloro-2-metil-1-propeno (0,117 mL), e depois a mistura foi agitada a 80 °C durante uma hora. 3-C loro-2-metil-1- propeno (0,029 mL) foi adicionado à mistura reacional, e depois a mistura reacional foi agitada a 80 °C adicionalment e durante 30 minutos. Foi permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila para originar um sólido branco (276 mg). O sólido branco (242 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (3,5 mL), ácido m-cloroperbenzoico (280 mg) foi adicionado à solução a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado à mistura reacional a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano:acetato de etila = 47: 53 a 26: 74 a 12: 88), e o sólido obtido foi lavado por trituração com éter de di-isopropila para originar um sólido branco (163 mg). Foi permitido que uma mistura do sólido branco (140 mg), formato de amônio (74 mg) e paládio-carbono (10% p/p, 14 mg) em etanol (7,0 mL) estivesse sob uma atmosfera de hidrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado. O sólido residual foi lavado por trituração com éter de di-isopropila e depois coletado em um filtro para originar o composto do título como um sólido branco (108 mg).
[00764] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,21 (6H, s), 2,25 (1H, dd, J = 16,8, 4,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,8, 6,7 Hz), 3,06-3,17 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,72 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76- 7,83 (1H, m), 11,05 (1H, s).
[00765] A atividade inibidora do crescimento contra linhas de células tumorais cerebrais de infância humanas (PFSK-1) foi medida com reagente WST-8 [sal monossódico de 2-(2-metóxi-4-nitrofenil)-3-(4- nitrofenil)-5-(2,4-dissulfofenil)-2H-tetrazólio, Cell Counting Kit-8TM], de acordo com o método descrito em Tominaga, H. et al., Anal. Commun., 1999, 36, 47-50. Brevemente, PFSK-1 foi inoculado em microplaca de 96 poços a 100 μL/poço com meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 contendo soro bovino fetal (FBS) a 10 %, e as células foram incubadas na presença de dióxido de carbono (CO2) a 5% a 37 °C durante 24 horas. 50 μL de cada composto de teste diluído com o meio foram adicionados a cada poço, e depois as células foram incubadas adicionalmente durante 3 dias. Após a incubação, 15 μL de Cell Counting Kit-8TM foram adicionados a cada poço, e as células foram incubadas durante uma hora e meia. Depois, os valores de densidade óptica (OD) ao comprimento de onda de medição 450 nm e comprimento de onda de referência 630 nm e a sua diferença foi calculada. A partir da diferença calculada, a diferença no valor de OD (ao comprimento de onda de medição 450 nm e comprimento de onda de referência 630 nm) do poço de controle que não inclui nenhuma célula foi subtraída para originar a atividade de crescimento de células em cada poço.
[00766] A atividade inibidora do crescimento de células de cada composto de teste foi calculada por comparação da atividade de crescimento de células com cada composto de teste com a atividade de crescimento de células sem qualquer composto de teste (controle), e cada IC50 (nM) que é a concentração inibindo 50% do crescimento de células foi calculada. Os resultados são mostrados na tabela em baixo.
Claims (12)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-6, grupo alquila C1-6 halogenado, grupo alquenila C2-6, grupo alcóxi C1-6 ou grupo alcóxi C1-6 halogenado, desde que um ou dois de R1 a R4 sejam átomos de hidrogênio, mas não que todos os três ou quatro dos mesmos sejam átomos de hidrogênio, e Y é grupo alquileno C1-6 ou alquenileno C2-6, em que o grupo alquileno ou alquenileno pode estar substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-6, halogênio e grupo alquila C1-6 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que quaisquer dois de R1 a R4 são átomos de hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, halogênio, OH, CN, grupo alquila C1-4, grupo alquila C1-4 halogenado, grupo alquenila C2-4, grupo alcóxi C1-4 ou grupo alcóxi C1-4 halogenado.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 a R4 são independentemente átomo de hidrogênio, átomo de flúor, átomo de cloro, OH, CN, grupo alquila C1-4, grupo vinila ou grupo alcóxi C1-4.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo alquileno ou alquenileno em Y está substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-4, halogênio e grupo alquila C1-4 halogenado, adicionalmente em que um átomo de carbono substituível na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno e outro átomo de carbono substituível no grupo alquileno ou alquenileno, ou dois átomos de carbono substituíveis na ligação do substituinte ao grupo alquileno ou alquenileno, podem ser combinados em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um átomo de carbono do grupo alquileno ou alquenileno em Y está substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em grupo alquila C1-4 e grupo alquila C1-4 halogenado, adicionalmente em que, quando o átomo de carbono está substituído por dois substituintes, cada átomo de carbono substituível nos dois substituintes pode ser combinado em conjunto para formar um anel de carbonos com 3 a 6 membros.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo alquileno ou alquenileno em Y não tem substituinte.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (1) é representado na seguinte fórmula.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: 6-[3-bromo-5-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3,5-dicloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-cloro-4-[(2R)-2-hidroxipropóxi]-5-metilfenil}-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-cloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5-metilfenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-3- metilfenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro- 2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-5-cloro-4-(2-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-3-vinilfenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxibutóxi)fenil]-5-metil-4,5-di- hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-5-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-5-fluoro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3,5-dicloro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetilbutóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 2-fluoro-6-(2-hidroxipropóxi)-3-(4-metil-6-oxo-4,5-di-hidro- 1H-piridazin-3-il)benzonitrila, 6-[3,5-dicloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-bromo-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluorofenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[2,3-difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[3-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[3-bromo-5-cloro-4-(3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi)fenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)fenil]-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(3-hidroxipropóxi)fenil]-5-metil-4,5- di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(3-hidróxi-2-metilpropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-2-fluoro-4-(2-hidroxipropóxi)-5-metilfenil]-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(Z)-4-hidróxi-2-butenilóxi]-5-metilfenil}- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-(3-cloro-4-{[(1S*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil]metóxi}-5- metilfenil)-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[3-cloro-4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-5- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[4-(2,2-difluoro-3-hidroxipropóxi)-2-fluoro-3,5-dimetilfenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-cloro-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]-5- metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3-bromo-2-fluoro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5- metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-{3,5-dicloro-4-[(1-hidroxiciclopropil)metóxi]fenil}-5-metil- 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona e 6-{3-cloro-2-hidróxi-4-[(1-hidroxiciclopropil) metóxi]-5- metilfenil}-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, (5R)-(-)-6-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3- metilfenil]-5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona, 6-[2-fluoro-4-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-(trifluorometil)fenil]- 5-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-ona.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de tumor maligno.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição, agente ou medicamento para tratamento de tumor maligno.
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