TW202328106A

TW202328106A - 吲哚化合物及使用方法

Info

Publication number: TW202328106A
Application number: TW111133600A
Authority: TW
Inventors: 俊凱廖; 馬克蒙森; 蘇肯蒂尼圖賴拉特南; 布拉德福德希爾斯; 鍾梨高; 格雷戈里哈爾布特; 大衛伯爾歇丁; 馬修布拉格; 提摩太艾倫吉列斯皮; 亞歷山大葛羅斯; 安德魯古德; 羅伊瓦茲; 金玉劉; 逸李; 馬庫斯梅茲; 阿納托利魯文斯基; 克勞德巴貝斯理
Original assignee: 美商簡詹姆公司
Priority date: 2021-09-03
Filing date: 2022-09-05
Publication date: 2023-07-16
Also published as: IL311038A; CA3230259A1; AR126984A1; WO2023034992A1; AU2022340880A1

Abstract

本發明關於雜環化合物、其醫藥上可接受的鹽及其醫藥製劑。本文也描述組成物和此類化合物在治療由不足CFTR活性介導的疾病和病況(特別是囊腫纖維化)的方法的用途。

Description

吲哚化合物及使用方法

囊腫纖維化(CF)是一種體染色體隱性病症，由cAMP激活的質膜氯離子通道囊腫纖維化跨膜傳導調節子(CFTR)的功能不足引起，導致肺部和其他併發症。編碼CFTR的基因已被辨識及定序(參見Gregory, R. J. et al.(1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al.(1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al.(1989) Science 245:1066-1073)。CFTR是ATP結合卡匣(ABC)超家族的成員，由兩個六個跨膜結構域(MSD1和MSD2)、兩個核苷酸結合域(NBD1和NBD2)、一個調節區(R)和四個胞質環(CL1-4)組成。CFTR蛋白質主要位於上皮細胞的頂膜，於該處其作用是使陰離子(包括氯離子、碳酸氫根和硫氰酸根)進出細胞。CFTR可能對其他電解質通道具有調節作用，包括上皮鈉通道ENaC。

在囊性纖維化患者中，CFTR的缺失或功能障礙導致外分泌腺功能障礙和多系統疾病，其特徵是胰臟功能不全(pancreatic insufficiency)和吸收不良，以及肺黏膜纖毛清除異常、黏液淤滯、慢性肺部感染和發炎、肺功能下降和最終呼吸衰竭。雖然已在CFTR基因中辨識1,900多個突變，但詳細知悉各個CFTR突變如何影響通道功能的詳細訊息者只占極少數(Derichs, European Respiratory Review, 22:127, 58-65 (2013))。最常見的CFTR突變是第一核苷酸結合域(NBD1)中殘基508(ΔF508)處苯丙胺酸的框內缺失。超過80%的囊腫纖維化患者有第508位殘基之至少一個等位基因的缺失。這種關鍵苯丙胺酸的失去使NBD1在生理溫度下構形不穩定，並損害NDB1和CFTR的第二個跨膜結構域(ICL4)之間的域間界面的完整性。ΔF508突變導致錯誤折疊的CFTR蛋白質的產生，該錯誤折疊的CFTR蛋白質被保留在內質網中並藉由泛素-蛋白酶體系靶向降解而不被輸送到質膜。

質膜上功能性CFTR通道的失去會破壞離子穩態和氣道表面水合作用，導致肺功能下降。減少纖毛周圍液體體積和增加黏液黏度阻礙黏膜纖毛清除，導致慢性感染和發炎。在肺中，CFTR功能的喪失會導致陰離子導電改變下游的許多生理效應，導致其他器官(如胰臟、腸和膽囊)功能障礙。

藉由研究CFTR錯誤折疊和校正的機制態樣，小分子已被辨識為CF調節劑，可以作為校正劑及/或增效劑。

儘管辨識出調節CFTR的化合物，但無法治療這種致命疾病，需要辨識新穎化合物和新治療方法以及治療或減輕患者的囊腫纖維化和其他CFTR介導的病況及疾病的嚴重程度的新穎方法。

本文揭示的為式I化合物： I 其中 A選自、及； B為O或C=O； M為CR ¹³或N； Q為CR ¹或N； T為CR ²或N； V為CR ³或N； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a或N； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c或N； E為CR ⁷或N； G為CR ⁸或N； U為N或C； W為N、NR ^a、O或S； X為N或C； Y為C、CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a為H、鹵基、烷基、烷氧基、或芳烷基； R ^b、R ^c、及R ^d各自獨立為H、鹵基、或烷基； R ¹選自H、D、鹵基、CN、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、醯胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、及磺醯胺基； R ²選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ³選自H、鹵基、CN、及烷基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ⁵選自H、鹵基、CN、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、及醯胺基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、芳基、及雜芳基；或 R ⁶及R ⁷一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、或雜環基；或 R ⁹及R ¹⁰一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ¹²為H、氘或羧基； R ¹³為H、氘、鹵基或硫烷基； R ¹⁴為H、磺醯基、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基所取代：氘、鹵基、CN、硝基、羥基、烷基、胺基、醯胺基、側氧基(oxo)、硼酸酯(boronate)、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、醯氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦醯基、磷酸基(phosphate)、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、脲基、甲脒基、羥基甲脒基、亞胺基磺醯基(iminosulfanoyl)、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。

本文揭示用於治療由不足CFTR活性介導的疾病或病況的方法。此種疾病及病況包括，但不限於，囊腫纖維化、先天性兩側無輸精管(CBAVD)、急性、復發性、或慢性胰腺炎、瀰漫性支氣管擴張(disseminated bronchiectasis)、氣喘、過敏性肺麴菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻竇炎、乾眼病、蛋白質C不足、無β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、溶酶體儲積病(lysosomal storage disease)、1型乳糜微粒血症、輕度肺部疾病、脂質加工不足(lipid processing deficiency)、1型遺傳性血管性水腫(type 1 hereditary angioedema)、凝血-纖維蛋白分解(coagulation-fibrinolyis)、遺傳性血色素沉著症、CFTR-關聯性代謝症候群、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能不全、遺傳性肺氣腫、及休格連氏(Sjogren's)症候群。一些具體實例中，疾病為囊腫纖維化。

某些具體實例中，本發明提供適用於個體於治療或預防與不足CFTR活性相關的疾病及病況的醫藥組成物，其包含本文所述任何化合物(例如，本發明化合物，諸如式I化合物)及一或多個醫藥上可接受之載劑或賦型劑。某些具體實例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述的病況或疾病。

本文提供式I化合物與CFTR活性劑的組合療法，可以增進超過單獨的基本療法能力的治療益處。

本發明提供式I化合物： I 其中 A選自、及； B為O或C=O； M為CR ¹³或N； Q為CR ¹或N； T為CR ²或N； V為CR ³或N； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a或N； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c或N； E為CR ⁷或N； G為CR ⁸或N； U為N或C； W為N、NR ^a、O或S； X為N或C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基； R ¹選自H、D、鹵基、CN、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、醯胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺亞胺醯基(sulfonimidolyl)、磷醯基、磺醯胺基、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物； R ²選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ³選自H、鹵基、CN、及烷基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ⁵選自H、鹵基、CN、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、羧基、及醯胺基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、芳基、及雜芳基；或 R ⁶及R ⁷一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、或雜環基；或 R ⁹及R ¹⁰一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ¹²為H、氘或羧基； R ¹³為H、氘、鹵基或硫烷基； R ¹⁴為H、磺醯基、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基為獨立地未經取代或經選自以下一或多個取代基所取代：氘、鹵基、CN、硝基、羥基、烷基、胺基、醯胺基、側氧基(oxo)、硼酸酯(boronate)、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、醯氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦醯基、磷酸基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、脲基、甲脒基、羥基甲脒基、亞胺基磺醯基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H；及假使當E為CR ⁷，G為CR ⁸，且R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中之一個為未經取代的烷基、鹵基、或鹵基烷基時，則R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹所連接的環經二取代。

本發明提供式I’化合物： I’ 其中 A選自、及； B選自O、C=O、C(R ^e) ₂、N、S、SO、及SO ₂； M為CR ¹³或N； Q為CR ¹或N； T為CR ²或N； V為CR ³或N； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a或N； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c或N； E為CR ⁷或N； G為CR ⁸或N； U為N或C； W為N、NR ^a、O或S； X為N或C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、CH或C-烷基； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基；各個R ^e獨立選自H、鹵基及羥基，其中R ^e的二個值不同時為H； R ¹選自H、D、鹵基、CN、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、醯胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺亞胺醯基、磷醯基、磺醯胺基、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物； R ²選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ³選自H、鹵基、CN、及烷基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ⁵選自H、鹵基、CN、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、羧基、及醯胺基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、羧基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、芳基、及雜芳基；或 R ⁶及R ⁷一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、或雜環基；或 R ⁹及R ¹⁰一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ¹²為H、氘或羧基； R ¹³為H、氘、鹵基或硫烷基； R ¹⁴為H、磺醯基、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自下列的取代基所取代：氘、鹵基、CN、硝基、羥基、烷基、胺基、醯胺基、側氧基、硼酸基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、醯氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦醯基、磷酸基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、脲基、甲脒基、羥基甲脒基、亞胺基磺醯基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H；及假使當E為CR ⁷，G為CR ⁸，且R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中之一個為未經取代烷基、鹵基、或鹵基烷基時，則R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹所連接的環經二取代。式I或式I’的變項A、M、Q、T、V及D

以下為揭示的式I化合物的變項A、M、Q、T、V及D的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，A為。一些具體實例中，A為。一些具體實例中，A為。一些具體實例中，A為。一些具體實例中，A為。一些具體實例中，A為。

某些具體實例中，A為。其他具體實例中，A為。

一些具體實例中，A為，M為CH或C-氘；Q為CR ¹；T為CR ²；V為CR ³、及R ¹⁴為H或磷酸基。式I或式I’的變項R ¹、R ²、R ³、R ^4a、及R ^4c

以下為揭示的式I化合物的變項R ¹、R ²、R ³、R ^4a、及R ^4c的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，R ¹選自H、鹵基、烷基、醯胺基、膦基、磺醯基及磺醯胺；R ²為H或鹵基；R ³為H或鹵基；R ^4a為H或鹵基；及R ^4c為H或鹵基。

一些具體實例中，R ¹為H；R ²為H；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為甲基；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為甲基；R ²為F；R ³為H；R ^4a為F、及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為甲基；R ²為F；R ³為F；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為CH ₂CHF ₂；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為CH ₂CF ₃；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為F；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為F；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為H。

一些具體實例中，R ¹為 F；R ²為F；R ³為F；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為F；R ²為F；R ³為H；R ^4a為氘、及R ^4c為H。

一些具體實例中，R ¹為-PO(Me) ₂；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-PO(Me) ₂；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為H。

一些具體實例中，R ¹為-SO ₂Me；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-SO ₂Me；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為H。

一些具體實例中，R ¹為-SO ₂Me；R ²為F；R ³為F；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-SONHMe；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為H；R ²為H；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-CONHMe；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為 -CH ₂POMe ₂；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-CH ₂SONHMe；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-CH ₂SO ₂Me；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-CH ₂CH ₂SO ₂Me；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為-CH ₂CH ₂POMe ₂；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為；R ²為F；R ³為H；及R ^4c為F。

一些具體實例中，R ¹為烷基且為未經取代或經一或多個選自下列的取代基所取代：鹵基、磺醯基、膦基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物。式I或式I’的變項U、W、X、Y、及Z

以下為揭示的式I化合物的變項U、W、X、Y、及Z的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，U為C；W為NH；X為C；Y選自CH、C-Me、及C-CMe ₂OH；及Z為N。

一些具體實例中，U為C；W為NH；X為C；Y為N；及Z為N。

一些具體實例中，U為C；W為NH；X為C；Y為N；及Z為CH。

一些具體實例中，U為C；W為N；X為C；Y為CH；及Z為S。

一些具體實例中，U為C；W為N；X為C；Y為CH；及Z為O。

一些具體實例中，U為C；W為N；X為C；Y為CH；及Z為CH或C-Me。

一些具體實例中，U為C；W為N；X為N；Y為CH；及Z為CH。

一些具體實例中，U為C；W為N；X為N；Y為CH；及Z為NH。

一些具體實例中，U為N；W為N；X為C；Y為CH；及Z為CH。式I或式I’的變項J、K、及L

以下為揭示的式I化合物的變項J、K、及L的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，J為CR ^4a；K為CR ^4b；L為CR ^4c；及各個R ^4a、R ^4b、及R ^4c獨立選自H、氘、及鹵基。某些具體實例中，R ^4a為H；R ^4b為H；及R ^4c為F。式I或式I’的變項R ⁵及R ⁶

以下為揭示的式I化合物的變項R ⁵及R ⁶的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，R ⁵選自H、烷基、胺基及羥基；R ⁶為H、CN或烷基；或R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基。某些具體實例中，各個烷基、環烷基及雜環基為獨立地未經取代或經選自以下一或多個取代基所取代：氘、CN、鹵基、羥基、及烷氧基。

一些具體實例中，R ⁵選自H、甲基、CD ₃、三級丁基、-CH ₂CN、-CH ₂OCH ₃、-(CH ₂) ₂O-(CH ₂) ₂O-CHMe ₂、-NHMe、及羥基；R ⁶選自H、甲基、-CH ₂OCH ₃、-CHF ₂、CF ₃、及CN；或R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成、、、、、、或。式I或式I’的變項E、G、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹

以下為揭示的式I化合物的變項E、G、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹的例示性具體實例。其餘變項的值如上下文所述。

一些具體實例中，E為CR ⁷；G為CR ⁸；R ⁷為H或鹵基；R ⁸為烷基或環烷基、各個未經取代或經羧基取代；R ⁹為H；R ¹⁰為H或鹵基；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為H；R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為F；R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為F；R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH；R ⁹為H；R ¹⁰為 F；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為F；R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為F

一些具體實例中，R ⁷為F；R ⁸為-CH ₂CHMeCOOH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為H；R ⁸為-CH ₂CH ₂OH；R ⁹為H；R ¹⁰為F；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為H；R ⁸為-CH ₂CH ₂OH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為H；R ⁸為-(CH ₂) ₃PO(OH) ₂；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，E為N；R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中，R ⁷為F；R ⁸為；R ⁹為H；R ¹⁰為H；及R ¹¹為H。

一些具體實例中， G為CR ⁸； R ⁸選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；其中 R ⁸及R ⁹中至少一個為烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基，其經羧基、羥基、醯胺基、磷酸基、或磺醯胺基取代。式IA化合物

一些具體實例中，式I化合物具有化合物IA的結構： IA 其中 B為O或C=O； M為CR ¹³； Q為CR ¹或N； T為CR ²； V為CR ³； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c； E為CR ⁷或N； U為N或C； W為N、NR ^a、或S； X為N或C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基； R ¹選自H、鹵基、烷基、烯基、醯胺基、環烷基、雜環基、雜芳基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、及磺醯基； R ²選自H及鹵基； R ³選自H或鹵基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、及烷基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、烷氧基、及胺基； R ⁶為H或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H及鹵基；或 R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、硫烷基、及環烷基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、及炔基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、及雜環基； R ¹³為H、氘、或鹵基； R ¹⁴為H、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自下列取代基所取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、烷氧基、膦基、磷酸基、磺醯基、磺醯胺基、亞胺基磺醯基、及2-四氫噻吩-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。

式IA的一些具體實例中， B為O或C=O； M為CR ¹³； Q為CR ¹或N； T為CR ²； V為CR ³； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c； E為CR ⁷或N； U為N或C； W為N或NR ^a； X為N或C； Y為CR ^b或N； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a為H； R ^b、R ^c、及R ^d各自獨立為H或烷基； R ¹選自H、鹵基、烷基、醯胺基、膦基、及磺醯基； R ²選自H及鹵基； R ³選自H或鹵基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、及烷基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、及胺基； R ⁶為H或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H及鹵基；或 R ⁹選自H及烷基； R ¹³為H或氘； R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基、烷氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、及雜芳基為獨立地未經取代或經選自下列一或多個取代基所取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、羧基、烷氧基、膦基、磷酸基、磺醯基、磺醯胺基、亞胺基磺醯基、及2-四氫噻吩-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。

一些具體實例中，式I化合物具有化合物IB的結構： IB 其中 U為N或C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為N、C或CR ^b，其中R ^b為H或烷基； Z為N、NR ^d、O或S，其中R ^d為烷基； M為CH或C-氘； D為NR ¹⁴； -------為單鍵或雙鍵； R ¹為H、鹵基、烷基、醯胺基、磺醯基及磺醯胺基； R ²為H或鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為H或鹵基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、及胺基； R ⁶為H、烷基、或羥基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成雜環基； R ⁷為H或鹵基； R ⁸為烷基或環烷基； R ⁹為H； R ¹⁰及R ¹¹各個為H或鹵基；及 R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基、胺基、烷氧基、烷基羰基、環烷基、及雜環基為獨立地未經取代或經選自下列一或多個取代基所取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、烷氧基、羧基、磺醯基、磺醯胺基、膦基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。

一些具體實例中， U為C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為N、C或CR ^b，其中R ^b為H或烷基； Z為N、NR ^d、或O，其中R ^d為H或烷基； M為CH或C-氘； D為NR ¹⁴； R ¹選自鹵基、烷基、磺醯基及磺醯胺基； R ²為H或鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為鹵基； R ⁵選自H、CN、及烷基； R ⁶為H或烷基； R ⁷為H或鹵基； R ⁸為烷基； R ⁹為H； R ¹⁰為H或鹵基； R ¹¹為H；及 R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基為獨立地未經取代或經選自下列一或多個取代基所取代：氘、鹵基、羧基、磺醯基、膦基、磷酸基、亞胺基胺碸基、四氫噻吩-1,1-二氧化物及異四氫噻唑-1,1-二氧化物。

一些具體實例中， U為C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為CR ^b，其中R ^b為H； Z為N、或NR ^d，其中R ^d為H； M為CH； R ¹為鹵基或磺醯基； R ²為鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為鹵基； R ⁵為H、或烷基， R ⁶為H， R ⁷為H或鹵基； R ⁸為經羧基取代的烷基； R ⁹為H；及 R ¹⁰為H或鹵基；及 R ¹¹為H。式IC及式ID化合物

一些具體實例中，式I化合物具有化合物IC的結構： IC 其中R ⁵選自鹵基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、及醯胺基；及R ⁶為H或CN。

一些具體實例中，式I化合物具有化合物ID的結構： ID 其中R ⁵選自鹵基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、及醯胺基；及R ⁶為H或CN。

式IC或式ID化合物的一些具體實例中，R ⁵為甲基或羥基。其餘變項的值如上下文所述。式IE化合物

一些具體實例中，式I化合物具有化合物IE的結構： IE 其中 R ¹為H或 F； R ²為H或 F； R ^4c為H或 F； R ⁵為H、Me或OH； R ⁶為H或Me；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環丁基、環戊基、四氫哌喃、或二氧戊環基(dioxylanyl)；及 R ⁸選自羧基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、醯胺基烷基、及環丙基。式II化合物

本文揭示的為式II化合物： II 其中 ----為單鍵或雙鍵； R ¹為烷基或鹵基； R ²為鹵基； R ^4c為鹵基； U為C； W為N或NH； X為N或C； Y為N或CH； Z為N、NH、或CH； R ¹⁵選自鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基； E ¹為N、或CH；及 G ¹為NH、S或CH ₂。

一些具體實例中，式II化合物為式IIA化合物： IIA。

一些具體實例中，式II化合物選自：及。

一些具體實例中，式I化合物選自以下表 1所代表的下列化合物：表 1

1	2	3
4	5	6
7	8	9
10	11	12
13	14	15
16	17	18
19	20	21
22	23A	23B
24	25	26
27	28	29
30	31	32
33	34	35
36	37	38
39	40	41A
41B	42	43A
43B	44	45
46	47	48
49	50	51
52	53	54
55	56	57
58	59	60
61	62	63
64A	64B	65
66	67A	67B
68	69	70
71	72	73
74	75	76
77	78	79
80	81	82
83A	83B	84
85	86	87
88	89	90
91	92	93
94	95	96
97	98	99
100	101	102
103	104	105
106	107	108
109	110	111
112	113	114
115	116	117
118	119	120
121	122	123
124	125	126
127	128A	128B
129A	129B	130A
130B	131A	131B
132A	132B	133A
133B	134A	134B
135A	135B	136A
136B	136C	136D
137A	137B	137C
137D	138A	138B
138C	138D	139E
139F	139G	139H
140	141	142
143	144	145
146	147	148
149	150	151
152	153	154
155	156	157
158	159	160
161	162	163
164	165	166
167	168	169
170	171	172
173	174	175
176	177	178
179	180	181
182	183	184
185	186	187
188	189	190
191	192	193
194	195	196
197	198	199
200	201	202
203	204	205
206	281	207
208	209	210
211	212	213
214	215A	215B
216A	216B	217
218	219	220
221	222	223
224	225	226
227	228	229
230	231	232
233	234	235
236	237	238
239	240	241
8 242	243	244
245	246	247
248	249	250
251	252A	5 252B
253	254	255
256	257	258
259	260	261
262	263	264
265	266	267
268	269	270
271	272	273
274	275	276
277	278A	278B
279	280	282A
282B

一些具體實例中，式I化合物選自以下表 2所代表的下列化合物：表 2

化合物	結構	化合物	結構
118		277
123		119
64B		121
67B		128B
129A		43A
252A		279
124		131A
280		41B
278B		132B
125		136C
133B		137D
84		100
126		266
134B		140
32		97
272		274
273		77
194		206
167		45
171		170
276		269
270		45
130B		180
80		23B
75		139F
135A		269

一些具體實例中，式I化合物選自以下表 3所代表的下列化合物：表 3

化合物	結構	化合物	結構
118		277
123		119
64B		121
67B		128B
129A		43A
252A		279
124		131A
280		41B
278B		132B
125		136C
133B		137D
84		100
126		134B
270		269

一些具體實例中，式I化合物選自以下表 4所代表的下列化合物：表 4

化合物	結構	化合物	結構
118		121
123		43A
124		131A
41B		132B
84		100

某些具體實例中，本發明提供合適用於個體的醫藥製劑，其包含以上顯示的任何化合物(例如，本發明的化合物，諸如式I化合物)及一或多個醫藥上可接受的賦型劑。某些具體實例中，醫藥製劑可用於治療或預防囊腫纖維化。

任何揭示的化合物可用於製造用於治療本文揭示的任何疾病或病況的藥物。定義

除非另有定義，本文使用的所有技術和科學用語均具有本公開領域技術人員通常理解的含義。以下參考文獻為技術人員提供本揭示內容使用的許多用語的一般定義：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，除非另有說明，否則以下用語具有以下賦予它們的含義。

在本揭示內容中，「包含(comprise)」、「包含(comprising)」、「含有(containing)」及「具有(having)」及類似用語可具有美國專利法中賦予它們的含義，並且可表示「包括(include)」、「包括(including)」及類似用語；「基本上由……組成(consisting essentially of)」或「基本上由……組成(consist essentially)」同樣具有美國專利法所賦予的含義，並且該用語是開放式的，允許存在比所敘述更多的內容，只要所敘述的內容的基本或新穎特徵不因存在比所述內容多的內容而改變，但排除現有技術具體實例。

除非特定陳明或由全文明顯可知，如本文所用，應理解用語「或」應理解具有包容性。除非特定陳明或由全文明顯可知，如本文所用，應理解為用語「一(a)」、「一(an)」、及「該(the)」為複數或單數。

用語「醯基」為此技藝所認可的且指的是通式烴基(O)-代表的基團，較佳為烷基C(O)-。

用語「醯基胺基」為此技藝所認可的且指的是經胺基基團取代的胺基基團，例如可由式烴基C(O)NH-代表。

用語「醯氧基」為此技藝所認可的且指的是由通式烴基C(O)O-代表的基團，較佳為烷基C(O)O-。

用語「烷氧基」指的是烷基基團，較佳為其有連接氧的低碳烷基基團。代表性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及類似者。

用語「烷氧基烷基」指的是經烷氧基基團取代的烷基基團，可由通式烷基-O-烷基代表。

如本文所用，用語「烯基」指的是包含至少一個雙鍵的直鏈或分支脂族基團。典型地，烯基基團具有2至約20個碳原子，較佳2至約10個，更佳2-6個或2-4個，除非另外定義。用語「烯基」意欲包括「未經取代的烯基」及「經取代的烯基」二者，後者指的是具有取代烯基基團上一或多個碳上氫的取代基的烯基部分。此種取代基可出現在包括或不包括於一或多個雙鍵的一或多個碳。此外，此種取代基包括所有為烷基基團考慮的取代基，如以上討論的，除非其中穩定性受到限制。例如，考慮用一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基、或雜芳基基團取代烯基基團。

「烷基」基團或「烷烴(alkane)」為完全飽和的直鏈或分支非芳族烴。典型地，直鏈或分支烷基基團具有1至約20個、較佳1至約10個、更佳1-6個或1-4個碳原子。除非另外定義。直鏈及分支烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C ₁-C ₆直鏈或分支烷基基團亦稱為「低碳烷基」基團。

此外，如說明書全文中、實施例及申請專利範圍所用，用語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代的烷基」及「經取代的烷基」二者，後者指的是具有置換烴主鏈上一或多個碳上氫的取代基的烷基部分。此種取代基，若未另外特定，可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲胺基、或胺基)、硫基羰基(諸如硫基酯、硫基乙酸酯、或硫基甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸基、膦酸鹽、次膦酸鹽、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、胺碸基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。本領域技術人員將理解，在烴鏈上被取代的部分本身可以被取代，如果合適的話。例如，經取代的烷基的取代基可包括經取代的及未經取代形式的胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸鹽及次膦酸鹽)、磺醯基(包括硫酸基、磺醯胺基、胺碸基(sulfamoyl)及磺酸基)、及矽基基團以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯、及酯)、-CF ₃、-CN及類似者。例示性經取代的烷基如以下所述。環烷基可進一步經下述者取代：烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基-經取代的烷基、-CF ₃、-CN、及類似者。

與化學部分諸如、胺基、醯氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基結合使用時，用語「C _x-y」意指包括鏈含有x至y個碳的基團。例如，用語「C _x-y烷基」指的是經取代的或未經取代飽和烴基團、包括鏈含有x至y個碳的直鏈-鏈烷基及分支-鏈烷基基團，包括鹵基烷基基團諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C ₀烷基顯示基團在末端位置的氫，如果在內部則為鍵。用語「C _2-y烯基」及「C _2-y炔基」指的是經取代的或未經取代的不飽和脂族基團，其長度類似於上述烷基並且可能取代，但它們分別包含至少一個雙鍵或三鍵。

如本文所用，用語「烷基胺基」指的是經至少一個烷基基團取代的胺基基團。

如本文所用，用語「烷硫基」指的是經烷基基團取代的硫醇基團，可由通式烷基S-代表。

如本文所用，用語「鹵基烷基」指的是其中至少一個氫已被鹵素諸如氟、氯、溴、或碘置換的烷基基團。例示性鹵基烷基基團包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。

如本文所用，用語「炔基」指的是包含至少一個三鍵的直鏈或分支脂族基團。典型地，烯基基團具有2至約20個、較佳2至約10個、更佳2-6個或2-4個碳原子。除非另外定義。用語「炔基」意欲包括「未經取代的炔基」及「經取代的炔基」二者，後者指的是具有取代炔基基團上一或多個碳上氫的取代基的炔基部分。此種取代基可出現在包括或不包括於一或多個三鍵的一或多個碳。此外，此種取代基包括所有為烷基基團考慮的取代基，如以上討論的，除非其中穩定性受到限制。例如，考慮用一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基、或雜芳基基團取代炔基基團。

如本文所用，用語「醯胺」指的是以下基團其中各個R ¹⁰獨立代表氫或烴基基團、或二個R ¹⁰一起與其所連接的N原子完成環結構具有4至8個原子的雜環。

用語「胺」及「胺基」為此技藝所認可的且指的是未經取代及經取代的胺及其鹽二者，例如可由以下代表的部分或其中各個R ¹⁰獨立代表氫或烴基基團、或二個R ¹⁰一起其所連接的N原子完成環結構具有4至8個原子的雜環。如本文所用，用語「胺基烷基」指的是經胺基基團取代的烷基基團。

如本文所用，用語「芳烷基」指的是經芳基基團取代的烷基基團。

如本文所用，用語「芳基」包括經取代的或未經取代單環芳族基團，其中環的各個原子為碳。較佳者，環為6-至10員環，諸如5-至7員環、更佳為6員環。用語「芳基」也包括具有二或多個環狀環的多環狀環系統(polycyclic ring systems)，其中二或多個碳對兩個相鄰的環是共有的，其中至少一個環為芳族，例如，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、及/或雜環基。芳基基團包括苯、萘、菲、酚、苯胺、及類似者。

用語「胺甲酸酯」為此技藝所認可的且指的是以下基團其中R ⁹及R ¹⁰獨立代表氫或烴基基團，諸如烷基基團、或R ⁹及R ¹⁰一起與介於中間的原子完成環結構具有4至8個原子的雜環。

如本文所用，用語「碳環(carbocycle)」、及「碳環(carbocyclic)」指的是飽和或不飽和環其中環的各個原子為碳。用語碳環包括芳族碳環及非芳族碳環二者。非芳族碳環包括其中所有碳原子都是飽和的環烷環和含有至少一個雙鍵的環烯烴環。

用語「碳環」包括5-7員單環狀及8-12員雙環狀環。雙環狀碳環的各個環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環狀分子，其中一、二或三或更多個原子在二環之間共有。用語「稠合碳環」指的是雙環狀碳環，其中每一個環與另一個環共有二個相鄰原子。稠合碳環的各個環可選自飽和、不飽和及芳族環。例示性具體實例中，芳族環，例如苯基，可稠合至飽和或不飽和環，例如環已烷、環戊烷、或環己烯。飽和、不飽和及芳族雙環狀環的任何組合，只要價(valence)允許，包括於碳環的定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環已烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金鋼烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」在任何一或多個能夠帶有氫原子的位置可經取代。

「環烷基」基團為環狀烴，其完全飽和。「環烷基」包括單環狀及雙環狀環。典型地，單環狀環烷基基團具有3至約10個碳原子、更典型地，3至9個碳原子，除非另外定義。雙環狀環烷基的第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環狀分子，其中一、二或三或更多個原子在二環之間共有。用語「稠合環烷基」指的是雙環狀環烷基，其中每一個環與另一個環共有二個相鄰原子。稠合雙環狀環烷基的第二個環可選自飽和、不飽和及芳族環。

「環烯基」基團為環狀烴，其包含一或多個雙鍵。環烯基環可具有3至10個碳原子、諸如4至9個碳原子。如此，環烯基基團可為單環狀或多環狀。除了共價鍵取代，此種多環狀環烯基基團的各自環可具有不同的連結(connectivity)，例如稠合、橋接、螺(spiro)等。例示性環烯基基團包括環丙烯基、環丁烯基、環戊基、環己烯基、環庚烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基及1,5-環辛二烯基。

例示性環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片烷、雙環[3.2.1]辛基、八氫-并環戊二烯基、螺[4.5]癸基、環丙基、及金剛烷基。

如本文所用，用語「碳環基烷基」指的是經碳環基團取代的烷基基團。

用語「碳酸酯」為此技藝所認可的且指的是基團-OCO ₂-R ¹⁰，其中R ¹⁰代表烴基基團。

如本文所用，用語「羧基」指的是式‑CO ₂H代表的基團。

如本文所用，用語「酯」指的是基團-C(O)OR ¹⁰，其中R ¹⁰代表烴基基團。

如本文所用，用語「醚」指的是經由氧連接至另一個烴基基團的烴基基團。因此，烴基基團的醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱的或不對稱的。醚的實例包括但不限於雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」基團，可由通式烷基-O-烷基代表。

如本文所用，用語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素，包括氯、氟、溴、及碘。

如本文所用，用語「雜芳烷基」及「雜芳烷基」指的是經雜芳基基團取代的烷基基團。

如本文所用，用語「雜烷基」指的是碳原子與及至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中沒有二個雜原子是相鄰的。

用語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代的或未經取代的芳族單環結構、較佳為3-至10員環、更佳為5-至9員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。用語「雜芳基」及「雜芳基」也包括具有二或多個環狀環的多環狀環系統，其中二或多個碳為二個相鄰環共有，其中至少一個環為雜芳族，例如另一個環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、及/或雜環基。雜芳基基團包括，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡、嗒、及嘧啶、及類似者。

此種多環狀雜芳基基團的各自環可具有不同的連結，除了共價鍵取代，例如稠合等。例示性雜芳基基團包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、1,2,4-三基、1,2,3-三基、1,3,5-三基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、啉基、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]氮茚基、苯并[b]苯硫基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、噻萘基、異噻萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、呔基、喹啉基、喹唑啉基及苯并基等。一般而言，雜芳基基團典型地經由碳原子連接至主結構。

如本文所用，用語「雜原子」意指碳或氫以外任何元素的任何原子。較佳的雜原子為氮、氧、及硫。

用語「雜環基」、「雜環」、及「雜環狀」指的是經取代的或未經取代的非芳族環結構、較佳為3-至10員環、更佳為3-至7員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳為1至4個雜原子、更佳為1或2個雜原子。用語「雜環基」及「雜環狀」也包括具有二或多個環狀環的多環狀環系統，其中二或多個碳為二個相鄰環共有，其中至少一個環為雜環狀，例如，另一個環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、及/或雜環基。雜環基基團包括例如哌啶、哌、吡咯啶、啉、內酯、内醯胺、及類似者。

除了共價鍵取代以外，此種多環雜環烷基基團的各自環可具有不同的連結，例如稠合、橋接、螺等。例示性雜環烷基基團包括吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、哌喃基(pyranyl)、硫基哌喃基、吖啶基(azindinyl)、氮雜環丁烷基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并哌喃基(chromenyl)、丙二醯脲基(barbituryl)、異唑啶基、1,3-唑啶-3-基、異四氫噻唑基、1,3-四氫噻唑基-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、哌啶基、硫基啉基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、四氫噻二基、啉基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、四氫氮雜卓基(tetrahydroazepinyl)、哌基、哌-2-基、哌-3-基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑啶基、2-咪唑啶基、1,4-二基(1,4-dioxanyl)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基2-氮雜螺[4.4]壬烷基、7-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬烷基、7-氮雜雙環[2.2.2]庚烷基、八氫-1H-吲哚基等。一般而言，雜環烷基基團典型地經由碳原子或氮原子連接至主結構。

如本文所用，用語「雜環基烷基」指的是經雜環基團取代的烷基基團。

如本文所用，用語「烴基」指的是經由不具有=O或=S取代基的碳原子鍵結的基團，典型地，其具有至少一個碳-氫鍵及主要地碳主鏈，但是可視需要包括雜原子。因此，基團如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、及三氟甲基被視為用於本案目的的烴基，但是取代基諸如乙醯基(其具有在連接碳上的=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)則不是。烴基基團包括，但不限於，芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基、及其組合。

如本文所用，用語「羥基烷基」指的是經羥基基團取代的烷基基團。

當與化學部分諸如、胺基、醯氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基結合使用時，用語「低碳」意指包括取代基中有10個或更少、較佳6個或更少的非氫原子的基團。例如，「低碳烷基」指的是含有10個或更少、較佳6個或更少碳原子的烷基基團。某些具體實例中，本文定義的胺基、醯氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基取代基分別為低碳胺基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、或低碳烷氧基，無論它們單獨出現還是與其他取代基組合出現，諸如在引述中的羥基烷基及芳烷基(在這種情況下，例如，當計算烷基取代基中的碳原子時，芳基基團內的原子不計算在內)。

用語「多環基」、「多環」、及「多環狀」指的是二或多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、及/或雜環基)，其中二或多個原子為二個相鄰環共有，例如，環為「稠合環」。多環的各個環可經取代的或未經取代。某些具體實例中，多環的各個環在環中含有3至10個原子、較佳5至7個原子。

用語「矽基」指的是連接著三個烴基部分的矽部分。

用語「經取代的」指的是在主鏈的一個或多個碳上具有取代氫的取代基的部分。應當理解，「取代」或「經取代」包括隱含的前提條件，即這種取代符合被取代原子及取代基的允許價(valence)，而且取代產生穩定的化合物，例如，不會藉由重排、環化、消除等方式自發進行轉化。如本文所用，用語「經取代的」預期包括有機化合物所有允許的取代基。廣義而言，允許的取代基包括有機化合物的無環及環狀、分支及直鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適的有機化合物，允許的取代基可為一或多個且相同或不同的。為了本發明的目的，雜原子諸如氮可以具有氫取代基及/或本文所述的滿足雜原子價的有機化合物的任何允許的取代基。取代基可包括任何本文述的取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基、或醯基)、硫基羰基 (諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸基、膦酸鹽、次膦酸鹽、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、胺碸基(sulfamoyl)、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。本領域技術人員將理解，如果合適，取代基本身可以被取代。除非特別說明為「未經取代的」，否則本文提及的化學部分應理解為包括經取代的變體。例如，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代的及未取代的變體。

用語「硫酸基/鹽」為此技藝所認可的且指的是基團‑OSO ₃H、或其醫藥上可接受的鹽。

用語「磺醯胺」為此技藝所認可的，指的是由以下通式代表的基團其中R ⁹及R ¹⁰獨立代表氫或烴基，諸如烷基、或R ⁹及R ¹⁰一起與介於中間的原子完成環結構中具有4至8個原子的雜環。

用語「亞碸」為此技藝所認可的，指的是基團‑S(O)-R ¹⁰，其中R ¹⁰代表烴基。

用語「磺酸基/鹽」為此技藝所認可的，指的是基團SO ₃H、或其醫藥上可接受的鹽。

用語「碸」為此技藝所認可的，指的是基團‑S(O) ₂-R ¹⁰，其中R ¹⁰代表烴基。

如本文所用，用語「硫烷基」指的是經硫醇基團取代的烷基基團。

如本文所用，用語「硫酯」指的是基團-C(O)SR ¹⁰或‑SC(O)R ¹⁰，其中R ¹⁰代表烴基。

如本文所用，用語「硫醚」等同於醚，其中氧被硫置換。

用語「尿素」為此技藝所認可的，可由以下通式代表其中R ⁹及R ¹⁰獨立代表氫或烴基諸如烷基、或任一個R ⁹一起與R ¹⁰及介於中間的原子完成環結構具有4至8個原子的雜環。

用語「保護基團」指的是當連接到分子中的反應性官能基團時，掩蔽、降低或防止官能基團的反應性的原子基團。典型地，保護基團可在合成過程中根據需要選擇性地被移除。保護基團的實例可見於Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,3 ^rdEd., 1999, John Wiley & Sons, NY以及Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY.。代表性氮保護基團包括，但不限於，甲胺基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苄氧羰基(「CBZ」)、三級丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代的三苯甲基基團、烯丙氧基羰基、9-茀基甲基氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆氧基羰基(「NVOC」)及類似者。代表性羥基保護基團包括，但不限於，其中羥基基團被醯基化(酯化)或烷基化者，諸如苯甲基及三苯甲基醚、以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。

本發明也包括各種異構物及其混合物。某些本發明化合物可以各種立體異構物形式存在。立體異構物為僅在空間排列上不同的化合物。鏡像異構物為成對的立體異構物，其鏡像不能重疊，最常見的原因是它們含有一個不對稱取代的碳原子作為手性中心。「鏡像異構物」意指一對分子中的一個，它們互為鏡像且不可重疊。非鏡像異構物為與鏡像無關的立體異構物，最常見的原因是它們含有兩個或多個不對稱取代的碳原子。「R」及「S」代表一或多個手性(chiral)碳原子周圍的取代基構型。當手性中心未定義為R或S時，存在純鏡像異構物或兩種構型的混合物。

「消旋化合物」或「消旋混合物」意指等莫耳量的兩種鏡像異構物的化合物，其中此種混合物不表現旋光性，即其不旋轉偏振光平面。某些具體實例中，本發明化合物可為消旋。

某些具體實例中，本發明化合物可富含一種鏡像異構物。例如，本發明化合物可具有大於約30% ee、約40% ee、約50% ee、約60% ee、約70% ee、約80% ee、約90% ee、或甚至約95%或更大的ee。某些具體實例中，本發明化合物可具有多於一個的立構中心。某些此種具體實例中，本發明化合物可富含一或多個非鏡像異構物。例如，本發明化合物可具有大於約30% de、約40% de、約 50% de、約60% de、約70% de、約80% de、約90% de、或甚至約95%或更大的de。

某些具體實例中，治療製劑可提供富含主要化合物(例如式I)的一種鏡像異構物。富含鏡像異構物的混合物可包含例如至少約60莫耳百分比、或更佳為至少約75、約90、約95、或甚至約99莫耳百分比的一種鏡像異構物。某些具體實例中，富含一種鏡像異構物的化合物實質上不含其他鏡像異構物，其中實質上不含意指所討論的物質相較於例如組成物或化合物混合物中的其他鏡像異構物的量構成少於約10%、或少於約5%、或少於約4%、或少於約3%、或少於約2%、或少於約1%。例如，若組成物或化合物混合物含有約98克第一鏡像異構物及約2克第二鏡像異構物，將會說含有約98莫耳百分比的第一鏡像異構物及僅約2%的第二鏡像異構物。

某些具體實例中，治療製劑可提供富含主要化合物(例如式I)的一種非鏡像異構物。富含非鏡像異構物的混合物可包含，例如至少約60莫耳百分比、或更佳為至少約75、約90、約95、或甚至約99莫耳百分比的一種非鏡像異構物。

本發明化合物可以藉由異構體特異性合成或從異構體混合物解析製備為單獨的異構體。習用解析技術包括使用光學活性酸形成異構體對的各個異構體的游離鹼鹽(接著藉游離鹼的分段結晶及再生)、使用光學活性胺形成異構體對的各個異構體的酸形式的鹽(接著藉游離酸的分段結晶及再生)、使用光學純酸、胺或醇形成異構體對的各個異構體的酯或醯(接著藉色譜分離以移除手性助劑)、或使用各種習知的色譜方法分離起始材料或最終產物的異構體混合物。

當揭示的化合物的立體化學藉由結構命名或描繪時，所命名或描繪的立體異構物相對於其他立體異構物為至少約60%、約70%、約80%、約90%、約99%或約99.9%重量純。當單一鏡像異構物藉由結構命名或描繪時，所命名或描繪的鏡像異構物為至少約60%、約70%、約80%、約90%、約99%或約99.9%重量光學純。重量百分比的光學純度為存在的鏡像異構物重量除以存在的鏡像異構物重量及其光學異構體重量的總重量之比。

在經由本申請所給的化合物圖示中，加粗的錐形線( )顯示在不對稱碳所屬的環平面之上的取代基而虛線( )顯示在不對稱碳所屬的環平面之下的取代基。

如本文所用，本發明化合物可為可能的異構物、旋轉異構物、構型異構物類(atropisomers)、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，呈實質上純的幾何(順式式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像異構物)、消旋化合物或其混合物。

所揭示化合物的同位素標記形式具有被一或多個原子置換的化合物的一個或多個原子，該原子的原子質量或質量數不同於通常以更大的天然豐度(natural abundance)出現的原子質量或質量數。易於商購併且可以藉由習知的方法併入揭示的化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本文提供的同位素標記的化合物通常可以藉由進行本文揭示的程序來製備，用同位素標記的反應物置換非同位素標記的反應物。

這種較重同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用，用語「同位素富集因子」意指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比。如果本發明化合物中的氫原子被氘取代，則此種化合物對於各個指定的氘原子具有至少3500的同位素富集因子(在各個指定的氘原子併入52.5%的氘)、至少4000 (併入60%的氘)、至少4500 (併入67.5%的氘)、至少5000 (併入75%的氘)、至少5500 (併入82.5%的氘)、至少6000 (併入90%的氘)、至少6333.3 (併入95%的氘)、至少6466.7 (併入97%的氘)、至少6600 (併入99%的氘)、或至少6633.3 (併入99.5%的氘)。

本文提供的同位素標記化合物可以多種有益方式使用。併入14C的化合物適合用於藥物及/或基質組織分佈分析。氚(3H)及碳14(14C)為較佳的同位素，因為它們製備簡單且可檢測性優異。較重的同位素，例如氘(2H)，由於較高的代謝穩定性而具有治療優勢。代謝受初級動力學同位素效應的影響，其中較重的同位素具有較低的基態能量並導致限速鍵斷裂的減少。減緩新陳代謝可導致活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善。

進一步討論請參考S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417、Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends in Pharmacological Sciences, 5: 524-527 (1984)以及Foster, A. B., "Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design," Advances in Drug Research, 14: 1-40 (1985)。

化合物在身體不同器官的處理會影響代謝穩定性。例如，具有較差藥物動力學特徵的化合物易受氧化代謝的影響。目前可用的試管內肝微粒體測定提供關於這種類型的氧化代謝過程的有價值的訊息，其隨即有助於本文揭示的氘代化合物的合理設計。可以在本領域已知的許多測定中量測改善，諸如活體內半衰期(t1/2)、最大治療效果濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)及生物利用度；在減少清除、劑量及材料成本方面。

氘代化合物的另一個作用是減少或消除不需要的有毒代謝物。例如，如果有毒代謝物是經由氧化碳-氫(C--H)鍵斷裂而產生，則氘代類似物的反應時間會變慢並減慢不需要的代謝物的產生，即使特定的氧化不是決定速率的步驟。例如，參考Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

預期投予的用語「個體」包括但不限於人類(即任何年齡組的男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如、年輕成人、中年成人或老年成人)及/或其他靈長類動物(例如，食蟹獼猴、恒河猴)；哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或鳥類，包括商業相關的鳥類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。較佳的個體為人類。

如本文所用，「預防」病症或病況的治療劑指的是，在統計樣本中，相對於未經治療的對照樣本，減少經治療樣本中病症或病況的發生，或相對於未經治療的對照樣本，延遲發作或減少病症或病況的一或多種症狀的嚴重程度。

用語「治療」意指減少、抑制、減弱、減輕、阻止或穩定疾病(例如，本文描述的疾病或病症)的發展或進展，減輕疾病的嚴重性或改善與疾病相關的症狀。治療包括治療疾病、病症或病況的症狀。不受任何理論的束縛，一些具體實例中，治療包括增加不足CFTR活性。如果在不想要的病況(例如，個體的疾病或其他不想要的狀態)的臨床表現之前投予，則治療是預防性的(即，它保護個體免受不想要的病況的發展)，而如果它是在不想要的病症表現之後投予，治療是治療性的(即，意欲減少、改善或穩定現有的不想要的病況或其副作用)。

如本文所用，用語「前藥」意指母體藥物分子的藥理學衍生物，其需要在生物體內自發或酶促生物轉化以釋放活性藥物。例如，前藥為本發明化合物的變體或衍生物，在某些代謝條件下可裂解的基團，裂解時成為本發明的化合物。當這些前藥在生理條件下經歷溶劑分解或經歷酶促降解時，它們在活體內具有藥學活性。根據在生物體內釋放活性藥物所需的生物轉化步驟的數量，以及以前驅物形式中的官能團的數量，本文的前藥化合物可稱為單藥化合物、雙藥化合物、三藥化合物等。前藥形式通常在哺乳動物生物中具有溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992)。本領域中通常已知的前藥包括習知的酸衍生物，諸如藉由母體酸與合適的醇反應製備的酯、藉由母體酸化合物與胺反應製備的醯胺、反應形成的醯化鹼衍生物的鹼性基團等。當然，其他前藥衍生物可以與本文揭示的其他特徵組合以提高生物可利用性。

因此，本領域技術人員將理解，某些本揭示的具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基團的化合物可以轉化為前藥。前藥包括具有胺基酸殘基或具有二或多個(例如，二、三或四個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物，這些胺基酸殘基經由肽鍵共價連接到本揭示的化合物的游離胺基、羥基或羧酸基團上。胺基酸殘基包括通常由三個字母符號表示的20種天然生成的胺基酸，還包括4-羥脯胺酸、羥賴胺酸、地摩辛(demosine)、異地摩辛、3-甲基組胺酸、降纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸類半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸碸。前藥也包括具有共價鍵結至本文揭示的任何上述取代基的碳酸酯、胺甲酸酯、醯胺或烷基酯部分的化合物。

如本文所用，「治療有效量」指的是足以實現所需治療效果的量。例如，治療有效量可以指足以改善囊腫纖維化的至少一種體徵或症狀的量。

對治療方法的「反應」可包括減少或改善陰性症狀、減少疾病或其症狀的進展、增加有益症狀或臨床結果、減輕副作用、穩定疾病、部分或完全治療疾病等。

如本文所用，「CFTR」意指囊腫纖維化跨膜傳導調節子。CFTR功能喪失突變為囊腫纖維化的原因，並導致外分泌腺功能障礙及黏液纖毛清除異常。CFTR基因或蛋白質的突變可能導致CFTR活性降低。最常見的突變是508位置苯丙胺酸密碼子的三個核苷酸缺失的特定突變(約70%的囊腫纖維化患者)，稱為「ΔF508」。ΔF508突變降低CFTR NBD1域的穩定性並限制CFTR域間組裝。患者可為ΔF508同型合子的或ΔF508異型合子的 (ΔF508/ΔF508)。在特定突變中，結果為導致離子通道處於打開位置的低概率的門控突變(gating mutation)。此種突變包括但不限於G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P、及G1349D。

如本文所用，用語「CFTR調節劑」指的是增加CFTR活性的化合物。在某些方面，CFTR調節劑為CFTR校正劑或CFTR增效劑或具有校正劑和增效劑活性的雙效化合物。當突變導致合成的CFTR蛋白質不存在或減量時，這些雙重作用劑是有用的。

如本文所用，用語「CFTR校正劑」指的是指增加功能性CFTR蛋白質到細胞表面的量並因此增強離子轉運的化合物。CFTR校正劑部分地「挽救」CFTR的錯誤折疊(misfolding)，從而允許其在細胞表面成熟和功能表現，並且可以改變折疊環境和直接相互作用以在合成過程中改善折疊和構形成熟的化合物。校正劑的實例包括但不限於VX-809、VX-661、VX-152、VX-440、VX-983、及GLPG2222。

如本文所用，用語「CFTR增效劑」指的是增加位於細胞表面的CFTR蛋白質的離子通道活性，從而導致增強的離子轉運的化合物。CFTR增效劑修復由突變引起的通道功能不足。增效劑的實例包括但不限於依伐卡托(ivacaftor)(VX770)、氘代依伐卡托(CPT 656)、吉尼斯旦(genestien)及LPG1837。

如本文所用，用語「CTFR藥理學伴護子(chaperone)」(PC)指的是直接與蛋白質結合將CTFR蛋白質穩定在其天然狀態的化合物。

如本文所用，用語「CTFR蛋白質恆定調節劑」(PR)指的是增強細胞內蛋白質折疊效率的化合物。PR可改變轉錄、折疊及/或膜運輸機制的活性，以及阻礙內質網(ER)或質膜處部分折疊但功能性的構形異構物的降解。

如本文所用，「CFTR疾病或病況」指的是與不足CFTR活性有關聯的疾病或病況，例如囊腫纖維化、先天性兩側無輸精管(CBAVD)、急性、復發性、或慢性胰腺炎、瀰漫性支氣管擴張、氣喘、過敏性肺麴菌病、與吸煙有關的肺病、諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻竇炎、乾眼症、蛋白質C不足、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積病、I型乳糜微粒血症、輕度肺部疾病、脂質加工不足、I型遺傳性血管性水腫、凝血-纖維蛋白分解、遺傳性血色素沉著症、CFTR相關性代謝症候群、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能不全、遺傳性肺氣腫、及休格連氏症候群。使用方法

如上所討論，CTFR由兩個六個跨膜結構域(MSD1和MSD2)、兩個核苷酸結合域(NBD1和NBD2)、一個調節區(R)和四個胞質環(CL1-4)組成。CFTR蛋白質主要位於上皮細胞的頂膜中，其作用是使陰離子(包括氯離子、碳酸氫根和硫氰酸根)進出細胞。最常見的CFTR突變是第一核苷酸結合域(NBD1)中殘基508處苯丙胺酸的框內缺失(ΔF508)。突變對ER中CFTR的產生、其校正折疊、其向質膜的移動以及其作為細胞離子通道的正常功能具有多項有害影響。

一種此類負面影響是NBD1域被部分或錯誤折疊，在細胞內被視為異常蛋白質，並標記為經由泛素-蛋白酶體系統(UPS)由ER相關降解(ERAD)處理。如果部分或錯誤折疊的CFTR蛋白質從ER中出現，蛋白質必須通過高爾基體隔室(Golgi compartment)中的複雜糖基化移動到質膜並在功能上插入。野生型CFTR中，僅有20-40%的CTFR到達質膜，顯示CTFR具有單個NBD的能量不穩定、緩慢的域組裝及相對快速的ERAD動力學，這些都會導致低效率折疊並藉由突變使CFTR對結構擾動敏感。

野生型CTFR中，NBD1域在轉譯同時折疊，而其他域在轉譯後折疊。突變的ΔF508 CTFR損害NBD1折疊，但其主鏈結構和熱力學穩定性與野生型CTFR類似。由於折疊動力學延遲，突變的ΔF508 CTFR NBD1具有增加的折疊活化能。缺乏適當的折疊會導致疏水殘基暴露於NBD1表面，從而導致與其他CTFR蛋白質的聚集。因此，突變CTFR的聚集溫度從41°C降到33°C。這種水平的不穩定性在生理溫度(人類37°C)下產生更大百分比的錯誤折疊突變CFTR。突變CFTR存在動力學和熱力學折疊不足。CFTR校正劑和調節劑可以解決這些折疊不足，但突變NBD1折疊的完全能量校正已被證明不會導致CTFR生物合成加工，這也強調對界面穩定性的需求。

所揭示的CFTR校正劑可以與NBD域相互作用以穩定校正折疊位置，如此CTFR不會被標記為從細胞消除。校正折疊的保存使CTFR能夠在野生型水平充當氯離子通道。一些具體實例中，揭示的CFTR校正劑可以增強野生型CTFR的性能。

本文揭示促進Δ508 CFTR從ER離開並在質膜積累的CFTR校正劑。增加CFTR細胞表面表現的量可導致增效劑和cAMP激動劑激活通道後改善氯離子電導。因此，本文揭示CFTR校正劑和增效劑的組合，視需要與cAMP激動劑或如下所述的另一種治療劑組合。

在一些情況下，本文揭示的校正劑是雙校正劑，其在NBD1域以及在NBD1域和ICL4域的界面處表現CFTR穩定活性。

本文揭示治療細胞中不足CFTR活性的方法，其包含使細胞與本文所述化合物接觸，例如任一式I、IA、IB、IC、ID、IE或II化合物、或其醫藥上可接受的鹽。某些具體實例中，接觸細胞發生在有需要的個體，從而治療由不足CFTR活性介導的疾病或病症。

本文也揭示治療由不足CFTR活性介導的疾病或病症的方法，其包含投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。一些具體實例中，個體為哺乳動物、較佳為人類。一些具體實例中，疾病與跨上皮膜的流體體積的調節有關，特別是阻塞性氣道疾病例如CF或COPD。

此種疾病及病況包括、但不限於、囊腫纖維化、氣喘、煙誘發性COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰臟功能不全、先天性兩側無輸精管(CBAVD)造成的男性不育、輕度肺部疾病、特發性胰腺炎、過敏性支氣管肺麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著症、凝血-纖維蛋白分解不足、蛋白質C不足、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工不足、家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積病、I細胞病/假何勒氏病(I-cell disease/pseudo-Hurler)、黏多醣病、桑德霍夫/泰-薩克斯氏病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克裏格勒-納賈爾氏病(Crigler-Najjar type II)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症、髓過氧化物酶不足、原發性副甲狀腺低能症、黑色素瘤、1型聚醣病(glycanosis) CDG、先天性甲狀腺機能亢進(congenital hyperthyroidism)、成骨不全症、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(Diabetes insipidus)(DI)、神經垂體DI (neurophyseal DI)、腎原性DI、夏-馬-杜三氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化性疾病、阿茲海默氏病、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上神經麻痺症、皮克氏病(Pick’s disease)、數種聚麩醯胺酸神經病症、亨廷頓氏病、Ⅰ型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓肌肉萎縮症、齒狀紅核蒼白球萎縮症(dentatorubal pallidoluysian)、肌強直性營養不良、海綿狀腦病、遺傳性庫-賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、法布裏氏病(Fabry disease)、施特勞斯勒-申克氏症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼症、休格連氏病、骨質疏鬆症、骨量減少、骨骼癒合和骨骼生長、骨骼修復、骨骼再生、減少骨骼再吸收、增加骨骼堆積、戈漢氏症候群(Gorham’s Syndrome)、氯離子通道病、先天性肌強直病、III型巴特氏症候群(Bartter’s syndrome type III)、登特氏病(Dent’s disease)、過度驚嚇症(hyperekplexia)、癲癇、過度驚嚇症、溶酶體儲積病、安格曼氏症候群(Angelman syndrome)、原發性纖毛運動障礙(Primary Ciliary Dyskinesia，PCD)、具有位置逆轉之PCD (PCD with situs inversus)、不具有位置逆轉之PCD(PCD without situs inversus)及纖毛發育不全。

此種疾病及病況包括囊腫纖維化、先天性兩側無輸精管(CBAVD)、急性、復發性、或慢性胰腺炎、瀰漫性支氣管擴張、氣喘、過敏性肺麴菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻竇炎、乾眼症、蛋白質C不足、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積病、1型乳糜微粒血症、輕度肺部疾病、脂質加工不足、1型遺傳性血管性水腫、凝血-纖維蛋白分解、遺傳性血色素沉著症、CFTR相關性代謝症候群、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能不全、遺傳性肺氣腫、及休格連氏症候群。一些具體實例中，疾病為囊腫纖維化。

本文提供治療囊腫纖維化的方法，其包含對有需要的個體投予本文揭示的化合物或其醫藥上可接受的鹽。本文也提供減輕囊腫纖維化嚴重程度的方法，其包含對有需要的個體投予本文揭示的化合物或其醫藥上可接受的鹽。一些具體實例中，個體為人類。一些具體實例中，個體有發展出囊腫纖維化的風險，且在個體出現囊腫纖維化症狀之前投予。

本文提供本文揭示的化合物，用於治療不足CFTR活性介導的疾病或病況。本文也提供本文揭示的化合物的用途，用於製造治療不足CFTR活性介導的疾病或病況的藥物。

本文提供用於在試管內或活體內量測生物樣本中CFTR或其片段的活性的套組。套組含有：(i)本文揭示的化合物、或包含揭示化合物的醫藥組成物、及(ii)說明：a)使化合物或組成物與生物樣本接觸；及b)量測該CFTR或其片段的活性。一些具體實例中，生物樣本為獲自哺乳動物或其萃取物的活檢材料；血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚、其他體液或其萃取物。一些具體實例中，哺乳動物為人類。組合治療

如本文所用，用語「組合治療」意指投予個體(例如人類)二或多個CFTR調節劑、或CFTR調節劑及用劑諸如抗生素、ENaC抑制劑、GSNO(S-亞硝基硫醇 s-硝基穀胱甘肽)還原酶抑制劑、及CRISPR Cas校正治療或系統(如US 2007/0022507及類似者所述)。

某些具體實例中，治療或預防由不足CFTR活性介導的疾病或病況的方法，包含聯合投予本文揭示的化合物與一或多個其他治療劑。一些具體實例中，投予一種其他治療劑。其他具體實例中，投予至少二個其他治療劑。

額外治療劑包括，例如ENaC抑制劑、黏液溶解劑、黏液流變學的調節劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗發炎劑、離子通道調節劑、用於基因或mRNA治療的治療劑、降低氣道表面液體和/或降低氣道表面 PH 值的藥物、CFTR校正劑、及CFTR增效劑、或調節CFTR活性的其他用劑。其他治療劑包括脂質體組成物組分，諸如 WO2012/170889中所述者、諸如 WO2016/130943中所述促進RNA切割的雜合寡核苷酸，以及如WO2016/130929中所述的調節基因表現的單鏈寡核苷酸。

一些具體實例中，至少一個額外治療劑選自一或多個CFTR調節劑、一或多個CFTR校正劑及一或多個CFTR增效劑。

額外治療劑的非限制性實例包括VX-770 (依伐卡托)、VX-809 (鲁瑪卡托(Lumacaftor)、3-(6-(I-(2、2-5 二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)環丙烷羧醯胺)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、VX-661 (Tezacaftor、I-(2,2-二氟-1,3-苯並二氧戊環-5-基)-N-[I-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(2-羥基-l,I-二甲基乙基)- IH-吲哚-5-基]- 環丙烷羧醯胺)、VX-983、VX-152、VX-440、VX-445、VX-659、VX-371、Orkambi、Ataluren (PTC 124) (3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基]苯甲酸)、PTI-130 (Proteostasis)、PTI-801、PTI-808、PTI-428、N91115.74 (cavosonstat)、WO2011113894所述QBW251 (Novartis)化合物、化合物N30醫藥(例如WO 2014/186704)、氘代依伐卡托(例如，CTP-656或VX-561)、GLPG 2222、GLPG2451、GLPG3067、GLPG2851、GLPG2737、GLPG 1837 (N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺)、GLPG 2665 (Galapagos)、FDL 169 (Flatley Discovery lab)、FDL 176、FDL438、FDL304、FD2052160、FD1881042、FD2027304、FD2035659、FD2033129、FD1860293、CFFT-Pot01、CFFT-Pot-02、P-1037、甘油、苯基丁酸酯、及類似者。

額外治療劑的非限制性實例包括揭示於US專利申請案62/944,141、62/944,158及62/944,188號的化合物，其每一者的全文以引用方式納入本文。

US專利申請案62/944,141號揭示的化合物包括以下式AA及圖1顯示的化合物。 AA 或其醫藥上可接受的鹽，其中： A為其中*標示連接至Y的點且**標示連接至-C(O)-的點； Z ¹、Z ⁴、及Z ⁵各自獨立為N或CR ⁶； Z ²及Z ³各自獨立為N或CR ²； Y為鍵、-NR ³-、-O-、-S-、或–C(R ⁴) ₂-； E為C _1–6-烷基、C _2–6-炔基、C _3–9-環烷基、C _4–9-環烯基、C _6-10-芳基、3–10員雜芳基、或3–9員雜環烷基、其各個視需要經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ⁵取代； V為-C(O)-O-R ⁷； R ¹為，其中 R ^a為氫、鹵基或C _1-6烷基、 R ^b為氫、鹵基、C _1-6烷基、鹵基C _1-6烷基、-OH、-CN、鹵基C _1-6烷基、硫基C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _6-10芳基、-O-C _1-6烷基、-S-C _1-6烷基芳基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、或-S-C _3–9-環烷基，其中各個烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基，其視需要經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ⁹取代； R ^c為C _1-6烷基、鹵基C _1-6烷基、芳基C _1-6烷基、C _3–9-環烷基、C _6-10芳基、3–10員雜芳基、或3–9員雜環烷基、其各個視需要獨立經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ¹⁰取代； R ^a及R ^c一起與其所連接的原子形成C _3-8環烷基、芳基或C _3-8雜環烷基環、或 R ^a、R ^b、及R ^c一起與其所連接的原子形成橋接C _5-9環烷基；各個R ²獨立為氫、鹵基、-CN、-OH、-NH ₂、-N-(C _1-6烷基) ₂、C _1-6烷基、鹵基C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、-O-鹵基C _1-6烷基、-O-C _2-6烯基、或3–10員雜芳基； R ³為氫或C _1-6烷基； R ⁴為氫或C _1–4烷基；各個R ⁵獨立為鹵基、-CN、-NO ₂、C _1-6烷基、羥基C _1-6烷基、C _1-6鹵基烷基、C _3–9-環烷基、C _2–6-烯基、-O-C _1-6烷基、-O-C _1-6鹵基烷基、-C(O)-O-C _1-6烷基、-SF ₅、-S-C _1-6烷基、-S-C _1-6鹵基烷基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _1-6鹵基烷基、或3–10員雜芳基；或二個R ⁵部分一起與其所連接的原子形成3-8員雜環烷基環，其中各個雜環烷基經出現一次、二次、或三次的R ⁸取代；各個R ⁶獨立為氫、鹵基、或C _1–6-烷基； R ⁷為氫、C _1–6-烷基、C _6-10芳基、或苯甲基；各個R ⁸獨立為氫、鹵基或C _1–6-烷基；各個R ⁹獨立為氫、鹵基、C _1–6-烷基、鹵基C _1-6-烷基、或C _3–9-環烷基；各個R ¹⁰獨立為氫、鹵基、-CN、-OH、C _1–6-烷基、鹵基C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、-O-鹵基C _1-6烷基、-O-C _2–6-烯基、C _1–4-烷基芳基、-O-C _1–6-烷基芳基、-O-C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、-C(O)OC _1-6烷基、-S-C _1-6烷基、-N=(NH ₂) ₂、C _6-10芳基、或3–10員雜芳基；及 m為0、1、或2；假使當R ²為氫、R ^a為氫、且R ^b為氫或甲基時，則R ^c不為C _1-2烷基、鹵基 C _1-2烷基、或5員雜芳基。

US專利申請案62/944,158號揭示的化合物包括以下該等式BB及圖2顯示的化合物。 BB 或其醫藥上可接受的鹽，其中： A選自、、、 ’ 及、其中*標示連接至Y的點且**標示連接至-C(O)-的點； Z ¹、Z ²、及Z ³各自獨立為CR ¹⁰或N； Z ⁴及Z ⁵各自獨立為O或S； Y為鍵、-NR ³-、-O-、-S-、或–C(R ⁴) ₂-； E為C _2–6-炔基、C _3–9-環烷基、C _4–9-環烯基、C _6-10-芳基、3–10員雜芳基、或3–9員雜環烷基，其各個視需要經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ⁵取代 V為-C(O)-O-R ⁷； R ¹為金剛烷基，視需要經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ^d取代；各個R ^d獨立為-OH、-NH ₂、-N=CH(NH ₂) ₂、鹵基、C _1–4-烷基、-O- C _1–6-烷基、-O-C _1-6-烷基-OH、- C _1-6-烷基-OH、-C _1-6鹵基烷基、-O- C _1-6-鹵基烷基、- C _1-6-烷基-OH、-C _1-6-烷基-COOH、-C _1-6-烷基-C(O) ₂-C _1-6-烷基、-O-C _1-6-烷基-C(O)-C _1-6-烷基、-O-C _1-6-烷基-O-C _1-6-烷基、-O-C _1-6-烷基-C(O)OH、-O-C _1-6-烷基-C(O)O-C _1-6-烷基、或-O-C _1-6-烷基-S(O)-O-C _1-6-烷基；各個R ²獨立為鹵基、-OH、-NH ₂、-N-(C _1-6-烷基) ₂、C _1-6-烷基、C _1-6-鹵基烷基、-O-C _1-6-烷基、-O-C _1-6-烷基-OH、-O-C _1-6-烷基-O-C _1-6-烷基、-O-C _2–6-烯基、或C _6-10-芳基； R ³為氫或C _1-6烷基； R ⁴獨立為氫或C _1–6烷基；各個R ⁵獨立為鹵基、-CN、-NO ₂、-SF ₃、-SF ₅、C _1-6-烷基、C _2-6-烯基、C _1-6-鹵基烷基、-O-C _1-6-烷基、-O-C _1-6-鹵基烷基、-C _1-6-烷基-OH、-C(O)-O-C _1-6-烷基、–S- C _1-6烷基、-S-C _1-6-鹵基烷基、-S(O) ₂-C _1-6-烷基、-S(O) ₂-C _1-6-鹵基烷基、C _6-10-芳基、或-C _3–9-環烷基；或二個R ⁵部分一起與其所連接的原子形成3–9員雜環烷基環，其中各個芳基、環烷基、或雜環烷基經出現一次、二次、或三次的R ⁸取代；各個R ⁶及R ¹⁰獨立為氫、鹵基、C _1-6-烷基、或-O-C _1-6-烷基； R ⁷為氫、C _1-6-烷基、C _6-10-芳基、或苯甲基；各個R ⁸獨立為鹵基或C _1-6-烷基； R ⁹為氫、C _1-6烷基或側氧基；及 m為0、1、或2。

US專利申請案62/944,188號揭示的化合物包括以下式CC的化合物及圖3顯示的化合物。 CC 或其醫藥上可接受的鹽，其中： A選自及其中*標示連接至Y的點且**標示連接至-C(O)-的點； Z ¹及Z ²各自獨立為CH、S或N，其中Z ¹及Z ²至少一個為N或S； Y為-O-； E為C _3–9-環烷基、C _6-10-芳基、3–10員雜芳基、或3–9員雜環烷基，其各個視需要經出現一次、二次、三次、四次、或五次的R ⁵取代； V為-C(O)-O-R ⁷； R ¹為，其中 R ^a為C _1-6烷基、 R ^b為C _1-6烷基、 R ^c為C _1-6烷基或C _6-10芳基、或 R ^a、R ^b、及R ^c中任二個一起與其所連接的原子形成C _3-9環烷基環；各個R ²獨立為鹵基、C _1-6烷基、鹵基C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、-O-鹵基C _1-6烷基、C _3–9-環烷基或3–10員雜芳基； R ³為H或烷基；各個R ⁵獨立為鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵基烷基、-O-C _1-6烷基、-O-C _1-6鹵基烷基、-S-C _1-6烷基及-S-C _1-6鹵基烷基； R ⁷為氫、C _1–6-烷基、C _6-10-芳基、或苯甲基；及 m為0、1、或2。

抗發炎劑的非限制性實例為N6022 (3-(5-(4-(IH-咪唑-1-基)10 苯基)-1-(4-胺基甲醯基-2-甲基苯基)-'H-吡咯-2-基)丙酸)、伊布洛芬(Ibuprofen)、來那巴舒(Lenabasum)(艾納巴桑(anabasum))、阿比司他(Acebilustat) (CTX-4430)、LAU-7b、POL6014、二十二碳六烯酸、alpha-1抗胰蛋白酶、西地那非(sildenafil)。額外治療劑也包括但不限於黏液溶解劑、黏液流變學改質劑 (諸如高滲鹽水、甘露醇、及基於寡糖的治療)、支氣管擴張劑、抗感染藥(諸如他唑巴坦(tazobactam)、哌拉西林(piperacillin)、利福平(rifampin)、美羅培南(meropenum)、頭孢他啶(ceftazidime)、氨曲南(aztreonam)、妥布黴素(tobramycin)、磷黴素(fosfomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、阿米替林(amitriptyline)、萬古黴素(vancomycin)、鎵(gallium)及黏菌素(colistin))、抗感染藥、抗發炎劑、本發明化合物以外的CFTR調節劑、及營養劑。額外治療劑可包括對囊腫纖維化的共病病況的治療，諸如可以用胰脂肪酶或脂肪酶治療的外分泌胰臟功能不全。

CFTR增效劑的實例包括但不限於依伐卡托(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、GLPG2451、GLPG1837、及N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺。增效劑的實例也揭示於以下公開文件：WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2008147952、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386、WO2013038390、WO2014180562、WO2015018823、及U.S.專利申請案序號14/271,080、14/451,619及15/164,317。

校正劑的非限制性實例包括鲁瑪卡托(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯並二氧戊環-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷羧醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160、及FD2035659。校正劑的實例也揭示於US20160095858A1、及U.S.申請序號14/925,649及14/926,727。

某些具體實例中，額外治療劑為CFTR放大器。CFTR放大器增強已知CFTR調節劑的效果，諸如增效劑及校正劑。CFTR放大器的實例包括PTI130及PTI-428。放大器的實例也揭示於WO2015138909及 WO2015138934。

某些具體實例中，額外治療劑為直接藉由阻斷通道或藉由調節導致ENaC活性增加的蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道激活蛋白酶)。此種用劑的例示性包括卡莫司他(camostat) (如胰蛋白酶的蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利(amiloride)、AZD5634、及 VX-371。降低上皮鈉通道阻滯劑(ENaC)活性的額外用劑可見於例如PCT公開案號WO2009074575及WO2013043720；及U.S.Pat. No. 8,999,976。

一個具體實例中，ENaC抑制劑為VX-371。

一個具體實例中，ENaC抑制劑為SPX-101 (S18)。

某些具體實例中，式I化合物與第二治療劑的組合在治療癌症及其他由腺苷介導的疾病或病症可能具有協同作用。其他具體實例中，組合可以具有相加效應。醫藥組成物

本發明的組成物及方法可用於治療有需要的個體。某些具體實例中，個體為哺乳動物，諸如人類、或非人類的哺乳動物。當投予個體諸如人類，組成物或化合物較佳投予包含例如本發明化合物及醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物。醫藥上可接受之載劑為本領域所習知，且包括例如水溶液諸如水或生理緩衝鹽水或其它溶劑或載體諸如乙二醇、甘油、油諸如橄欖油或可注射的有機酯。較佳的具體實例中，當此種醫藥組成物用於人類投予，特別是用於侵入性投予途徑(即，避免通過上皮屏障轉運或擴散的途徑，例如注射或植入)時，水溶液是無熱原的、或實質上無熱原的。例如，可以選擇賦形劑以實現藥劑的延遲釋放或選擇性地標靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組成物可以是劑量單位形式，諸如錠劑、膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、顆粒劑、用於重構的凍乾劑、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑等。組成物也可以存在於經皮遞送系統，例如皮膚貼劑。組成物也可以存在於適合局部投予的溶液中，例如眼藥水。

醫藥上可接受的載劑可含有生理上可接受的用劑，其發揮例如穩定、增加溶解度或增加化合物例如本發明化合物的吸收的作用。此種生理上可接受的用劑包括，例如碳水化合物諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚醣，抗氧化劑諸如抗壞血酸或穀胱甘肽、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受的載劑(包括生理上可接受的用劑)的選擇視例如組成物的投予途徑而定。製劑或醫藥組成物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組成物(製劑)也可以是脂質體或其他聚合物基質，其中可以併入例如本發明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂質的脂質體是無毒的、生理上可接受的和可代謝的載體，其製備和投予相對簡單。

本文所用短語「醫藥上可接受的」指的是那些在合理的醫學判斷範圍內適合用於與個體的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物及/或劑型，與合理的收益/風險比相稱。

如本文所用短語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受的材料、組成物或載體，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與調配物的其他成分相容且對個體無害的意義上，各個載體必須是「可接受的」。可以用作醫藥上可接受之載體的材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)可可脂、栓劑蠟等賦形劑；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；(12)油酸乙酯、月桂酸乙酯等酯類；(13)瓊脂； (14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂、氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)醫藥調配物所用的其他無毒相容物質。

醫藥組成物(製劑)可以藉由多種投予途徑中的任一種投予至個體，包括例如口服(例如，在水溶液或非水溶液或懸浮液、錠劑、膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、丸劑、粉末、顆粒、用於舌頭的糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛門、直腸或陰道(例如，作為子宮托、乳膏或泡沫)；非經腸(包括肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內，例如無菌溶液或懸浮液)；鼻腔；腹腔內；皮下；經皮(例如作為貼在皮膚上的貼劑)；和局部(例如，作為塗抹在皮膚上的乳膏、軟膏或噴霧劑，或作為眼藥水)。化合物也可以調配用於吸入。某些具體實例中，化合物可以簡單地溶解或懸浮在無菌水中。合適的投予途徑和其適用的組成物的細節可見於例如U.S. Pat. Nos. 6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970及4,172,896以及其中引用的專利。

調配物可以方便地以單位劑型存在並且可以藉由藥學領域中習知的任何方法製備。可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的個體、特定的投予方式而變化。可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量通常是產生治療效果的化合物的量。通常，在百分之一百中，該量為活性成分的約1%至約99%，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%。

製備這些調配物或組成物的方法包括使活性化合物(諸如本發明的化合物)與載體和視需要的一或多種輔助成分結合的步驟。通常，藉由將本發明的化合物與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地結合，然後，如果需要，使產品成型來製備調配物。

適用於口服投予的本發明的調配物可以是膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、錠劑(使用調味的基礎，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、凍乾劑、粉末、顆粒的形式，或作為在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑(使用惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)及/或作為漱口水等，每一種都含有預定量的本發明化合物作為活性成分。組成物或化合物也可以作為丸劑、沖劑或糊劑投予。

為製備用於口服投予的固體劑型(膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒劑等)，將活性成分與一或多種醫藥上可接受的載體混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣、及/或任何下述者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如季銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；(10)錯合劑，諸如改質和未改質的環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、錠劑和丸劑的情況下，醫藥組成物還可以包含緩衝劑。類似類型的固體組成物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用諸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。

錠劑可以藉由壓製或模製，視需要使用一或多種輔助成分來製備。壓製錠劑可以使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模壓錠劑可以藉由在合適的機器中，模壓用惰性液體稀釋劑潤濕粉末狀化合物的混合物來製備。

醫藥組成物的錠劑和其他固體劑型，諸如糖衣丸、膠囊(包括灑膠囊和明膠膠囊)、丸劑和顆粒，可視需要刻痕(scored)或製備有包衣(coatings)和殼，諸如腸溶包衣和其他在醫藥調配領域中已知的包衣。例如使用不同比例的羥基丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球，它們還可以被調配以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放。它們可以藉由例如通過細菌截留過濾器過濾，或藉由在使用前立即加入可溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式的殺菌劑來對它們進行殺菌。這些組成物也可以視需要包含遮光劑並且可以是它們僅或較佳地在胃腸道的某個部分中視需要以延遲方式釋放活性成分的組成物。可以使用的包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。如果合適的話，活性成分也可以與一或多種上述賦形劑一起呈微囊化形式。

用於口服投予的液體劑型包括醫藥上可接受的乳劑、用於重組的凍乾劑、微乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以包含本領域常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。

除了惰性稀釋劑外，口服組成物也可以包括助劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香料和防腐劑。

除活性化合物外，懸浮劑可含有助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及其混合物。

用於直腸、陰道或尿道投予的醫藥組成物的調配物可以作為栓劑提供，其可以藉由將一或多種活性化合物與一或多種合適的無刺激性賦形劑或載體混合來製備，該賦形劑或載體包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。

用於口腔投予的醫藥組成物的製劑可以以漱口水、口腔噴霧劑或口腔軟膏的形式存在。

替代地或額外地，組成物可被調配用於通過導管、支架、線或其他管腔內裝置遞送。經由此類裝置的遞送對於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸道可能特別有用。

適用於陰道投予的調配物也包括陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或含有本領域已知的合適載體的噴霧調配物。

用於局部或經皮投予的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與醫藥上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除了活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠還可以含有賦形劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷、膨潤土、矽酸、滑石粉和氧化鋅，或其混合物。

除了活性化合物之外，粉末和噴霧劑也可以包含賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可以包含常用的推進劑，諸如氯氟烴和揮發性未取代的烴，諸如丁烷和丙烷。

經皮貼劑具有向身體提供本發明化合物的受控遞送的附加優點。這種劑型可以藉由將活性化合物溶解或分散在適當的介質中來製備。吸收促進劑也可用於增加化合物穿過皮膚的通量。可以藉由提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制這種通量的速率。

眼科調配物、眼藥膏、粉末、溶液等也被認為在本發明的範圍內。例示性眼科調配物描述於美國公開號2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美國專利號6,583,124中，其內容以引用方式併入本文。如果需要，液體眼科調配物具有類似於淚液、房水或玻璃體液的性質或與這些流體相容。較佳的的投予途徑是局部投予(例如，局部投予，例如滴眼劑，或經由植入物投予)。

如本文所用，短語「腸胃外投予」和「非經腸投予」意指除腸內和局部投予以外的投予方式，通常經由注射，並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下腔、脊柱內和胸骨內注射和輸注。

適用於腸胃外投予的醫藥組成物包含一或多種活性化合物與一或多種醫藥上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末組合，其可在使用前重組為無菌可注射溶液或分散液，其中可能含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者的血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑。

可用於本發明的醫藥組成物的合適的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油，諸如橄欖油和可注射的有機酯，諸如油酸乙酯。適當的流動性可以例如藉由使用包衣材料諸如卵磷脂、在分散液的情況下藉由保持所需的粒度以及藉由使用界面活性劑來保持。

這些組成物也可以包含佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。藉由加入各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以確保防止微生物的作用。也可能需要在組成物中包括等滲劑，諸如糖、氯化鈉等。此外，可藉由包含延遲吸收的用劑諸如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射醫藥形式的吸收。

在某些情況下，為了延長藥物的作用，需要減緩藥物從皮下或肌肉注射中的吸收。這可以藉由使用水溶性差的結晶或無定形材料的液體懸浮液來實現。藥物的吸收速度取決於其溶解速度，而溶解速度又可能取決於晶體大小和晶體形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮在油載劑中來實現腸胃外投予藥物形式的延遲吸收。

藉由在可生物降解的聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主題化合物的微囊化基質來製備可注射的長效製劑(Injectable depot forms)。根據藥物與聚合物的比例，以及所使用的特定聚合物的性質，可以控製藥物的釋放速率。其他可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可以藉由將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備長效注射(Depot injectable)調配物。

為了用於本發明的方法，活性化合物可以本身或作為醫藥組成物給予，該醫藥組成物含有例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)的活性成分與醫藥上可接受的載劑組合。

引入方法也可以藉由可充電或可生物降解的裝置來提供。近年來，已經開發出各種緩釋聚合物裝置並在活體內進行測試，用於控制藥物的遞送，包括蛋白質生物藥物。多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)，包括可生物降解的和不可降解的聚合物，可用於在特定標靶位形成持續釋放化合物的植入物。

可以改變醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以獲得有效實現特定患者、組成物和投予方式的所需治療反應的活性成分的量，而不會對患者產生毒性。

選擇的劑量水平將取決於多種因素，包括特定化合物或所用化合物組合或其酯、鹽或醯胺的活性、投予途徑、投予時間、使用特定化合物的排出速率、治療的持續時間、與使用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料、被治療患者的年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況和病史，以及醫學領域中習知的類似因素。

具有本領域通常技術的醫師或獸醫可以輕易地決定和開出所需醫藥組成物的治療有效量。例如，醫師或獸醫可以低於所需的水平開始醫藥組成物或化合物的劑量，以達到所需的治療效果，並逐漸增加劑量直至達到所需的效果為止。「治療有效量」意指足以引起所需治療效果的化合物濃度。通常理解化合物的有效量將根據個體體重、性別、年齡和病史而變化。影響有效量的其他因素可包括但不限於個體病況的嚴重程度、所治療的病症、化合物的穩定性，以及(如果需要)與本發明化合物一起施用的另一種類型的治療劑。可以藉由多次投予來遞送更大的總劑量。決定功效和劑量的方法是本領域技術人員已知的(Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882，以引用方式併入本文)。

一般而言，本發明組成物及方法所用活性化合物的合適每日劑量會是產生治療效果的有效最低劑量的化合物量。此種有效劑量一般會視以上所述因素而定。

如果需要，活性化合物的每日有效劑量可以作為一、二、三、四、五、六或更多個亞劑量在全天以適當的間隔分開投予，視需要以單位劑型投予。在本發明的某些具體實例中，活性化合物可以每天投予兩次或三次。在較佳的具體實例中，活性化合物將每天投予一次。

某些具體實例中，給藥遵循3+3設計。傳統的3+3設計不需要對劑量毒性曲線進行建模，而無需對毒性隨劑量增加的細胞毒性藥物的經典假設進行建模。這種基於規則的設計以三名患者為一組進行；第一組以根據動物毒理學數據外推被認為是安全的起始劑量進行治療，隨後的組別以預先確定的遞增劑量水平進行治療。一些具體實例中，式I化合物的三個劑量範圍為口服約100 mg至約1000 mg，例如約200 mg至約800 mg，例如約400 mg至約700 mg，例如約100 mg至約400 mg，例如約500 mg至約1000 mg，並且進一步例如約500 mg至約600 mg。空腹服用時可每日服用3次，或飯後服用可每日服用2次。某些具體實例中，式I化合物的三個劑量範圍為每天兩次約400 mg至約800 mg，例如約400 mg至約700 mg，例如約500 mg至約800 mg，並且進一步例如約500 mg至約600 mg。某些較佳的具體實例中，每天兩次給藥大於約600 mg的劑量。

如果各組中的三名患者均未出現劑量限制性毒性，則另外三名患者將接受下一個更高劑量水平的治療。然而，如果前三名患者中的一名出現劑量限制性毒性，則另外三名患者將接受相同劑量水平的治療。劑量遞增持續到一組三至六名患者中至少有兩名患者出現劑量限制性毒性(即，≥約33%的患者在該劑量水平出現劑量限制性毒性)。II期試驗的推薦劑量通常定義為恰好低於此毒性劑量水平的劑量水平。

某些具體實例中，給藥方案可為約40 mg/m ²至約100 mg/m ²、諸如約50 mg/m ²至約80 mg/m ²、及進一步諸如約70 mg/m ²至約90 mg/m ²，藉由IV在4週週期進行3週。

某些具體實例中，本發明的化合物可以單獨使用或與另一種類型的治療劑聯合投予。如本文所用，短語「聯合投予」是指兩或多種不同治療化合物的任何投予形式，使得在投予第二種化合物時，先前投予的治療化合物在體內仍然有效(例如，兩種化合物同時對個體有效，這可能包括兩種化合物的協同作用)。例如，不同的治療化合物可以以相同的調配物或單獨的調配物同時或依次投予。某些具體實例中，不同的治療化合物可以在彼此間隔1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一周內投予。因此，接受這種治療的個體可以受益於不同治療化合物的聯合作用。

某些具體實例中，本發明化合物與一或多種另外的治療劑(例如一或多種另外的化療劑)的聯合投予相對於本發明化合物(例如式I)的每次單獨投予或一或多種另外的治療劑提供改善效果。某些具體實例中，聯合投予提供相加作用，其中相加作用是指單獨投予本發明的化合物和一或多種另外的治療劑的每種作用的總和。

本發明包括本發明化合物的醫藥上可接受的鹽在本發明的組成物和方法的用途。本發明化合物的鹽是在酸和化合物的鹼性基團，諸如胺基官能基團，或鹼和化合物的酸性基團，諸如羧基官能基團之間形成的。根據另一個具體實例，化合物是醫藥上可接受的酸加成鹽。

「醫藥上可接受的鹽」意指任何無毒鹽，其在投予於接受者時能夠直接或間接地提供本發明的化合物。「醫藥上可接受的抗衡離子」是鹽的離子部分，當投予接受者時從鹽中釋放時它是無毒的。

通常用於形成醫藥上可接受的鹽的酸包括無機酸，諸如二硫化氫(hydrogen bisulfide)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酒石酸氫鹽酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、甲酸、谷胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關的無機和有機酸。因此，此類醫藥上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、苯甲酸氯、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其他鹽。一個具體實例中，醫藥上可接受的酸加成鹽包括與無機酸諸如鹽酸和氫溴酸形成者，尤其是與有機酸如馬來酸形成者。

某些具體實例中，本發明的預期鹽包括但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。某些具體實例中，本發明的預期鹽包括但不限於L-精胺酸、苯胺、芐星、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、脫醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N -甲基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、鋰、L-賴胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)啉、哌、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯烷、鈉、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)和鋅鹽。某些具體實例中，本發明的預期鹽包括但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。

醫藥上可接受的酸加成鹽也可以各種溶劑化物存在，諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺等的溶劑化物。也可以製備此類溶劑化物的混合物。此類溶劑化物的來源可以來自結晶溶劑、製備或結晶溶劑中固有的或外來的此類溶劑。

潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗層劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在於組合物中。

醫藥上可接受的抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似者； (3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及類似者。

儘管現在將參考準備和方案來描述本揭示的具體實例，但是應理解，這些具體實例僅作為例示並且僅說明可以代表本揭示原則應用的許多可能的具體實施例。鑑於本揭示的利益，各種變化和修改對於本領域技術人員將是顯而易見的，並且被認為在所附申請專利範圍中進一步定義的本揭示的精神和範圍內。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語與本揭示所屬領域的通常技術人員通常理解的含義相同。儘管可以在實施或試驗中使用其他化合物或方法，但現在某些較佳方法描述於以下製備和方案的全文中。

許多合成方案用於生產本文所述的化合物。這些合成方案(參見以下方案)具有共同的相通處，並且可以替代地用於本文所述的化合物的合成。 實施例 一般方案 (I)所有取代基和冠詞的定義於一般描述中。

結合以下合成方案和方法可以更好地理解本揭示的化合物，這些合成方案和方法說明可以製備式(I)化合物的方法。本揭示的化合物可以藉由方案I至IX中說明的多種合成流程製備。方案 I-1

方案I-1的步驟1中，適當經取代的硝基苯 (I-1A)被溴化而形成溴化物 I-1B。中間體溴化物 I-1B可以經苯酚 I-1C縮合而得到中間體 I-1D(步驟2)。將硝基還原為胺(步驟3)以獲得 I-1E，引入碘(步驟4)而產生中間體 I-1F，該中間體與受保護的乙炔偶合而產生中間體 I-1G(步驟5)。 I-1G的環化(步驟6)產生關鍵的中間體 I-1H。經過適當吲哚的保護(例如，使用TsCl形成甲苯磺醯)成為 I-1I。式 I-1I化合物中C4處的溴可被官能化為R1(步驟8)以形成不同的偶合中間體 I-1J。中間體 I-1J轉化為脒 I-1K。方案 I-2

方案I-2中，經取代的碘化合物 I-2A與 I-2B偶合(步驟1)得到 I-2C。溴化(步驟2)得到溴酮 I-2D。 I-1K與 I-2D縮合(步驟3)得到咪唑 I-2E。除去保護基後，得到化合物 I-2F。方案 I-3

中間體 I-1H也可以如方案I-3所示製備。將適當經取代的甲基硝基苯 (I-3A)溴化(步驟1)，得到溴化物 I-3B。化合物 I-3B經苯酚 I-1C縮合(步驟2)得到I-3C。I-3C經DMF-DMA縮合(步驟3)得到 I-3D，可經環化(步驟4)得到 I-1H。方案 I-4

中間體 I-1H可以根據方案I-4製備。適當經取代的氯吡啶 I-4A與 I-1C縮合(步驟1)，得到 I-4B。硝基 I-4B的還原(步驟2)產生胺 I-4C。將碘引入 I-4C(步驟3)產生 I-4D。將 I-4D與受保護的乙炔偶合(步驟 4)以獲得 I-4E，經環化(步驟5)為中間體 I-1H。方案 I-5

中間體 I-1H(M = N)可以根據方案I-4合成。經取代的硝基苯 I-5A與 I-1C縮合(步驟1)以形成 I-5B。氟被胺取代得到 I-5C。硝基胺基苯 I-5C在一個步驟(步驟3)中被還原和環化，得到中間體 I-1H(M = N)。方案 II-1

方案II-1說明吡唑類似物 II-1H的製備。中間體 I-1J用甲基溴化鎂處理(步驟1)以獲得酮 II-1A。用肼處理酮 II-1A(步驟2)以形成吡唑 II-1B。適當經取代的碘化物 II-1C與3,3-二乙氧基丙-1-烯縮合(步驟3)得到 II-1D。酮 II-1D藉由還原(步驟4)官能化得到 II-1E(R ⁶= H)或藉由添加格氏試劑或鋰試劑得到 II-1E(R ⁶=烷基)。 II-1E的羥基可以轉化(步驟5)為溴化物 II-1F。

II-1F與 II-1B的偶合(步驟6)產生 II-1G。去除 II-1G的保護基團(步驟7)產生化合物 II-1H。方案 II-2

方案II-2說明用於合成化合物 II-2H的示例性路徑。原料 I-3A與 II-2A縮合(步驟1)以形成二芳基醚。按照方案I-2、步驟3和4中詳述的方案將二芳基醚轉化為吲哚 II-2B(步驟2)。溴化物 II-2B轉化(步驟3)為硼酸酯 II-2C。起始材料 II-2D被保護、溴化和去保護(步驟4)，得到吡唑溴化物 II-2E。吡唑溴化物 II-2E與溴化物 II-1F的偶合(步驟5)產生 II-2F。區域異構體通過管柱分離。硼酸酯 II-2C與吡唑 II-2F的縮合(步驟6)產生 II-2G。除去保護基後，得到化合物 II-2H。方案 III

唑化合物 III-D可以根據方案III合成。中間體 I-1J在鹼性條件下水解(步驟1)成酸 III-A。酸 III-A與溴化物 I-1K縮合(步驟2)以形成酯 III-B。脫水(步驟3)產生唑 III-C。 III-C的水解產生化合物 III-D。方案 IV

方案IV說明噻唑化合物 IV-C的製備。中間體 I-1J被轉化(步驟1)為硫基醯胺 IV-A。硫基醯胺 IV-A與中間體 I-1K的偶合(步驟2)得到 IV-B。除去 IV-B的保護基，產生化合物 IV-C。方案 V-1

方案V-1說明三唑化合物 V-1D的合成。中間體 I-1J與醯基肼 V-1A縮合(步驟1)，得到三唑 V-1B。中間體 V-1B與3,3-二乙氧基丙-1-烯縮合(步驟2)，得到中間體 V-1C。 V-1C的水解(步驟3)得到化合物 V-1D。

如果類似於 V-1B的碘化物中間體是從先前的環化反應中獲得的，則將 V-1B轉化為 V-1C(步驟2)的化學反應通常適用於方案I至IV。方案 V-2

三唑化合物 V-2D的區域異構體可以如方案V-2所示合成。在甲基化條件下，硫基醯胺 IV-1A被轉化(步驟1)為 V-2A。 V-2A在高溫下用甲酼肼環化(步驟2)得到三唑 V-2B。三唑 V-2B用中間體 II-1F烷基化(步驟3)以獲得 V-2C。去除 V-2C的保護基團產生化合物 V-2D。方案 VI

方案VI說明其中環狀側鏈被取代的化合物 VI-G的製備。酮原料 VI-A被羰基化(步驟1)成酯 VI-B。中間體 VI-B與硼酸偶合(步驟2)得到 VI-C。在羥基溴化(步驟3)之後，獲得溴醇VI-D。氧化(步驟4)得到 I-E。 VI-E與中間體 I-1K的縮合(步驟5)產生 VI-F。 VI-F的水解(步驟6)得到化合物 VI-G。方案 VII

方案VII說明經由環氧化物開環方法形成咪唑環。醇 VII-A被保護(步驟1)成酯 VII-B。硼烷加成至三鍵(步驟2)產生硼酸酯中間體 VII-C。硼酸酯 VII-C與溴化物 VII-D縮合(步驟3)得到 VII-E。 VII-E的水解和環氧化產生環氧化物 VII-F。如果此處使用手性催化，可以實現立體選擇性環氧化。醇 VII-F的氧化(步驟5)產生醛環氧化物 VII-G。咪唑環的形成是經由 VII-G的環氧化物開環和縮合(步驟6)產生 VII-H 而實現。 VII-H水解產生化合物VII-I。方案 VIII

方案VIII說明吡咯化合物 VIII-F的合成。在步驟1中，被保護的吡咯類似物 VIII-A可以藉由使用催化劑例如Pd(OAc) ₂與丙烯酸乙酯加熱偶合以獲得 VIII-B。中間體 VIII-B的雙鍵被還原，通常在氫化條件下得到 VIII-C。 VIII-C的溴化得到溴化物 VIII-D。使用例如Pd(dppf)Cl ₂作為催化劑加熱使 VIII-D與 II-2C縮合產生 VIII-E。 VIII-E的水解產生化合物 VIII-F。方案 IX

方案IX說明化合物 IX-G的合成。經取代的酸 IX-A被轉化(步驟1)為醯胺IX-B，其進一步被轉化(步驟2)為酮 IX-C。經由偶合反應(步驟3)置入側鏈，得到中間體 IX-D。中間體與 DMF-DMA縮合，然後環化(步驟4)而產生中間體 IX-E。 IX-E與 II-2B的偶合得到酯 IX-F。水解得到化合物 IX-G。 分析程序

用Bruker AC 400 MHz儀器記錄 ¹ H NMR 光譜。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)為單位，偶合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。

LC-MS 光譜得自用於液相色譜部分的UPLC AcquityWaters裝置，與偶合的質譜儀ZMD。此系統由MassLynx v4.1軟體進行先導。在220 nm的UV中進行檢測。

用於液相色譜部分的操作條件如下：管柱：Assentis Express C ₁₈50x2.1 mm，2.7µ supelco 沖提液：通道A：H ₂O + 0.02% TFA；通道B：CH ₃CN + 0.014% TFA；梯度：T ₀min：2%B、T ₁min：98%B、T _1.3min：98%B、T _1.33min：2%B、T _1.5min：注射後；流量：1 mL/min；溫度：55°C。 SQD：ESI+ 30V UV：220 nm 注射：0. 2µl。 中間體 的製備 中間體 1 5-((4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(3-胺基-2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體1B，2.4 g，7.8 mmol)、氯化銨(4.2 g，7.8 mmol)於甲酸(20 mL)及異丙醇(20 mL)中的溶液加入鐵粉(4.30 g，77.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。合併的萃取物用水(100 mL)和鹽水(80 mL)洗滌。然後將溶液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到黃色固體的標題化合物(1.8 g，80%)。MS：290 m/z[M+H] ⁺。 中間體 1A 2- 氟 -5-(2,3,6- 三氟 -4- 硝基苯氧基 ) 苯甲腈

對1,2,3,4-四氟-5-硝基苯(2 g，10.2 mmol)和2-氟-5-羥基苯甲腈(1.4 g, 10.2 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液加入碳酸鉀(3 g，21.6 mmol)並在室溫下攪拌1小時。將混合物用水(40 mL)稀釋並用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。合併的萃取物用水(40 mL)和鹽水(20 L)洗滌，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到為白色固體的標題化合物(2.2 g，70%)。 ¹H NMR (400 MHz，CDCl ₃) δ 7.83-7.92 (m，1H)、7.26-7.33 (m，2H)、7.24 (d， J= 3.6Hz，1H) ppm。MS：313 m/z[M+H] ⁺。 中間體 1B 5-(3- 胺基 -2,6- 二氟 -4- 硝基苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對2-氟-5-(2,3,6-三氟-4-硝基苯氧基)苯甲腈(3.00 g, 9.61 mmol)和三乙胺(4.1 mL, 29 mmol)在DMF(30 mL)中的攪拌溶液加入碳酸銨(1.10 g，11.4 mmol)。在室溫下4小時後，將混合物用水(1 x 100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 90 mL)萃取。合併的萃取物用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 80 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。得到黃色固體的粗產物(2.40 g，81%)。MS：310 m/z[M+H] ⁺。 中間體 2 5-((4- 溴 -6,7- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(4-胺基-2-溴-5,6-二氟-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體2E，700 mg，1.6 mmol)於DMF(7 mL)中的溶液加入CuI (608 mg，3.2 mmol)並在手套箱中於100 ºC攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體的標題化合物(362 mg，62%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H) ppm。 中間體 2A 1- 溴 -2,3,4- 三氟 -5- 硝基苯

對1,2,3-三氟-4-硝基苯(30 g, 169.5 mmol)於濃硫酸(150 mL)中的溶液在0 ºC加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(24 g, 84.7 mmol)並在室溫下攪拌過夜。將混合物緩慢小心地加入冰水(600 g冰和100 mL水)中以保持溫度低於30ºC，並用庚烷(300 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠(庚烷)快速層析純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(32g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H) ppm。 中間體 2B 5-(6- 溴 -2,3- 二氟 -4- 硝基苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

在室溫下對1-溴-2,3,4-三氟-5-硝基苯(中間體2A，32 g，125.5 mmol)於DMF(250 mL)中的溶液加入2-氟-5-羥基苯甲腈(18.9 g，138.0 mmol)和碳酸鉀(26 g, 1.5 mmol)並攪拌1小時。將反應混合物用水(300 mL)稀釋並用乙酸乙酯(250 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體標題化合物(15g，30%)。MS：373、375 m/z [M+H]+。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H) ppm。 中間體 2C 5-(4- 胺基 -6- 溴 -2,3- 二氟苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對 5-(6-溴-2,3-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體2B, 5 g, 13.4 mmol) 在乙醇 (100 mL)和水(30 mL)中的溶液加入鐵粉(3 g，53.6 mmol)和氯化銨(5.8 g，107.5 mmol)。將反應混合物在 80 ºC下攪拌4小時，冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。將殘餘物經由矽膠快速層析純化(庚烷/乙酸乙酯，v/v，10/1)，得到為黃色固體的標題化合物(3g，65%)。MS： 343、345 m/z[M+H] ⁺。 中間體 2D 5-(4- 胺基 -2- 溴 -5,6- 二氟 -3- 碘苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

將混合物在室溫攪拌3小時，用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷，v/v，2/1)，得到為黃色固體的標題化合物(8.2g，89%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.18 (m, 2H), 7.03-7.04 (m, 1H), 4.56 (s, 2H) ppm。MS：469、471 m/z [M+H] ⁺。 中間體 2E 5-(4- 胺基 -2- 溴 -5,6- 二氟 -3-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(4-胺基-2-溴-5,6-二氟-3-碘苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體2D，8.1 g，17.3 mmol)於DMF(200 mL)中的溶液加入三甲基矽基乙炔(3.4 g，34.6 mmol)、Pd(Ph ₃P) ₂Cl ₂(1.2 g，1.7 mmol)、CuI (323 mg，1.7 mmol)及三乙胺(3.5 g，34.6 mmol)。將反應混合物在氮氣下於30 ºC攪拌3小時，用水(300 mL)稀釋並用乙酸乙酯(250 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷，v/v，8/1)，得到為黃色固體的標題化合物(5g，64)。MS：439、441 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體2所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	LCMS ( m/z)
2-1		5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯	322 [M+H] ⁺

中間體 3 2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對2-氟-5-(2,3,6-三氟-4-硝基苯氧基)苯甲腈(中間體1A, 5 g, 16 mmol)在THF(50 mL)中的攪拌溶液中加入乙烯基溴化鎂(100 mL, 100 mmol，1M的THF溶液)。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，用水淬滅並用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將有機相用水(100 mL x 3)和鹽水(50 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到殘餘物，藉由矽膠快速層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v, 5/1)得到為白色固體的標題化合物(700 mg, 14%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H) ppm. MS: 307 m/z[M+H] ⁺。 中間體 4 5-((6,7- 二氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

將5-(4-胺基-2,3-二氟-6-甲基-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體4D，1.4 g，3.74 mmol)及碘化銅(I)(1.4 g，7.48 mmol)的混合物於DMF(15 mL)中在手套箱中於100 ºC加熱過夜。過濾除去不溶物，濾液用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。有機相用鹽水(20 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，4/1)得到為黃色固體的標題化合物(800 mg，71%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.68 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 2.35 (s, 3H) ppm。 中間體 4A 5-(2,3- 二氟 -6- 甲基 -4- 硝基苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

在氮氣氣氛下，對5-(6-溴-2,3-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體2B 7.1 g, 19 mmol)在二 (60 mL)和水(20 mL)中的溶液加入碳酸氫鈉(4.03 g, 38 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(1.39 g, 1.9 mmol) 和甲基硼酸(5.7 g, 95.0 mmol)。將反應混合物在 80 ºC下攪拌 4小時，過濾除去不溶物。濾液用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(40 mL×2)、鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，20/1)，得到為黃色固體的標題化合物(1.9g，33%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.90 (dd, J= 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm。 中間體 4B 5-(4- 胺基 -2,3- 二氟 -6- 甲基苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(2,3-二氟-6-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體4A, 1.9 g, 6.16 mmol)在乙醇(30 mL)和水(10 mL)中的溶液加入氯化銨(2.66 g，49.3 mmol)和鐵粉(1.38 g，24.6 mmol)。將反應混合物在70 ºC下攪拌4小時。藉由抽吸除去不溶物。濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(30 mL x 2)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(1.54g，90%)。MS: 279 m/z[M+H] ⁺。 中間體 4C 5-(4- 胺基 -2,3- 二氟 -5- 碘 -6- 甲基 苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

5-(4-胺基-2,3-二氟-6-甲基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體4B, 1.54 g, 5.54 mmol)和NIS (1.24 g, 5.54 mmol)在乙酸(20 mL)中的混合物在30 ºC下攪拌1小時。將反應用水(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水(20 mL x 3)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，20/1)，得到為黃色固體的標題化合物(2 g，90%)。MS：405 m/z[M+H] ⁺。 中間體 4D 5-(4- 胺基 -2,3- 二氟 -6- 甲基 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(4-胺基-2,3-二氟-5-碘-6-甲基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體4C, 2 g, 4.96 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液加入Pd(dppf) )Cl ₂(366 mg, 0.5 mmol)、CuI (95 mg, 0.50 mmol)、三乙胺(1.4 mL, 9.92 mmol)和乙炔基三甲基矽烷(729 mg, 7.44 mmol)。在氮氣氛下，反應混合物在30°C下攪拌3小時。用水(30 mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機相用水和鹽水(10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，4/1)，得到為黃色固體的標題化合物(1.4 g，76%)。MS：375 m/z[M+H] ⁺。 中間體 5 2- 氟 -5-((4-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對5-(4-胺基-3-乙炔基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體5D, 338 mg, 1.06 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液加入CuI (301 mg, 1.58 mmol)並在氮氣氣氛下於100℃攪拌30小時。將反應混合物過濾，濃縮，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，2/1)，得到為固體的標題化合物(498 mg，79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 7.59-7.62 (d, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H) ppm。MS：321 m/z[M+H] ⁺。 中間體 5A 1,3- 二氟 -4- 硝基 -2-( 三氟甲基 ) 苯

在50 ℃下對濃硝酸(35 g)和濃硫酸(70 g)的攪拌混合物中滴加1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(23 g，126 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌1小時，冷卻至室溫並倒入500 g冰上。混合物用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(23g，79%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.56-8.62 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H) ppm。 中間體 5B ((3- 氟 -6- 硝基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷

在0℃和氮氣氣氛下，對1,3-二氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(中間體5A, 7.9 g, 3.47 mmol)在THF (100 mL)中的溶液滴加乙炔基三甲基矽烷(4.09 g, 4.17 mmol)和雙(三甲基甲矽基)醯胺鈉(20.8 mL, 4.17 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用水(250 mL)淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，4/1)，得到為黃色油的((3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(1.46 g，14%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.04-8.07 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 0.29 (s, 9H) ppm。也得到黃色固體的2-乙炔基-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯 (2.4 g, 29%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.07-8.10 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 3.88 (s, 1H) ppm。 中間體 5C 5-(3- 乙炔基 -4- 硝基 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對((3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(中間體5B, 0.5 g, 1.63 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液加入2-氟-5-羥基苯甲腈(336 mg，2.45 mmol)和碳酸鉀(336 mg，2.45 mmol)並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(849 mg，67%)。MS: 351 m/z[M+H] ⁺。 中間體 5D 5-(4- 胺基 -3- 乙炔基 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(3-乙炔基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體5C, 849 mg, 2.42 mmol)在1:1的甲醇和水(16 mL)混合物中的溶液加入鐵粉(679 mg，12.1 mmol)和氯化銨(19.4 mg，19.4 mmol)。將反應混合物在60℃攪拌2小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。濾餅用二氯甲烷(5×30 mL)洗滌。將合併的二氯甲烷洗滌液和濾液用鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到為油狀物的標題化合物(630 mg，81%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.15-7.17 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 4.59 (br s, 2 H), 3.78 (s, 1H) ppm. MS: 321 m/z[M+H] ⁺。 中間體 6 5-((4- 溴 -6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(中間體6B, 124 g, 336 mmol)於DMF(1 L)中的溶液加入DMF-DMA (160 g, 1.34 mol, 178 mL)，在100 °C攪拌溶液6小時。將六批此反應(總共使用744 g 5-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈)合併，冷卻至室溫，倒入冰水中(20 L)並用乙酸乙酯(8 L x 2) 萃取。合併的有機萃取物用水(10 L)、鹽水(10 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黑色油狀物的(E)-5-(2-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙烯基))-6-氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(786 g, 92%)。 ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.44 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H) ppm。

對上述(E)-5-(2-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙烯基)-6-氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈(100 g，236 mmol)於乙酸(800 mL)和甲苯(800 mL)中的溶液加入矽膠(42.5 g，707 mmol)。使反應升溫至50℃並分批加入鐵粉(132 g，2.4 mol)。將懸浮液在100℃攪拌12小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並用乙酸乙酯(5 L)沖洗。濾液用水(10 L)稀釋並用乙酸乙酯(5 L×2)萃取。合併的有機萃取物用水(10 L)和鹽水(10 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到深棕色油狀物。油狀物藉由矽膠快速層析純化(1-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)。進行三批該反應(總共使用300 g 5-(2-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙烯基)-6-氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈)得到為白色固體的標題化合物(200 g，81%)。 ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.95-7.09 (m, 1H), 6.55 (t, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。 中間體 6A 3- 溴 -1,2- 二氟 -4- 甲基 -5- 硝基苯

對1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(150 g, 866 mmol)於三氟乙酸(800 mL)中的溶液加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(136 g, 476 mmol)和濃硫酸(200 mL)。將溶液在25°C攪拌10小時。將三批反應懸浮液(總共450 g 1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯)合併，倒入冰水(5 L)中攪拌15分鐘，用石油醚(4 L×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(5 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得油狀物藉由矽膠快速層析純化(100%石油醚)，得到為黃色油狀物的標題化合物(417g，64%)。 ¹H NMR (400 MHz CDCl ₃) δ 7.68 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H) ppm。 中間體 6B 5-(2- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -4- 硝基苯氧基 )-2- 氟苯甲腈

對3-溴-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(中間體6A, 207 g, 820 mmol)在DMF(1 L)中的溶液加入2-氟-5-羥基苯甲腈(118 g, 861 mmol)和碳酸鉀(227 g, 1.6 mol)。將懸浮液在100°C攪拌1小時。將兩批反應混合物(總共414 g 3-溴-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯)合併，冷卻，倒入冰水(7 L)中，用乙酸乙酯萃取(3 L x 2)。合併的有機萃取物用水(5 L)和鹽水(3 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(585 g，97%)。粗產物無需進一步純化即可使用。 ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.01-7.02 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。

使用中間體6所述程序製備下列中間體

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
6-1		2-氟-5-((4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		271
6-2		3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 7.52-7.44 (m,2H),7.42-7.40 (m,1H),7.31 (d, J= 8.4Hz,1H),7.21-7.20 (m,1H),7.14-7.11 (m,1H),6.81 (d, J= 8.8Hz,1H),6.52-6.51 (m,1H),2.26 (s,3H) ppm.	249
6-3		3-((4-溴-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	(400 MHz,CDCl ₃) δ 8.50 (s,1H),7.40-7.32 (m,3H),7.29 (d, J= 7.6Hz,1H),7.17 (dd, J= 8.0,2.4Hz,1H),7.08-7.06 (m,1H),6.95 (d, J= 8.8Hz,1H),6.65-6.40 (m,1H) ppm.	313,315
6-4		3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		331,333
6-5		5-(3-溴苯氧基)-4-甲基-1H-吲哚	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 7.41-7.39 (m,1H),7.30 (d, J= 8.4Hz,1H),7.27-7.23 (m,1H),7.18-7.16 (m,1H),6.91-6.90 (m,1H),6.84-6.79 (m,2H),6.51-6.50 (m,1H),2.26 (s,3H) ppm.	302,304
6-6		5-(3-溴苯氧基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯		346,348
6-7		5-(3-溴-4-氟苯氧基)-6-氟-4-甲基-1H-吲哚	(400 MHz,CDCl ₃) δ 8.29 (s,1H),7.30-7.23 (m,1H),7.08 (d, J= 10.0Hz,1H),7.04-6.99 (m,2H),6.84-6.77 (m,1H),6.57 (s,1H),2.39 (s,3H) ppm.
6-8		2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	(400 MHz,CDCl ₃) δ 8.28 (s,1H),7.27 (s,1H),7.20-7.07 (m,3H),6.98 (dd, J= 4. 8,2.8Hz,1H),6.58 (s,1H),2.39 (s,3H) ppm.	285
6-9		5-(3-氰基苯氧基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯		293
6-10		2-氟-5-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		267
6-11		2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲酯		318
6-12		5-(3-溴苯氧基)-6-氟-4-甲基-1H-吲哚		320,322
6-13		3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲酯		282
6-14		3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		271

中間體 7 5-((4- 溴 -6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在室溫下，對5-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體6, 72 g, 264 mmol)於DMF (500 mL)中的溶液小心加入氫化鈉(12.7 g, 317 mmol, 60%純度)。將反應混合物攪拌30分鐘，然後分批加入4-甲基苯磺醯氯(47.2 g，247 mmol)並繼續攪拌9.5小時。將反應用水(3 L)淬滅並用乙酸乙酯(2 L x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(2 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(144 g)。 ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 7.86 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm。

使用中間體7所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
7-1		3-((4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	(400 MHz,CDCl ₃) δ.97 (d,, J= 8.8Hz,1H),7.80 (d, J= 8.2Hz,2H),7.70 (d, J= 3.6Hz,1H),7.42-7.26 (m,4H),7.16-7.12 (m,1H),7.06-7.03 (m,2H),6.77 (d, J= 3.6Hz,1H),2.39 (s,3H) ppm.	467,469
7-2		3-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		485,487
7-3		5-(3-溴苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚		456,458
7-4		5-(3-溴苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯		500, 502
7-5		5-(3-溴-4-氟苯氧基)-6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚	(400 MHz,CDCl ₃) 7.79 (d,2H),7.71 (d,1H),7.59 (d,1H),7.29 (m,2H),6.96- 6.03 (m,2H),6.73- 6.33 (m,1H),6.66 (d,1H),2.39 (s,3H),2.30 (s,3H) ppm.
7-6		5-((4-溴-6,7-二氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.91-7.90 (d, J= 4Hz,1H),7.88-7.87 (d, J= 4Hz,1H),7.36-7.34 (d, J= 8Hz,2H),7.17-7.15 (m,3H),7.01-7.00 (m,1H),6.78-6.77 (m,1H),2.43 (s,3H) ppm.
7-7		2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	(400 MHz,CDCl ₃) δ 7.80 (d, J= 8.3Hz,2H),7.72 (d, J= 10.4Hz,1H),7.61 (d, J= 3.7Hz,1H),7.29 (d, J= 8.1Hz,2H),7.14-7.10 (m,2H),6.93 (d, J= 4.1Hz,1H),6.67 (d, J= 3.7Hz,1H),2.39 (s,3H),2.30 (s,3H) ppm.	461 m/z[M+Na] ⁺.
7-8		2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈		425
7-9		6-氟-5-(3-碘苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚	(400 MHz,CDCl ₃) δ 7.22 (m,3H),7.62 (d, J= 3.6Hz,1H),7.36 (d, J= 8.0Hz,1H),7.30 (d, J= 8.0Hz,2H),7.19 (s,1H),7.00-6.96 (m,1H),6.87 (d, J= 3.6Hz,1H),6.80-6.78 (m,1H),2.39 (s,3H),2.38 (s,3H) ppm

中間體 8 2- 氟 -5-((6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -4- 乙烯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對5-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體7，5.25 g，10.5 mmol)於二 (120 mL)及水(40 mL)中的懸浮液加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(dioxaborolane)(3.2 g，21 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(384 mg，0.5 mmol)及碳酸銫(6.8 g，21 mmol)。將反應混合物在100℃攪拌過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷，v/v，2/1)，得到為黃色固體的標題化合物(4g，85%)。MS：473 m/z[M+Na] ⁺。

使用中間體8所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
8-1		3-((1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	415
8-2		3-((4-環丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	275
8-3		5-((4-環丙基-6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	329

中間體 9 2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲胺基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

在0 ^oC對2-氟-5-((6-氟-1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體8，4.6 g，10.2 mmol)於THF(90 mL)中的溶液加入2,6-二甲基砒啶(1.1 g，10.2 mmol)及四氧化鋨(2 mL，水中飽和)。將反應混合物攪拌3分鐘並加入高碘酸鈉(8.8 g，4.0 mmol)在水(30 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用2 M鹽酸(100 mL)酸化並用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1)，得到為黃色固體的標題化合物(3.5g，75%)。MS：453 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體9所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
9-1		2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	299

中間體 10 5-((4-(2,2- 二氟乙基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體10B, 1.38 g, 2.83 mmol)和碳酸鉀(1.17 g，8.48 mmol)的混合物在甲醇(15 mL)中於80 ºC的微波反應器中攪拌45分鐘。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-50%二氯甲烷/石油醚)，得到為白色固體的5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基) -2-氟苯甲腈(0.65 g，69%)。MS：335 m/z[M+H] ⁺。 中間體 10A 5-((4-(2,2- 二氟乙烯基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體9，2.5 g，5.53 mmol)、氯二氟乙酸鈉(2.52 g, 5.53 mmol)和三苯基膦(1.45 g, 5.53 mmol)在DMF(25 mL)中的溶液在90 °C下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(30 mL)中並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-50%二氯甲烷的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(1.5g，56%)。MS: 509 m/z[M+Na] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.80-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.95-6.96 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm。 中間體 10B 5-((4-(2,2- 二氟乙基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-((4-(2,2-二氟乙烯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體10A, 1.5 g, 3.09 mmol)在乙酸乙酯(25 mL)中的脫氣溶液加入Pd/C(0.2g)。將反應混合物在氫氣球下在室溫下攪拌45分鐘，過濾並濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-50%二氯甲烷的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(1.38g，92%)。MS: 511 m/z[M+Na] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.81-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.78-6.09 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm。 中間體 11 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(2,2,2- 三 氟乙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析(0-20%乙酸乙酯的石油溶液)純化，得到為白色泡沫的標題化合物(80 mg, 72%)。MS: 353 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.37 (br, 1H), 7.33 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 4.0 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.69 (m, 2H) ppm。 中間體 11A 2- 氟 -5-((6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -4-(2,2,2- 三 氟乙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

5-((4-(2,2-二氟乙烯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體10A, 250 mg, 0.51 mmol)、在DMF(5 mL)中的氟化鉀(90 mg , 1.54 mmol)及5滴水的混合物用氮氣脫氣，並在70 ºC下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色泡沫狀物的標題化合物(160mg，66%)。MS: 507 m/z[M+H] ⁺, 529 m/z[M+Na] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.89 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.13- 7.15 (m, 2H), 7.00- 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J= 4 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm。 中間體 12 5-((4- 氯 -6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

將5-(3-溴-4-氟苯氧基)-4-氯-6-氟-1H-吲哚(中間體12C, 108 mg, 0.3 mmol)、Zn(CN) ₂(70 mg, 0.6 mmol)、Zn(2 mg, 0.03 mmol)、DMF(2 mL)及Pd(dppf)Cl ₂(50 mg, 0.06 mmol)加入2 mL微波小瓶中，用氮氣吹掃並在微波反應器中在160 ^oC 下加熱1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，用水(15 mL x 2)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(58mg, 64%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.82 (t, 1H) ppm。 中間體 12A 3- 氯 -1,2- 二氟 -4- 甲基 -5- 硝基苯

將含有3-溴-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(中間體6A，0.5 g，2 mmol)、CuCl(1.2 g，12 mmol)和DMF(5 mL)的20 mL微波管在160 ºC的微波反應器中加熱1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後過濾。將濾液用水(30 mL)和鹽水(25 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油狀的3-氯-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(0.4 g，96%)。MS：208 m/z[M+H] ⁺。 中間體 12B 2-(3- 溴 -4- 氟苯氧基 )-3- 氯 -1- 氟 -4- 甲基 -5- 硝基苯

對3-氯-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(中間體12A，0.39 g，1.9 mmol)和3-溴-4-氟苯酚(0.4 g，2.1 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液加入碳酸銫(1.24 g，3.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(75 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的萃取物用水(20mL)、鹽水(15mL)洗滌並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-2%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.57g，80%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.71 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) ppm。 中間體 12C 5-(3- 溴 -4- 氟苯氧基 )-4- 氯 -6- 氟 -1H- 吲哚

對2-(3-溴-4-氟苯氧基)-3-氯-1-氟-4-甲基-5-硝基苯(中間體12B, 0.26 g, 0.7 mmol)於DMF(10 mL)中的溶液加入DMF-DMA (0.92 mL, 7 mmol)。將反應混合物在100ºC攪拌3小時並濃縮至乾。將所得殘餘物溶解在乙酸(10mL)和甲苯(10 mL)中並加入鐵粉(0.39 g，7 mmol)。將混合物在100ºC攪拌過夜，冷卻至室溫，通過矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(50 mL)中，用水(30 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1至4/1)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(120mg，48%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.34 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.68 (t, 1H) ppm。 中間體 13 2-(3- 溴 -2- 氰基苯基 ) 乙酸

對2-(3-溴-2-氰基苯基)丙二酸二乙酯(中間體13A, 23 g, 67.6 mmol)在甲醇(100 mL)及水(100 mL)的中溶液加入氫氧化鈉(27 g, 676 mmol)。將反應混合物在室溫下及N ₂下攪拌過夜，濃縮以除去甲醇並用乙酸乙酯(50 mL)萃取以除去任何中性雜質。水層用6 N HCl酸化至pH～2並用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)純化，得到為黃色固體的標題化合物(12.8g，78%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H) ppm。 中間體 13A 2-(3- 溴 -2- 氰基苯基 ) 丙二酸 二乙酯

對2-溴-6-氟苯甲腈(20 g, 100 mmol)在DMSO(100 mL)中的溶液加入碳酸銫(66 g, 200 mmol)和丙二酸二乙酯(32 g, 200 mmol)。將反應混合物在N ₂下於100 ºC加熱4小時，用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(24g，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.67 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.28-4.24 (m, 4H), 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 6H) ppm。 中間體 14 3-((4- 乙烯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

3-((1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體8-1, 3 g, 7.25 mmol)及碳酸鉀(3 g, 21.74 mmol)在甲醇(30 mL)中的混合物)回流1.5小時，冷卻至室溫並濃縮。所得殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1-5/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(1.4g，74%)。MS： 261 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體14所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
14-1		2-氟-5-((6-氟-4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	297

中間體 15 3-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體6-4, 600 mg, 1.82 mmol)、甲基硼酸(1.1 g, 18.2 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(300 mg, 0.46 mmol)和碳酸氫鈉(460 mg, 5.45 mmol)在二 (50 mL)和水(10 mL)中的混合物在80 °C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(10 mL x 3)和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗混合物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷，v/v，1:1)，得到為白色固體的標題化合物(360 mg，74%)。MS：267 m/z[M+H] ⁺。 中間體 16 3-((6- 氟 -4-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體16A, 1.6 g, 3.27 mmol)於THF(20 mL)中的溶液加入加入四丁基氟化銨(1M的THF溶液，13.1 mL，13.1 mmol)。將反應混合物在40 ºC攪拌16小時，用飽和氯化銨水溶液(40 mL)淬滅並用乙酸乙酯(80 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(二氯甲烷/甲醇，v/v，20/1)，得到為黃色固體的標題化合物(636 mg，58%)。MS：336 m/z[M+H] ⁺。 中間體 16A 3-((6- 氟 -4-( 噻唑 -2- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

3-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-2, 2 g, 4.12 mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)噻唑(3.08 g, 8.24 mmol)及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(579 mg, 0.82 mmol)於DMF(20 mL)的混合物在氮氣氛下於100°C攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(150 mL)、鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，10/1/1)，得到為黃色固體的標題化合物(1.3g，65%)。MS：490 m/z[M+H] ⁺。 中間體 17 2- 氟 -5-((6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

在手套箱中對5-((5-胺基-3-氟-6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體17D, 450 mg, 1.31 mmol)於DMF(6 mL)中的溶液加入5-((5-CuI (499 mg, 2.62 mmol)並在100 ^oC下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0 ^oC，倒入水(50 mL)中，用3:1的乙酸乙酯和THF(100 mL)混合物稀釋，通過矽藻土墊過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL x 2)洗滌。合併的濾液用水和鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/2)，得到標題化合物(180 mg，53%)。MS：272 m/z[M+H] ⁺。 中間體 17A 2- 氟 -5-((3- 氟 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對2-氯-3-氟-5-硝基吡啶 (2.28 g, 13.0 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液加入2-氟-5-羥基苯甲腈(1.77 g, 13 mmol)和碳酸鉀(3.59 g , 26 mmol)。將反應混合物在100 ºC下攪拌2小時，冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)純化，得到為黃色固體的標題化合物(1.84 g，52%)。MS: 278 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 5.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.69 (t, J= 9.0 Hz, 1H) ppm。 中間體 17B 5-((5- 胺基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對2-氟-5-((3-氟-5-硝基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體17A，1.84 g，6.6 mmol)在30mL乙醇/水(v/v，1/1)中的溶液加入鐵粉(1.49 g，26.6 mmol)和氯化銨(2.8 g，52.8 mmol)。將反應混合物在80°C攪拌4小時，冷卻至室溫，用水(30 mL)和乙酸乙酯(100 mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾，濾餅用THF/乙酸乙酯( v,v, 1/2, 50 ml x 4)洗滌。濾液用鹽水(100 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(1.6g，97%)，無需進一步純化直接用於下一步驟。MS: 248 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.67 (dd, J= 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 12.2, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H) ppm。 中間體 17C 5-((5- 胺基 -3- 氟 -6- 碘吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在10 ^oC以下，對5-((5-胺基-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體17B, 1 g, 4 mmol)於乙酸(10 mL)中的溶液加入NIS (910 mg, 4 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，再次用鹽水(30 mL)、飽和碳酸氫鈉(30 mL x 3)和鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的40-60%乙酸乙酯)，得到為黃色固體的標題化合物(1.2g，80%)。MS: 374.0 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.75 (dd, J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.10 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H) ppm。 中間體 17D 5-((5- 胺基 -3- 氟 -6-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

5-((5-胺基-3-氟-6-碘吡啶-2-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體17C, 750 mg, 2 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(235 mg, 2.4 mmol)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(140 mg, 0.2 mmol)、CuI(38 mg, 0.2 mmol)及三乙胺(0.5 Ml, 3.6 mmol)於DMF(6 mL)中的溶液在30 ^oC下攪拌3小時，冷卻至0 ^oC，倒入冰水(50 mL)中並用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(60 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(450mg，65%)。MS: 344 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.75 (dd, J= 5.1, 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 0.22 (s, 9H) ppm。 中間體 18 5-((4-( 二氟甲基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-((4-(二氟甲基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體18A, 580 mg, 1.22 mmol)於THF(5 mL)中的溶液加入四丁基氟化銨(1M的THF溶液, 6.2 mL)。將反應混合物回流1小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的20-50%乙酸乙酯)，得到為白色固體的標題化合物(320mg，82%)。MS：321 m/z[M+H] ⁺。 中間體 18A 5-((4-( 二氟甲基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在0 ^oC對2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體9, 700 mg, 1.55 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中的溶液加入DAST (1.25 g, 7.74 mmol)。將混合物攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉將pH調節至～8並用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取。將合併的有機萃取物乾燥、過濾並蒸發。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為白色固體的標題化合物(680 mg, 92%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.02 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.97-7.16 (m, 5H), 2.406 (s, 3H) ppm。 中間體 19 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(S- 甲基 磺亞胺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

將N-((5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲基)(側氧基)-6-亞硫烷)-2,2,2-三氟乙醯胺(中間體19B, 570 mg, 0.95 mmol)溶於四丁基氟化銨(1M in THF, 15 mL)。將反應混合物在70 ºC攪拌4小時，用乙酸乙酯(50 mL) 稀釋，用水(30 mL x 2)和鹽水(20 mL x 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物(240mg，73%)。MS: 348 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.70 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 4.7, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (s, 1H) ppm。 中間體 19A 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C, 1.1 g, 2.34 mmol)於THF(18 mL)中的溶液加入乙酸(6 mL)，然後加入過氧化氫溶液(30%在水中, 2.66 g, 23.4 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在40℃攪拌兩天。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(30 mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)和鹽水(20 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物(803 mg, 70%)。MS：487 m/z[M+H] ⁺。 中間體 19B N-((5-(3- 氰基 -4- 氟苯氧基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -4- 基 )( 甲基 )( 側氧基 )-l6- 亞硫烷 )-2,2,2- 三氟乙醯胺

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體19A, 833 mg, 1.7 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中的溶液加入CF ₃CONH ₂(386 mg, 3.42 mmol)、MgO(274 mg, 6.84 mmol)、PhI(OAc) ₄(1.13 g, 2.57 mmol)及Rh ₂(OAc) ₄(76 mg, 171 µmol)。將反應混合物在室溫攪拌過週末，過濾並用二氯甲烷(10 mL x 2)沖洗。將濾液濃縮並藉由快速矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化所得殘餘物，得到固體形式的標題化合物(380 mg, 35%)並回收起始材料2-氟-5-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(380 mg, 46%)。MS: 598 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.25 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.49 (dd, J= 3.8, 0.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.02 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) ppm。 中間體 20 3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體20A, 2.32 g, 8.85 mmol)於甲醇(20 mL)中溶液的加入硼氫化鈉(1.01 g, 26.6 mmol)。將反應混合物在25 ºC下攪拌2小時，用飽和氯化銨(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯，v/v，2/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(2.16 g，76 %，來自2個步驟)。MS：263 m/z[M-H] ^-。 中間體 20A 3-((4- 甲胺基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體14, 2.8 g, 10.8 mmol)於THF(30 mL)及水(10 mL)中的溶液加入四氧化鋨( 0.5 mL)、高碘酸鈉(6.91 g, 32.3 mmol)。將反應混合物在 25 ºC攪拌2小時，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到，為棕色油狀物的標題化合物(2.32 g，粗製)，直接用於下一步驟。MS：263 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體20所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
20-1		2-氟-5-((6-氟-4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	301

中間體 21 3-(3-(3- 溴 -2- 側氧基 丙基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

對2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)乙酸(中間體21B, 1.4 g, 6.3 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液加入草醯氯(2 mL, 25.2 mmol)，然後1滴DMF。將反應混合物在室溫攪拌3小時並濃縮。對殘餘物加入30 mL庚烷並再次蒸發以除去任何殘餘草醯氯。將所得殘餘物溶解在THF和乙腈(10 mL)的1:1混合物中，冷卻至0°C。在10分鐘內滴加三甲基甲矽基重氮甲烷(2 M，12.6 mL，25.2 mmol)。添加完成後，使混合物升溫至室溫過夜。溶劑蒸發並將殘餘物溶解在5 mL二氯甲烷中並冷卻至0°C。在10分鐘內滴加溴化氫的乙酸溶液(2.3 g, 1.49 g/mL, 28.3 mmol)(注意有劇烈的氣體散出)，再攪拌30分鐘，然後用鹽水(50 mL)和乙酸乙酯稀釋(100 mL)。分離的有機相用硫酸鎂乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠柱層析(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(950 mg，50%)。MS：321、323 m/z[M+Na] ⁺。 中間體 21A (E)-2-(3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 乙酸

對3-碘苯乙酸(2 g, 7.6 mmol)、丙烯酸甲酯(2 g, 22.8 mmol)和三乙胺(3.8 g, 38.0 mmol)在DMF(50 mL)中的攪拌溶液加入三(鄰甲苯基)膦(456 mg, 1.5 mmol)，然後加入乙酸鈀(II)(170 mg, 0.76 mmol)。將反應混合物在110°C密封管中在加熱過夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用水(100 mL x 2)和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-40%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(1.4 g，80%)。MS：221 m/z[M+Na] ⁺。 中間體 21B 2-(3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 丙基 ) 苯基 ) 乙酸

將在高壓釜中的(E)-2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)乙酸(中間體21A, 1.4 g, 6.3 mmol)、Pd/C(140 mg, 5%)及THF(10 mL)懸浮液置於氫氣球下並在室溫下攪拌16小時。藉由過濾除去催化劑並用THF(10 mL)洗滌。將濾液濃縮，得到物為黃色油狀物的標題化合物(1.4 g，99%)。MS：240 m/z[M+H ₂O] ⁺。 中間體 21-1 3-(3-(3-(2- 溴 乙醯基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯

在0°C對3-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)四氫呋喃-3-羧酸(中間體21-1D, 200 mg, 0.68 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中的溶液加入草醯氯(270 mg, 2.05 mmol)和DMF(2滴)。將反應混合物在室溫攪拌1小時並濃縮。對殘餘物加入30 mL庚烷並再次蒸發以除去任何殘留的草醯氯。將所得產物溶解在THF和乙腈(2 mL)的1:1混合物中，冷卻至0°C並在5分鐘內滴加三甲基矽基重氮甲烷(2N, 1.4mL, 2.74 mmol)的己烷溶液。添加完成後，使混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後將黃色溶液冷卻至0°C，加入2N溴化氫的乙酸溶液(223 mg, 2.74 mmol, 1.37 mL)(注意到劇烈的氣體散出)(當需要氯酮代替溴酮時使用時，使用4N鹽酸的1,4-二溶液)，攪拌1小時並用鹽水(20 mL)和乙酸乙酯(50 mL)稀釋。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(170 mg, 66%)。MS：369、371 m/z[M+H] ⁺。 中間體 21-1A 3-(3- 溴苯基 ) 四氫呋喃 -3- 甲腈

在0 ^oC對2-(3-溴苯基)乙腈(2 g, 10.3 mmol)和1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(1.58 g, 12.3 mmol)在DMF(15 mL)中的攪拌溶液加入氫化鈉(0.74 g, 30.8 mmol)。將反應混合物在25 ºC攪拌過夜，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(40 mL x 3)和鹽水(30 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為棕色液體的標題化合物(1.15g，45%)。MS：252, 254 m/z[M+H] ⁺。 中間體 21-1B 3-(3- 溴苯基 ) 四氫呋喃 -3- 羧酸

對3-(3-溴苯基)四氫呋喃-3-甲腈(中間體21-1A, 1.15 g, 4.6 mmol)在乙二醇(10 mL)和水(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(2.58 g, 46 mmol)。將反應混合物在120 ºC攪拌過夜，冷卻至室溫，用鹽酸(1N)酸化至pH ~ 7並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(100 mL x 3)洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油/乙酸乙酯，v/v，2/1)，得到為白色固體的標題化合物(1.07 g，86%)。MS：271、273 m/z[M+H] ⁺。 中間體 21-1C (E)-3-(3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -3- 羧酸

對3-(3-溴苯基)四氫呋喃-3-甲酸(500 mg, 2 mmol)和丙烯酸乙酯(260 mg, 2.6 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液加入三乙胺(605 mg, 6 mmol)、三(鄰甲苯基)膦(120 mg, 0.3 mmol)和Pd(OAc) ₂(70 mg, 0.3 mmol)。將反應混合物在氮氣氣氛下及在100 ºC的密封管中攪拌4小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，用鹽水(10 mL x 2)洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到標題化合物(305 mg，56%)。MS：291 m/z[M+H] ⁺。 中間體 21-1D 3-(3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基 丙基 ) 苯基 ) 四氫呋喃 -3- 羧酸

對3-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)四氫呋喃-3-羧酸(中間體21-1C, 305 mg, 1.05 mmol)於乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入Pd/C(60 mg，10%)。將反應混合物在氫氣球下於室溫攪拌3小時，過濾並用乙醇(5 mL x 3)洗滌。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油/乙酸乙酯，v/v，2/1)，得到為液體的標題化合物(240 mg，79%)。MS: 293 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.23-7.33 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 4.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.89-3.06 (m, 3H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14-2.32 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。

使用中間體21及/或21-1所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
21-2		3-(3-(1-(2-溴乙醯基)環丁基)苯基)丙酸甲酯		339/ 341
21-3		3-(3-(1-(2-溴乙醯基)環戊基)苯基)丙酸甲酯		353/ 355
21-4		3-(3-(4-(2-溴乙醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸乙酯		383/ 385
21-5		3-(3-(1-(2-溴乙醯基)環丙基)苯基)丙酸甲酯		325/ 327
21-6		1-氯-3-(3-碘苯基)丙-2-酮	(400 MHz,CDCl ₃) δ 7.67-7.56 (m,2H),7.20 (d, J= 7.7Hz,1H),7.08 (t, J= 7.7Hz,1H),4.12 (s,2H),3.85 (s,2H) ppm.
21-7		3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸乙酯		313/ 315
21-8		5-溴-3-(3-碘苯基)-3-甲基-4-側氧基戊烷腈	(400 MHz,CDCl ₃) δ7.75 (d, J= 7.2Hz,1H),7.61 (s,1H),7.23-7.17 (m,2H),3.93 (d, J= 14.0Hz,1H),3.76 (d, J= 13.6Hz,1H),2.96 (d, J= 16.8Hz,1H),2.85 (d, J= 17.2Hz,1H),1.85 (s,3H) ppm
21-9		3-(3-(4-氯-3-側氧基丁-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯	(400 MHz,CDCl ₃) δ 7.26-7.04 (m,3H),4.29 (q, J= 6.8Hz,1H),4.11 (q, J= 7.2Hz,2H),4.13-4.09 (m,2H),2.99 (t, J= 7.2Hz,2H),2.63 (t, J= 8.0Hz,2H),1.45 (d, J= 7.2Hz,3H),1.23 (t, J= 7.2Hz,3H) ppm	301
21-10		3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)-2,5-二氟苯基)丙酸乙酯		349,351
21-11		3-(3-(1-溴-5-(2-異丙氧基乙氧基)-2-側氧基戊-3-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯		483,485 m/z[M+Na] ⁺
21-12		3-(3-(4-氯-3-側氧基丁-2-基)-2,5-二氟苯基)丙酸乙酯		319
21-13		3-(3-(4-溴-3-側氧基丁-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯		381,383 m/z[M+Na] ⁺
21-14		3-(3-溴-2-氟苯基)-1-氯丁-2-酮		279,281

中間體 22 1,2- 二氟 -3,4- 二甲基 -5- 硝基苯

3-溴-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(中間體6A, 10 g, 40 mmol)、甲基硼酸(12 g, 200 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(2.9 mg, 4.0 mmol)和碳酸氫鈉(10 g, 120 mmol)在1,4-二 (160 mL)和水(40 mL)中的混合物在氮氣氛下在 80 ºC下攪拌3天。過濾混合物並用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。分離有機相，用水(100 mL x 2)和鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚：乙酸乙酯，v/v，12/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(6.4 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.59 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J= 2.4 Hz, 3H) ppm。 中間體 23 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對四丁基氟化銨在THF(106 mL)中的1M溶液加入2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C, 10 g, 21.2 mmol)。將溶液在75℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入水(400 mL)並用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(400 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到油狀物。將油狀物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，100/1至1/1)，得到為白色固體的標題化合物(3.65 g，47%)。MS: 317 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 8.30 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.94-6.95 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm。 中間體 23A 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-((4- 甲氧基 苯甲基 ) 硫基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

在氮氣氣氛下，對5-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體7, 57 g, 113 mmol)於二 (1000 mL)中的溶液加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(17.5 g, 113 mmol, 16 mL)、二異丙基乙胺(29.3 g, 226 mmol, 40 mL)、Xantphos (6.6 g, 11.3 mmol)和Pd2(dba) ₃(5.2 g, 5.7 mmol)。將懸浮液脫氣，用氮氣吹掃3次，在氮氣下在100℃攪拌12小時，用水(200 mL)淬滅並用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到固體。固體藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，50/1至1/1)，得到為黃色固體的標題化合物(104 g，80%)。 ¹H NMR: (400 MHz CDCl ₃) δ 7.76-7.84 (m, 3H), 7.58-7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.89-6.91 (m, 3H), 7.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm。 中間體 23B 2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 巰基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

將三氟乙酸(250 mL)逐滴加入2-氟-5-((6-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23A, 54 g, 94 mmol)於苯甲醚(250 mL)中的溶液。將反應混合物在50 °C攪拌12小時並濃縮，得到為棕色固體的標題化合物(54 g，粗製)。MS：457 m/z[M+H] ⁺。 中間體 23C 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對2-氟-5-((6-氟-4-巰基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23B, 54 g, 118 mmol)於THF(250 mL)中的溶液加入PPh ₃(27 g, 103 mmol)。將溶液在25°C攪拌4小時並濃縮。將殘餘物溶解在丙酮(400 mL)中，加入碳酸鉀(32.7g, 237mmol)和甲基碘(19.3g, 136mmol, 8.5mL)，在25℃攪拌6小時，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體的標題化合物(44g, 79%)。MS：471 m/z [M+H]+。

使用中間體23所述類似程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
23-1		5-((4-(乙基硫)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	331
23-2		3-((4-((2,2-二氟乙基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	349
23-3		2-氟-5-((6-氟-4-(異丙基硫)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	345
23-4		3-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	299
23-5		5-((6,7-二氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	335
23C-1		3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	453

中間體 24 2- 氟 -5-((6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲脒

對2-氟-5-((6-氟-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲腈(中間體17, 380 mg, 1.12 mmol)於THF(4 mL)中的溶液加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰於THF(9 mL, 9 mmol)中的1M溶液。將反應混合物在25 ºC加熱18小時，用水(20 mL)淬滅並用二氯甲烷(30 mL x 4)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(350 mg, 74%)。MS：289 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體24所述類似程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
24-1		2-氟-5-((6-氟-4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	318
24-2		3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	288
24-3		3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	348/ 350
24-4		2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	334
24-5		5-((4-(乙基硫)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	348/350
24-6		3-((4-((2,2-二氟乙基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	366
24-7		2-氟-5-((6-氟-4-(異丙基硫)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	362
24-8		5-((6,7-二氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	352
24-9		5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	306
24-10		2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	302
24-11		2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	365
24-12		5-((4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	338
24-13		3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	282
24-14		5-((4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	307
24-15		2-氟-5-(1H-吲哚-5-羰基)苯甲脒	282
24-16		5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	364
24-17		2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	324
24-18		2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	370
24-19		5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	352
24-20		5-((4-(2-(二甲基磷醯基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	392
24-21		3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	278

中間體 25 2-(3- 碘苯基 ) 乙醯肼

2-(3-碘苯基)乙酸甲酯(10 g, 36.22 mmol)和水合肼(4.55 Ml, 144.89 mmol)在乙醇(30 mL)中的混合物在70℃加熱過夜。蒸發溶劑並將殘餘物與甲醇一起研磨，得到第一批所需產物(7.5 g)。然後蒸發甲醇溶液，固體藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液，含有0.5%濃縮氨)，得到另外1.5 g產物。得到為白色固體的2-(3-碘苯基)乙醯肼(9 g，90%)。MS m/z：277 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體25所述類似製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
25-1		2-(3-溴-2-氟苯基)丙烷醯肼	261, 263

中間體 26 3-(3-(3- 甲胺基 -2- 甲基環氧乙烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

對3-(3-(3-(羥基甲基)-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(中間體26D，1.11 g，4.44 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液一次加入雙乙醯氧基碘苯(1.72 g, 5.32 mmol)和TEMPO(69 mg, 0.44 mmol)。將反應混合物在25℃攪拌2小時，在室溫減壓濃縮至乾。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為無色油狀物的標題化合物(775 mg，70%)。MS: 249 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), , 3.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H) ppm。 中間體 26A (Z)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼環戊烷 -2- 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 基乙酸酯

在0°C下，將丁-2-炔-1 -乙酸酯(20 g, 179 mmol)、B ₂(pin) ₂(54 g, 213 mmol)、碳酸鉀(4.9 g, 36 mmol)在乙醚(200 mL)中的溶液中加入CuCl(881 mg, 8.9 mmol)、P((C ₆H ₄OMe)) ₃(3.8 g, 11 mmol)和異丙醇(21.4 g, 357 mmol)。將反應混合物攪拌過夜並過濾以除去固體。濾液用乙醚(100 mL)稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為無色油狀物的標題化合物(32g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.32-6.35 (m, 1H), 4.72 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.27 (s, 12H) ppm。 中間體 26B (E)-3-(3-(4- 乙醯氧基丁 -2- 烯 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

對Pd(dppf)Cl ₂(366 mg, 0.49 mmol)和碳酸氫鈉(4.15 g, 49.4 mmol)在1,4-二 (100 mL)和水(66 mL)中的混合物加入(Z)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)丁-2-烯-1-基乙酸酯(中間體26A, 4.74 g, 19.75 mmol)，然後加入3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(2.4 g，9.88 mmol)。將所得混合物用N ₂脫氣，在80°C加熱3小時，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/醚，v/v，8/1-2/1)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(1.8 g，62%)。MS：277 m/z[M+H] ⁺。 中間體 26C (E)-3-(3-(4- 羥基丁 -2- 烯 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

將碳酸鉀(0.69 g, 5 mmol)加入(E)-3-(3-(4-乙醯氧基丁-2-烯-2-基)苯基)丙酸甲酯(中間體26B, 1.4 g, 5.0 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液，在室溫下攪拌 2小時。蒸發溶劑，殘餘物在水和二氯甲烷之間分配，水層進一步用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物連續用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發至乾，得到為白色固體的標題化合物(1.06 g，91%)。MS m/z：235 m/z[M+H] ⁺。 中間體 26D 3-(3-(3-( 羥基甲基 )-2- 甲基 環氧乙烷 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

(E)-3-(3-(4-羥基丁-2-烯-2-基)苯基)丙酸甲酯(中間體26C, 1.7 g, 7.26 mmol)及3-氯-苯碳過氧酸(70%純度, 2.34 g, 10.16 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)處理並用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌並濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(1.11 g，61%)。MS：251 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體26所述類似程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
26-1		3-甲基-3-(3-(2-(甲基磺醯基)乙基)苯基)環氧乙烷-2-甲醛		286 m/z[M+NH ₄ ⁺]
26-2		甲基 3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸酯	(400 MHz,CDCl ₃) δ 9.48 (d, J= 4.8Hz,1H),7.23-7.19 (m,3H),7.14-7.11 (m,1H),3.45 (m,1H),3.22 (m,1H),3.60 (s,3H),2.93 (t, J= 7.2Hz,2H),2.63 (t, J= 7.2Hz,2H) ppm.
26-3		3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-3-甲基環氧乙烷-2-甲醛	(400 MHz,CDCl ₃) δ 9.48 (d, J= 4.8Hz,1H),7.23-7.19 (m,3H),7.14-7.11 (m,1H),4.64 (s,2H),3.22 (d, J= 4.8Hz,1H),1.73 (s,3H),0.84 (s,9H),0.01 (s,6H) ppm.	307
26-4		乙基 3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸酯		249
26-5		3-(3-氟-5-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯		253
26-6		3-(2-((R)-2-(苯甲基氧基)丙醯基)異吲哚啉-5-基)-3-甲基環氧乙烷-2-甲醛	(400 MHz,CDCl3) δ 9.57 (dd, J= 4.8,1.4Hz,1H),7.41-7.28 (m,7H),7.23-7.19 (m,1H),4.96-4.75 (m,4H),4.65 (d, J= 11.8Hz,1H),4.49 (d, J= 11.8Hz,1H),4.31 (q, J= 6.6Hz,1H),3.29 (t, J= 5.0Hz,1H),1.84 (d, J= 4.3Hz,3H),1.49 (d, J= 6.7Hz,3H).

中間體 27 (E)-3-(3-(3- 乙醯氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯

對Pd(OAc) ₂(555 mg, 2.47 mmol)和碳酸銀(4.08 g, 14.8 mmol)在甲苯(250 mL)中的混合物加入3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(6.0 g, 24.7 mmol)，隨後加入乙酸烯丙酯(7.41 g，74.1 mmol)，並將所得混合物在110°C加熱16小時。蒸發後，將殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/醚，v/v，10/1-4/1)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(2.05 g，44%)。MS m/z：263 m/z[M+H] ⁺。 中間體 28 2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯肼

將水合肼(1 mL)加入含有2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(中間體6-11, 350 mg, 1.1 mmol)在甲醇(1 mL)中的溶液。將反應混合物在130°C的微波反應器中攪拌2小時並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液，含有0.5%濃氨水)，得到為白色固體的標題化合物(320 mg)。MS：318 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體28所述類似程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
28-1		3-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼	304
28-2		3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼	282

中間體 29 2- 氟 -5-(1H- 吲哚 -5- 羰基 ) 苯甲腈

對2-氟-5-(羥基(1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲腈(中間體29B，0.48 g，1.8 mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入MnO ₂(3.13g，36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌固定小時，過濾，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1至5/1)，得到為黃色固體的標題化合物(0.36 g，76%)。MS m/z: 265 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H) ppm。 中間體 29A 2- 氟 -5-( 羥基 (1-( 三異丙基矽基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈

在-78 ºC下，對5-溴-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚(2 g, 4.27 mmol)在無水THF(20 mL)的溶液滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(2.1 mL)。將混合物在該溫度下攪拌30分鐘，並以一次加入2-氟-5-甲醯基苯甲腈(1.3g，6.41mmol)的THF(5mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，溫熱至室溫1小時，用氯化銨水溶液(50 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(1.1 g，46%)。MS：423 m/z[M+H] ⁺。 中間體 29B 2- 氟 -5-( 羥基 (1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯甲腈

對2-氟-5-(羥基(1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲腈(1.1 g, 2.6 mmol)於THF(10 mL)中的溶液加入四丁基氟化銨(1 M於THF中, 3.9 mL)。將所得混合物在室溫攪拌2小時，用15 mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(25 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1至2/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.48 g, 69%)。MS: 267 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.28 (br, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.40 (br, 1H) ppm。 中間體 30 5-(3-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯氧基 )-4- 甲基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚

5-(3-溴苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(中間體7-3, 500 mg, 1.09 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-1H-吡唑(234 mg, 1.21 mmol)、Pd (dtbpf)Cl ₂(71 mg, 0.11 mmol)及碳酸鉀(303 mg, 2.19 mmol)於二 (8 mL)及水(1 mL)中的混合物在氮氣氛下及在90 ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯(30 mL x 3)洗滌。合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(300 mg，61%)。MS：444 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體30所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
30-1		5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯	(400 MHz,CDCl ₃) δ 9.06 (s,1H),8.11 (d, J= 8.2Hz,1H),7.72 (dd, J= 30.4,5.4Hz,3H),7.55 (s,1H),7.36 (d, J= 19.3Hz,2H),7.25 (d, J= 7.6Hz,2H),7.10-7.02 (m,2H),6.88 (s,1H),6.67 (s,1H),3.81 (s,3H),2.36 (s,3H) ppm.	488
30-2		6-氟-5-(4-氟-3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚	(400 MHz,DMSO- d ₆). δ13.03 (s,1H),7.98 (d,2H),7.90 (d,1H),7.78-7.84 (m,2H),7.44 (d,2H),7.20- 7.33 (m,2H),6.99 (d,1H),6.83- 6.85 (m,1H),6.62 (d,1H),2.36 (s,3H),2.31 (s,3H) ppm.

中間體 31 5-(3-(1-(3- 碘苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯氧基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -4- 羧 酸甲酯

5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(中間體 30-1, 1.5 g, 3.08 mmol)、1-(溴甲基)-3-碘苯(1 g, 3.38 mmol)及碳酸鉀(850.44 mg, 6.15 mmol)於DMF(10 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(1.6 g，74%)。MS：704 m/z[M+H] ⁺。 中間體 32 6- 氟 -4- 甲基 -5-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼環戊烷 -2- 基 ) 苯氧基 )-1H- 吲哚

5-(3-溴苯氧基)-6-氟-4-甲基-1H-吲哚(中間體6-12, 2.50 g, 7.84 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(2.99 g, 11.8 mmol)、乙酸鉀(1.54 g, 15.7 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(639 mg, 0.78 mmol)於1,4-二 (30 mL)中的混合物在氮氣氛下在90 ºC攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅，通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(1.78 g，62%)。MS：368 m/z[M+H] ⁺。 中間體 33 3-((6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯并硫代醯胺

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C-1, 1 g, 2.2 mmol)於DMF(493 mg)中的溶液加入氯化鎂(418 mg)和水(633 mg, 35 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5小時，倒入冰水漿液(40 mL)中並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(1.1 g，71%)，不經進一步純化用於下一步驟。MS：487 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體33所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	¹H NMR	MS m/z[M+H] ⁺
33-1		2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺		351
33-2		3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺		517
33-3		2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.79-7.89 (m,6H),7.63-7.65 (m,1H),7.30-7.32 (m,2H),6.89-7.06 (m,3H),2.43 (s,3H),2.41 (s,3H) ppm.	505
33-4		3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺		365

中間體 34 6- 氟 -5-(4- 氟 -3-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯氧基 )-4-( 甲硫基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚

對1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)乙-1-酮(中間體34A, 140 mg, 0.29 mmol)於甲苯(10 mL)中的溶液加入DMF-DMA (174 mg, 1.45 mmol)，並回流兩天。將混合物濃縮得到粗製的3-(二甲基胺基)-1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮，為油狀物(170 mg)，無需進一步純化即可用於下一步。MS：543 m/z[M+H] ⁺。

對上述化合物的乙醇(10 mL)溶液加入水合肼(98%, 145 mg, 2.9 mmol)，將混合物回流2小時，然後濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為棕色固體的標題化合物(130 mg，88%)。MS：512 m/z[M+H] ⁺。 中間體 34A 1-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲硫基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C, 940 mg, 2 mmol)於THF(20 mL)中的溶液加入甲基溴化鎂(3M的THF溶液, 4 mL, 12 mmol)。將反應混合物在50 °C下攪拌4小時，用水(30 mL)淬滅，用1N鹽酸酸化至pH ~ 4，攪拌半小時並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)乙-1-酮油狀物(120 mg, 12%)。也得到去保護的1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)乙-1-酮(302 mg, 45%)，並且使用TsCl/氫化鈉/DMF條件重新保護，得到另外0.32 g 的保護產物。 1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)乙-1-酮：MS：488 [M+H] ⁺。去保護的1-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)乙-1-酮：MS： 334 [M+H] ⁺。 中間體 35 3-((4-( 二 甲基磷醯基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對3-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-2, 970 mg, 2 mmol)於DMF(4 mL)中的溶液加入乙酸鈀(II)(45 mg, 0.2 mmol)、Xantphos (116 mg, 0.2 mmol)和三乙胺(200 mg, 2.00 mmol)和二甲基氧化膦(312 mg, 4 mmol)。將反應混合物在150 ºC的微波反應器中加熱1小時。蒸發溶劑，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，16/1至4/1)，得到為淺黃色固體的標題化合物(570 mg，57%)。MS：483 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體35所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
35-1		5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	501

中間體 36 3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C-1, 500 mg, 1.1 mmol)於1：1的甲醇及THF(50 mL)混合物中的溶液加入在過氧化氫中的四水合鉬酸銨(1 g) (30%在水中，5 mL)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，用乙酸乙酯(7 0mL)稀釋，用水(20 mL×3)和鹽水(10 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物(356 mg，66%)。MS：485 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體36所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
36-1		2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈	503

中間體 37 5-((4-( 二 甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體35-1, 650 mg, 1.30 mmol)及氫氧化鈉(10 mg, mmol)在甲醇(5 mL)的混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1至1/1)，得到為白色固體的標題化合物(450 mg，63%)。MS：347 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體36所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
37-1		5-((4-((1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	403
37-2		5-((4-(2-(二甲基磷醯基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈	375

中間體 38 1- 溴 -4,4- 二氟 -3-(3- 碘苯基 )-3- 甲基丁 -2- 酮

將2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)乙酸(中間體21B)換成3,3-二氟-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸(中間體38D, 900 mg, 2.33 mmol)，使用中間體21描述的反應程序用於製備油狀的標題化合物(370 mg, 34%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.78-7.80 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.81-6.54 (t, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.30-4.26 (d, 1H), 1.70 (s, 3H) ppm。 中間體 38A 3- 羥基 -2-(3- 碘苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯

對3-羥基-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸(7.44 g，24.3 mmol)的甲醇(150 mL)溶液加入亞硫醯氯(15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～35%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(6.4 g，82%)。MS：343 m/z[M+Na] ⁺。 中間體 38B 2-(3- 碘苯基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 丙酸甲酯

0 °C下，對3-羥基-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(中間體38A,6.4 g, 20 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液分批加入Dess-Martin高碘烷(10.2 g, 24 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用二氯甲烷(100 mL)稀釋，用亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(4.5 g, 71%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.821 (br s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) ppm。 中間體 38C 3,3- 二氟 -2-(3- 碘苯基 )-2- 甲基丙酸 甲酯

在0 °C下，對2-(3-碘苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯(中間體38B, 4.5 g, 14.1 mmol)在無水二氯甲烷(50 mL)中的混合物加入DAST(9.34 mL,70.7 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH～8並用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(2.2 g，46%)。MS: 341 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.76-7.74 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 6.83-6.55 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) ppm。 中間體 38D 3,3- 二氟 -2-(3- 碘苯基 )-2- 甲基丙酸

對3,3-二氟-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯((中間體38C, 2.3 g, 6.76 mmol)在THF和水(40 mL)的1:1混合物中的溶液加入氫氧化鋰(1.38 g, 33.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時，用1N鹽酸酸化至pH～4，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物(1.8 g，82%)。MS: 327 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.56 (br s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 6.78-6.51 (t, 1H), 1.56 (s, 3H) ppm。 中間體 39 3-(3-(4-(2- 溴乙醯基 )-1-(2,2,2- 三 氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯

將2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)乙酸(中間體21B)換成4-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羧酸(900 mg, 2.33 mmol)，使用中間體21所述反應程序以製備為油狀物的標題化合物(370 mg, 34%)。MS：464, 466 m/z[M+H] ⁺。 中間體 39A 4-(3- 溴苯基 )-1-(2,2,2- 三 氟乙基 ) 哌啶 -4- 甲腈

對2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(4.2 g, 18 mmol)於丙酮(40 mL)中的溶液加入碳酸鉀(4.6 g, 33 mmol)和4-(3-溴苯基)哌啶-4-甲腈鹽酸鹽(5.1 g, 16.6 mmol)。將反應混合物回流5小時並濃縮以除去丙酮。將殘餘物溶解在50 mL乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得粗產物藉由快速矽膠柱層析(0-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(4.9 g，76%)。MS：347, 349 m/z[M+H] ⁺。 中間體 39B 4-(3- 溴苯基 )-1-(2,2,2- 三 氟乙基 ) 哌啶 -4- 羧酸

4-(3-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲腈(中間體39A, 4.9 g, 14 mmol)在乙醇(50 Ml)和水(10 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(15.86 g，283 mmol)。將反應混合物回流過夜，用冰淬滅，酸化至pH～7，並用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(4.9 g，94%)。MS：366, 368 m/z[M+H] ⁺。 中間體 39C (E)-4-(3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三 氟乙基 ) 哌啶 -4- 羧酸

對4-(3-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羧酸(中間體39B, 4.9 g, 0.013 mol)、丙烯酸乙酯(2.68 g, 0.027 mol)和三乙胺(9.3mL, 0.065mmol)在DMF(50 mL)中的攪拌溶液加入三(鄰甲苯基)膦(0.8g, 2.7mmol)和乙酸鈀(II)(300mg, 1.3mmol)。將反應混合物在110℃加熱過夜，冷卻至室溫，稀釋乙酸乙酯(200 mL)，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-100%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(4.6 g, 92%)。MS：386 m/z[M+H] ⁺。 中間體 39D 4-(3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基 丙基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三 氟乙基 ) 哌啶 -4- 羧酸

對(E)-4-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-羧酸(中間體39C, 1 g, 2.6 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液加入Pd/C(500 mg, 10%的碳)。將反應混合物在氫氣下在30°C攪拌過夜，通過矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌濾餅。將濾液濃縮，得到為白色固體的標題化合物(900 mg, 89%)，無需進一步純化即可使用。MS：388 [M+H] ⁺。

中間體 40 3-(3-(4-(2- 溴乙醯基 )-1,1- 二氧代四氫 -2H- 硫代哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯

將2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)乙酸(中間體21B)換成4-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-羧酸1,1-二氧化物(中間體40C, 300 mg, 0.85 mmol)，使用中間體21所述反應程序用以製備呈淡黃色油狀的標題化合物(292 mg, 80%)。MS：431, 433 m/z[M+H] ⁺。 中間體 40A 4-(3- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 硫代哌喃 -4- 羧酸

將1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷換成雙(2-氯乙基)硫烷，按照中間體21-1A和21-1B所述的反應程序製備油狀物的標題化合物(370 mg, 34%)。MS：301, 303 m/z[M+H] ⁺。 中間體 40B 4-(3- 溴苯基 ) 四氫 -2H- 硫代哌喃 -4- 羧酸 1,1- 二氧化物

對4-(3-溴苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-羧酸(900 mg, 3.0 mmol)在甲醇和THF(90 mL)的1:1混合物中的溶液加入鉬酸銨四水合物(3.6 g)在過氧化氫(30% 在水中，9 mL)中的混合物。將反應混合物在25°C攪拌過夜。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淡白色固體的標題化合物(788 mg，80%)。MS：333, 335 m/z[M+H] ⁺。 中間體 40C 4-(3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基 丙基 ) 苯基 ) 四氫 -2H- 硫代哌喃 -4- 羧酸 1,1- 二氧化物

將3-(3-溴苯基)四氫呋喃-3-羧酸換成4-(3-溴苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-羧酸1,1-二氧化物，按照中間體21-1C和21-D所述的反應程序製備為油狀物的標題化合物。MS：355 m/z[M+H] ⁺。 中間體 41 3-(3-(3- 乙醯基環氧乙烷 -2- 基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸乙酯

在5 ºC下於10分鐘內，對(E)-3-(2-氟-3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸乙酯(中間體41B, 1 g, 2.46 mmol)於甲醇(10 ml)中的溶液加入加入過氧化氫(35%在水中，0.7 ml，7.38 mmol)，然後在20分鐘內加入氫氧化鈉(2 M, 1 ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時，在40℃以下用飽和硫代硫酸鈉淬滅，用水(40 ml)稀釋，用乙酸乙酯(40 ml x 3)萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20%石油醚/乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.5 g，73%)。MS：281 m/z[M+H] ⁺。 中間體 41A 3-(2- 氟 -3- 甲胺基苯基 ) 丙酸乙酯

對3-溴-2-氟-苯甲醛(3 g, 14.8 mmol)、乙酸鈀(II)(0.332 g, 1.48 mmol)、三丁基胺(2.74 g, 14.8 mmol)和四丁基氯化銨(4.11 g, 14.8)在DMF(30 mL)中的溶液加入3,3-二乙氧基丙-1-烯(1.92g, 14.8mmol)。將反應混合物在120 ^ºC攪拌過夜，冷卻至室溫，用水(20 ml)淬滅並用乙酸乙酯(20 ml x 3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得粗產物藉由製備型TLC(乙酸乙酯/石油醚，v/v，1/2)純化，得到為淺棕色固體的標題化合物(2.5 g, 75%)。MS：225 m/z[M+H] ⁺。 中間體 41B (E)-3-(2- 氟 -3-(3- 側氧基丁 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯

對3-(2-氟-3-甲醯基-苯基)丙酸乙酯(中間體41A, 2 g, 8.92 mmol)在甲苯(40 ml)中的溶液加入1-(三苯基-λ5-亞膦基)丙-2-酮(2.98 g, 9.37 mmol)，將反應混合物在110 ºC攪拌過夜。加入水(20 ml)，混合物用乙酸乙酯(40 ml×3)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗製固體藉由矽膠快速層析純化(20%乙酸乙酯/石油醚)，得到標題化合物(3.6 g, 86%)。MS：265 m/z[M+H] ⁺。 中間體 42 5-((4-( 溴甲基 )-6- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

室溫下，對2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-8, 8 g, 18.8 mmol)在乾燥的四氯化碳(650 ml)中的溶液加入N-溴代琥珀醯亞胺(3.7 g，20.7 mmol)和AIBN(0.92 g，5.6 mmol)。將反應混合物在80 ºC下攪拌5 小時，用飽和碳酸鉀溶液(200 ml)淬滅並用乙酸乙酯(100 ml x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物用乙醚(50 mL)研磨，真空乾燥，得到為棕色固體的標題化合物(6.4 g，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.82 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H) ppm。 中間體 43 5-( 苯并 [d] 噻唑 -5- 基氧基 )-2- 氟苯甲脒

5-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-2-氟苯甲腈(中間體43A, 880 mg, 3.25 mmol)、二異丙基乙基胺(2.51 g, 19.5 mmol)及羥基胺(811 mg, 9.77 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物在50 ºC加熱4小時並濃縮，得到黃色油狀的5-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-2-氟-N-羥基苯甲脒(880 mg, 80%)。MS：304 m/z[M+H] ⁺。

5-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-2-氟-N-羥基苯甲脒(800 mg, 2.64 mmol)及乙酸酐(1.07 g, 10.5 mmol)於乙酸(50 mL)中的混合物經攪拌4小時，然後濃縮。將所得殘餘物溶解在10 mL乙酸中並加入Pd/C(500 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌18小時，通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯沖洗。濾液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色油狀物標題化合物(660 mg, 90%)，無需進一步純化即可使用。MS：288 m/z[M+H] ⁺。 中間體 43A 5-( 苯并 [d] 噻唑 -5- 基氧基 )-2- 氟苯甲腈

2-氟-5-羥基苯甲腈(569 mg, 4.19 mmol)、苯并[d]噻唑-5-基硼酸(700 mg, 2.79 mmol)、Cu(OAc) ₂(100 mg, 0.56 mmol)和三乙胺(563 mg, 5.58 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發，得到為白色固體的標題化合物(0.88 g，88%)。產物不經進一步純化用於下一步。MS: 271 m/z[M+H] ⁺。

使用中間體43所述程序製備下列中間體。

編號	結構	名稱	MS m/z[M+H] ⁺
43-1		5-((4-((1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	420
43-2		5-((4-((二甲基磷醯基)甲基)-6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	518
43-3		2-氟-5-((6-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒	548
43-4		5-((4-((1.1-二氧代異噻唑吲哚-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒	421

中間體 44 2-(3-(4- 溴 -3- 側氧基丁 -2- 基 )-2- 氟苯基 ) 乙酸乙酯

將2-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)乙酸換成2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)丙酸(中間體 44D)。使用中間體21描述的程序於標題化合物，為黃色油狀物。MS：331, 333 m/z[M+H] ⁺。 中間體 44A 2-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯

對2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸(10 g, 42.9 mmol)在二氯甲烷(300 mL)中的混合物加入2-(三甲基矽基)乙醇(6.09 g, 51.5 mmol)、N,N'-二環己基甲烷二亞胺(10.6 g, 51.5 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.05 g, 8.58 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌12小時，用100 mL水稀釋並用二氯甲烷(100 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(10 g, 70%)。MS：355,357 m/z[M+Na] ⁺。 A. 2-(3-溴-2-氟苯基)丙酸2-(三甲基矽基)乙酯

在-78 ^oC及在氮氣氛下，對2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸2-(三甲基矽基)乙酯(8 g, 24 mmol)在THF(100 mL)中的溶液滴加LDA(13.2 mL, 2N在THF中, 26.4 mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1小時並在-78 ^oC滴加碘甲烷(3.75g, 26.4mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌12小時，用氯化銨(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用飽和氯化鈉(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(6g, 72%)。MS：369, 371 m/z[M+Na] ⁺。 B. 2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)丙酸2-(三甲基矽基)乙酯

對2-(3-溴-2-氟苯基)丙酸2-(三甲基矽基)乙酯(6 g, 17.3 mmol)在DMF(30 mL) 中的混合物加入溴化鋅(7.78 g, 34.6 mmol)、2-三丁基甲錫烷基乙酸乙酯(13 g, 34.6 mmol)和鈀(II)三(鄰甲苯基)二氯化膦(1.36 g, 1.73 mmol)。將反應在氮氣下於100 ^oC攪拌12小時，冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。混合物用飽和氯化鈉(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(1g, 16.3%)。MS：377.2 m/z[M+Na] ⁺。 C. 2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)丙酸

對2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)丙酸2-(三甲基矽基)乙酯(2 g, 5.64 mmol)於THF(20 mL)中的溶液加入1N的四丁基氟化銨於THF(17 mL, 17 mmol)中的溶液的。將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌12小時，用1N鹽酸溶液將pH調節至～3並用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(1g, 69.7%)。MS：277 m/z[M+Na] ⁺。 中間體 45 6- 氟 -5-(3- 碘苯氧基 )-4-( 甲硫基 )-1H- 吲哚

將5-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈換成(3-氟-2-(3-碘苯氧基)-6-甲基-5-硝基苯基)(甲基)硫烷(2.4 g, 5.73 mmol)，使用中間體6所述的反應條件來製備呈微紅色固體的標題化合物(1.4 g, 61%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.34 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm。 中間體 45A 3-(2- 溴 -6- 氟 -3- 甲基 -4- 硝基苯氧基 ) 苯胺

對3-溴-1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(30.0 g, 0.12 mol)在DMF(300 mL)中的溶液加入碳酸銫(77.4 g, 0.24 mmol)和3-胺基苯酚(14.3 g, 0.13 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜並用水稀釋。過濾收集沉澱物並乾燥，得到為黃色固體的標題化合物(36.0g，89%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.23-6.21 (m, 2 H), 3.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm。 中間體 45B 3-(6- 氟 -3- 甲基 -2-( 甲硫基 )-4- 硝基苯氧基 ) 苯胺

將5-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈換成3-(2-溴-6-氟-3-甲基-4-硝基苯氧基)苯胺，使用中間體23(中間體23A至23C)描述的三步驟反應順式序來製備為黃色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm。 中間體 45C (3- 氟 -2-(3- 碘苯氧基 )-6- 甲基 -5- 硝基苯基 )( 甲基 ) 硫烷

在 ^oC下，對3-(6-氟-3-甲基-2-(甲硫基)-4-硝基苯氧基)苯胺(3.0 g, 9.73 mmol, 1.0 eq.)在3N鹽酸(30 mL)中的溶液加入在水(1 mL)中的亞硝酸鈉( 738 mg, 10.7 mmol, 1.1 eq.)。將反應在0 ^oC攪拌30分鐘，加入碘化鉀(6.46 g, 38.9 mmol, 4.0 eq)，並再攪拌30分鐘。混合物用150 mL乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析(石油醚)純化，得到為紅色油狀物的標題化合物(2.4g, 59%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ppm。 中間體 46 5-((1-((4- 溴苯基 ) 磺醯基 )-4-((1,1- 二氧代四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在-78 ^oC和氮氣下，對四氫噻吩1,1-二氧化物(0.26 g, 2.19mmol)在THF(10 mL)中的溶液加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(1.2 Ml, 3mmol)。將反應混合物在-78 ^oC攪拌1小時。在-78 ^oC下緩慢加入5-((4-(溴甲基)-6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體42, 1 g, 1.99 mmol)在THF(7 mL)中的溶液。將混合物在-78 ^oC再攪拌4小時，用飽和氯化銨溶液淬滅，並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物乾燥並濃縮。通過製備型TLC純化殘餘物，得到標題化合物(0.27 g，25%)。MS：543 m/z[M+H] ⁺。 中間體 47 5-((4-(( 二 甲基磷醯基 ) 甲基 )-6- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

將Pd(OAc) ₂(66.9 mg, 0.298 mmol)、Xantphos (345 mg, 0.596 mmol)和二異丙基乙胺(1.53 mL, 8.94 mmol)在THF(30 mL)和水(2 mL)中的脫氣溶液回流3小時。向該溶液中加入5-((4-(溴甲基)-6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體42, 1.5 g, 2.98 mmol)和在THF(10 mL)中的二甲基氧化膦(302 mg, 3.87 mmol)。將混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫，用80 mL水稀釋並用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠快速層析純化(7%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(510 mg，34%)。MS：501 m/z[M+H] ⁺。 中間體 48 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

5-((4-(2-溴乙基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(0.4 g, 0.75 mmol)和甲亞磺酸鈉鹽(0.38g，3.76 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物在90°C攪拌12小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淺色固體的標題化合物(0.2g，38%)。MS：531 m/z[M+H] ⁺。 中間體 48A (E)-5-((4-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對5-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(8 g, 22.9 mmol)、2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(4.99 g, 25.2 mmol)及碳酸鉀酯(4.75 g, 34.4 mmol)於二 /水(100 mL/20 mL)中的溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.94 g, 1.15 mmol)。將混合物在80°C攪拌4小時並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(7.2 g，92.3%)。MS：341 m/z[M+H] ⁺。 中間體 48B (E)-5-((4-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在0°C下，對 (E)-5-((4-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(5 g, 14.7 mmol)於DMF(60 mL)中的混合物分批加入氫化鈉(0.68g, 17.6mmol，60%在油中)。將混合物攪拌1小時。然後加入4-甲基苯磺醯氯(3.36g, 17.6mmol)並在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水(100 mL)中並用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(3g，41%)。MS：517 m/z[M+Na] ⁺。 中間體 48C 2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(2- 羥基乙基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈

對(E)-5-((4-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(1 g, 2.02 mmol)在THF(10 mL)中的混合物加入在二中的鹽酸(10 mL，4N)。將混合物在室溫攪拌4小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗製2-氟-5-((6-氟-4-(2-側氧基乙基)-1-甲苯磺醯基-1H)-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈，為黃色油狀物(0.8 g)。MS：467 m/z[M+H] ⁺。

向上述獲得的粗產物(0.8 g, 1.72 mmol)在甲醇(20 mL)中的混合物加入硼氫化鈉(0.13 g, 3.43mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用飽和氯化銨淬滅並用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.5 g，62.2%)。MS：469 m/z[M+H] ⁺。 中間體 48D 5-((4-(2- 溴乙基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對2-氟-5-((6-氟-4-(2-羥基乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(0.5 g, 1.07 mmol)及N-溴代琥珀醯亞胺(0.285 g, 1.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的混合物加入PPh ₃(0.42 g, 1.6mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時，用水稀釋並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.4 g, 71%)。MS：531, 533 m/z[M+H] ⁺。 中間體 49 5-((4-((1,1- 二氧代 異 四氫噻唑基 -2- 基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

在氮氣氛和0℃下，對1,2-四氫噻唑1,1-二氧化物(0.27 g, 2.19 mmol)於DMF(8 mL)中的溶液加入氫化鈉(87 mg, 2.19 mmol, 60%在油中)。將反應在室溫下攪拌1小時。在氮氣氣氛下，將5-((4-(溴甲基)-6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(中間體42, 1 g, 1.99 mmol)加入0℃下的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化銨(15 mL)淬滅並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通藉由矽膠快速層析純化，得到標題化合物(0.92 g, 85%)。MS：404 m/z[M+H] ⁺。 中間體 50 5-((4-(2-( 二 甲基磷醯基 ) 乙基 )-6- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈

對2-氟-5-((6-氟-1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體8, 3.9 g, 8.66 mmol)於DMSO(40 mL)及水(4 mL)中的混合物加入氫氧化鉀(0.73 g，13 mmol)和甲基膦醯基甲烷(1.35g, 17.3mmol)。將混合物在50℃攪拌5 小時。對溶液加入水(200 mL)，然後用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為固體的粗標題化合物(4 g)。樣本未經純化直接使用。MS：529 m/z[M+H] ⁺。 中間體 51 3-(5-( 氯甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 A. (E)-3-(噻唑-2-基)丙烯酸乙酯

在0°C下，將膦醯基乙酸三乙酯(26 g, 116 mmol)在THF(50 mL)中的溶液滴加到氫化鈉(4.3 g, 106 mmol)在THF(80 mL)中的懸浮液。在0℃攪拌30分鐘，加入2-甲醯基噻唑(10g，88.4mmol)的THF(80 mL)溶液並在室溫攪拌16小時。將反應混合物用乙酸乙酯(1 L)稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(14.5 g，90%)。MS m/z：184[M+H] ⁺。 B. 3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯

將(E)-3-(噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(14.5 g, 79.1 mmol)在乙醇(250 mL)中的溶液用N ₂脫氣，加入Pd/C(1.45 g)，並在38 ºC及氫氣氣氛下攪拌在過夜。通過矽藻土墊過濾反應混合物並用乙醇沖洗。將濾液濃縮，得到為油狀物的標題化合物(14 g，96%)。MS m/z：186 m/z[M+H] ⁺。 C.3-(5-溴噻唑-2-基)丙酸乙酯

對3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(14g, 75.6mmol)在DMF(200 mL)中的溶液加入N-溴代琥珀醯亞胺(16.1g, 90.7mmol)。將混合物在60 ºC加熱過夜，冷卻至室溫，用水(600 mL)稀釋並用乙酸乙酯(250 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水(100 mL)和鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(14.9 g，75%)。MS：264, 266 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(5-乙烯基噻唑-2-基)丙酸乙酯

對乙基3-(5-溴噻唑-2-基)丙酸酯(2.77 g, 10.5 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(2.9 g, 18.9 mmol)及碳酸鉀(2.9 g, 21 mmol)在二 (60 mL)及水(15 mL)中的脫氣溶液加入Pd(dppf)Cl ₂(0.41 g, 0.5 mmol)，並將反應混合物在100 ^oC及氮氣氣氛下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋並用水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(1.7 g，77%)。MS：212 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(5-甲胺基噻唑-2-基)丙酸乙酯

對3-(5-乙烯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.7 g, 8 mmol)在THF/水(75 mL)中的溶液加入高碘酸鈉(5.15 g, 24 mmol)和催化性四氧化鋨，並在氮氣氛下攪拌室溫過夜。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(80 mL)淬滅並用乙酸乙酯(65 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～40%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(1.29 g，76%)。MS：214 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(5-(羥基甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯

在0°C下，對3-(5-甲醯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.28 g, 6 mmol)在THF/乙醇(45 mL/15 mL)中的溶液分批加入硼氫化鈉(0.34 g, 9 mmol)。添加後，將反應混合物在0℃攪拌2小時，用水淬滅並用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～80%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(0.88 g，67%)。MS：216 m/z[M+H] ⁺。 G. 3-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯

將甲磺醯氯(60 μL, 0.70 mmol)添加到3-(5-(羥基甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(106 mg, 0.5 mmol)和二異丙基乙胺(0.25 mL, 1.5 mmol)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用二氯甲烷(80 mL)稀釋，用水(30 mL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為無色油狀物的標題化合物(0.11 g，95%)。MS：234 m/z[M+H] ⁺。 中間體 52 (R)-2-( 苯甲基 氧基 )-1-(5- 溴異 吲哚啉 -2- 基 ) 丙 -1- 酮

對5-溴異吲哚啉(900 mg, 3.65 mmol)和(R)-2-(苯甲基氧基)丙酸(658 mg, 3.65 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入HATU (2.77 g, 7.30 mmol)和二異丙基乙胺(1.3 Ml, 7.30 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL×3)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0～50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(530 mg, 36%)。MS: 360, 362 m/z[M + H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-6.99 (m, 8H), 4.86-4.08 (m, 7H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間體 53 (S)-2-(3-(4- 溴 -3- 側氧基丁 -2- 基 -1,1,1-d3)-2- 氟苯基 ) 乙酸乙酯

(S)-2-(3-(2-乙氧基-2側氧基乙基)-2-氟苯基)丙-3,3,3-d3酸(中間體53F, 400 mg, 1.24 mmol)在亞硫醯氯(2 mL)中的溶液在70°C攪拌1小時並濃縮。向殘餘物加入甲苯並再次蒸發以除去微量的亞硫醯氯。將殘餘物溶解在乙腈(6 mL)中，並在0℃下用三甲基矽基重氮甲烷(2M在己烷中，3.1mL，6.2 mmol)緩慢處理。將溶液溫熱至室溫並攪拌16小時。向此溶液滴加氫溴酸水溶液(1.4mL，40% w/w)。將混合物攪拌20分鐘直到停止氣泡，然後用水(5 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析(40 g矽膠柱，用12%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(460 mg，88%)。MS (ESI)：334, 336 m/z[M+H] ⁺、停留時間：1.79分鐘；純度：80% (214 nm) (LC-Mass Method：流動相：A：水(0.01%甲酸) B：乙腈(0.01%甲酸)。梯度：5%B 0.2分鐘，1.3分鐘內增加到95%B，95%B 1.5 分鐘，0.01分鐘內回到5%B；流速：1.8 mL/分鐘；色譜管柱：Sunfire，50 x 4.6 mm，3.5 µm；管柱溫度：50 °C)。 中間體 53A (S)-4- 苯甲基 -3-(2-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙醯基 ) 唑啶 -2- 酮

對(S)-4-苯甲基唑啶-2-酮63.88 g, 360 mmol)在四氫呋喃(700 mL)中的攪拌和冷卻(-78 °C)的溶液緩慢加入正丁基鋰(2.5 M在己烷中, 151 ml, 378 mmol)。將混合物在-78°C攪拌1小時，得到混合物A。

對2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸(80.00 g, 343 mmol)在四氫呋喃(600 mL)中的攪拌和冷卻(0 °C)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(63 mL, 360 mmol)和新戊醯氯(44 mL, 360 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌40分鐘，得到混合物B。

對攪拌並冷卻(-78℃)的混合物A緩慢加入混合物B。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌3小時。在0℃用水(800 mL)淬滅反應，然後濃縮以除去四氫呋喃。含水殘餘物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過自動快速層析(330 g矽膠柱，用石油醚中的0-22%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，得到為黃色油狀物的標題產物(75.0 0g，50%)。MS (ESI)：392, 394 m/z[M+H] ⁺。 中間體 53B (S)-4- 苯甲基 -3-((S)-2-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙醯基 -3,3,3-d3) 唑啶 -2- 酮

對(S)-4-苯甲基-3-(2-(3-溴-2-氟苯基)乙醯基)唑啶-2-酮(中間體53A, 7.00 g, 14.3 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中的攪拌和冷卻(-78°C)溶液緩慢加入雙(三甲基矽基)醯胺鈉(1M在四氫呋喃中, 16Ml, 15.7mmol)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後用碘甲烷-d3(10.35g，71.4mmol)處理，在-78℃攪拌1小時，並在室溫攪拌12小時。在0℃用水(50 mL)淬滅混合物並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過自動快速層析(120 g矽膠柱，用石油醚中的0-22%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，得到為無色油狀物的標題化合物(5.50 g，84%)。MS (ESI)：409, 411 m/z[M+H] ⁺。 中間體 53C (S)-2-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙 -3,3,3-d ₃ 酸

對(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(3-溴-2-氟苯基)丙醯基-3,3,3-d3)唑啶-2-酮(中間體53B, 5.50 g, 12.1 mmol)於四氫呋喃(40 mL)及水(14 mL)中攪拌和冷卻(0°C)溶液緩慢加入氫氧化鋰單水合物(761 mg, 18.1 mmol)和過氧化氫(35%在水中, 1.1 mL,，12.1 mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時，用飽和亞硫酸鈉(15 mL)淬滅，並用二氯甲烷(2×20 mL)洗滌。水層用1M鹽酸酸化至pH～2，並用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為無色油狀物的標題化合物(3.10 g, 11.2 mmol, 92%)。MS (ESI)：250, 252 m/z[M+H] ⁺。 中間體 53D 苯甲基 (S)-2-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙酸酯 -3,3,3-d ₃

對(S)-2-(3-溴-2-氟苯基)丙-3,3,3-d ₃酸(中間體53C, 5.46 g, 21.8 mmol)於丙酮(50 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(4.53 g, 32.7 mmol)和苯甲基溴(2.9 mL, 24.0 mmol)。將混合物在40℃攪拌3小時，冷卻至室溫，並用水(100 mL)淬滅。溶液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過自動快速層析(120 g矽膠柱，用石油醚中的0-20%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，得到為無色油狀物的標題化合物(6.40 g，78%)。MS (ESI)：340, 342 m/z[M+H] ⁺。 中間體 53E 苯甲基 (S)-2-(3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸酯 -3,3,3-d ₃

在氬氣下，對3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(0.75 g, 4.41 mmol)及苯甲基(S)-2-(3-溴-2-氟苯基)丙酸酯-3,3,3-d ₃(1.00 g, 2.94 mmol)於均三甲苯(20 mL)中的溶液攪拌加入烯丙基氯化鈀二聚體(65 mg, 0.176 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 (329 mg, 0.529 mmol)和4-二甲胺基吡啶(36 mg, 0.294 mmol)。將混合物在160℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由自動快速層析(80 g矽膠柱，用石油醚中的12%乙酸乙酯洗脫)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(590 mg，46%)。MS (ESI)：370 m/z[M+H] ⁺。 中間體 53F (R) 及 (S)-2-(3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙 -3,3,3-d3 酸

對(S)-2-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-氟苯基)丙酸苯甲酯-3,3,3-d3 (590 mg, 1.53 mmol)在乙醇(6 mL)中的攪拌溶液加入鈀上碳(濕, 10%, 120 mg)。將混合物在氫氣下於室溫攪拌2小時，通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，得到為油狀物的標題化合物(400 mg，81%)。MS (ESI)：280 m/z [M+H] ₊。手性純度：5.2%(RT：10.79 分鐘，R鏡像異構物)；81.3%(RT：13.58 分鐘，S鏡像異構物)(手性管柱條件：AY-H 4.6 x 250 mm，5 µM；己烷(0.1%二乙胺)：乙醇(0.1% 二乙胺)= 95:5；管柱溫度：40° C；流速：1.0 mL/分鐘；儀器：Shimadzu；進樣量：4 uL；波長：254 nm)。 化合物 的製備 實施例 1 3-(3-((3-(3-((4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 1A. 3-(3-((3-(3-((4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(中間體30, 80 mg, 0.18 mmol)、3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸乙酯(54 mg, 0.19 mmol) 及碳酸銫(118 mg, 0.36 mmol)於乙腈(15 mL)中的混合物在80 ºC攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯(50 mL x 3)洗滌。濾液用鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(85 mg，74%)。MS: 634 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((3-(3-((4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

對乙基3-(3-((3-(3-((4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸酯(86 mg, 0.14 mmol)於THF(10 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(16 mg, 0.68 mmol)於水(0.4 mL)中的溶液。將反應混合物在65℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，酸化至pH～2並用乙酸乙酯(30 mL x 4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為粉紅色固體的標題化合物(80 mg)，直接用於下一步驟。MS：606 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 1.3-(3-((3-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

3-(3-((3-(3-((4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸(80 mg, 0.13 mmol) 及碳酸鉀(36 mg, 0.26 mmol)於甲醇(5 mL)中的混合物在100 ºC下用微波照射30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用水(30 mL x 4)和鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(28 mg，46%)。MS: 452 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm。

使用 實施例 1所述類似程序製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LC-MS 停留時間 (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	2	3-(3-(1-(3-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) (400 MHz,CD ₃OD) δ 7.64 (d, J= 2.4Hz,1H),7.38 (d, J= 7.6Hz,1H),7.29-7.22 (m,5H),7.16-7.15 (m,2H),7.06 (d, J= 7.6Hz,1H),6.82 (d, J= 8.8Hz,1H),6.70 (dd, J= 8.0,1.6Hz,1H),6.54 (d, J= 2.0Hz,1H),6.52 (d, J= 2.8Hz,1H),5.55 (q, J= 6.8Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 8.0Hz,2H),2.36 (s,3H),1.86 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm	1.33	466
	3	2-(3-(1-(5-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)乙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.55 (s,1H),7.36-7.29 (m,2H),7.22 (d, J= 8.4Hz,1H),7.12-7.05 (m,2H),6.94-6.92 (m,3H),6.77-6.74 (m,2H),6.56 (s,1H),6.50 (d, J= 2.8Hz,1H),6.31 (s,1H),5.52 (q,1H),3.45 (s,2H),2.28 (s,3H),1.76 (d, J= 6.8Hz,3H) ppm.	1.36	452
	4	2-(3-(1-(3-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)乙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.63 (s,1H),7.37 (d, J= 7.6Hz,1H),7.28-7.22 (m,7H),7.11 (d, J= 7.2Hz,1H),6.82 (d, J= 8.8Hz,1H),6.69 (d, J= 7.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.6Hz,2H),5.56 (q, J= 6.8Hz,1H),3.57 (s,2H),2.35 (s,3H),1.86 (d, J= 6.8Hz,3H)	1.38	452
	5	2-(3-((3-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 2.4Hz,1H),7.40-7.28 (m,3H),7.28-7.17 (m,5H),7.12 (d, J= 7.6Hz,1H),6.81 (d, J= 8.6Hz,1H),6.71 (m,1H),6.58-6.47 (m,2H),5.32 (s,2H),3.57 (s,2H),2.34 (s,3H) ppm.	1.29	438

實施例 6 3-(3-((3-(3-((4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -1- 醇 6

在0 ^oC下，對3-(3-((3-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸( 實施例 1,100 mg, 0.23 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入硼烷-THF錯合物(0.8 mL, 0.8mmol, 1M的THF溶液)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，用水(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(32.2 mg, 33%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H)，7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H) ppm. LC-MS 停留時間: 1.39分鐘。MS: 438 m/z[M+H] ⁺。 實施例 7 (E)-3-(3-((3-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯 7A. (5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇

在-78°C下，對5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(中間體31, 0.45 g, 0.64 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的混合物加入)加入DIBAL-H(1.92 mL, 1.9mmol)。將混合物攪拌1小時，然後用飽和羅謝爾鹽(Rochelle’s salt)溶液(10 mL)淬滅。混合物在室溫下攪拌過夜並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.4 g, 93%)。MS：676 m/z[M+H] ⁺。 B. (5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-基)甲醇

在130 °C下，對(5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇(0.4 g, 0.6 mmol)及碳酸鉀(164 mg, 1.18 mmol)於5 mL甲醇中的混合物加熱15分鐘。蒸發溶劑並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.23 g，75%)。MS：522 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 7.(E)-3-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯

對(5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-基)甲醇(0.23 g, 0.44 mmol)及三乙胺(0.62 mL, 4.4 mmol)於DMF(1.5 mL)中的混合物脫氣10分鐘，將乙酸鈀(II) (5 mg, 22 µmol)和三鄰甲苯基膦(27 mg, 88 µmol)加到微波小瓶中並密封。經由注射器加入丙烯酸甲酯(0.052mL，0.57mmol)並將混合物在100℃加熱30分鐘。除去溶劑，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.18 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 7H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm. LC-MS停留時間:1.28 min; MS: 480 m/z[M+H] ⁺。 實施例 8 3-(3-((3-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 8

在氫氣球下，對3-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯( 實施例 7,0.14 g, 0.29 mmol)及Pd-C(62 mg, 0.058 mmol, 10%碳上)在15 mL乙酸乙酯中的混合物攪拌5小時。然後將反應混合物通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯洗滌。蒸發溶劑並通過矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(100 mg，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.19 (m, 6H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm. LC-MS 停留時間:1.26分鐘。 m/z: 482 m/z[M+H] ⁺。 實施例 9 (E)-3-(3-((3-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯酸 9

在室溫下，對(E)-3-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(25 mg, 52 µmol)及氫氧化鉀(3.8 mg, 0.16 mmol)於THF(2 mL)及水(1 mL)中的混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶於0.5 mL水中，用1N HCl中和。過濾收集白色沉澱物並乾燥，得到標題化合物(18 mg，74%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.72-7.59 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.44-7.20 (m, 8H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.87 (s, 2H) ppm. LC-MS 停留時間: 1.14分鐘。MS m/z: 466 m/z[M+H] ⁺。 實施例 10 3-(3-((3-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 10

對3-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯( 實施例 8,100 mg, 207 µmol)及氫氧化鉀(15 mg, 623 µmol)於THF(5 mL)及水(3 mL)中的混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在2 mL水中並用1N HCl中和。過濾收集白色固體，得到標題化合物(90 mg, 93%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m, 6H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.88 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm. LC-MS 停留時間:1.14分鐘。MS: 468 m/z[M+H] ⁺。 實施例 11 2-(3-((3-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸 11A. (5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇

在-78 °C下，對5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(中間體30-1, 1.25 g, 2.56 mmol)於15 mL二氯甲烷中的溶液加入DIBAL(12.82 mL, 12.82 mmol, 1 M於已烷中)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時。將反應混合物用飽和羅謝爾鹽淬滅，攪拌過夜直至變成澄清溶液並用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。除去溶劑後，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(843 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.90 (dd, J= 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dq, J= 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.49-7.21 (m, 5H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.88 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J= 3.2 Hz, 3H) ppm. MS: 458 m/z[M-H] ^-。 B. 2-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯

在室溫下，對(5-(3-(1H-吡唑-5-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇 (615 mg, 1.34 mmol)、碘化鈉(cat)、2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(374.16 mg, 1.54 mmol)及碳酸鉀(369.93 mg, 2.68 mmol)於DMF(10 mL)中的混合物攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物進行色譜分離(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(129 mg，16%)。 C. 實施例 11,2-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙酸

對10 mL微波反應瓶中加入在甲醇(4 mL)及水(2 mL)中的2-(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯 (25 mg, 0.04 mmol)及氫氧化鉀(25 mg)。將反應混合物在120°C的微波反應器中加熱30分鐘並濃縮以除去甲醇。用1N鹽酸將水溶液酸化至pH～2，收集沉澱並乾燥，得到為白色固體的標題化合物。LC-MS 停留時間：1.1分鐘, MS m/z：454 m/z[M+H] ⁺。

使用 實施例 11所述類似程序製備下列實施例。

結構	實施例No	名稱	¹H NMR	LC-MS 停留時間 (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	12	(3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)膦酸二甲酯		1。06	518
	13	氫 (3-((3-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)膦酸甲酯	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 11.26 (s,1H),7.78 (t, J= 2.0Hz,1H),7.37-7.11 (m,10H),6.95-6.51 (m,3H),5.25 (s,2H),4.68 (d, J= 5.1Hz,2H),4.15-4.07 (m,3H),3.26 (dd, J= 10.2,1.6Hz,3H) ppm.	0.94	504
	14	3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸	¹H NMR (400 MHz,DMSO- d ₆) δ 11.4 (s,1H),7.87 (d, J= 2.0Hz,1H),7.39 (s,1H),7.28-7.26 (m,1H),7.24-7.19 (m,3H),7.15-7.13 (m,2H),7.01 (d, J= 7.2Hz,1H),6.84-6.80 (m,1H),6.63-6.62 (m,1H),6.52 (s,1H),5.29 (s,2H),3.32 (br s,1H),2.76 (t, J= 7.6Hz,2H),2.47 (t, J= 7.6Hz,2H),2.32 (s,3H) ppm.	1.44	488

實施例 15 (E)-3-(3-((3-(3-((4-( 甲基胺基甲醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯酸 15A. 5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧醯胺

對5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(中間體31, 0.5 g, 710 µmol)於7 N甲基胺(甲醇(20 mL)中)的混合物攪拌15天。蒸發溶劑並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.26 g，52%)。 B. (E)-3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯

對三乙胺(516 µl, 3.70 mmol)、5-(3-(1-(3-碘苯甲基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧醯胺(0.26 g, 370 µmol)於1.5 mL DMF中的混合物脫氣10分鐘。然後加入乙酸鈀(II) (4 mg, 18 µmol)和三鄰甲苯基膦(22 mg, 74 µmol)，並將2 mL微波小瓶密封。加入丙烯酸甲酯(44 µl，481 µmol)並將混合物在100°C加熱35分鐘。蒸發溶劑並通過矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(160 mg，65%)。LC-MS 停留時間：1.45分鐘。MS：661。 C. 實施例 15,(E)-3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸

在135°C下，對(E)-3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.16 g, 242 µmol)及碳酸鉀(67 mg, 484 µmol)於甲醇(5 mL)中的混合物加熱10分鐘。蒸發溶劑並將殘餘物溶解在5 mL水中並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物通過矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(E)-3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(40 mg, 33%)。將萃取的水層濃縮，所得殘餘物通過製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(14 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.72-7.57 (m, 3H), 7.56-7.22 (m, 8H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.84 (s, 3H) ppm。LC-MS 停留時間：1.10 分鐘。MS：493 m/z[M+H] ⁺。 實施例 16 3-(3-((3-(3-((4-( 甲基胺基甲醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 16A. 3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

在氫氣下，對(E)-3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯( 實施例 15,40 mg, 79 µmol)及10% Pd-C (16.81 mg, 16 µmol, 50% 濕式)於10 mL乙酸乙酯中的混合物攪拌過夜。混合物藉由矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(30 mg，75%)。 B. 實施例 16,3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(30 mg, 59 µmol)及氫氧化鉀(4 mg, 177 µmol) 於4 mL水及10 mL THF中的混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在2 mL水中並用1N HCl酸化。過濾收集固體並乾燥，得到為乾淨的白色固體的標題化合物(12 mg，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD CD ₃OD) δ 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (dt, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.69 (dd, J= 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.86 (m, 5H), 2.56 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm。LC-MS 停留時間：1.11分鐘。MS: 495 m/z[M+H] ⁺。 實施例 17 3-(3-((3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙醯胺 17

在室溫下，對3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸 ( 實施例 14,70 mg, 0.14 mmol)、氯化銨(23 mg, 0.43 mmol)、 HATU(87 mg, 0.23 mmol)及二異丙基乙基胺(93 mg, 0.72 mmol)於DMF (20 mL)中的混合物攪拌三小時。將混合物用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(35 mg，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm。LC-MS停留時間：1.35 min； m/z:487 m/z[M+H] ⁺。 實施例 18 3-(5-((3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 18

將5-(3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚換成6-氟-5-(4-氟-3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(中間體30-2)及將3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸乙酯換成3-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯，使用實施 1所述程序來製備為白色固體的標題化合物(3.8 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆). δ 12.29 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm。LC-MS 停留時間：1.30分鐘；MS: 495[M+H] ⁺。

實施例 19 及 20 3-(3-((4- 氟 -3-(3-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 19 3-(3-((4- 氟 -5-(3-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 20A. 4-氟-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺

在0ºC下，對4-氟-1H-吡唑 (1.72 g, 20 mmol)在THF(20 mL) 中的溶液加入氫化鈉 (1.2 g, 30 mmol)，並在0 ºC下攪拌0.5小時。在0 ºC下滴加二甲基胺碸氯(4.29 g, 30 mmol)並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用鹽水(30 mL x 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到4-氟-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(3.5 g，90%)。MS：194 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-溴-4-氟-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺

在-78 ºC 下，對4-氟-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(3.5 g, 18.1 mmol)在THF (50 mL)中的溶液加入正丁基鋰(2.5 N在THF中, 8 mL, 20 mmol)並攪拌0.5小時。在-78℃下滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(6.42 g，19.9 mmol)，在-78℃再攪拌4小時，用飽和氯化銨(50 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL x 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到標題化合物(4.05 g，82%)。MS：272, 274 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-溴-4-氟-1H-吡唑

在 0 ºC下，對3-溴-4-氟-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(4.05 g, 14.9 mmol) 的二氯甲烷(50 mL)溶液加入三氟乙酸(3 mL)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應溶液用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL x 2)和水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色油狀物的標題化合物(3.9 g，粗製)。 D. 3-(3-((3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸酯及乙基 3-(3-((5-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

在0 ºC下，對3-溴-4-氟-1H-吡唑(300 mg, 粗製)及3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸乙酯(309 mg, 1.14 mmol)於DMF (5 mL)中的溶液加入碳酸鉀(315 mg, 2.28 mmol)，並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用鹽水(10 mL×3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1-2/1)，得到3-(3-((3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((5-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯不可分離混合物的不可分離混合物(300 mg, 2個步驟達54%)。MS：355, 357 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及 3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-((3-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((5-溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯的不可分離混合物(300 mg, 0.85 mmol)、6-氟-4-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯氧基)-1H-吲哚(中間體32, 373 mg, 1.02 mmol)及碳酸鉀(234 mg, 1.69 mmol)於二 /水(v/v, 8/2 mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl ₂(69 mg, 0.08 mmol)，並在120 ºC加熱2小時，並在微波合成器中在充氮的20 mL微波管中在120ºC下加熱2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(30 mL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯的混合物，呈黃色固體(100 mg, 23%)。MS：516 m/z[M+H] ⁺及516 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 19,3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸及 實施例 20,3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100 mg, 0.19 mmol)於THF(5 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(28 mg, 1.17 mmol)在水(1 mL)中的溶液並在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶於2 mL水中，用1N鹽酸(pH～2)酸化並濃縮至乾。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到 實施例 19,3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸(46 mg、49%)及 實施例 20,3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸，均為白色固體(11 mg，12%)。

實施例 19,3-(3-((4-氟-3-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.05 (m, 8H), 6.79 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm。MS: 488 m/z[M+H] ⁺。

實施例 20,3-(3-((4-氟-5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.52 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 5H), 6.72-6.67 (m, 3H), 6.48 (dd, J= 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm。MS: 488 m/z[M+H] ⁺。

實施例 21 3-(3-((5-(3-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 21A. 2-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯

在-78 ºC下，對3-(3-溴苯基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.75 g, 10.5 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中的溶液滴加DIBAL-H (1N在甲苯中, 21 mL, 21 mmol)，並在此溫度下攪拌2小時。將反應用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅並用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體的(Z)-(1-(3-溴苯基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)胺甲酸三級丁酯(3.5g, 粗製)。將該固體溶解在甲苯(20 mL)中，加入2-(三苯基-15-亞膦烷)乙醛(3.35 g, 11 mmol)並在 60 ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(30 mL x 2)和鹽水(30 mL x 1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的(Z)-(1-(3-溴苯基)-5-側氧基戊-3-烯-2-基)胺甲酸三級丁酯(4.5 g，粗製)。將黃色固體溶解在二氯甲烷(20 mL)中，加入鹽酸(3N的二溶液, 10 mL, 30.0 mmol)並在室溫下攪拌過夜。所得溶液用二氯甲烷(100 mL)稀釋，用水(30 mL x 2)和鹽水(30 mL x 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1-3/1)純化，得到為白色固體的標題化合物(1.2 g，3個步驟達34%)。MS：336 m/z[M+H] ⁺。 B. (E)-2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯

對2-(3-溴苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(1.3 g, 3.88 mmol)於DMF (10 mL)中的溶液加入Pd(OAc) ₂(87 mg, 0.39 mmol)、三乙胺(3.92 g, 38.8 mmol)、三-O-甲苯基膦(236 mg, 0.77 mmol)及丙烯酸乙酯(582 mg, 5.82 mmol)，並在微波合成器中的充氮微波管中在 110 ºC下加熱2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用鹽水(20 mL×3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到為淺色固體的標題化合物(690 mg，51%)。MS：356 m/z[M+H] ⁺。 C. 2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯

對(E)-2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(690 mg, 1.94 mmol)於乙醇(10 mL)中的溶液加入Pd/C (100 mg, 10%碳上Pd)。將所得混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌1小時並藉由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，得到為淡黃色固體的標題化合物(600 mg，86%)，直接用於下一步。MS：358 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-((1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯甲基)-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯(550 mg, 1.54 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.5 mL)，然後在室溫下攪拌過夜。將反應溶液用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL x 2)、水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色油狀物的標題化合物(340 mg，81%)。MS：258 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((5-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

在-78 ºC下，對3-(3-((1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(340 mg, 1.32 mmol)於THF(10 mL)中的溶液加入N-溴代琥珀醯亞胺(259 mg, 1.46 mmol)，然後在此溫度下攪拌1小時。所得溶液用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL x 2)、水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/1)，得到為淺色固體的標題化合物(130 mg，29%)。MS：336 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(3-((5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對6-氟-4-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)苯氧基)-1H-吲哚(中間體32, 158 mg, 0.43 mmol)、3-(3-((5-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯 (120 mg, 0.36 mmol)及碳酸鈉(76 mg, 0.71 mmol)於二 /水(8 + 2 mL) 中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.04 mmol)，並在Biotage微波合成器中的充氮微波管中在120 ºC下加熱2小時。將反應混合物濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淺色固體的標題化合物(73 mg，41%)。MS：497 m/z[M+H] ⁺。 G. 實施例 21,3-(3-((5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((5-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(73 mg, 0.15 mmol)於THF(4 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(21 mg, 0.88 mmol)於水(1 mL)中的溶液，並在室溫下攪拌過夜。用水(10 mL)稀釋反應混合物。蒸發除去THF，所得水相用1N鹽酸酸化並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(17 mg，25%)。MS: 469 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.35-6.93 (m, 11 H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.86 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm。

實施例 22 3-(3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 22A. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4, 60 mg, 0.18 mmol)及3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸甲酯(中間體21, 66 mg, 0.22 mmol)於DMF(3 mL)中的溶液加入碳酸鉀(50mg，0.36mmol)。將反應混合物在75 ºC下攪拌 5 小時，用水(50 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(50 mg，52%)。MS：534 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(50 mg, 0.094 mmol)於甲醇(5 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(100 mg)在0.5 mL過氧化氫(30%水溶液)中的溶液，並在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(10 mL x 3)、飽和亞硫酸鈉(10 mL)和鹽水(10 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(35 mg, 66%)。MS：566 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 22,3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(35 mg, 0.062 mmol)於甲醇(1 mL)及THF(3 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(1M於水中，1 mL)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用1N鹽酸酸化至pH 4，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用鹽水(10 mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為黃色固體的標題化合物(30 mg，88%)。MS: 552 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm。 實施例 23 3-(2- 氟 -3-(1-(1-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 (23A) 的鏡像異構物 1 及 實施例 3-(2- 氟 -3-(1-(1-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 (23B) 的鏡像異構物 2 23A及 23BA. 2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺

對2-(3-溴-2-氟苯基)丙酸(5.0 g, 20,2 mmol)於THF(50 mL)中的溶液加入 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.96 g, 30.4 mmol)、HATU (9.23 g , 24.3 mmol)和三乙胺(6.13 g, 60.7 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，用飽和碳酸鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由快速矽膠柱層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(4.6 g，產率78%)。MS: 290.0 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 3H),ppm。 B. 3-(3-溴-2-氟苯基)丁-2-酮

對2-(3-溴-2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(4.6 g, 15.9 mmol、1.0 eq.)於THF(50 mL)中的溶液加入甲基溴化鎂(26.4 mL, 79.3 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，用飽和氯化銨淬滅並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(3.6 g，93%)。MS: 245 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.49-7.45 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。 C. 3-(2-氟-3-(3-側氧基丁-2-基)苯基)丙酸乙酯

將3-碘苯乙酸換成3-(3-溴-2-氟苯基)丁-2-酮，使用中間體21A和21B描述的兩步驟反應順式序來製備為黃色油狀物的標題化合物。MS： 267 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯

對3-(2-氟-3-(3-側氧基丁-2-基)苯基)丙酸乙酯(1.0 g, 3.76 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液加入DMF-DMA(2.24 g, 18.8 mmol)。將混合物在120 ^oC下攪拌2小時並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的50%乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的(E)-3-(3-(5-(二甲基胺基)-3側氧基戊-4-烯-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.0 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.03 (m, 3H), 5.06 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.13-3.65 (m, 3H), 3.11-2.08 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H) ppm.。

對上述(E)-3-(3-(5-(二甲基胺基)-3-側氧基戊-4-烯-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.0 g, 3.11 mmol)於乙醇(10 mL)中的溶液加入單水合肼(311mg，6.22mmol)。將混合物回流5小時並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(700 mg，77%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 3H), 6.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.62 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 E. 3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(460 mg, 1.58 mmol)、CuI(50 mg, 0.26 mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(46 mg, 0.53 mmol)於甲苯(10 mL)中的氮脫氣溶液加入碳酸鉀(364 mg, 2.64 mmol)及6-氟-5-(3-碘苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(中間體45, 730 mg, 1.32 mmol)。將混合物在微波反應器中在150 ^oC下攪拌4小時並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析(25%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(500 mg，50%)。MS: 716 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81-7.75 (m, 4H), 7.61 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.11-6.88 (m, 5H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.97 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.65 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.21 (m, 3H) ppm。 F. 3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸

將3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯換成3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸乙酯，使用實施例22的步驟B和C中描述的兩步驟反應順式序來製備為白色固體的標題化合物。MS：566 m/z[M+H] ⁺。 G. 3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸的 實施例 23A,鏡像異構物1及 實施例 23B,鏡像異構物2

使用手性OJ(20 x 250 mm，10微米)藉由手性SFC分離消旋3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸，係在壓力100 bar及流速80 g/min之下用30%二氧化碳和70%甲醇(0.2%氨飽和甲醇沖提。

峰1： 實施例 23A,3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物。MS: 566 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.32 (m, 3H), 2.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。

峰2： 實施例 23B,3-(2-氟-3-(1-(1-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物2。MS：566 m/z[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.32 (m, 3H), 2.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 實施例 24 3-(3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙醯胺 24

對包含3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸( 實施例 22,20 mg, 0.036 mmol)、氯化銨(58 mg, 1.08 mmol)及HATU(41 mg, 0.108 mmol)於DMF(2 mL)中的2 mL微波小瓶加入三乙胺(0.15 Ml, 1.08 mmol)。將小瓶密封，將內容物在室溫攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(3 0mL)稀釋。有機層用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(11.2 mg，56%)。MS: 551 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm。 實施例 25 3-(3-((5-(3-((4-(( 二氟甲基 ) 亞磺醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 25A. 3-((4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

3-((6-氟-4-巰基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(500 mg, 1.14 mmol、由中間體23B所述的步驟A至B的二步驟製備的3-羥基苯甲腈及3-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-2))、ClCF ₂COONa (348 mg, 2.28 mmol)及碳酸鉀(315 mg, 2.28 mmol)於DMF(25 mL)及水(2.5 mL)中在130 °C加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(10 mL x 3)和鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到為固體的標題化合物(200 mg，50%)。MS：335 m/z[M+H] ⁺。 B. 4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚

對5 mL微波小瓶加入3-((4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(250 mg, 0.75 mmol)、2-(3-碘苯基)乙醯肼(310 mg, 1.12 mmol、中間體25)、碳酸鉀(207 mg, 1.5 mmol)及3 mL n-BuOH。將反應在微波反應器中在160℃加熱5小時。將反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/1)，得到為棕色固體的標題化合物(150 mg，34%)。MS m/z：593 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-((5-(3-((4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚(200 mg, 0.34 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯 (132 mg, 1 mmol)及三丁基胺(125 mg, 0.68 mmol)於DMF(2.5 mL)中的攪拌溶液加入氯化四丁銨(94mg，0.34 mmol)，然後是乙酸鈀(II) (8 mg, 0.037 mmol)。將反應混合物在90°C加熱過夜，冷卻至室溫，用2 N鹽酸酸化至pH 5並用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。合併的有機萃取物用水(35 mL)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/10)，得到為黃色固體的標題化合物(100 mg，52%)。MS：567 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-((5-(3-((4-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-((5-(3-((4-((二氟甲基)硫基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(130 mg, 0.23 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(400 mg)於2 mL過氧化氫中的溶液(30%在水中)，並在室溫下攪拌固定小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(20 mL x 3)、亞硫酸鈉水溶液(20 mL)和鹽水(10 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為黃色固體的標題化合物(25 mg，13%)。MS：583 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 25,3-(3-((5-(3-((4-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((5-(3-((4-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(25 mg, 0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及THF(3 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(1M於水中, 1 mL)。將混合物在室溫攪拌2小時，用1N鹽酸酸化至pH～4，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用鹽水(10 mL×3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為固體的標題化合物(4.5 mg，18%)。LC-MS停留時間：1.07分鐘。MS: 555 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.79-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.29-7.04 (m, 6H), 6.99 (t, J= 54.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.90 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.9 Hz, 2H) ppm。 實施例 26 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 26A. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4, 300 mg)及3-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(中間體 26, 200 mg, 0.8 mmol)於DMF(6 mL)中的溶液在75 ^ºC下攪拌過夜。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(150 mg，35%)。MS：564 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(150 mg, 0.266 mmol)於甲醇(7 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(200 mg)在1 mL過氧化氫中的溶液(30%在水中)，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(70 mL)稀釋，用水(20 mL×3)、亞硫酸鈉水溶液(20 mL)、鹽水(10mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(35 mg，22%)。MS：596 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 26,3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(35 mg, 0.059 mmol)於甲醇(1 mL)及THF(3 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(1M於水中, 1 mL)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用1N鹽酸中和至pH～2，然後濃縮。所得殘餘物用水(15 mL)稀釋，用2N氫氧化鈉鹼化至pH～11並用乙醚(10 mL)洗滌。水層用1N鹽酸酸化至pH～4，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用鹽水(10 mL×3)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為固體的標題化合物(20 mg，59%)。MS: 582 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dt, J= 22.0, 9.3 Hz, 4H), 7.12 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.58 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H) ppm。

使用實施例 26所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LC-MS停留時間 (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	27	3-(3-(1-(2-(5-((4-(乙基磺醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.2Hz,1H),7.54 (d, J= 2.9Hz,2H),7.39 (s,1H),7.32-7.16 (m,4H),7.13 (d, J= 7.5Hz,1H),7.00-6.92 (m,2H),3.50-3.44 (m,2H),2.94 (t, J= 7.8Hz,2H),2.59 (t, J= 7.8Hz,2H),1.89 (s,3H),1.27 (t, J= 7.2Hz,3H) ppm.	0.81	596
	28	3-(3-(1-(2-(3-((4-((2,2-二氟乙基)磺醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.71 (d, J= 10.4Hz,1H),7.64-7.49 (m,3H),7.41 (d, J= 12.2Hz,2H),7.32-7.17 (m,3H),7.13 (d, J= 6.8Hz,1H),6.98 (d, J= 6.4Hz,1H),6.92 (s,1H),6.29 (m,1H),4.16 (m,2H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),1.90 (s,3H) ppm.	0.83	614
	29	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(異丙基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.6Hz,1H),7.54-7.51 (m,2H),7.39-7.37 (m,1H),7.31-7.10 (m,5H),6.96 (s,1H),6.94-6.91 (m,1H),3.75-3.70 (m,1H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H),1.30 (d, J= 6.8Hz,6H) ppm.	0.90	610

實施例 30 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙醯胺 30

將三乙胺(0.11 mL, 0.78 mmol)加入含有3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸(實施例26，15 mg，0.026 mmol)、氯化銨(42 mg，0.78 mmol)和HATU (30 mg, 0.078 mmol)在DMF(2 mL)中的溶液的2 mL微波小瓶中。將小瓶密封，將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。有機層用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化。產物藉由製備型HPLC進一步純化，得到為固體的標題化合物(3.4 mg，23%)。MS: 581 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.40-2.36 (t, J= 8 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H) ppm。 實施例 31 3-(3-((3-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 31A. 2-(2-(3-碘苯基)乙醯基)-2-甲基肼-1-羧酸三級丁酯

對2-(3-碘苯基)乙酸(5 g，0.019 mol)在二氯甲烷(50 mL)中的攪拌溶液加入草醯氯(3.6 g，0.028 mol)和三滴DMF。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷(10 mL)中並滴加到2-甲基肼-1-甲酸叔丁酯(3.3 g，0.023 mol)和二異丙基乙胺(12 g，0.095 mol)在二氯甲烷(30 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，2/1)純化，得到為黃色固體的標題化合物(5 g，67%)。MS：391 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-(3-碘苯基)-N-甲基乙醯肼鹽酸鹽

將2-(2-(3-碘苯基)乙醯基)-2-甲基肼-1-羧酸三級丁酯(5 g, 0.0128 mol)加到4 M鹽酸的1.4-二 (30 mL)溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌4小時。過濾收集沉澱，用乙醚沖洗並乾燥，得到標題化合物(3.9 g，92%)。MS：291 m/z[M+H] ⁺。 C. 6-氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚

對含有3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C-1，150 mg，0.33 mmol)和2-(3-碘苯基)-N-甲基乙醯肼(290 mg, 1 mmol)在THF(2.5 mL)中的溶液的5 mL微波小瓶加入雙三甲基鋁-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷錯合物(167 mg, 0.66 mmol)，在微波反應器中在130ºC下加熱6小時。將反應混合物倒入水(30 mL)中並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物通過快速矽膠柱層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(48 mg，20%)。MS：725 m/z[M+H] ⁺D. 3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對6-氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(48 mg, 0.066 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(25 mg, 0.199 mmol)和三丁胺(25 mg, 0.132 mmol)在DMF(1.5 mL)中的溶液加入氯化四丁銨(18 mg, 0.066 mmol)和乙酸鈀(II) (4.5 mg, 0.02 mmol)。將反應混合物在90℃加熱過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。有機層用鹽水(15 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體標題化合物(27 mg，58%)。MS：699 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 31,3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(27 mg, 0.0387 mmol)於甲醇(2 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(100 mg)在1 mL過氧化氫中的溶液(30%在水中)並在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應混合物，用水(20 mL x 3)、亞硫酸鈉水溶液(20 mL)和鹽水(10 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製的為黃色固體的3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(20 mg，19%)，不經進一步純化用於下一步驟。MS：731 m/z[M+H] ⁺。

向上述3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(20 mg)在THF/水(1 mL/1 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(10 mg)，並反應混合物在120 ºC的微波反應器中攪拌1小時。將反應混合物用1N鹽酸酸化至pH～4，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用鹽水(10 mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為固體的標題化合物3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸(7.2 mg，36%，基於48 mg的6-氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚)。MS: 549 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H) ppm。 實施例 32 及 33 3-(3-((3-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 32 3-(3-((3-(3-((6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 33A. 3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯亞胺甲酯

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33, 1.1 g, 1.58 mmol)於二乙基醚(10 mL)中的溶液加入碘甲烷(0.4 mL)，在室溫下攪拌18小時，然後過濾。將濾液濃縮，得到粗製的為黃色固體的3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯亞胺甲酯(650 mg)。MS：501 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯亞胺甲酯(650 mg, 80%純度, 1.04 mmol)於DMF(4 mL)中的溶液加入甲醯肼(125 mg，2.08 mmol)，並在90℃加熱2小時。將反應混合物用冰水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(15 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到標題化合物(500 mg，73%)。MS: 495 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.18 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm。 C. 3-(3-(E3-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(400 mg, 0.61 mmol)、3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸乙酯 (164 mg, 0.61 mmol)及碳酸鉀(168 mg, 1.22 mmol)於DMF(5 mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用冰水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(石油醚中的35-60%乙酸乙酯)純化，得到為黃色固體的標題化合物(360 mg，74%)。MS: 685 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm。 D. 3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(360 mg, 86%純度, 0.45 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(800 mg)在4.5 mL過氧化氫中的溶液(30%在水中)，並在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，有機層用水(40 mL×2)、亞硫酸鈉水溶液(40 mL)和鹽水(40 mL x 2)滌，乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由快速層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淡黃色半固體的3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(240 mg, 74%)及為淡黃色半固體的3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(70 mg, 22%)。

3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯：MS: 717 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.11 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm。

3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯：MS：701 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 32：3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(240 mg, 0.33 mmol)於水(3 mL)及THF(3 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(93 mg)並在120ºC的微波反應器中加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，用1N鹽酸酸化至pH～4並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(30 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(52 mg，30%)。MS: 535 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, J= 6.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, J= 11.0 Hz, 2H), 7.12-6.97 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.78 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm。 F. 實施例 33,3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(90 mg, 0.128 mmol)於水(1 mL)及THF(1 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(30 mg)並在120ºC的微波反應器中加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，用1N鹽酸酸化至pH～4並用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機層用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸(3.7 mg, 5.6%)。MS m/z: 519 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.43 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm。 實施例 34 3-(3-((3-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙醯胺 34

將三乙胺(0.25 Ml, 1.8 mmol)加入包含3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)丙酸( 實施例 32,32 mg, 0.06 mmol)、氯化銨(97 mg, 1.8 mmol)及HATU(68 mg, 0.18 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液的2 mL微波小瓶，將小瓶密封並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用鹽水(10 mL×2)洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由快速層析(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化兩次，得到為白色固體的標題化合物(11.1mg，35%)。LC-MS停留時間：0.97 min。MS：534 m/z[M+H] ⁺。 實施例 35 及 36 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 35 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 36A. 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33, 280 mg, 75%純度, 0.43 mmol)於乙醇(6 mL)中的溶液加入3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸乙酯(中間體21-7, 162 mg, 0.52 mmol)並在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(30%～60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(250 mg，71%)。MS: 701 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85-7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.89 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 3H) ppm。 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯。

對3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(310 mg, 86%純度, 0.38 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(600 mg)在過氧化氫(30%在水中，3 mL)中的溶液，並在室溫攪拌2.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(20 mL×2)、亞硫酸鈉水溶液(20 mL)和鹽水(20 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，然後通過製備型HPLC進一步純化，得到3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(80 mg)。MS：733 m/z[M+H] ⁺；及3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸基酯 (40 mg)。MS：717 m/z[M+H] ⁺。二者被分離為白色固體，總產率43%。 B. 實施例 35,3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(70 mg, 0.096 mmol)於水(1 mL)及THF(1 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(25 mg)。將反應在120°C下的微波反應器中攪拌30分鐘，冷卻至0°C，用1 N鹽酸酸化至pH約4，並用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠柱層析(5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸(46.6 mg，88%)。MS: 551 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.12 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 7.85 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 C. 實施例 36,3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸

根據實施例 35的程序，使用3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(40 mg, 0.055 mmol)以類似方式製備標題化合物(14.5 mg, 49%, 白色固體)。MS m/z: 535 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.7 Hz, 2H) ppm。 實施例 37 3-(3-(1-(2-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 37A. 3-溴-1-(3-碘苯基)丙-1,2-二酮

在0 ^oC下，對2-(3-碘苯基)-2-側氧基乙酸(0.5 g, 0.72 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液滴加草醯氯(1.14 g, 9 mmol)溶液和1滴DMF。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時並濃縮，得到為淡黃色液體的2-(3-碘苯基)-2-側氧基乙醯氯(0.49g，93%)。MS：290.7 m/z[M-Cl+CH ₃OH] ⁺。

在0 ^oC下，對上述化合物(0.49 g, 1.5 mmol)於乙腈(5 mL)及THF (5 mL)中的溶液滴加加三甲基矽基重氮甲烷(1.5 mL，3 mmol，在己烷中)的2 M溶液。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時，冷卻至0℃並逐滴加入溴化氫的乙酸溶液(0.75 mL，4.5 mmol)(注意到劇烈的氣體散出)。1小時後，反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1-5/1)，得到黃色液體的3-溴-1-(3-碘苯基)丙烷-1,2-二酮 (0.17 g, 16%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.36 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.99 (s, 2H) ppm。 B. (2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮

對3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33-4, 100 mg, 0.27 mmol)及3-溴-1-(3-碘苯基)丙-1,2-二酮(96 mg, 0.27 mmol)於乙醇(2 mL)中的溶液回流2小時，冷卻至室溫，用10 mL水稀釋並用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(0-70%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物(76 mg，45%)。 C. 3-(3-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸乙酯

對(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮 (76 mg, 0.12 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(48 mg, 0.36 mmol)及三丁基胺(58 µL, 0.24 mmol)於DMF (2 mL)中的溶液加入四丁基氯化銨(34 mg, 0.12 mmol)及乙酸鈀(II ) (0.8 mg, 0.0036 mmol)並在90°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用2N鹽酸(20 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(56 mg，76%)。MS：593 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸

對3-(3-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸乙酯(56 mg, 0.09 mmol)於甲醇(1 mL)及THF(3 mL)中的溶液加入氫氧化鋰(1M在水中，1 mL)並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用1N鹽酸酸化至pH 6～7，用乙酸乙酯(30 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到固體形式的標題化合物3(35 mg，66%)。MS：565 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 37,3-(3-(1-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

在室溫和氮氣氛下，將甲基溴化鎂(0.2 Ml, 0.62 mmol, 3M於THF中)加入3-(3-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸(35 mg, 0.062 mmol)於無水THF(10 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，用飽和氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。水層用2N鹽酸酸化至pH 2～3並用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其通過製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(3.5 mg，10%)。MS: 581 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62-7.69 (m, 2H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.09-7.22 (m, 3H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87-2.92 (t, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.94 (s, 3H) ppm。 實施例 38 及 39 3-(3-(1-(3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 38 3-(3-(1-(5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 39A. 3-(3-乙醯基苯基)丙酸乙酯

對1-(3-碘苯基)乙-1-酮(6.20 g, 25.3 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(10.0 g, 75.8 mmol)及三丁基胺(9.4 g, 51 mmol)於DMF(20 mL)中的溶液加入氯化四丁基銨(7.02 g，25.3 mmol)和乙酸鈀(II)(170 mg，0.760 mmol)。將反應在90°C加熱過夜。然後將混合物冷卻至室溫，用2N鹽酸(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(3.20 g，60%)。MS：221 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-羥基乙基)苯基)丙酸乙酯

對步驟A產物(5.00 g，22.7 mmol)在乙醇(30 mL)中的攪拌和冷卻(0°C)溶液中在4-5分鐘內分批加入硼氫化鈉(2.60 g，68.0 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。然後將反應用水(10 mL)淬滅，攪拌5分鐘並濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(150 mL)中，將所得溶液用水(30 mL x 2)和鹽水(30 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(4.13 g，82%)。MS：223 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(1-溴乙基)苯基)丙酸乙酯

對步驟B產物(1.11 g, 4.99 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的攪拌和冷卻(0°C) 溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.20 g, 6.74 mmol)和PPh ₃(2.00 g, 7.63 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後用二氯甲烷(100 mL)稀釋。該溶液用水(50 mL x 3)和鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(560 mg，36%)。MS：285, 287 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-(1-(5-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

對6-氟-5-(4-氟-3-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(240 mg, 0.470 mmol, 中間體34)及步驟C產物(200 mg, 0.701 mmol)於乙腈(20 mL)中的攪拌溶液加入碳酸銫(305 mg, 0.936 mmol)。將反應混合物在80 ºC加熱3小時，冷卻至室溫並過濾。用乙腈(5 mL x 3)沖洗固體並濃縮合併的濾液。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物的混合物(290 mg，86%)。MS：716 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-(1-(5-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

對步驟D產物(290 mg，0.405mmol)在甲醇(20 mL)中的溶液加入鉬酸銨四水合物(600 mg，0.485 mmol)在30％過氧化氫水溶液(3 mL)中的攪拌溶液。將反應在室溫攪拌4小時，然後用乙酸乙酯(80 mL)稀釋。將該溶液用水(30 mL x 3)、亞硫酸鈉水溶液(20 mL)和鹽水(20 mL x 2)洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為固體的標題化合物的混合物(0.270 g，89%)。MS：748 m/z[M+H] ⁺(對產物異構物二者)。 F. 實施例 38,3-(3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸及 實施例 39,3-(3-(1-(5-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸

對步驟E產物(150 mg，0.201 mmol)在1:1 THF/水(4 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(40.0 mg，0.953 mmol)。將反應在120 ºC 微波反應器中加熱30分鐘，然後冷卻並通過加入足量的 1N 鹽酸酸化以達到～pH 4。將懸浮液溶解在乙酸乙酯 (50 mL)中，將該溶液用鹽水(10 mL x 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到分離的純化產物異構體：

獲得固體形式的 實施例 38(47.8 mg, 42%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.26-7.07 (m, 6H), 6.92-6.78 (m, 1H), 6.71 (dd, J= 4.0, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: 566 m/z[M+H] ⁺。

獲得固體形式的 實施例 39(6.5 mg, 6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25-7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.98 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63-6.61 (dd, J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.42 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: 566 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 38及 39所述合成路徑製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	LCMS ( m/z)
	40	3-(3-((3-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 4.2Hz,1H),7.64 (s,1H),7.52 (d, J= 3.2Hz,1H),7.50 (d, J= 8.0Hz,1H),7.41 (s,1H),7.35 (t, J= 8.4Hz,1H),7.27 (t, J= 7.6Hz,1H),7.21-7.16 (m,3H),7.07 (d, J= 7.6Hz,1H),6.87 (dd, J= 8.4,2.4Hz,1H),6.64 (d, J= 2.8Hz,1H),5.33 (s,2H),3.33 (s,3H),2.90 (t, J= 8.0Hz,2H),2.59 (t, J= 8.0Hz,2H) ppm.	1.26	534 [M+H] ⁺

實施例 41 3-(2- 氟 -3-(1-(3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 1(41A) 及 3-(2- 氟 -3-(1-(3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 2(41B) ( 絕對組態未知 ) 41A. 1-溴-3-(1-溴乙基)-2-氟苯

對1-(3-溴-2-氟苯基)乙-1-醇(2.80 g, 12.8 mmol)和吡啶(2.02 g, 25.6 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的攪拌和冷卻(0ºC)溶液中滴加PBr ₃(25.6 mmol, 6.92 g)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液。將反應在0 ºC下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌4小時。然後將混合物倒入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的萃取物用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-5%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(2.00 g，56%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.53-7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.45 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ppm。 B. 5-(3-(1-(1-(3-溴-2-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚

將3-(3-(1-溴乙基)苯基)丙酸乙酯換成步驟A產物(1.85 g, 6.57 mmol)，使用實施例 38步驟D所述的反應條件製備為黃色油狀物的標題化合物(4.40 g，88%)。MS：712, 714 m/z[M+H] ⁺。 C. 5-(3-(1-(1-(3-溴-2-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚

對步驟B產物(3.00 g，4.21 mmol)在5:1:1的THF/甲醇/水(42 ml)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(707 mg，16.8 mmol)。將反應在室溫攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。該溶液用水(30 mL)和鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(2.30 g，98%)。MS：558, 560 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(2-氟-3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

將3-碘苯基乙酸換成步驟C產物(2.30 g, 4.12 mmol)，使用與製備中間體21A並將其轉化為中間體21B的相同兩步驟的反應順式序來製備為黃色油狀物的標題化合物(0.550 g , 23%)。MS：580 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(2-氟-3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1及2

將3-(3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸乙酯換成步驟D產物(0.280 g, 0.483 mmol)，使用實施例 38合成的步驟E描述的反應條件製備為無色油狀物的消旋標題化合物(0.220 g，74%)。藉由手性SFC(Thar Prep 80系統；20 x 250 mm x 10 μm CHIRALCEL OJ 色譜管柱；流速：80 mL/min；沖提液：70:30甲醇/CO ₂，含0.2%氨/甲醇添加劑)將此材料分離為其組分的鏡像異構物。

得到為無色油狀物的標題化合物的鏡像異構物1(第一沖提異構體)(0.110 g，37%)。MS：612 m/z[M+H] ⁺。

得到為無色油狀物的標題化合物的鏡像異構物2(第二沖提異構物)(0.095 g, 32%)。MS：612 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(2-氟-3-(1-(3-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1及2(絕對組態未知)

將3-(3-(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸乙酯換成單獨的步驟E產物，鏡像異構物1(0.110 g, 0.180 mmol)及鏡像異構物2(0.095 g, 0.155 mmol)，將 實施例 37的步驟D描述的反應條件用於製備標題化合物(分別為 實施例 41A和 實施例 41B)。

得到為白色固體的 實施例 41A(鏡像異構物1)(55.8 mg, 52%, 98% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.30-6.94 (m, 5H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.92 (q, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.32-3.31 (m, 3H), 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 584 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的 實施例 41B(鏡像異構物2)(57.1 mg, 59%, 98% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) 7.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.92 (q, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 3H), 2.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 584 m/z[M+H] ⁺。 實施例 42 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 42A. 3-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸

對3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(1.00 g, 2.21 mmol, 中間體23C-1)於水(40 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(1.23 g，21.9 mmol)。將反應加熱回流過夜，然後冷卻至室溫並通過添加2N鹽酸調節至～pH 4。所得懸浮液用乙酸乙酯(70 mL)萃取。有機相用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製產物藉由矽膠快速層析純化(0-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(0.700 g，100%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 3.2, 2.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H) ppm. MS: 316 m/z[M-H] ^-。 B. 3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸

對步驟A產物(0.700 g, 2.21 mmol)在THF(20 mL)中的攪拌和冷卻(0 °C)溶液加入氫化鈉在礦物油中的60%分散物(0.203 g, 5.08 mmol)。再過30分鐘後，混合物用TsCl (0.545 g, 2.87 mmol)處理並移除冷卻浴。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在水(30 mL)和乙酸乙酯(20 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×20 mL)合併，用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-40%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(0.850 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.83-7.74 (m, 4H), 7.63 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H),7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS: 470 m/z[M-H] ^-。 C. 3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸3-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)-2-側氧基丙酯

對步驟B產物(0.750 g, 1.59 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸乙酯(0.647 g, 2.07 mmol, 中間體21 -7)和三乙胺(446 µL, 3.18 mmol)。將反應在室溫攪拌過夜，然後在水(20 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 30 mL)合併，用鹽水(1 x 30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的50%乙酸乙酯)，得到為固體的標題化合物(0.550 g，49%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81-7.79 (m, 3H), 7.75 (dt, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.54- 7.53 (m, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 726.7 m/z[M+Na] ⁺。 D. 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對步驟C產物(0.550 g，0.781 mmol)在乙酸(10 mL)中的攪拌溶液加入乙酸銨(0.301g，3.9mmol)。將混合物加熱回流過夜，然後冷卻並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-40%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(0.134 g，24%)。MS：685 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對步驟D產物(0.134 g, 0.196 mmol)在1:1的甲醇/THF(14 mL)中攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.268 g, 0.217 mmol)在30%過氧化氫水溶液(1.4 mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌3小時，然後在乙酸乙酯(70 mL)和水(20 mL)之間分配。將有機層用另外的水(3 x 20 mL)和鹽水(2 x 10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通藉由矽膠快速層析純化(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(0.085 g，60%)。MS：717 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 42,3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)甲基)苯基)丙酸

對步驟E產物(70.0mg，97.7μmol)在1:1的THF/水(4 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(35.0mg，0.486mmol)。將反應在100 ºC的微波反應器中加熱1.5小時，然後冷卻並通過添加1N鹽酸使其呈酸性(~pH 4)。將懸浮液在乙酸乙酯(50 mL)和鹽水(50 mL)之間分配。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，將其通過矽膠快速層析純化(0-95%乙酸乙酯的石油醚溶液)。得到為白色固體的標題化合物(31.1 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 535 m/z[M+H] ⁺。 實施例 43 3-(2- 氟 -3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 唑 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 1(43A) 3-(2- 氟 -3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 唑 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 2(43B) ( 絕對組態未知 ) 43A. 3-[2-氟-3-[1-[2-[2-氟-5-[(6-氟-4-甲基磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基]唑-4-基]乙基]苯基]丙酸乙酯

將3-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C-1)換成2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23C)及將3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸酯(中間體21-7)換成3-(3-(4-氯-3-側氧基丁-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯， 實施例 42的步驟A-E中描述的5步驟反應順式序，用於製備為無色油的標題化合物(0.170 g)。MS：613 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物(絕對組態未知)

對步驟A產物(0.170g，0.277mmol)在1:1的THF/水(4 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(0.117 g，2.79 mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時，然後濃縮以除去有機溶劑。加入1.0N鹽酸酸化含水混合物(至pH 5-6)，然後用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取。該溶液用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製產物藉由手性SFC(Thar Prep 80 系統；20 x 250 mm x 10 μm CHIRALCEL IE色譜管柱；柱溫：35ºC；柱壓：100 bar；流速：80 mL/min；沖提液 : 60:40甲醇/CO ₂與0.2%氨/甲醇添加劑)。

得到為白色固體的 實施例 43A(第一沖提異構物/鏡像異構物1) (36.0 mg, 21%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: 585 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的 實施例 43B(第二沖提異構物/鏡像異構物2) (31.3 mg, 19%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: 585 m/z[M+H] ⁺。 實施例 44 3-(3-(2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1,3- 二 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 44A. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(340 mg, 1.02 mmol, 中間體24-4)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.200 g, 0.851 mmol, 中間體26-2)。將反應在75 ºC加熱過夜。此後，將混合物冷卻並在水(30 mL)和乙酸乙酯(40 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×40 mL)合併，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(0.170 mg，31%)。MS：550 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對步驟A產物(0.170 g，0.309 mmol)在THF(5 mL)中的攪拌溶液加入MnO ₂(0.538 g，6.19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後過濾。用額外的THF (2 x 5 mL)沖洗捕獲的固體並濃縮合併的濾液。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(0.100 g，59%)。MS：548 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對步驟B產物(0.100 g，0.183 mmol)在甲醇(10 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.200 g，0.162 mmol)在1mL 30%過氧化氫水溶液中的溶液。將反應在室溫下攪拌2小時，然後在亞硫酸鈉水溶液(50 mL)和乙酸乙酯(35mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×35 mL)合併，用亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-70%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(60 mg，57%)。MS：580 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸3-羥基丙酯

對步驟C產物(60.0 mg, 0.104 mmol)在甲苯(50 mL)中的攪拌溶液加入對甲苯磺酸(9.0 mg, 47.3μmol)、1,3-丙二醇(500μL, 0.527 g, 6.92 mmol)和硫酸鎂(0.240 g, 1.99 mmol)。將反應加熱回流2天，冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠快速層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化殘餘物，得到為白色固體的標題化合物(20 mg，28%)。MS：682 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 44,3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸

對步驟D產物(20.0 mg，29.3μmol)在THF(1 mL)和甲醇(0.3 mL)的混合物中的攪拌溶液加入1.0 M的氫氧化鋰水溶液(0.30 mL，0.30 mmol)。在室溫下2小時後，混合物用1.0 N鹽酸酸化(～pH 4)，然後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。用鹽水(1 x 50 mL)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(1.4 mg，7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11-3.96 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H) ppm.MS: 624 m/z[M+H] ⁺。 實施例 45 3-(3-(3-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 丙酸 45A. 3-(3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸乙酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(0.500 g，1.36 mmol，中間體24-4)在DMF(10 Ml)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-(2-溴乙醯基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸乙酯(0.470 g，1.41 mmol，中間體21-1)和碳酸鉀(0.375 g，2.72 mmol)。將反應在75 ºC下加熱過夜，然後用乙酸乙酯(60 mL) 稀釋。該溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(40%石油醚在1:1的二氯甲烷/乙酸乙酯中)，得到為白色固體的標題化合物(0.480 g，56%)。MS：604 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸乙酯

對步驟A產物(100 mg，0.165 mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.200 g，0.162 mmol)在30%過氧化氫水溶液(1 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×15 mL)合併並用亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(29 mg，27%)。MS：636 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 45,3-(3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸

對步驟B產物(50.0 mg，78.7μmol)在THF(5 mL)和水(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(15. 0mg，0.357 mmol)。反應在25 ºC下繼續過夜，然後用1.0 N鹽酸逐滴處理，直到混合物變為酸性(~pH 2)。藉由抽濾收集所得沉澱物並用水(3×10 mL)沖洗。濾餅藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(15 mg，31%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.24-7.07 (m, 7H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 3H) ppm. MS: 608 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 45所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	LCMS ( m/z)
	46	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丁基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.67 (d, J= 10.4Hz,1H),7.54 (d, J= 3.2Hz,1H),7.48 (dd, J= 5.6,3.2Hz,1H),7.30-7.17 (m,6H),7.11-7.05 (m,2H),3.34 (s,3H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.73 (t, J= 7.6Hz,4H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.17-1.96 (m,2H) ppm.	0.87	592 [M+H] ⁺
	47	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 10.4Hz,1H),7.52 (d, J= 2.8Hz,1H),7.49-7.47 (m,1H),7.23 (s,1H),7.20-7.15 (m,4H),7.03 (d, J= 6.0Hz,1H),7.00 (s,1H),6.93-6.90 (m,1H ),3.33 (s,3H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),2.46- 2.41 (m,2H),2.22-2.19 (m,2H),1.78-1.77 (m,4H) ppm.	0.90	606 [M+H] ⁺

實施例 48 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 48A. 2-(3-碘苯基)丙酸

對2-(3-碘苯基)乙酸(6.00 g, 22.9 mmol)在THF(100 mL)中的攪拌和冷卻 (-78 ºC)的溶液滴加LDA在THF、庚烷和乙基苯混合物中的2.0 M溶液(34.2 mL, 68.4 mmol)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後用碘甲烷(4.56 mL，73.2 mmol)逐滴處理。添加後，移除冷卻浴並使反應緩慢升溫至室溫。繼續攪拌過夜，然後加入水(～50 mL)淬滅反應。然後通過加入2N鹽酸使混合物呈酸性(～pH 2)並用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-45%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(5.50 g，87%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.44 (br s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 B. 3-羥基-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸

對步驟A產物(4.50 g, 16.3 mmol)在THF(50 mL) 中的攪拌和冷卻 (-78 ºC)溶液中滴加 LDA在THF、庚烷和乙基苯(24.4 ml，48.8 mmol)混合物中的2.0 M溶液。將混合物在-78 ºC下攪拌1小時，然後用多聚甲醛(0.978 g, 32.6 mmol) 處理。添加後，移除冷卻浴並使反應緩慢升溫至室溫。繼續攪拌過夜，然後加入水(～50 mL)淬滅反應。然後通過加入2N鹽酸使混合物呈酸性(～pH 2)並用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(4.00 g，80%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.47 (br s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.86 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm。 C. 3-乙醯氧基-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸

對步驟B產物(4.35 g, 14.2 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的攪拌溶液加入三乙胺(7.97 mL, 56.8 mmol)、乙酸酐(2.00 mL, 21.2 mmol)和DMAP (86.0 mg, 0.704 mmol)。將反應在室溫攪拌2小時，然後加入水(～100 mL)淬滅。在濃縮以除去大部分鹵化溶劑後，混合物用乙酸乙酯(3 x 75 mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(3.80 g，77%)。MS：371 m/z[M+Na] ⁺。 D. 4-溴-2-(3-碘苯基)-2-甲基-3-側氧基丁基乙酸酯

對步驟C產物(3.80 g，10.9 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的攪拌溶液加入草醯氯(1.66 mL，19.6 mmol)，然後加入一滴DMF。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然後濃縮，得到為油狀物的粗製醯氯(3.99 g，100%)。將未純化的中間體吸收在THF(25 mL)和乙腈(25 mL)的混合物中。向該攪拌和冷卻(0 ºC)溶液滴加三甲基矽基重氮甲烷在己烷中的2.0 M溶液(21.8 mL, 43.6 mmol)。添加之後，移除冷卻浴並使反應混合物緩慢升溫至室溫。繼續攪拌過夜，然後將混合物恢復到0°C，並在10分鐘內滴加32%溴化氫的乙酸溶液(9.38 mL，43.6 mmol)處理。使反應逐漸升溫至室溫，再攪拌30分鐘，然後用鹽水(100 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取雙相混合物。然後將合併的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(3.49 g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.70-7.59 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H ), 4.56 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (s, 3H) ppm。 E. 2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙基乙酸酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(2.40 g, 7.21 mmol、中間體24-4)於DMF(40 mL)中的攪拌溶液加入步驟D產物(3.10 g, 7.21 mmol)及碳酸鉀(2.00 g, 14.5 mmol)。將反應在75 ºC加熱過夜，然後冷卻至室溫並用乙酸乙酯 (200 mL)稀釋。該溶液用水(4 x 50 mL)和鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(45%石油醚的1:1乙酸乙酯/二氯甲烷溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(3.30 g，70%)。MS：660 m/z[M+H] ⁺。 F. 2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙-1-醇

對步驟E產物(0.500 g, 0.758 mmol)在THF(10 mL)和甲醇(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(0.073 g, 3.05 mmol)在水(1.0 mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將該溶液用水(2 x 30 mL)和鹽水(1 x 30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(50%二氯甲烷的1:1乙酸乙酯/石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.400 g，85%)。MS：618 m/z[M+H] ⁺。 G. 2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙醛

對步驟F產物(0.400g，0.648mmol)在DMSO(15 mL)中的攪拌溶液加入戴斯-馬丁高碘烷(0.461g，1.09mmol)。將反應在室溫攪拌1小時，然後用飽和的硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)稀釋。將混合物再攪拌20分鐘並用乙酸乙酯(1×100 mL)萃取。然後將有機相用碳酸氫鈉水溶液(1 x 30 mL)、水(1 x 30 mL)和鹽水(1 x 30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(33%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.287 g，72%)。MS：616 m/z[M+H] ⁺。 H. 2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙腈

對步驟G產物(0.287 g, 0.466 mmol)在 DMF(4 mL)中的攪拌溶液加入的丙烷膦酸環狀酸酐在 DMF (1.36 mL, 2.33 mmol)、鹽酸羥胺(0.161 g, 2.32 mmol) 和三乙胺(0.52 mL, 3.73 mmol)中的50 wt%溶液。將反應容器密封並在125 ºC加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。該溶液用水(4 x 40 mL)和鹽水(2 x 40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(33%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.170 g，59%)。MS：613 m/z[M+H] ⁺。 I. (E)-3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙烯酸乙酯

對步驟H產物(0.170 g, 0.278 mmol)在DMF(7 mL)中的攪拌溶液加入丙烯酸乙酯(90.4μL, 0.829 mmol)、乙酸鈀(II) (7.0 mg, 31μmol)、三(鄰甲苯基)膦(26.0 mg，85.4μmol)和三乙胺(117μL，0.839 mmol)。將反應容器密封並在100 ºC下加熱3小時。此後，將混合物冷卻並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(0.135 g，83%)。MS：585 m/z[M+H] ⁺。 J. 3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

步驟I產物(0.135 g, 0.231 mmol)和10% Pd/C(0.060 g, 56.4μmol)在THF(10 mL)中的攪拌溶液在真空和氮氣氣氛之間循環3次。最後一次抽空懸浮液並重新填充氫氣(通過氣球)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後通過矽藻土墊抽濾。過濾劑用另外的THF(3×10 mL)沖洗，合併的濾液被濃縮，得到為淡黃色固體的粗製標題化合物(0.130 g，96%)。MS：587 m/z[M+H] ⁺。 K. 3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

對步驟J產物(0.130 g，0.222 mmol)在甲醇(10 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.200 g，0.162 mmol)在30%過氧化氫水溶液(2 mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(40 mL)稀釋。用亞硫酸鈉水溶液(2 x 30 mL)和鹽水(1 x 20 mL)洗滌溶液，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(5%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(58.0 mg，42%)。MS：619 m/z[M+H] ⁺。 L. 實施例 48,3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸

對步驟K產物(58.0mg，93.8μmol)在THF(8mL)中的攪拌溶液中加入氫氧化鋰(11.0mg，0.459mmol)在水(0.5mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜，然後用水(10 mL)稀釋並通過加入1.0N鹽酸使其呈酸性(～pH 6.5)。將所得懸浮液抽濾並用另外的水(2 x 1 mL)沖洗收集的固體並真空烘箱乾燥，得到為白色固體的標題化合物(40.5 mg，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm。MS: 591 m/z[M+H] ⁺。 實施例 49 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(5-((6,7- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 49

將2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4)換成步驟E的5-((6,7-二氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-8)，使用 實施例 48所述12-步驟反應順式序(步驟A至L)來製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.64 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (dt, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm。MS: 609 m/z[M+H] ⁺。 實施例 50 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 50

藉由修改 實施例 48所述12個步驟合成來製備標題化合物。對路徑作下列改變：步驟A中用碘甲烷交換碘甲烷- d ₃、步驟E中將2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4)換成2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-10)及省略甲硫基至甲基磺醯基氧化(步驟K)。使用此經修改的11-步驟合成來製備標題為白色固體的化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.47 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (dt, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm。MS: 527 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 50所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t	MS m/z
	51	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47-7.45 (m,1H),7.37 (s,1H),7.33-7.26 (m,3H),7.20-7.07 (m,4H),6.82-6.79 (m,1H),6.50 (d, J= 2.8Hz,1H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60-2.55 (m,3H),2.37 (s,3H),2.34-2.30 (m,1H),0.98 (t, J= 7.6Hz,3H) ppm.	1.34	541
	52	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 3.2,5.6Hz,1H),7.35 (d, J= 2.4Hz,2H),7.31-7.28 (m,3H),7.22-7.16 (m,2H),7.09 (s,1H),6.90-6.86 (m,1H),6.58 (d, J= 2.8Hz,1H),3.75 (q, J= 10.8Hz,2H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.08 (s,3H) ppm.	1.31	595
	53	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((4-環丙基-6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50 (s,1H),7.44-7.29 (m,7H),7.17-7.12 (m,1H),6.68 (s,1H),2.95 (t, J= 7.2Hz,2H),2.61 (d, J= 7.2Hz,2H),2.16 (s,3H),1.95-1.90 (m,1H),0.92-0.88 (m,4H) ppm.	1.37	571
	54	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.57 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.38 (d, J= 3.6Hz,1H),7.37 (s,1H),7.32-7.30 (m,2H),7.27-7.21 (m,2H),7.10 (s,1H),7.04-6.99 (m,1H),6.64 (t, J= 2.8Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.08 (s,3H) ppm.	1.28	549
	55	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((4-(2、2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51-7.48 (m,1H),7.41-7.32 (m,4H),7.27-7.19 (m,4H),6.94-6.91 (m ,1H),6.59 (d, J= 3.6Hz,1H),6.11 (tt, J= 5.2,56.8Hz,,1H),3.46-3.38 (m,2H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.09 (s,3H) ppm.	1.26	577
	56	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((6、7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.48 (dd, J= 10.0,3.2Hz,1H),7.38-7.34 (m,2H),7.30 (d, J= 4.8Hz,2H),7.26-7.15 (m,2H),7.07 (s,1H),6.86 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.58 (t, J= 3.2Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.55 (t, J= 7.6Hz,2H),2.34 (s,3H),2.08 (s,3H) ppm.	1.31	545
	57	3-(3-(1-(2-(5-((3-氯-6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-氰基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.37-29 (m,4H),7.23-7.18 (m,2H),7.07 (s,1H),6.89 (dt, J= 9.6,3.6Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (s,3H),2.53 (t, J= 7.6Hz,2H),2.08 (s,3H) ppm.	1.41	579
	58	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.55 (dd, J= 6.4,3.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.31 (d, J= 3.6Hz,3H),7.22-7.18 (m,2H),7.15 (d, J= 10.0Hz,1H),7.07 (s,1H),7.00-6.94 (m,1H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),2.93 (t, J= 7.2Hz,2H),2.59 (t, J= 7.2Hz,2H),2.08 (s,3H ) ppm.	1.31	531
	59	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2- d ₃)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.31 (d, J= 5.2Hz,2H),7.27 (d, J= 2.8Hz,1H),7.23-7.10 (m,3H),7.08 (s,1H),6.84 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H) ppm.	1.25	530
	60	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2- d ₃)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.55 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.37 (s,1H),7.31-7.30 (m,3H),7.22-7.12 (m,3H),7.07 (s,1H),6.96 (dt, J= 9.2,3.2Hz,1H),,6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	1.24	534
	61	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.77 (dd, J= 10.4,0.8Hz,1H),7.73 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.51 (d, J= 3.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.32- 7.27 (m,3H),7.24 -7.13 (m,2H),7.11 (s,1H),6.44 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.08 (s,3H) ppm.	1.06	514
	62	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 8.28 (s,1H),7.57 (d, J= 3.2Hz,1H),7.33-7.41 (m,2H),7.17-7.33 (m,4H),7.08 (s,1H),7.00-7.06 (m,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.53 (t, J= 7.6Hz,2H),2.07 (s,3H) ppm.	0.98	532
	63	3-(3-(1-氰基-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2- d ₃)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 2.8,6.0Hz,1H),7.35 (d, J= 7.6Hz,1H),7.21-7.15 (m,3H),7.04-6.98 (m,2H),6.89-6.85 (m,2H),6.59 (t, J= 3.6Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.35 (s,3H) ppm	1.33	566

實施例 64 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 -2,2,2- d ₃) 苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 1(64A) 及 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 -2,2,2- d ₃) 苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 2(64B) ( 絕對組態未知 ) 64A. 3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2- d ₃)苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1及2。

藉由修改 實施例 48所述12-步驟合成來製備消旋標題化合物。對路徑作下列改變：步驟A中將碘甲烷換成碘甲烷- d ₃、步驟E中將2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體 24-4)換成2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-17)及省略最後二步驟(步驟K及L，分別將吲哚4-甲硫基基團氧化為甲基磺醯基及將丙酸乙酯取代基水解成丙酸)。使用此經修改的10-步驟合成，得到為白色固體的消旋化合物(0.316 g)。藉由手性製備型HPLC(20 x 250 mm x 10 μm CHIRALCEL OJ管柱；流速：50 mL/min；柱溫：35 ºC；洗提液：80:20 正己烷/乙醇和0.1 %二乙基胺添加劑)將此材料其組分分離為鏡像異構物。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物1(第一沖提異構物)(0.080 g, 51%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dt, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.2Hz, 3H) ppm。MS: 580 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物2(第二沖提異構物)(0.070 g, 44%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dt, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.2Hz, 3H) ppm。MS: 580 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2- d ₃)苯基)丙酸的鏡像異構物

將3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸乙酯換成各自步驟A產物，鏡像異構物1及鏡像異構物2，使用 實施例 48合成步驟L所述酯水解的反應條件來製備標題化合物(分別為 實施例 64A及 實施例 64B)。

得到為白色固體的 實施例 64A(來自步驟A，鏡像異構物1) (68 mg, 89%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.57 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (dt, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6Hz, 2H) ppm。MS: 552 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的 實施例 64B(來自步驟A，鏡像異構物2) (60 mg, 90%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.57 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (dt, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 552 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 64所述合成路徑來製備下列鏡像異構物實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	65	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基-2,2,2- d ₃)-5-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.56 (dd, J= 2.8,5.6Hz,1H),7.39 (d, J= 2.8Hz,1H),7.31-7.25 (m,2H),7.21 (s,1H),7.10-7.00 (m,3H),6.64 (t, J= 2.8Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	-	570 [M+H] ⁺
	66	3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基-2,2,2- d ₃)-5-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.56 (dd, J= 3.0,6.0Hz,1H),7.38 (d, J= 2.8Hz,1H),7.28-7.23 (m,2H),7.21 (s,1H),7.07-6.99 (m,3H),6.63 (t, J= 2.8Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm	-	570 [M+H] ⁺

實施例 67A 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 -3-d) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 -2,2,2- d ₃)-5- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 1 67A

將 實施例 65(3-(3-(1-氰基-1-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基-2,2,2- d ₃)-5-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1；65.0 mg, 0.114 mmol)於丙酮- d ₆(1 mL)中的攪拌溶液加入0.1%(w/w)硫酸於氘代水(6 mL)的混合物。將混合物在100 ºC下攪拌3天，然後冷卻至室溫。過濾得到的懸浮液，使收集的固體乾燥，得到為白色固體的標題化合物(26.6 mg，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.57 (dd, J= 3.2, 5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 571 m/z[M+H] ⁺。 實施例 67B 3-(3-(1- 氰基 -1-(2-(2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 -3-d) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 -2,2,2- d ₃)-5- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 2 67B

將 實施例 65換成其鏡像異構物( 實施例 66)，使用 實施例 65所述相同程序來製備為白色固體的標題化合物(34.3 mg, 49 %)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04-6.97 (m, 3 H), 2.93 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.59 (d, J= 7.6 Hz, 2 H) ppm。MS-ESI m/z:571 m/z[M+H] ⁺。 實施例 68 3-(3-(2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 68A. 2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙基乙酸酯

對2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-(3-碘苯基)丙基乙酸酯(500 mg, 0.76 mmol, 實施例 48,步驟E產物)於甲醇(10 mL)中的溶液加入四水合鉬酸銨(0.100 g，80.9μmol)在1 mL 30%過氧化氫水溶液中的溶液。將反應在室溫下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(40 mL)稀釋。該溶液用亞硫酸鈉水溶液(2 x 30 mL)和鹽水(1 x 30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(50%石油醚的1:1乙酸乙酯/二氯甲烷溶液)，得到為無色固體的標題化合物(0.260 g，50%)。MS：692 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-乙醯氧基-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸乙酯

對步驟A產物(0.260 g，0.38 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(147 mg，1.13 mmol)、四丁基氯化銨(105 mg，0.376 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入三丁基胺(139 mg, 0.750 mmol)和Pd(OAc) ₂(9.0 mg, 0.04 mmol)。將混合物在 90 ºC加熱3小時，然後冷卻至室溫並用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。該溶液用水(2 x 20 mL)和鹽水(3 x 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(45%石油醚的1:1乙酸乙酯/二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.120 g，50%)。MS：666 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 68,3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基丙2-基)苯基)丙酸

對步驟B產物(0.120 g，0.180 mmol)在THF(7m L)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(32.0 mg，1.35 mmol)在水(0.7 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物溶解在2 mL水中並在攪拌下用1.0 N鹽酸處理直至達到～4的pH。過濾收集所得沉澱物並進行製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(46 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.13 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3 H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H) ppm。MS: 596 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS Rt(min)	MS ( m/z)
	69	3-(3-(2-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.59-7.55 (m,2H),7.27-7.18 (m,4H),7.10-7.00 (m,3H),6.99 (s,1H),4.13 (d, J= 10.8Hz,1H),3.91 (d, J= 10.8Hz,1H),3.33 (s,3H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.2Hz,2H),1.68 (s,3H) ppm.	0.76	614 [M+H] ⁺

實施例 70 消旋 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7- 二氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 ) 苯基 ) 丙酸 70A. 1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基環丁-1-甲腈

對2-(3-溴苯基)乙腈(20.00 g, 103.1 mmol)在DMF(200 mL)中攪拌和冷卻(0 °C)懸浮液加入氫化鈉(7.40 g, 309 mmol)。將起泡混合物攪拌1小時後，緩慢加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(27.00 g, 103.1 mmol)。將反應升至100 ºC並在此溫度下繼續過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用水(200 mL)稀釋並在攪拌的同時用6N鹽酸處理直至達到2-3的pH。用乙酸乙酯(3×～100 mL)萃取懸浮液，合併的萃取液用水(1×200 mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為白色固體的標題化合物(18.00 g，59%)。MS：296 m/z[M+H] ⁺。 B. 1-(3-溴苯基)-3-側氧基環丁烷-1-甲腈

對步驟A產物(2.70 g，9.12 mmol)在丙酮(21 mL)中的攪拌溶液加入6M鹽酸(15 mL)。將反應在室溫攪拌6小時，然後用乙酸乙酯(120 mL)稀釋。該溶液用水(2 x 45 mL)和鹽水(1 x 45 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(1.80 g，79%)。 C. (1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲腈及(1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲腈

對1-(3-溴苯基)-3-側氧基環丁烷-1-甲腈(1.80 g, 7.20 mmol)在THF(20 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液加入甲基溴化鎂在THF中的1.0 M溶液(14.4 ml，14.4 mmol)。將混合物在0 ºC攪拌1小時，然後升溫至室溫並再攪拌4小時。此後，通過加入水(100 mL，其中前1 ml用滴加)淬滅反應。通過加入1.0N鹽酸使所得懸浮液呈酸性(pH 2-3)，然後用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併的萃取物用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(5-20%乙酸乙酯的環己烷溶液)，得到分離的標題化合物。所提供(1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲腈及(1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲腈皆為淡黃色油(分別為0.800 g及0.700 g，相對於42%及30%的產率)。 D. (1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁烷-1-甲腈

對(1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲腈(0.800 g, 2.86 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)懸浮液加入氫化鈉(0.200 g，8.33 mmol)。1小時後，使混合物升溫至室溫，然後用甲基碘(0.28 mL，4.5 mmol)處理。將反應在室溫下攪拌過夜，然後加入水淬滅(100 mL，前1 mL用滴加)。在加入1.0N鹽酸酸化(pH 2-3)懸浮液後，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的萃取物用水(1×～75 mL)和鹽水(1×75 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.700 g，87%)。MS：280, 282 m/z[M+H] ⁺。 E. (1r, 3r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁烷-1-羧酸

對步驟D產物(2.00 g，7.17 mmol)在甲醇(20 mL)和水(5 mL)的混合物中的攪拌懸浮液中加入氫氧化鉀(8.05 g，143 mmol)。將反應在80 ºC下攪拌24小時，然後濃縮以除去有機溶劑。將殘餘物溶解在水(80 mL)中，加入6N鹽酸使該攪拌溶液呈酸性(pH 2-3)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。合併的萃取物用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由層析(5-20%乙酸乙酯的環己烷溶液)純化，得到為淺黃色固體的標題化合物(2.10 g，98%)。MS：321, 323 m/z[M+Na] ⁺。 F. (1r, 3r)-3-甲氧基-1-(3-((E)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基環丁烷-1-羧酸

對步驟E產物(1.93 g, 6.48 mmol)在DMF(30 mL)中的攪拌懸浮液加入丙烯酸甲酯(1.67 g, 19.4 mmol)、p(o-tol) ₃(0.590 g, 1.94 mmol)、三乙胺(2.70 mL, 19.4 mmol)和Pd(OAc) ₂(0.291 g, 1.30 mmol)。將反應在100 ºC下加熱4小時，然後冷卻至室溫並用水(150 mL)稀釋。加入2N鹽酸使攪拌的混合物呈酸性(pH～3)並用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取。合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(0.960 g，49%)。MS：305 m/z[M+H] ⁺。 G. (1r, 3r)-3-甲氧基-1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)-3-甲基環丁烷-1-羧酸

步驟F產物(0.960 g，3.16 mmol)和10%Pd/C(0.200g)在乙酸乙酯(50 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器，然後用氫氣回填(通過氣球)。將反應攪拌2小時，然後通過矽藻土墊過濾，隨後用另外的乙酸乙酯(總計～50 mL)洗滌。濃縮合併的濾液，得到為無色油狀物的粗製標題化合物(0.880 g，92%)。MS：329 m/z[M+Na] ⁺。 H. 3-(3-((1r,3r)-1-(2-溴乙醯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸甲酯

對步驟G產物(0.880 g, 2.88 mmol)在二氯甲烷 (15 mL)中的攪拌和冷卻(0°C)溶液加入草醯氯(1.46 g, 11.5 mmol)，然後加入1滴 DMF。使反應升溫至室溫，再攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物與庚烷(15 mL)共蒸發一次，然後將粗醯氯加入1:1 THF/乙腈(10 mL)中。對該攪拌和冷卻(0 ºC)溶液滴加2.0 M的三甲基矽基重氮甲烷的己烷溶液(14.4 mL, 28.8 mmol)，歷時5分鐘。使反應升溫至室溫並繼續攪拌過夜。此後，將混合物回溫至0°C，並在10分鐘內滴加32%的氫溴酸乙酸溶液(5.30 mL，28.8 mmol；觀察到劇烈的氣體散逸)。將混合物攪拌30分鐘，然後在鹽水(75 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機層與第二次萃取物(乙酸乙酯，1×50 mL)合併，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為棕色油狀物的標題化合物(0.835 g，76%)。MS：383, 385 m/z[M+H] ⁺。 I. 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸甲酯

對步驟H產物(0.135 g, 0.352 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入5-((6,7-二氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲甲脒(0.136 g，0.389 mmol，中間體24-8)和碳酸鉀(0.098 g，0.707 mmol)。將反應在100 ºC 加熱2小時，然後冷卻至室溫並用水(100 mL)稀釋。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，合併的萃取物用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為黃色固體的標題化合物(0.105 g，46%)。MS：636 m/z[M+H] ⁺。 J. 3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸甲酯

對步驟I產物(0.105g，0.165mmol)在甲醇(10 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.200g，0.162mmol)在30%過氧化氫水溶液(1 mL)中的混合物。將反應在室溫下攪拌過夜，然後用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。用亞硫酸鈉水溶液(1 x 30 mL)和鹽水(1 x 30 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為淡黃色固體的標題化合物消旋3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸甲酯(0.100 g，91%)。MS：668 m/z[M+H] ⁺。 K. 實施例 70,3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸

對步驟J產物(0.100 g，0.150 mmol)在THF(5 mL)和水(1 mL)的混合物的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(63.0 mg，1.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物吸收在水(10 mL)中並且藉由加入1.0N鹽酸使所得攪拌溶液呈酸性(pH～2)。過濾收集形成的沉澱物並藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(36.0 mg，37%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59-7.58 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 3.2, 5.6 Hz, 1H ), 7.26 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H) ppm。MS: 654 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 70所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	71	3-(3-((1r,3r)-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 7.67 (d, J= 10.0Hz,1H),7.54 (d, J= 3.2Hz,1H),7.50-7.48 (m,1H),7.36 (s,1H),7.30-7.23 (m,2H),7.21-7.20 (m,2H),7.15 (d, J= 7.6Hz,1H ),7.07-7.05 (m,2H),3.37 (s,3H),3.19 (s,3H),2.90 (t, J= 7.6Hz,3H),2.83 (s,3H),2.58 (t, J= 8.0Hz,2H),1.31 (s,3H).	0.82	636 [M+H] ⁺

實施例 72 3-(3- 氟 -5-((1r,3r)-1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 ) 苯基 ) 丙酸 72A. 1-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸

在異丙基氯化鎂的THF(61.6 mL, 123.2 mmol)攪拌的2.0 M溶液中，滴加2-(3-溴-5-氟苯基)乙腈(15.8 g, 72.5 mmol)的THF (100 ml)溶液，歷時15分鐘。將反應在30-40ºC下保持1小時，然後用(+/-)-環氧氯丙烷(12.1 g, 130.8 mmol)逐滴處理。將反應再攪拌3.5小時，冷卻至室溫，並用另外部分的2.0M異丙基氯化鎂溶液(47.0mL，94.0mmol)處理。然後將混合物在30 ºC下攪拌過夜。此後，將反應冷卻至0 ºC並藉由緩慢添加5.0 N鹽酸(足以達到pH ~2的量)淬滅。然後除去冷卻浴，使混合物升溫至室溫，攪拌20分鐘並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(40%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(4.01 g，19%)。MS：289 m/z[M+H] ⁺。 B. 1-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸甲酯

對步驟A產物(8.00 g，27.7 mmol)在甲醇(100 mL)中的攪拌溶液緩慢加入濃硫酸(5 mL)。將混合物在50 ºC下加熱2小時，然後濃縮。將殘餘物在水(200 mL)和乙酸乙酯(100 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 100 mL)合併，用水(1 x 150 mL)和鹽水(1 x 150 mL)洗滌並用硫酸鎂乾燥。將溶液濃縮，得到為淺黃色固體的粗標題化合物(8.02 g，95%)。MS：303, 305 m/z[M+H] ⁺。 C. 1-(3-溴-5-氟苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羧酸甲酯

對步驟B產物(8.00 g，26.5 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的攪拌溶液加入TEMPO(0.827 g，5.03 mmol)和(二乙醯氧基碘)苯(12.8 g，39.7 mmol)。在室溫下兩小時後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(25%乙酸乙酯的石油醚溶液)。獲得淡紅色油狀的標題化合物(7.03 g, 88%)。MS：301, 303 m/z[M+H] ⁺。 D. 1-(3-溴-5-氟苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羧酸

對步驟C產物(7.03g，23.3mmol)在THF(100 mL)和水(10 mL)的混合物中的的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(4.90g，117mmol)。將反應混合物在30 ºC下攪拌3小時，然後濃縮。將殘餘物吸收在水(200 mL)中並將溶液與足量的2.0N鹽酸攪拌以達到pH～3。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合併的萃取液用硫酸鎂乾燥並濃縮。得到為灰白色固體的粗製標題化合物(6.04 g，90%)。MS：287, 289 m/z[M+H] ⁺。 E. (1s,3s)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羧酸及(1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羧酸

在15分鐘內對步驟D產物(7.00 g, 24.5 mmol)在THF(100 mL)中的攪拌並冷卻(-78 ºC)溶液中滴加甲基溴化鎂在乙醚(24.5 mL, 73.5 mmol)的3.0 M溶液。將反應在-78 ºC下再攪拌1小時，然後通過添加飽和氯化銨溶液(總共約20 mL，首先1-2 mL為滴加)淬滅。使混合物升溫至室溫並用水(100 mL)稀釋。通過添加3.0 N鹽酸將該攪拌的懸浮液調節至pH～3，然後用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合併的萃取物用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到分離的標題化合物。提供的(1r,3r)-和(1s,3s)-異構體皆為無色油狀物(分別為2.40 g和1.94 g，對應於42%和30%的產率)。MS (二個產物)285, 287 m/z[M-OH ⁺]。 F. (1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁烷-1-羧酸

對(1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羧酸(0.625 g, 2.06 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液加入氫化鈉在礦物油中的60%分散物(0.432g，10.8mmol)。將起泡混合物在0 ºC下再攪拌30分鐘，然後在3-4分鐘內滴加甲基碘(0.67 mL，10.8 mmol)。然後使反應升溫至室溫，然後攪拌4小時，然後依次用水(50 mL)稀釋並用5.0N鹽酸酸化至pH～3。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合併的萃取液用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速柱層析(30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(0.500 g，77%)。MS：317, 319 m/z[M+H] ⁺。 G. 實施例 72,3-(3-氟-5-((1r,3r)-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)苯基)丙酸

將(1r,3r)-3-甲氧基-1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)-3-甲基環丁烷-1-羧酸換成步驟F產物，使用類似 實施例 70步驟H-K所述的合成用於製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.73 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H) ppm。MS: 654 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 72所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	LCMS ( m/z)
	73	3-(3-氟-5-((1s,3s)-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)-苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 10.4Hz,1H),7.55 (dd, J= 3.2,6.0Hz,1H),7.53 (d, J= 3.2Hz,1H),7.21-7.16 (m,2H),7.07 (s,1H),7.02 (s,1H),6.93 (dt, J= 3.6,8.8Hz,1H),6.87 (dt, J= 2.0,10.0Hz,1H),6.77 (d, J= 9.6Hz,1H),3.33 (s,3H),3.18 (s,3H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.84 (d, J= 12.8Hz,2H),2.77 (d, J= 12.8Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.27 (s,3H) ppm.	0.86	654 [M+H] ⁺
	74	3-(3-((1r,3r)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (d, J= 3.2Hz,1H),7.46-7.44 (m,1H),7.15 (t, J= 3.2Hz,1H),7.12-7.10 (m,1H),6.96 (s,1H),6.93-6.89 (m,1H),6.84-6.82 (m,1H),6.77-6.75 (m,1H),6.26 (s,1H),3.20 (s,3H),3.16 (s,3H),2.85-2.80 (m,4H),2.61 (d, J= 13.2Hz,2H),2.50 (t, J= 7.6Hz,2H),1.12 (s,3H) ppm.	0.95	672 [M+H] ⁺
	75	3-(3-((1s,3s)-1-(2-(5-((6,7-二氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.58 (d, J= 3.2Hz,1H),7.58-7.56 (m,1H),7.27 (t, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.19 (m,1H),7.08 (s,1H),7.02-6.98 (m,2H),6.87 (d, J= 10.0Hz,1H),6.77 (d, J= 9.6Hz,1H),3.33 (s,3H),3.18 (s,3H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.87-2.74 (m,4H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.27 (s,3H) ppm..	-	654 [M+H] ⁺

實施例 76 3-(3-(1- 氰基 -2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 76A. 3-氰基-2-(3-碘苯基)-2-甲基丙酸

在10分鐘內，對2-(3-碘苯基)丙酸(5.18 g, 18.7 mmol)在THF(60 mL)中的攪拌和冷卻(-78 ºC)溶液滴加LDA在THF/庚烷/乙基苯(18.7 mL，37.4 mmol)中的2.0 M溶液。將反應在-78 ºC下攪拌30分鐘，然後在4-5分鐘內滴加2-溴乙腈(2.6 mL, 37.3 mmol)。在-78 ºC再過2小時後，讓反應緩慢升溫至室溫並繼續過夜。此後，將反應淬滅，然後加入1.0 N鹽酸酸化(至～pH 3)。然後將反應在水(100 mL)和乙酸乙酯(80 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×80 mL)合併，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為淡琥珀色固體的標題化合物(3.42 g，58%)。MS：316 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-溴-3-(3-碘苯基)-3-甲基-4-側氧基戊烷腈

將步驟A產物(2.00 g，6.35 mmol)溶解在亞硫醯氯(10 mL)中並在室溫下攪拌2小時。然後將混合物濃縮並將殘餘物與庚烷(30 mL)共蒸發數次以除去微量亞硫醯氯。向該粗製醯氯在1:1乙腈/THF(20 mL)中的攪拌溶液加入三甲基矽基重氮甲烷在己烷中的2.0M溶液(9.50 mL，19.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮，得到粗製的α-重氮酮中間體。將該物質溶解在乙酸(10 mL)中。向該攪拌和冷卻(0 ºC)溶液加入33%溴化氫的乙酸溶液(2.0 mL，11.0 mmol；觀察到劇烈的氣體散逸)。使反應升溫至室溫並繼續攪拌過夜。此後，濃縮混合物並將殘餘物在乙酸乙酯(100 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)之間分配。有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製產物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的15-35%乙酸乙酯)，得到為淺棕色固體的標題化合物(0.582 g，23%，經三步驟)。MS：392, 394 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(3-碘苯基)丁烷腈

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(0.305 g, 0.916 mmol, 中間體24-4)及步驟B產物(0.395 g, 1.01 mmol)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(0.253g，1.83mmol)。將反應在80 ºC加熱4小時，然後冷卻至室溫並用水(20 mL)稀釋。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合併的萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(15-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為淡琥珀色固體的標題化合物(0.460 g，85%)。MS：627 m/z[M+H] ⁺。 D. (E)-3-(3-(1-氰基-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙烯酸乙酯

對步驟C產物(0.456g，0.728mmol)在二 (15 mL)中的攪拌溶液加入三(鄰甲苯基)膦(0.067mg，0.220mmol)、丙烯酸乙酯(0.220g，2.20mmol)和Pd(OAc) ₂(16.0 mg, 0.071 mmol)。將反應混合物在100 ºC加熱過夜，冷卻至室溫並用水(20 mL)稀釋。懸浮液用乙酸乙酯(3 x 30 mL) 萃取，合併萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(15-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為琥珀色固體的標題化合物(0.305 mg，70%)。MS：599 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-(1-氰基-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸乙酯

步驟D產物(0.305g，0.509mmol)和10%Pd/C(0.080 g)在乙醇(10 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器並用氫氣回填(通過氣球)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後通過矽藻土墊過濾，隨後用額外的乙醇(總計～90 mL)沖洗。濃縮合併的濾液並藉由反相製備型HPLC純化殘餘物，得到為灰白色固體的標題化合物(0.190 g，62%)。MS：601 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(3-(1-氰基-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸乙酯

對步驟E產物(0.190 g, 0.317 mmol)在1:1 甲醇/THF(14 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.280 g, 0.226 mmol)在30%過氧化氫水溶液(1.4 mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌3小時，然後在乙酸乙酯(70 mL)和水(30 mL)之間分配。將有機層用另外的水(2 x 30 mL)和鹽水(2 x 30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(98.0 mg，49%)。 G. 實施例 76,3-(3-(1-氰基-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸

對步驟F產物(0.100g，0.158mmol)在THF(10 mL)中的攪拌溶液加入1M氫氧化鋰(1.6mL，1.6mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物吸收在水(2 mL)中。藉由滴加1.0 N HCl將該攪拌溶液酸化(～pH 4)。通過抽濾收集形成的沉澱並藉由反相製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(53.0 mg，56%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.68 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 5H), 3.38-3.33 (m, 5H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm。MS: 605 m/z[M+H] ⁺。 實施例 77 3-(3-(1- 氰基 -2-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 77

步驟C中用2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4)換成5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9)，使用類似 實施例 76合成的步驟C-G所述程序來製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.88 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H) ppm。MS: 545 m/z[M+H] ⁺。 實施例 78 3-(3-(3,3- 二氟 -1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 苯基 ) 丙酸 78A. 1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲腈

在4-5分鐘內，對1-(3-溴苯基)-3-側氧基環丁烷-1-甲腈(來自 實施例 70的合成的步驟B產物；1.80 g，7.20 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的攪拌和冷卻(0℃)溶液分批加入DAST(3.58 g, 21.6 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在二氯甲烷(150 mL)和水(50 mL)之間分配。有機層用飽和碳酸鈉水溶液(1 x 30 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(1.00 g，51%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.20 (q, J= 13.6 Hz, 2H) ppm。 B. 1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸

對步驟A產物(0.980 g，3.60 mmol)在5:1甲醇/水(30 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(4.00 g，71.3 mmol)。將反應在80°C加熱過夜，然後濃縮以除去有機溶劑。剩餘的水溶液在攪拌下藉由滴加1.0N鹽酸酸化至～pH 2。所得懸浮液用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。該溶液用水(2 x 50 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到為白色固體的粗製標題化合物(0.891 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 2H) ppm。 C. 3,3-二氟-1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)環丁烷-1-羧酸

對步驟B產物(0.600 g, 2.06 mmol)在DMF(25 mL)中的攪拌溶液加入丙烯酸乙酯(440 μL, 4.03 mmol)、三乙胺(1.4 mL, 10 mmol)和三(鄰甲苯基)膦(0.122 g, 0.400 mmol)和乙酸鈀(II)(45.0 mg, 0.200 mmol)。將反應在110℃加熱過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。用鹽水(2 x 30 mL)洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-40%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.520 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.68 (d, J= 16.0 Hz 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55- 3.46 (m, 2H), 3.08 (q, J= 13.6 Hz, 2H) ppm。 D. 3,3-二氟-1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)環丁烷-1-羧酸

對步驟C產物(0.520g，1.76mmol)和10%Pd/C(0.100 g)在甲醇(20 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器並用氫氣回填(通過氣球)。將反應在38°C加熱過夜，然後冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。過濾劑用另外的甲醇(總量～80mL)沖洗，並濃縮合併的濾液。得到為油狀物的粗製標題化合物(0.498 g，95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17- 7.14 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 E. 3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)苯基)丙酸甲酯

對3,3-二氟-1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)環丁烷-1-羧酸(0.710 g, 2.38 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的攪拌溶液加入草醯氯(700 μL，8.16 mmol)，然後加3滴DMF。在室溫下3小時後，濃縮反應。殘餘物與庚烷共蒸發數次以除去痕量草醯氯。將粗製醯氯溶解在1:1 四氫呋喃/乙腈(10 mL)中。對該攪拌和冷卻的(0℃)溶液滴加2.0 M三甲基矽基重氮甲烷的己烷溶液(4.9 mL，9.8 mmol)，歷時5分鐘。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。此後，將混合物回溫至0°C並在3-4分鐘內滴加33%溴化氫的乙酸溶液(1.90 mL，10.5 mmol；觀察到劇烈的氣體散逸)處理。使反應升溫至室溫，然後再攪拌45分鐘，然後在乙酸乙酯(150 mL)和水(75 mL)之間分配。有機層用另外的水(1 x 75 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1 x 80 mL)和鹽水(60 mL)洗滌。然後將溶液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠快速色譜純化(0-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)。得到油狀標題化合物(0.670 g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6Hz, 2H) ppm。 F. 3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丁基)苯基)丙酸甲酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4；0.180 g、0.540 mmol)及步驟E產物(0.206 g, 0.550 mmol)於乙腈(3 mL)中的攪拌溶液加入碳酸氫鈉(92.0 mg，1.10 mmol)。將反應在75°C加熱過夜，冷卻至室溫並在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與第二次萃取物(乙酸乙酯，1 x 30 mL)合併，用鹽水(1 x 50 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠快速層析純化(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為灰白色固體的標題化合物(0.190 g，58%)。MS：610 m/z[M+H] ⁺。 G. 3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丁基)苯基)丙酸甲基酯

對步驟F產物(0.190 g，0.312 mmol)在甲醇(20 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.400 g，0.324 mmol)在30%過氧化氫水溶液(2 mL)中的混合物。將反應在室溫下攪拌2小時，然後在亞硫酸鈉水溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×50 mL)合併，用亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.150 g，75%)。MS：642 m/z[M+H] ⁺。 H. 實施例 78,3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丁基)苯基)丙酸

對步驟G產物(0.140 g，0.218 mmol)在甲醇3:1 THF/甲醇(8 mL)中的攪拌溶液加入1.0 M氫氧化鋰水溶液(1.0mL，1.0mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後通過滴加1.0N鹽酸酸化(～pH 4)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 45 mL)萃取。合併的有機萃取物用水(2 x 25 mL)和鹽水(1 x 15 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(64.5 mg，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) 7.64 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 5H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 4H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 628 m/z[M+H] ⁺。 實施例 79 3-(3-(3,3- 二氟 -1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丁基 ) 苯基 ) 丙酸 79A. 3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)環丁基)苯基)丙酸甲酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33-1；0.200 g, 0.571 mmol)於乙醇(25 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)苯基)丙酸甲酯(來自 實施例 78合成的步驟E產物；0.214 g, 0.570 mmol)。將反應在80 ºC 加熱過夜，冷卻至室溫並在乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)之間分配。有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的60%乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.300 g，84%)。MS：627 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 79,3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)環丁基)苯基)丙酸

將3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲基酯換成步驟A產物，使用類似 實施例 22合成的步驟B及C所述程序來製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.85 (dd, J= 5.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 645 m/z[M+H] ⁺。 實施例 80 3-(3-(1-(2-(5-((4-( 二 甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3,3- 二氟 環丁基 )-5- 氟苯基 ) 丙酸 80A. 3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)-5-氟苯基)丙酸甲酯

將1-(3-溴苯基)-3-側氧基環丁烷-1-甲腈換成1-(3-溴-5-氟苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羧酸甲酯(來自實施例 72合成的步驟C產物)，使用 實施例 78合成步驟A所述脫側氧基氟化的反應條件來製備標題化合物。MS：333, 335 m/z[M+H] ⁺。 B. 1-(3-溴-5-氟苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸

將1-(3-溴-5-氟苯基)-3-側氧基環丁烷-1-羧酸甲酯換成步驟A產物，使用 實施例 72合成所述甲酯水解的反應條件來製備標題化合物。 C. 3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)-5-氟苯基)丙酸甲酯

用1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸換成步驟B產物，使用類似 實施例 78合成步驟C-E所述程序來製備為黃色油狀物的標題化合物。MS：393, 395 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 80 ，3-(3-(1-(2-(5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3,3-二氟環丁基)-5-氟苯基)丙酸

將3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-(1-(2-溴乙醯基)-3,3-二氟環丁基)-5-氟苯基)丙酸甲酯(0.300 g, 0.763 mmol)及將2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-16；0.250 g, 0.688 mmol)，使用類似 實施例 78合成步驟F及H所述程序(經由脒及α-溴酮的縮合，接著藉3-苯基丙酸酯水解為羧酸而形成咪唑)來製備為白色固體的標題化合物(0.190 g，39%，兩步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm。MS: 644.2 m/z[M+H] ⁺。 實施例 81 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 丙酸 81A. 2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23；1.00 g，3.16 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌懸浮液加入4.0 N氫氧化鉀水溶液(5.0 mL，20 mmol)。將反應在80°C加熱12小時，然後冷卻並濃縮。將殘餘物溶解在水(～50 mL)中並藉由緩慢加入4.0 N鹽酸將該攪拌溶液酸化(pH 2-3)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。得到為白色固體的粗製標題化合物(0.954 g，90%)。MS：336 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-(1-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)環丙基)-2-側氧基2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酸乙酯

對步驟A產物(0.550 g，1.64 mmol)在乙腈(20 mL)中的攪拌懸浮液加入3-(3-(1-(2-溴乙醯基)環丙基)苯基)丙酸甲酯(中間體21-5；0.550 g , 1.69 mmol)和三乙胺(418 μL, 3.00 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(0.690 g，73%)。MS：580 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-唑-4-基)環丙基)苯基)丙酸甲酯

對步驟B產物(0.690 g，1.19 mmol)在乙腈(10 mL)中的攪拌懸浮液加入乙酸銨(2.40 g，31.1 mmol)。將反應在120°C加熱12小時，然後冷卻至室溫並濃縮。殘餘物在矽膠上進行快速層析(石油醚中的50%乙酸乙酯)。得到的標題化合物為黃色固體的3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)環丙基)苯基)丙酸甲酯(0.180 g，7%)。MS：561 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 81 ，3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)唑-4-基)環丙基)苯基)丙酸

將3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯換成步驟C產物，使用類似 實施例 82合成步驟B及C所述程序來製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.68 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.2 Hz 1H), 7.51 (dd, J= 5.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 6H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz , 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H) ppm。MS: 579 m/z[M+H] ⁺。 實施例 82 3-(3-(4-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(( 三氟甲基 ) 硫基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 ) 丙酸 82A. 2-氟-5-((6-氟-1-甲苯磺醯基-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

對2-氟-5-((6-氟-4-巰基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體23B；1.00 g，2.19 mmol)於DMF(20 mL)中的攪拌且冷卻(0 °C)溶液加入氫化鈉在礦物油中的60%分散物(0.100 g，2.50 mmol)。將起泡混合物在0℃攪拌30分鐘，然後用5-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸鹽(1.00 g，2.49 mmol)一次處理。使反應升溫至室溫並攪拌過夜。此後，反應用水(200 mL)稀釋，所得懸浮液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用鹽水(3 x 50 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-25%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(0.360 g，20%)。MS：547 m/z[M+Na] ⁺。 B. 2-氟-5-((6-氟-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

對四丁基氟化銨在THF(2.8 mL，2.8 mmol)中的1.0 M攪拌的溶液加入步驟A產物(0.300 g，0.572 mmol)。將反應混合物在75 ºC加熱2小時，然後在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 30 mL)合併，用水(1 x 50 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.160 g，76%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.48 (br s, 1H), 7.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 4.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz, 1H) ppm。MS: 371 m/z[M+H] ⁺。 C. 2-氟-5-((6-氟-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒

對步驟B產物(160 mg, 0.432 mmol)在無水THF(4.3 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)的溶液加入1.0 M 雙(三甲基矽基)醯胺鋰在THF(4.3 mL, 4.3 mmol)中的溶液。使反應升溫至室溫並攪拌過夜。此後，混合物在水(50 mL)和乙酸乙酯(30mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2×30 mL)合併，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(0.160 g，96%)。MS：388 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸乙酯

對步驟C產物(0.160 g，0.413 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(4-(2-溴乙醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸乙酯(中間體21-4；0.158 g，0.412 mmol)和碳酸鉀(57.0 mg，0.412 mmol)。將反應在80 ºC 加熱2小時，然後冷卻至室溫並在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 30 mL)合併，用水(1 x 50 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮並將獲得的殘餘物在矽膠上進行快速層析(0-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)。獲得黃色的標題化合物(80.2 mg，29%)。MS：672 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 82 ，3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸

對步驟D產物(80.2 mg，0.119 mmol)在3:1 THF/甲醇(4 mL)中的攪拌溶液加入1.0 M氫氧化鋰水溶液(1.0 mL，1.0 mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然後通過滴加1.0 N鹽酸酸化至～pH 4。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，合併的萃取物用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-80%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(40.2 mg，52%)。MS: 644 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.83 (m 1H), 6.72 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H) ppm。 實施例 83 5-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 羧酸的 鏡像異構物 1 83A 及 5-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 羧酸的 鏡像異構物 2 83B ( 絕對組態未知 ) 83A. 5-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5.00 g，23.7 mmol)於THF(50 mL)中的攪拌且冷卻(0 °C)溶液加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰在THF(59.3 mL, 59.3 mmol)中的1.0 M溶液。使反應升溫至室溫，攪拌30分鐘，然後回到0°C。在5分鐘內滴加氯甲酸甲酯(2.7 mL，35 mmol)在THF(5 mL)中的溶液，並再次將反應溫熱至室溫。2小時後，將混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)和乙酸乙酯(40 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 40 mL)合併，用鹽水(1 x 20 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮溶液並藉由從乙酸乙酯(30 mL)中再結晶純化殘餘物，得到為黃色固體的標題化合物(2.70 g，42%)。MS：269, 271 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對步驟A產物(2.20 g，8.18 mmol)在三氟乙酸(50 mL)中的攪拌和冷卻(0℃)溶液中加入三乙基矽烷(7.84 mL g，49.1 mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌過夜。此後，濃縮混合物並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中。該溶液用水(3 x 30 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(1.23 g，59%)。MS：255, 257 m/z[M+H] ⁺。 C. 5-烯丙基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對步驟B產物(1.50 g, 5.88 mmol)和2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(1.48 g, 8.82 mmol)在THF(50 mL)中的攪拌溶液添加Pd(PPh ₃) ₄(0.682 g, 0.590 mmol)和碳酸銫(7.67 g, 23.5 mmol)。將反應加熱回流過夜，冷卻至室溫並在水(80 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 50 mL)合併，用鹽水(1 x 20 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮並將殘餘物在矽膠上進行快速層析(5%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(0.600 g，47%)。MS：217 m/z[M+H] ⁺。 D. 5-(3-溴-2-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對步驟C產物(0.650 g, 3.01 mmol)在DMSO (5 mL)中的攪拌和冷卻(0 °C)溶液加入水(108 µL, 6.02 mmol)和 N-溴代琥珀醯亞胺(0.589 g, 3.31 mmol)。將反應混合物在0℃再攪拌1.5小時，然後用乙酸乙酯(70 mL)稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1 x 25 mL)和鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-25%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(0.470 g，50%)。MS：313, 315 m/z[M+H] ⁺。 E. 5-(3-溴-2-側氧基丙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對步驟D產物(0.470g，1.50mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的攪拌溶液加入戴斯-馬丁高碘烷(0.955g，2.25mmol)。在室溫下6.5小時後，反應通過矽藻土墊過濾，隨後用另外的二氯甲烷(2×30L)沖洗。將合併的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 20 mL)和鹽水(2 x 15 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-15%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.320 g，68%)。MS：311, 313 m/z[M+H] ⁺。 F. 5-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯

對2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-4；0.302 g，0.906 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入步驟E產物(0.310 g，0.996 mmol)和碳酸鉀(0.280 g，2.03 mmol)。將反應混合物在75 ºC攪拌過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，將溶液用水(3 x 20 mL)和鹽水(1 x 20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(40%石油醚的1:1二氯甲烷/乙酸乙酯溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.292 g，59%)。MS：546 m/z[M+H] ⁺。 G. 5-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯的鏡像異構物1及2

對步驟F產物(0.200 g, 0.366 mmol)在1:1 THF/甲醇(4 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(0.400 g, 0.324 mmol)在30%過氧化氫水溶液(2 mL)的溶液)。將反應在室溫攪拌過夜，然後在乙酸乙酯(50 mL)和飽和亞硫酸鈉溶液(50 mL)之間分配。有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淡白色固體的消旋標題化合物(0.110 g，52%)。此材料(與來自第二次合成的其他產物結合；總計0.160 g)依次藉由手性SFC(Thar Prep 80 系統；20 x 250 mm x 10 μm CHIRALPAK AD 管柱；柱溫：35 ºC；柱壓：100 bar；流速：80 mL/min；洗脫液：35:65 甲醇/CO ₂，含0.2%氨/甲醇添加劑)。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物1(第一沖提異構物)(60.0 mg, 38%, 100% ee)。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物2(第二沖提異構物)(80.1 mg, 50%, 98.8% ee)。 H. 5-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸的鏡像異構物1及2

對步驟G產物的鏡像異構物1(60.0 mg，0.104 mmol)在THF(5 mL)和水(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(18.0 mg，0.752 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃縮以除去有機溶劑。殘餘物用水(2 mL)稀釋，並在攪拌下通過滴加1.0N鹽酸酸化(～pH 2)。藉由過濾收集積累的沉澱物並藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物的鏡像異構物1。步驟G的鏡像異構物2(80.1 mg，0.139 mmol)以相同方式水解和純化，得到標題化合物的鏡像異構物2。

得到為白色固體的 實施例 83A(鏡像異構物1)(37.2 mg、63%、97.5% ee)。 ¹H NMR (400 MHz CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.15 (d, J= 7.2 Hz, 4H) ppm。MS: 564 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的 實施例 83B(鏡像異構物2)(39.0 mg、50%、95.9% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.16 (d, J= 7.6 Hz, 4H) ppm。MS: 564 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 83步驟C-H所涵蓋的合成路徑來製備下列鏡像異構物實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	84	2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)乙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.64 (d, J= 10.5Hz,1H),7.51 (q, J= 2.9Hz,2H),7.16 (td, J= 9.1,4.3Hz,3H),7.07-6.97 (m,2H),6.94 (dt, J= 9.0,3.5Hz,1H),6.90 (s,1H),4.46 (q, J= 7.2Hz,1H),3.57 (s,2H),3.32 (s,3H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.	0.78	570 [M+H] ⁺
	85	2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)乙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.64 (d, J= 10.5Hz,1H),7.51 (q, J= 2.9Hz,2H),7.16 (td, J= 9.1,4.3Hz,3H),7.07-6.97 (m,2H),6.94 (dt, J= 9.0,3.5Hz,1H),6.90 (s,1H),4.46 (q, J= 7.2Hz,1H),3.57 (s,2H),3.32 (s,3H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.	0.78	570 [M+H] ⁺

實施例 86 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 86A. 3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

3-((4-溴-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-2；2.00 g，4.12 mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)噻唑(3.08 g, 8.24 mmol)和Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.579 g, 0.825 mmol)在DMF(20 mL)中的攪拌混合物在100 °C下加熱3小時。此後，將反應冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物吸收在乙酸乙酯(150L)中，將溶液用水(1×150L)和鹽水(1×150L)洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮得到殘餘物，將其藉由矽膠快速色譜純化(15%1:1乙酸乙酯/二氯甲烷的石油醚溶液)。得到為黃色固體的題化合物(1.31 g，65%)。MS：490 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

對步驟A產物(1.60 g，3.27 mol)在THF(20 L)中的攪拌溶液加入四丁基氟化銨在THF(13.1mL，13.1mmol)中的1.0M溶液。將反應在40 ºC加熱16小時，冷卻至室溫，然後在飽和氯化銨水溶液(40 mL)和乙酸乙酯(80 mL)之間分配。將有機層與第二次萃取物(乙酸乙酯，1 x 80 mL)合併，用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(5%醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.636 g，58%)。MS：336 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒

將3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(0.575 g，1.72 mmol)於THF(20 mL)中攪拌和冷卻(0 °C)加入1.0M雙(三甲基矽基)醯胺鋰在THF(6.9 mL，6.9 mmol)中的溶液。將反應在40 ºC加熱過夜，然後加入飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(4×80L)萃取，合併的萃取液用鹽水(1×40 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。得到未經純化而使用的為黃色固體的粗製標題化合物(0.600 g，99%)。MS：353 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 86 ，3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對步驟C(0.105 g, 0.298 mmol)在DMF(14 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-甲醯環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(中間體26-2; 77.0 mg, 0.329 mmol)。將反應在70 ºC加熱過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(80 mL)稀釋。將該溶液用水(2 x 20 mL)和鹽水(3 x 20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(20.8 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm. MS: 569 m/z[M+H] ⁺。 實施例 87 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 87

對 實施例 86化合物(10.0 mg，17.6μmol)在THF(7 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(2.0 mg，48μmol)在水(0.7mL)中的溶液。將反應在30°C加熱2小時，然後用水(10 mL)稀釋並藉由滴加1.0 N鹽酸酸化(~pH 2)。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得懸浮液，濃縮合併的萃取物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(5.9 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 555 m/z[M+H] ⁺。 實施例 88 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 88A. (2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮

對 2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33-3；0.760 g，1.51 mmol)在乙醇(20 mL)中的攪拌溶液加入3-溴-1-(3-碘苯基)丙烷-1,2-二酮(來自 實施例 37合成的步驟A產物；0.583 g，1.65 mmol)。將反應加熱回流2小時，然後冷卻至室溫並用水(30 mL)稀釋。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(1 x 10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到標題化合物(0.500 g，44%)。MS：781 m/z[M+Na] ⁺。 B. 3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸乙酯

對步驟A產物 (0.450 g, 0.593 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入3,3-二乙氧基丙-1-烯(0.231 g, 1.78 mmol)、三丁基胺(282 µL, 1.18 mmol)、四丁基氯化銨(0.165 g，0.594 mmol)和乙酸鈀(II)(4.0 mg，17.8 μmol)。將反應在90°C加熱過夜，冷卻至室溫，然後用水(100 mL)稀釋。該混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合併的萃取液用鹽水(1×80 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.200 g，46%)。MS：733 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸乙酯

對步驟B產物(0.134 g，0.183 mmol)在1:1 THF/甲醇(14 mL)中的攪拌溶液加入鉬酸銨四水合物(60 mg)在30%過氧化氫水溶液(0.3mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌3小時，然後用乙酸乙酯(70 mL)稀釋。該溶液用水(3 x 20 mL)和鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(0.143 g，71%)。MS： m/z765 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸

對步驟C產物(0.133 g，0.174 mmol)在1:1 THF/水(8 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(60.0 mg，1.43 mmol)。將反應在100℃加熱1.5小時，然後冷卻至室溫並藉由滴加1N鹽酸使其呈酸性(～pH 2)。所得懸浮液用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，溶液用鹽水(3×10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-85%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為固體的標題化合物(89.2 mg，88%)。MS：583 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 88 ，3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

對步驟D產物(80 mg，0.14 mmol)在THF(10 mL)中的攪拌和冷卻(0℃)溶液加入甲基氯化鎂在乙醚中的3.0 M溶液(0.46 mL，1.4 mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後加入飽和氯化銨水溶液(總共20 mL，最初用滴加)淬滅。混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合併的萃取液用鹽水(1×50 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(14.3 mg，17%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.84-7.81 (m, 1H), 7.67 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (dt, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.88 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm。MS: 599 m/z[M+H] ⁺。 實施例 89 3-(4-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 89A. 3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸

對攪拌和冷卻 (0°C)的甲酸溶液(0.719 g, 15.6 mmol)加入三乙胺(0.86 mL, 6.2 mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌15分鐘。此後，混合物用DMF(10 mL)稀釋並用4-溴噻唑-2-甲醛(1.00 g, 5.21 mmol)和2,2-二甲基-1,3-二 -4,6-二酮(0.718 g，4.98 mmol)。將反應在100 ºC下加熱過夜，然後用水(20 mL)稀釋並通過滴加1.0 N鹽酸酸化(pH 1-2)。混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合併的有機萃取液依次用1N氫氧化鈉水溶液(3×10 mL)萃取。合併的水層用濃鹽酸酸化(～pH 2)，所得懸浮液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(1×100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色油狀物的粗製標題化合物(1.10 g，92%)，不經純化即可使用。MS：236，238 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸甲酯

對步驟A產物(1.10 g，4.66 mmol)在甲醇(15 mL)中攪拌的溶液緩慢加入濃硫酸(1 mL)。將反應在80 ºC加熱4小時，然後冷卻並濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，將該溶液用水(3×30 mL)和鹽水(1×30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.780 g，60%)。MS：250，252 m/z[M+H] ⁺。 C. 2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲脒

對20 mL微波反應容器裝入2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7-7；0.345 g，0.787 mmol)、炔丙基胺(0.348 g, 6.32 mmol)和THF(6 mL)。對此攪拌溶液加入雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷錯合物(0.350 mg，1.38 mmol)，將容器密封並在130 ^ºC的微波反應器中加熱1.5小時。然後將反應冷卻至室溫並倒入冰水(30 mL)中。用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取懸浮液，用鹽水(3 x 20 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-10%甲醇的98:2二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(0.298 g，77%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.84 (br s, 2H) 3.82 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm。MS: 494 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(4-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-2-基)丙酸甲酯

對步驟B(0.850 g, 3.64 mmol)和步驟C產物(0.500 g, 1.01 mmol)在DMF(7 mL)中的攪拌溶液加入Pd(PPh ₃) ₄(0.116 g, 0.100 mmol)、CuI(38.0 g，0.200 mmol)和碳酸鉀(0.697 g，5.04 mmol)。將反應在80 ºC 加熱過夜，然後冷卻至室溫。過濾除去固體後，將溶液用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用水(2×10 mL)和鹽水(1×10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(33%乙酸乙酯的二氯甲烷/乙酸乙酯溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.150 g，22%)。MS：663 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(4-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-2-基)丙酸

對步驟D產物在1:1 THF/水(4 mL)中攪拌的溶液加入氫氧化鋰(0.200 g，4.77 mmol)。將反應在120 ºC的微波反應器中加熱30分鐘，冷卻至室溫並用水(10 mL)稀釋。藉由滴加1.0N鹽酸酸化該攪拌溶液(～pH 2)並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。用鹽水(1 x 50 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(35.4 mg，26%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm。MS: 495 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 89所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	90	3-(6-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.66 (t, J= 7.7Hz,1H),7.42 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.28 (d, J= 3.2Hz,1H),7.22-7.09 (m,4H),6.88 (t, J= 4.4Hz,2H),6.52 (d, J= 3.3Hz,1H),4.12 (s,2H),3.08 (t, J= 7.4Hz,2H),2.73 (t, J= 7.5Hz,2H),2.40 (s,3H) ppm.	0.80	489 [M+H] ⁺
	91	2-(6-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶-2-基)乙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.72-7.69 (m,1H),7.43-7.41 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,2H),7.21-7.10 (m,3H),6.90-6.85 (m,2H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),4.13 (s,2H),3.75 (s,2H),2.40 (s,3H) ppm.	0.79	475 [M+H] ⁺

實施例 92 3-(3-((2-(3-((4-( 二甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 92A. 3-(3-((2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

將3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體33-2; 0.194 g, 0.376 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸乙酯(中間體21-7；0.129 g，0.412 mmol)。將反應加熱回流3小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20-33%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.171 g，63%)。MS：731 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 92 ，3-(3-((2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸

將步驟A產物(0.171 g，0.234 mmol)、碳酸鉀(0.331 g，2.39 mmol)和甲醇(5 mL)裝入20 mL微波反應容器。將容器密封並在90 ºC的微波反應器中加熱30分鐘。然後將反應冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(56 mg，64%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ppm。MS: 549 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 92所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	93	3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.77 (dd, J= 5.8,3.2Hz,1H),7.68 (d, J= 10.8Hz,1H),7.55 (d, J= 3.2Hz,1H),7.27- 7.15 (m,5H),7.10-7.02 (m,3H),4.11 (s,2H),3.34 (s,3H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	-	569 [M+H] ⁺
	94	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)噻唑-4-基)-3,3-二氟環丁基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.81 (dd, J= 5.7,3.3Hz,1H),7.34 (d, J= 3.2Hz,1H),7.27-7.16 (m,5H),7.12 (d, J= 6.9Hz,1H),7.07-6.99 (m,2H),6.60 (d, J= 3.1Hz,1H),3.47 (dd, J= 25.6,13.2Hz,2H),3.31-3.20 (m,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	-	585 [M+H] ⁺
	95	3-(3-(4-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.59 (d, J= 7.2Hz,1H),7.48 (t, J= 2.0Hz,1H),7.39-7.32 (m,2H),7.29 (s,1H),7.21-7.15 (m,4H),7.06-6.93 (m,2H),6.59-6.58 (m,1H),3.82-3.65 (m,4H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H) 2.71-2.67 (m,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,1H),2.40-2.33 (m,2H) ppm.	-	561 [M+H] ⁺

實施例 96 3-(3-(1-(2-(5-((4-( 二甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 96A. 3-(3-(1-(2-(5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

對5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體 24-16; 0.178 g, 0.490 mmol)和3-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯在DMF(2 mL)中的攪拌溶液在80 ºC加熱過夜。然後將反應冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併的萃取物用水(2 x 20 mL)和鹽水(1 x 20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為棕色固體的標題化合物(40 mg，14%)。MS：594 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 96 ，3-(3-(1-(2-(5-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

對步驟A產物(20.0 mg，33.7μmol)在THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(8.0 mg，0.33 mmol)在水(2 mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌6小時，然後濃縮。將殘餘物溶於水(1 mL)中並通過滴加1.0N鹽酸酸化(～pH 5)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合併的萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(14.9 mg，77%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.53 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.13 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 2.89 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.83 (s, 3H) ppm。MS: 580 m/z[M+H] ⁺。 實施例 97 3-(3-((2-(3-((4-( 二 甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 97A. (2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮

對3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并硫代醯胺(中間體 33-2; 1.70 g, 3.29 mmol)在乙醇(40 mL)中的攪拌溶液加入3-溴-1-(3-碘苯基)丙烷-1,2-二酮(來自實施例37合成的步驟A產物；1.16 g，3.29 mmol)。將反應加熱回流2小時，然後冷卻並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.811 g，32%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.74 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H) ppm。 B. (2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮

將步驟A產物(0.970 g，1.26 mmol)、甲醇(10 mL)和碳酸鉀(0.520 g，3.76 mmol)裝入20 mL微波反應容器中。將容器密封並在80 ºC的微波反應器中加熱30分鐘。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(10-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(0.598 g，77%)。MS：617 m/z[M+H] ⁺。 C. (E)-3-(3-(2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙烯酸甲酯

將步驟B產物(0.598 g, 0.970 mmol)、DMF (12 mL)、丙烯酸甲酯(272 μL, 3.02 mmol)、三苯基膦(0.060 g, 0.229 mmol)、三乙胺(689μL, 4.94 mmol)和 Pd(OAc) ₂(0.022 g，98.0 mmol)裝入20 mL微波反應容器中。將容器密封並在110 ºC的微波反應器中加熱30分鐘。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.529 g，95%)。MS：575 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸甲酯

步驟C產物(0.529 g，0.922 mmol)和10% Pd/C(0.200 g)在甲醇(8 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器並用氫氣回填(通過氣球)。在室溫下兩小時後，反應混合物通過矽藻土墊過濾，隨後用乙酸乙酯(～50 mL)沖洗。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.207 g，39%)。MS：577 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對步驟D產物(20.0 mg, 34.7 μmol)在甲醇(5 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液中加入硼氫化鈉(4.0 mg, 106 μmol)。將反應在 0 ºC下保持30分鐘，然後濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(19.9 mg，99%)。MS：579 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 97 ，3-(3-((2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸

對步驟E產物(19.9 mg，34.4μmol)在THF(3 mL)和水(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(5.0 mg，0.21 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後藉由滴加1.0N鹽酸酸化(～pH 2)。將懸浮液濃縮，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(12.2 mg，63%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm。MS: 565 m/z[M+H] ⁺。 實施例 98 3-(3-(1-(2-(3-((4-( 二甲基磷醯基 )-6- 氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 98A. 3-(3-(2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-羰基)苯基)丙酸甲酯(來自 實施例 97的步驟D產物；0.200 g，0.347 mmol)於THF(3 mL)及水(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(50.0 mg，2.09 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後通過滴加1.0N鹽酸酸化(～pH 2)。將懸浮液濃縮，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(2-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.152 g，78%)。MS：563 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 98 ，3-(3-(1-(2-(3-((4-(二甲基磷醯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

對步驟 A產物(0.130 g, 0.231 mmol)在1,4-二 (2 mL)中的攪拌和冷卻 (0 ºC)溶液中加入3.0 M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(1.0 mL, 3.0 mmol)。將反應升溫至室溫，再攪拌1小時，然後通過滴加1.0N鹽酸淬滅和酸化(～pH 2)。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為白色固體的標題化合物(0.031 g，23%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 7.48 ( d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) ppm。MS: 579 m/z[M+H] ⁺。

實施例 99 3-(3-((2-(3-((4-( 羥基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 99A. 3-((4-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯并亞胺硫代酸

對硫化氫鈉(0.288 g, 5.14 mmol)和六水合氯化鎂(0.347 g, 1.71 mmol)在DMF(10 mL) 中的攪拌漿液一次加入5-(3-氰基苯氧基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(中間體6-9；0.500 g，1.71 mmol)。將反應在室溫攪拌1.5小時，然後倒入水(20 mL)中。過濾收集形成的沉澱物並真空烘箱乾燥，得到為琥珀色固體的粗標題化合物(0.500 g，90%)。此材料不經純化直接用於下一步驟的反應。 B. 5-(3-(4-(3-碘苯甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯

對1-氯-3-(3-碘苯基)丙-2-酮(0.451 mg, 1.53 mmol)和粗製步驟A產物(0.500 g, 1.53 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌混合物在70°C加熱兩個小時。然後濃縮混合物並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的粗製標題化合物(0.320 g，37%)。MS：567 m/z[M+H] ⁺。 C. (5-(3-(4-(3-碘苯甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-基)甲醇

對步驟B產物(0.300 g, 0.530 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的攪拌和冷卻(-78 °C) 溶液加入1.0 M DIBAL-H的己烷溶液(3.2 mL, 3.2 mmol)。將反應在-78°C保持1小時，然後緩慢加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(15 mL)淬滅。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。此後，用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取雙相混合物。合併的萃取物用水(1 x 30 mL)和鹽水(1 x 30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.260 g，91%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.10-6.92 (m, 3H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H) ppm。 D. (E)-3-(3-((2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯

將步驟C產物(0.200 g, 0.371 mmol)、DMF(5 mL)、三乙胺(517 µl, 3.71 mmol)、三鄰甲苯基膦(22.0 mg, 72.3 µmol)、丙烯酸甲酯(43.0μL，0.478 mmol)和乙酸鈀(II)(4.0 mg，17.8 μmol)裝入10 mL 微波反應容器中。將容器密封並在100°C的微波反應器中加熱30分鐘。然後將混合物冷卻並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.120 g，65%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.68-8.62 (m, 1H), 7.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.43 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 1H) ppm。 E. 3-(3-((2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

步驟C產物(0.110g，0.220mmol)和10%Pd/C(0.047 g)在乙酸乙酯(10 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器並用氫氣回填(通過氣球)。使反應進行過夜，然後通過矽藻土墊過濾，隨後用乙酸乙酯(～50 mL)沖洗。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(90 mg，82%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.14 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.92 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.9 Hz, 2H) ppm。MS: 499 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 99 ，3-(3-((2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)甲基)苯基)丙酸

對步驟E產物(80.0 mg，0.160 mmol)在THF(8 mL)和水(3 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(11.5 mg，0.480 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘餘物溶解在水(2 mL)中並通過滴加1.0 N鹽酸將該攪拌的溶液酸化(～pH 4)。過濾收集形成的沉澱物並真空烘箱乾燥，得到為白色固體的標題化合物(68 mg，88%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.52 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.23-6.96 (m, 7H), 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm (註記：峰 4.86 ppm 被水峰掩蓋)。MS: 485 m/z[M+H] ⁺。 實施例 100 3-(3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸 100A. 2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-氟苯基)乙酸

對2-(3-溴-2-氟苯基)乙酸(4.62 g, 19.8 mmol)在DMF(100 mL)中的攪拌溶液加入丙烯酸乙酯(4.4 mL, 40 mmol)、三乙胺(14.0 mL, 100 mmol) )、三(鄰甲苯基)膦(1.41 g, 4.63 mmol)和Pd(OAc) ₂(0.450 g, 2.00 mmol)。將反應在120°C加熱過夜，冷卻至室溫並用 1.0 N鹽酸稀釋。該混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合併的萃取物用水(3 x 200 mL)和鹽水(1 x 200 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的50%乙酸乙酯)，得到為白色固體的標題化合物(3.50 g，70%)。MS：253 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-氟苯基)乙酸

步驟A產物(3.50g，13.9mmol)和10%％Pd/C(1.00g)在乙醇(100 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氛之間循環3次。最後一次抽空反應容器並用氫氣回填(通過氣球)。使反應進行過夜，然後通過矽藻土墊過濾，隨後用乙醇(～200 mL)沖洗。將合併的濾液濃縮並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(50-70%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到為固體的標題化合物(2.20 g，62%)。MS：255 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(3-氯-2-側氧基丙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯

對步驟B產物(1.01 g, 3.97 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的攪拌和冷卻(0°C) 溶液加入草醯氯(0.41 mL, 4.8 mmol)，然後加入兩滴DMF。將反應升溫至室溫，攪拌2小時並濃縮。將所得油狀物與庚烷(20 mL)共蒸發數次以除去任何微量草醯氯。將粗製醯氯溶解在1:1的乙腈/THF(20 mL)中。向該攪拌和冷卻的(0℃)溶液滴加三甲基矽基重氮甲烷在乙醚中的2.0 M溶液(8.0 mL，16 mmol)。將反應升溫至室溫，攪拌過夜，然後濃縮。將粗製α-重氮酮溶解在二氯甲烷(15mL)中。向該攪拌和冷卻(0°C)溶液滴加氯化氫在1,4-二中的4.0 M溶液(4.0 mL, 16 mmol；觀察到劇烈的氣體散逸)。將反應升溫至室溫，再攪拌1小時，然後用水(50 mL)稀釋。該混合物用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(1 x 50 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10-25%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到為油狀物的標題化合物(0.515 g，45%，三步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.16 (dt, J= 13.2, 5.7 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。MS: 287 m/z[M+H] ⁺。 D. 5-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯甲腈

對1,2,3-三氟-5-硝基苯(1.10 g, 6.21 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(1.71 g, 12.4 mmol)和2-氟-5-羥基苯甲腈(0.936 g，6.83 mmol)。將反應在100 ºC下加熱2小時，然後冷卻至室溫並用水(20 mL)稀釋。藉由抽濾收集形成的沉澱，用水洗滌並以真空烘箱乾燥，得到為淡黃色固體的標題化合物(1.70 g，94%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H) ppm。 E. 5-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-氟苯甲腈。

對步驟D產物(1.70 g, 5.78 mmol)在乙醇(30 mL)中攪拌的懸浮液加入氯化銨 (2.45 g, 46.2 mmol)在水(10 mL)中的溶液，然後加入鐵粉(1.48 g, 23.1 mmol)。將反應加熱回流4小時，然後冷卻至室溫並過濾除去固體。濾餅用額外的乙醇(～30 mL)沖洗並濃縮合併的濾液。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，將該溶液用水(3×30 mL)和鹽水(1×30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。得到為黃色固體的粗製標題化合物(1.50 g，98%)，未經純化供使用。MS： 263 m/z[M-H] ^-。 F. 5-(4-胺基-2,6-二氟-3-碘苯氧基)-2-氟苯甲腈

對步驟E產物(1.50 g，5.68 mmol)在乙酸(12 mL)中的攪拌溶液加入NIS(1.36 g，6.04 mmol)。將反應在30 ºC加熱1小時，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(1.93 g，87%)。MS：389 m/z[M-H] ^-。 G. 5-(4-胺基-2,6-二氟-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯氧基)-2-氟苯甲腈

對步驟F產物(1.00 g, 2.56 mmol)在DMF(15 mL)中的攪拌溶液加入三乙胺 (0.54 mL, 3.84 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(0.47 mL, 3.39 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(0.182 mg, 0.249 mmol)和CuI48.0 g，0.252 mmol)。將反應在30 ºC加熱3小時，然後在水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 20 mL)合併，用鹽水(1 x 10 mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮溶液並藉由矽膠快速層析純化殘餘物(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.900 g，98%)。MS：359 m/z[M-H] ^-。 H. 5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈

對步驟G產物(0.900 g，2.50 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液加入CuI(0.952 g，5.00 mmol)。將反應在100 ºC加熱過夜。此後，將混合物冷卻至室溫並過濾掉固體。濾液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，溶液用鹽水(1×50 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(0.440 g，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.64 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H) ppm。MS: 287 m/z[M-H] ^-。 I. 5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒

對步驟H產物(0.440 g, 1.53 mmol)在THF(10 mL)中的攪拌和冷卻(ºC)溶液加入雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰在THF(6.1 mL, 6.1 mmol)中的1.0 M溶液。使反應升溫至室溫並攪拌過夜。此期間後，藉由加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(2 x 30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。得到為淡琥珀色固體的粗製標題化合物(0.500 g，107%)，未經純化供使用。MS：306 m/z[M+H] ⁺。 J. 3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸乙酯

將步驟 I 產物(0.100 g, 0.328 mmol)、步驟C產物(0.085 g, 0.296 mmol)和碳酸氫鈉(50.0 mg, 0.596 mmol)在DMF(2 mL)中的攪拌溶液在70°C加熱過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併的有機萃取物用氯化鋰水溶液和氯化鈉水溶液(各1×50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(0.120 g，75%)。MS：538 m/z[M+H] ⁺。 K. 實施例 100 ，3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸

對步驟J產物(2.40 g，5.20 mmol)在THF(39 mL)、甲醇(13 mL)和水(13 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(1.09 g，26.0 mmol)。在室溫下2小時後，通過加入1.0 N鹽酸使混合物呈酸性(～pH 4)。所得懸浮液在乙酸乙酯(100 mL)和鹽水(1×30 mL)之間分配。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(2.40 g，91%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.39 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.12-6.95 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 510 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 100所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	LCMS ( m/z)
	101	甲基 3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯基)丙酸酯	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (s,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.05-7.22 (m,6H),6.98 (dt, J= 3.6,8.8Hz,1H),6.76 (s,1H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),3.92 (s,2H),3.61 (s,3H),2.90 (t,J = 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	1.01	506 [M+H] ⁺
	102	3-(3-((2-(3-((6-氟-4-((三氟甲基)硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 12.11 (br s,1H),11.76 (br s,1H),7.76 (d, J= 10.4Hz,1H),7.66-7.64 (m,1H),7.45 (t, J= 7.6Hz,2H),7.21 (t, J= 7.6Hz,1H),7.15 (s,1H),7.09 (s,2H),7.07 (s,1H),6.93 (d, J= 8.0Hz,1H),6.66 (s,1H),3.92 (s,2H),2.79 (t, J= 7.6Hz,2H),2.51 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	1.00	556 [M+H] ⁺
	103	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.21 (dd, J= 10.8,9.2Hz,1H),7.17-7.11 (m,3H),7.01-6.97 (m,2H),6.77 (s,1H),6.57 (d, J= 3.2Hz,1H),3.96 (s,2H),2.86 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.90	510 [M+H] ⁺
	104	3-(3-((2-(2-氟-5-((4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.66 (d, J= 8.8Hz,1H),7.50-7.47 (m,2H),7.31- 7.03 (m,7H),6.92 (d, J= 9.2Hz,1H),6.71-6.68 (m 1H),4.01 (s,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.95	524 [M+H] ⁺
	105	3-(3-((2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42 (dd, J= 3.2,6.0Hz,1H),7.35 (d, J= 2.8Hz,1H),7.21 (t, J= 6.8Hz,1H),6.92-7.00 (m,2H),6.81-6.86 (m,3H),6.60 (t, J= 2.0Hz,1H),3.94 (s,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.36 (s,3H) ppm.	0.95	524 [M+H] ⁺
	106	3-(3-氟-5-((2-(2-氟-5-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.35-7.20 (m,5H),7.07 (dt, J= 8.5,3.8Hz,1H),7.01-6.95 (m,1H),6.93-6.77 (m,3H),6.52 (ddd, J= 3.1,2.1,1.0Hz,1H),4.04 (s,2H),2.89 (t, J= 7.5Hz,2H),2.59 (t, J= 7.5Hz,2H),2.34 (d, J= 1.9Hz,3H) ppm.	0.89	488 [M+H] ⁺
	107	3-(3-((2-(5-((4-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.36 (d, J= 3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 10.0Hz,1H),7.21-7.13 (m,3H),7.07-7.05 (m,2H),6.91 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.74 (s,1H),6.55 (d, J= 2.8Hz,1H),3.91 (s,2H),2.87 (t, J= 7.6Hz,2H),2.55 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.92	508 [M+H] ⁺
	108	3-(3-氟-5-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 3.2,6.0Hz,1H),7.36-7.27 (m,2H),7.14-7.11 (m,2H),7.05 (dt, J= 3.6,8.8Hz,1H),6.99 (s,1H),6.90-6.85 (m,2H),6.53 (dd, J= 0.8,3.6Hz,1H),4.01 (s,2H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H) ppm.	0.92	506 [M+H] ⁺
	109	3-(3-((2-(2-氟-5-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.40-7.37 (m,1H),7.29-7.24 (m,2H),7.23-7.16 (m,1H),7.14-7.12 (m,2H),7.09-7.07 (m,2H),7.86-6.79 (m,2H),6.76 (s,1H),6.51 (s,1H),3.92 (s,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.36 (s,3H) ppm.	0.91	470 [M+H] ⁺
	110	3-(2-氯-3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.53-7.51 (m,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.14 (m,5H),7.02-6.98 (m,1H),6.75 (s,1H),6.56 (d, J= 3.6Hz,1H),4.10 (s,2H),3.08 (t, J= 8.0Hz,2H),2.62 (t, J= 8.0Hz,2H) ppm.	0.92	526 [M+H] ⁺
	111	3-(3-((2-(5-((4-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.36 (d, J= 3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 10.4Hz,1H),7.21-7.12 (m,2H),7.08 (t, J= 6.8Hz,1H) 7.02-6.98 (m,1H),6.91 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.76 (s,1H),6.55 (d, J= 3.2Hz,1H),3.93 (s,2H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.93	526 [M+H] ⁺
	112	3-(3-((2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42-7.40 (m,1H),7.36 (d, J= 2.8Hz,1H),7.25 (t, J= 10.0Hz,1H),7.18 (t, J= 7.2Hz,1H),7.11 (t, J= 6.4Hz,1H),7.05-6.97 (m,2H),6.89 (s,1H),6.59 (t, J= 3.2Hz,1H),4.01 (s,2H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H),2.36 (s,3H) ppm.	0.93	524 [M+H] ⁺
	113	3-(3-氟-5-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.38 (d, J= 3.2Hz,1H),7.33 (d, J= 10.8Hz,1H),7.27 (dd, J= 10.4,9.6Hz,1H),7.04-6.99 (m,3H),6.86 (t, J= 9.6Hz,2H),6.60 (d, J= 3.2Hz,1H),4.00 (s,2H),3.77 (q, J= 10.8Hz,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.98	574 [M+H] ⁺
	114	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.52 (m,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23-7.13 (m,2H),7.01-6.97 (m,2H),6.84-6.80 (m,3H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),3.93 (s,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.64 (t, J= 7.6Hz,1H) ppm.	0.92	510 [M+H] ⁺
	115	3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23-7.07 (m,6H),6.88 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.76 (s,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),3.92 (s,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H) ppm	0.91	488 [M+H] ⁺
	116	3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.26 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24 (d, J= 8.4Hz,1H),7.24-7.18 (m,2H),7.07 (t, J= 7.2Hz,1H),6.99 (t, J= 7.6Hz,1H),6.87 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.81 (s,1H),6.78 (d, J= 8.4Hz,1H),6.49 (d, J= 3.2Hz,1H),3.96 (s,2H),2.95 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.33 (s,3H) ppm.	0.88	488 [M+H] ⁺
	117	3-(3-((2-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.45 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.34 (d, J= 3.2Hz,1H),7.27-7.17 (m,3H),7.14 (s,1H),7.09 (d, J= 7.2Hz,2H),6.92 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.78 (s,1H),6.59 (d, J= 2.8Hz,1H),6.11 (tt, J= 57.2,4.8Hz,1H),3.93 (s,2H),3.42 (td, J= 16.8,4.8Hz,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.91	538 [M+H] ⁺
	118	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23-7.14 (m,4H),7.08 (t, J= 7.2Hz,2H),6.98 (dt, J= 9.2,3.2Hz,1H),6.76 (s,1H),6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),3.92 (s,2H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.91	492 [M+H] ⁺
	119	3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42 (dd, J= 6.1,3.1Hz,1H),7.28 (d, J= 3.1Hz,1H),7.22-7.00 (m,5H),6.90 (dd, J= 8.1,4.3Hz,1H),6.80 (s,1H),6.53 (d, J= 3.1Hz,1H),3.99 (s,2H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.7Hz,2H),2.40 (s,3H) ppm.	0.90	506 [M+H] ⁺
	120	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.21 (dd, J= 10.8,9.2Hz,1H),7.17-7.10 (m,3H),7.01-6.97 (m,2H),6.77 (s,1H),6.57 (d, J= 3.2Hz,1H),3.96 (s,2H),2.86 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.89	510 [M+H] ⁺
	121	3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((4、6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.53 (dd, J= 5.9,3.2Hz,1H),7.39 (d, J= 3.0Hz,1H),7.28-7.20 (m,1H),7.16 (t, J= 7.0Hz,1H),7.12-6.96 (m,3H),6.78 (s,1H),6.64 (t, J= 2.9Hz,1H),3.98 (s,2H),2.96 (t, J= 7.7Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.92	528 [M+H] ⁺
	122	3-(2-氰基-3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.57 (m,1H),7.49-7.47 (m,1H),7.43-7.31 (m,4H),7.22-7.16 (m,3H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),4.31 (s,2H),3.17 (t, J= 7.6Hz,2H),2.72 (t, J= 7.2Hz,2H) ppm.	0.89	517 [M+H] ⁺
	123	3-(3-((2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.52 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.39 (d, J= 3.2Hz,1H),7.17-7.28 (m,2H),7.14 (s,1H),7.00-7.11 (m,3H),6.76 (s,1H),6.64 (t, J= 3.2Hz,1H),3.93 (s,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.87	510 [M+H] ⁺
	124	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2,5-二氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (d, J= 6.0Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.12 (m,2H),7.01-6.90 (m,2H),6.87-6.75 (m,2H),6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),3.95 (s,2H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.52 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.		528 [M+H] ⁺
	125	3-(3-((2-(5-((4-((1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.35 (d, J= 2.8Hz,1H),7.26-7.13 (m,3H),7.11-7.07 (m,1H),7.01 (t, J= 7.6Hz,1H),6.94 (dd, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.77 (s,1H),6.61 (d, J= 2.8Hz,1H),3.98 (s,2H),3.41-3.38 (m,1H),3.16-3.05 (m,4H),2.96 (t, J= 7.2Hz,2H),2.60 (t, J= 7.2Hz,2H),2.20-1.86 (m,4H) ppm		624 [M+H] ⁺
	126	3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.36 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24 (d, J= 4.0Hz,1H),7.21 (d, J= 2.4Hz,1H),7.19-7.14 (m,1H),7.08 (t, J= 6.8Hz,1H),),7.03 (d, J= 7.6Hz,1H),6.99-6.96 (m,1H),6.77 (s,1H),6.63 (d, J= 2.8Hz,1H),3.97 (s,2H),3.38-3.30 (m,4H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.89 (s,3H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.78	598 [M+H] ⁺

實施例 127 3-(3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙醯胺 127

對實施例118化合物(50.0 mg，0.102 mmol)、氯化銨(16.0 mg，0.299 mmol)和 HATU(62.0 mg，0.163 mmol)在DMF(8 mL)中的攪拌溶液滴加二異丙基乙胺(0.89 mL，0.51 mmol)。在室溫下3小時後，將反應在水(30 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之間分配，將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 30 mL)合併，用鹽水(3 x 20 mL)並用硫酸鈉乾燥。濃縮溶液並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為白色固體的標題化合物(8.7 mg，17%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.97 (dt, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 491 m/z[M+H] ⁺。 實施例 128 3-(2- 氟 -3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 1 (128A) 及 3-(2- 氟 -3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸的鏡像異構物 2 (128B) ( 絕對組態未知 ) 128A. 3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸乙酯

將5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9)換成2-氟-5-[[6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-yl]氧基]苯甲脒(中間體24-18；0.400 g，1.08 mmol)及將3-(3-(3-氯-2-側氧基丙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯換成3-[3-(3-氯-1-甲基-2-側氧基-丙基)-2-氟-苯基]丙酸乙酯(中間體21-9；0.260 g，0.864 mmol)，使用類似 實施例 100合成步驟J(由脒及α-氯酮形成咪唑)所述程序，用於製備為黃色固體的標題化合物(0.360 g，68%)。MS：616 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1及2

消旋步驟A產物(0.360 g，0.584 mmol)藉由手性SFC(Thar Prep 80系統；20 x 250 mm x 10 μm (R,R)Whelk-O1 管柱；流速：80 mL/min ；柱溫：35 ºC；柱壓：100 bar；沖提液：50：50 CO ₂/乙醇，含0.2%甲基乙胺改質劑)。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物1(第一沖提異構物)(100 mg，28%)。MS：616 m/z[M+H] ⁺。

得到為白色固體的標題化合物的鏡像異構物2 (第二沖提異構物) (100 mg，28%)。MS：616 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1及2

將3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸乙酯換成各自竹的步驟B產物，像異構物1 (0.100 g，0.162 mmol)及鏡像異構物2(0.100 g，0.162 mmol)，使用 實施例 100合成步驟K所述反應條件來製備標題化合物(分別為 實施例 128A及 實施例 128B)。

得到為白色固體的 實施例 128A(鏡像異構物1)(95 mg，99%)。MS: 588 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.60 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 4.56 (q, J= 6.8 Hz, 1 H), 3.76 (q, J= 10.8 Hz, 2 H), 2.97 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.61 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.66 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。

得到為白色固體的 實施例 128B(鏡像異構物2)(95 mg，99%)。MS 588 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.31 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 3 H), 6.60 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.56 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J= 10.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 實施例 131A 及 131B 2-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 乙酸的 鏡像異構物 1 及 2 A. 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸乙酯

對2-(3-(4-溴-3-側氧基丁-2-基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(中間體44、18.2 g、54.8 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中的攪拌溶液加入碳酸氫鈉(9.20 g, 109.6 mmol)和5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9, 16.72 g, 54.8 mmol)。將混合物在75℃攪拌過夜，冷卻至室溫，並用水(400 ml)淬滅。溶液用乙酸乙酯(3×400 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 200 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(14.32 g，48.5%)。質譜：538 m/z [M+H]+；停留時間：1.81分鐘；純度：97%(254 nm)(LCMS方法：流動相：A：水(0.1%三氟乙酸) B：乙腈(0.1%三氟乙酸)；梯度：10% B在1.3分鐘內增加到90%，90% B 1.5分鐘，在0.01分鐘內回到5%B。流速：2 mL/分鐘；管柱：Sunfire C18，4.6 x 50 mm，3.5 µm；柱溫：50 °C)。 B. 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸乙酯的鏡像異構物1及2

使2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(步驟A產物，14.32 g，26.6 mmol)在以下條件下進行手性SFC分離：儀器：SFC-80(Thar，Waters)；管柱：SSWHELK 20 x 250 mm，10 µm(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：二氧化碳/乙醇=45/55；流速：80 g/min；背壓：100 bar；檢測波長：214 nm；循環時間：5分鐘；樣本溶液：14.32 g溶於450 mL甲醇中；進樣量：2 mL。第一沖提液為鏡像異構物1(5.7 g，40%產率，100% ee)。第二沖提液為鏡像異構物2(6 g，41.9%產率，100% ee)。 C. 實施例131A：2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸的鏡像異構物1

對2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸乙酯的鏡像異構物1(5.7 g、10.6 mmol)於四氫呋喃/水/甲醇(30 mL/10 mL/10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(1.34 g、32 mmol)。將反應在室溫攪拌2小時，然後用1M鹽酸酸化至pH～4。用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取溶液。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為白色固體的純標題產物(4.99 g，92%)。質譜 (ESI)：510 m/z [M+H] ₊；= 保留時間：1.65分鐘；純度：＞ 99%(LC-MS方法：流動相：A：水(0.1%甲酸) B：乙腈(0.1%甲酸)；梯度：10% B在1.3分鐘內增加到90% B，90% B 1.5分鐘，在0.01分鐘內回到5%B；流速：2 mL/mim；管柱：Sunfire C18，4.6 x 50 mm，3.5 µm)。手性純度：＞99%(＞99% ee)；停留時間：2.4分鐘(手性SFC條件：流動相：二氧化碳/甲醇(0.2% 7M 氨的甲醇溶液)= 70:30；管柱：(R,R)-Welk-O1, 4.6 x 100 mm, 5 µm；柱溫：40 °C；背壓：120 bar；進樣體積：5 µL)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.27-7.02 (m, 7H), 6.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 D. 實施例131B： 2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸的鏡像異構物2

使用與步驟C所述相同程序，將2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)乙酸乙酯的鏡像異構物2(5.7 g、10.6 mmol)水解而提供為白色固體的標題化合物(5.36 g、99%)。MS (ESI)：510 m/z[M+H] ⁺；純度：95% (214 nm) (與步驟C相同的LC-MS方法)。手性純度：98.4% (97% ee)、停留時間：3.56分鐘(與步驟C相同的SFC條件)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.27-7.02 (m, 7H), 6.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。

以下實施例也是未知絕對組態的單一鏡像異構物，藉由類似用於產生 實施例 128A/128B鏡像異構物對的三步驟方法製備：消旋酯合成、色譜拆分(chromatographic resolution)和鏡像異構物平行水解。註釋中指定對用於酯拆分的色譜條件的修改。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	129A ^a	3-(3-(1-(2-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.48 (s,1H),7.41 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.39-7.35 (m,2H),7.28 (d, J= 11.2Hz,1H),7.25-7.24 (m,1H),7.16-7.07 (m,3H),6.61 (d, J= 2.8Hz,1H),6.13 (tt, J= 56.8,4.8Hz,1H),4.61 (q, J= 6.4Hz,1H),3.43 (td, J= 16.8,5.2Hz,2H),2.98 (t, J= 7.6Hz,2H),2.63 (t, J= 7.6Hz,2H),1.70 (d, J= 6.8Hz,3H) ppm.	0.94	570 [M+H] ⁺
	129B ^a	3-(3-(1-(2-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2		0.94	570 [M+H] ⁺
	130A ^b	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(2-異丙氧基乙氧基)丙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50-7.48 (m,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.22-7.13 (m,4H),7.03 (t, J= 7.6Hz,1H),6.98- 6.96 (m,2H),6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),4.55 (t, J= 8.0Hz,1H),3.64 -3.58 (m,1H),3.55-3.45 (m,6H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.43-2.35 (m,1H),2.24-2.17 (m,1H),1.13 (d, J= 6.4Hz,6H) ppm.		640 [M+H] ⁺
	130B ^b	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(2-異丙氧基乙氧基)丙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50-7.48 (m,1H),7.31 (d, J= 2.8Hz,1H),7.22-7.13 (m,4H),7.03 (t, J= 7.6Hz,1H),7.01- 6.96 (m,2H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),4.55 (t, J= 7.2Hz,1H),3.64-3.58 (m,1H),3.55-3.45 (m,6H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.41-2.36 (m,1H),2.23-2.19 (m,1H),1.13 (d, J= 6.4Hz,6H) ppm.		640 [M+H] ⁺
	132A ^d	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2,5-二氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25-7.09 (m,2H),6.99-6.94 (m,2H),6.92-6.85 (m,1H),6.76-6.70 (m,1H),6.55 (d, J= 3.2Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz,1H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.		542 [M+H] ⁺
	132B ^d	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2,5-二氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.09 (m,2H),7.01-6.93 (m,2H),6.93-6.84 (m,1H),6.77-6.68 (m,1H),6.55 (d, J= 3.2Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz,1H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.		542 [M+H] ⁺
	133A ^e ^、 ^f	3-(3-(1-(2-(5-((4-((二甲基磷醯基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1		0.75	596 [M+H] ⁺
	133B ^e ^、 ^f	3-(3-(1-(2-(5-((4-((二甲基磷醯基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43 (dd,J = 6.0,2.8Hz,1H),7.36 (d, J= 2.8Hz,1H),7.25 (d,J = 10.8Hz,1H),7.19 (t, J= 9.6Hz,1H),7.16-7.12 (m,1H),7.02-6.98 (m,2H),6.95 (s,1H),6.93-6.88 (m,1H),6.65 (d, J= 3.2Hz,1H),4.49 (q, J= 6.8Hz,1H),3.50 (d, J= 16.4Hz,2H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),1.59 (d, J= 7.2Hz,3H),1.54 (d,J = 13.2Hz,6H) ppm.	0.75	596 [M+H] ⁺
	134A ^g	3-(3-(1-(2-(5-((4-((1,1-二氧代異四氫噻唑基-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.38 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.34 (d, J= 3.6Hz,1H),7.28 (d, J= 10.4Hz,1H),7.20-7.10 (m,2H),7.00-6.97 (m,2H),6.94-6.90 (m,2H),6.76 (d, J= 3.2Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz 1H),4.36 (s,2H),3.10-3.04 (m,4H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),2.13-2.06 (m,2H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.	0.85	639 [M+H] ⁺
	134B ^g	3-(3-(1-(2-(5-((4-((1,1-二氧代異四氫噻唑基-2-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.38 (q, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.34 (d, J= 3.2Hz,1H),7.28 (d, J= 10.4Hz,1H),7.19-7.10 (m,2H),7.00 -6.97 (m,2H),6.94-6.90 (m,2H),6.76 (d, J= 2.4Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz,1H),4.36 (s,2H),3.09 -3.04 (m,4H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),2.12-2.05 (m,2H),1.58 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm..	0.85	639 [M+H] ⁺
	135A ^h	3-(3-(1-(2-(5-((4-(2-(二甲基磷醯基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.34 (d, J= 3.6Hz,1H),7.24-7.17 (m,2H),7.16-7.12 (m,1H),7.06-6.99 (m,3H),6.98-6.93 (m,1H),6.62 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.6Hz,1H),3.14 (dd,J = 8.4,12.8Hz,2H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.17-2.09 (m,2H),1.61 (d, J= 7.2Hz,3H),1.47 (d, J= 13.2Hz,6H) ppm.	0.79	610 [M+H] ⁺
	135B ^h	3-(3-(1-(2-(5-((4-(2-(二甲基磷醯基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.34 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.17 (m,2H),7.16-7.12 (m,1H),7.06-6.99 (m,3H),6.95 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.62 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.6Hz,1H),3.13 (dd, J= 9.2,17.2Hz,2H),2.96 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.17-2.08 (m,2H),1.61 (d, J= 7.2Hz,3H),1.48 (d, J= 12.8Hz,6H) ppm.	0.79	610 [M+H] ⁺
	136A ⁱ	3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1		0.72	583 [M+H] ⁺
	136B ⁱ	3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物2		0.72	583 [M+H] ⁺
	136C ⁱ	3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物3		0.72	583 [M+H] ⁺
	136D ⁱ	3-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物4		0.72	583 [M+H] ⁺
	137A ^j	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸的鏡像異構物1		0.97	538 [M+H] ⁺
	137B ^j	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸的鏡像異構物2		0.97	538 [M+H] ⁺
	137C ^j	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸的鏡像異構物3		0.97	538 [M+H] ⁺
	137D ^j	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸的鏡像異構物4		0.98	538 [M+H] ⁺

a：手性分離方法與實施例128A所用相同。 b：手性分離方法：與參考合成( 實施例 128A/128B)不同，鏡像異構物拆分在最終產物階段(酯水解後)進行。因此，消旋羧酸經過手性SFC：配備20 x 250 mm x 10 μm (R,R)Whelk-O1管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：55：45 CO ₂/甲醇，含0.2%氨/甲醇改質劑；流速：80 g/min；背壓：100 bar。 c：手性分離方法：除了將流動相改為：50:50 CO ₂/乙醇，含0.2%氨/甲醇改質劑外，與b相同。 d：手性分離方法：除了流動相更改為：45:55 CO ₂/甲醇，含0.2%氨/甲醇改質劑外，與b相同。 e：手性分離方法：除了管柱和流動相改為：20 x 250 mm x 10 μm (S,S)Whelk-O1管柱，流動相：35:65 CO ₂/甲醇，含0.2%氨/甲醇改質劑，與b相同。 f：得到最終產物的酯水解反應使用氫氧化鈉(5當量/室溫)取代參考合成中使用的氫氧化鋰( 實施例 128A/128B)。 g：手性分離方法：除了管柱和流動相改為：20 x 250 mm x 10 μm (S,S)Whelk-O1管柱外，流動相：35:65 CO ₂/甲醇，含0.2%甲基乙胺改質劑外，與b相同。 h：手性分離方法：除了管柱和流動相改為：20 x 250 mm x 10 μm (R,R)Whelk-O1管柱，流動相：30:70 CO ₂/甲醇，含0.2%甲基乙胺改質劑外，與b相同。 i：手性分離方法：鏡像異構物拆分在倒數第二個酯中間體進行。進行3次SFC分離以分離4種異構體。第一SFC：將消旋酯分離成兩種非鏡像異構物(餾分1由鏡像異構物1和2組成；餾分2由鏡像異構物3和4組成)。分離條件：配備20 x 250 mm x 10 μm CHIRALCEL OZ管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：30:70 CO ₂/甲醇；流速：80 g/min；背壓：100 bar；柱溫：35 ºC。第二SFC：餾分1分離為鏡像異構物1和2。分離條件：配備 20 x 250 mm x 10 μm (S,S)Whelk-O1管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：50:50 CO ₂/甲醇，含0.2%氨/甲醇改質劑；流速：80 g/min；背壓：100 bar；柱溫：35 ºC。第三SFC：餾分2被分離成鏡像異構物3和4。分離條件：配備20 x 250 mm x 10 μm CHIRAL ART Cellulose-SC管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：40:60 CO ₂/甲醇，含0.2%氨/甲醇改質劑；流速：80 g/min；背壓：100 bar；柱溫：35 ºC。 j：手性分離法：鏡像異構物拆分在倒數第二個酯中間體進行。進行1次SFC和一次手性HPLC分離以分離4種異構體。第一SFC：將消旋酯分離成三種非鏡像異構物(餾分1由鏡像異構物1和4組成；餾分2由鏡像異構物2組成，餾分3由鏡像異構物3組成)。分離條件：配備 20 x 250 mm x 10 μm AD管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：70:30 CO ₂/甲醇；流速：80 g/min；背壓：100 bar；柱溫：35 ºC。第二次手性分離：餾分1分離為鏡像異構物1和鏡像異構物4。流動相：85:15 己烷/IPA (V/V)；流速：30 ml/min；柱溫：35 ºC。 實施例 138 2-(2- 氟 -3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸 (8 個分離的 立體異構物 )(絕對組態未知) 138A. 5-(3-(5-(1-(3-溴-2-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-甲基-1H-吲哚

將5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9)換成2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(1.00 g、3.32 mmol、中間體24-10)、及將3-(3-(3-氯-2-側氧基丙基)-2-氟苯基)丙酸乙基酯換成3-(3-溴-2-氟苯基)-1-氯丁-2-酮(1.00 g、3.58 mmol、中間體21-14)，使用 實施例 100步驟J所述反應條件來製備為黃色固體的標題化合物(1.40 g、84%)。MS：526、528 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

對步驟A產物(1.46 g，2.77 mmol)的攪拌溶液中加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)環丙烷甲酸乙酯(1.37 g，5.71 mmol)和碳酸鉀(2.00 g，1.45 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)溶液，加入Pd(dppf)Cl ₂二氯甲烷加合物(0.198 g，0.242 mmol)和水(2 mL)。將反應在85 ºC加熱4小時，然後冷卻至室溫並用乙酸乙酯 (80 mL)稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(1.30 g，84%)。MS：560 m/z[M+H] ⁺。 C. 分離2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯的鏡像異構物(8個化合物)

首先藉由製備型HPLC分離步驟B產物異構體的混合物(1.25 g)，得到化合物的兩個餾分。餾分1是環丙基環上具有順式式取代的兩種消旋非鏡像異構物的混合物，餾分2是環丙基環上具有反式取代的兩種消旋非鏡像異構物的混合物(各個餾分的產量：0.450 g，原始混合物的36%)。對順式式環丙基步驟B異構體的餾分1混合物(0.450 g)進行手性SFC(Waters/Thar Prep 80系統，配備 20 x 250 mm x 10 μm (R,R)Whelk-O1管柱；流動相：30:70 CO ₂/甲醇，含0.5%甲基乙胺改質劑；流速：80 g/min；柱溫：35 ºC；背壓：100 bar)得到兩個餾分。餾分1是順式式環丙基步驟B異構體混合物的鏡像異構物1、2和3的混合物(0.300 g或原始混合物的20%)，餾分2是順式式環丙基步驟B異構體混合物的純鏡像異構物4(80 mg或原始混合物的6.4%)。對餾分1的混合物進行第二次手性SFC(方法與之前相同，不同之處在於以下更改：切換到20 x 250 mm x 10 μm (S,S)Whelk-O1管柱和0.2%甲基乙胺的流動相改質劑)提供三個餾分。餾分依次由順式式環丙基步驟B異構體混合物的純鏡像異構物1、純鏡像異構物2和純鏡像異構物3組成(產率分別為：50 mg、60 mg和50 mg或原始混合物的4.0%、4.8%和4.0%)。

對來自初始製備型HPLC分離的餾分2(0.450 g；步驟B產物的4種反式環丙基異構體的混合物)進行手性SFC(配備20 x 250 mm x 10 μm (R,R) Whelk-O1管柱的Waters/Thar Prep 80系統；流動相：30:70 CO ₂/甲醇，含0.5%甲基乙胺改質劑；流速：80 g/min；柱溫：35 ºC；背壓：100 bar)，得到3個餾分。餾分分依次由反式-環丙基的鏡像異構物1和2的混合物、步驟B異構體混合物(120 mg或原始混合物的9.6%)、純的反式-環丙基鏡像異構物3、步驟B異構體組成混合物(70 mg或原始混合物的5.6%)和反式環丙基步驟B異構體混合物的純鏡像異構物4(70 mg或原始混合物的5.6%)。對第一個混合物的餾分進行第二次手性SFC(與對順式-環丙基步驟B異構體混合物上的第二個SFC所描述的方法相同)以提供兩個餾分。餾分由反式環丙基步驟B異構體混合物的純餾分1和純餾分2組成(各個餾分的產率：40 mg或原始混合物的3.2%)。 D. 分離2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物

在步驟C分離的步驟B產物的8個鏡像異構物分別使用類似 實施例 100合成的步驟K描述的方法進行酯水解。標題化合物的8個立體異構體皆以白色固體提供。下表列出化合物的特徵數據。

實施例化合物包含標題化合物的8個立體異構物。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	MS ( m/z)
	138A	順式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.79 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.66-2.57 (m,1H),2.38 (s,3H),1.92-1.76 (m,1H),1.67-1.47 (m,4H),1.45-1.35 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺
	138B	順式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.79 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.66-2.57 (m,1H),2.38 (s,3H),1.92-1.76 (m,1H),1.65-1.44 (m,4H),1.40-1.32 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺
	138C	順式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物3	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.27 (m,1H),7.14 (d, J= 3.6Hz,1H),7.09-6.88 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.52-2.56 (m,1H),2.38 (s,3H),2.11-2.17 (m,1H),1.56 (m,3H),1.43-1.37 (m,2H) ppm.	0.96	532 [M+H] ⁺
	138D	順式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物4	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.27 (m,1H),7.14 (d, J= 3.6Hz,1H),7.09-6.88 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.47 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.52-2.56 (m,1H),2.38 (s,3H),2.11-2.17 (m,1H),1.56 (m,3H),1.43-1.37 (m,2H) ppm.	0.96	532 [M+H] ⁺
	139E	反式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.79 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.66-2.57 (m,1H),2.38 (s,3H),1.92-1.76 (m,1H),1.67-1.47 (m,4H),1.45-1.35 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺
	139F	反式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.79 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.50 (q, J= 7.2Hz,1H) 2.66-2.57 (m,1H),2.38 (s,3H),1.92-1.76 (m,1H),1.67-1.47 (m,4H),1.45-1.35 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺
	139G	反式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物3	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.83 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.51 (q, J= 7.2Hz,1H),2.62-2.54 (m,1H),2.38 (s,3H),1.85-1.81 (m,1H),1.61-1.49 (m,4H),1.41-1.37 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺
	139H	反式-2-(2-氟-3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸的鏡像異構物4	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (m,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-6.83 (m,7H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.51 (q, J= 7.2Hz,1H),2.62-2.54 (m,1H),2.38 (s,3H),1.85-1.81 (m,1H),1.61-1.49 (m,4H),1.41-1.37 (m,1H) ppm.	0.98	532 [M+H] ⁺

實施例 140 3-(3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基胺基甲醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 140A. 5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧酸

將2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體9；2.20 g，4.87 mmol)、3：3：1的THF/三級丁醇/水(140 mL)、亞氯酸鈉(3.52 g, 38.9 mmol)、磷酸二氫鉀(5.29 g, 38.9 mmol)和2-甲基-2-丁烯(5.1 g, 73 mmol)裝入螺旋蓋反應燒瓶。將容器密封並將反應在室溫下攪拌過夜。此後，混合物用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。合併的萃取物用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(1.71 g，75%)。MS：469 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6-氟-N-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羧醯胺

5分鐘內對步驟A產物(0.700 g, 1.49 mmol)、甲胺鹽酸鹽(2.03 g, 30.0 mmol)和HATU (1.14 g, 3.00 mmol)在DMF(15 mL)中的攪拌和冷卻(0ºC)溶液滴加三乙胺(5.2 mL, 37 mmol)。使反應升溫至室溫，攪拌兩小時，然後倒入冰水(50 mL)中。通過過濾收集沉澱物並藉由矽膠快速層析純化(0-3%甲醇的二氯甲烷溶液)。得到為黃色固體的標題化合物(0.680 g，95%)。MS：482 m/z[M+H] ⁺。 C. 5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-6-氟-N-甲基-1H-吲哚-4-羧醯胺

對步驟B產物(0.680 g，1.41 mmol)在甲醇(6 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(85.0 mg，0.615 mmol)。將反應在80 ºC的微波反應器中加熱30分鐘，然後冷卻至室溫並用水(20 mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取，合併的萃取物用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(0-3%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.310 g，67%)。MS：328 m/z[M+H] ⁺。 D. 5-(3-甲脒基-4-氟苯氧基)-6-氟-N-甲基-1H-吲哚-4-羧醯胺

對步驟C產物(0.290 g, 0.886 mmol)在THF(10 mL)中的攪拌和冷卻(0 °C)溶液加入雙(三甲基烷基)醯胺鋰在THF(7.1 mL, 7.1 mmol)中的1.0 M溶液。使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。此後，用另外的甲醇(10 mL)淬滅反應，然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析純化(15%甲醇的二氯甲烷溶液，含1%濃氫氧化銨)，得到為黃色固體的標題化合物(0.260 g，85%)。MS：345 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

步驟D產物(0.200 g，0.581 mmol)、3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸甲酯(中間體21；0.190 g，0.635 mmol)和碳酸鉀(0.160 g，1.16 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌混合物在75 ºC下加熱過夜。此後，將反應濃縮並通過矽膠快速層析純化殘餘物(3%甲醇的二氯甲烷溶液，含1%濃氫氧化銨)。得到為黃色固體的標題化合物(0.100 g，32%)。MS：545 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 140 ，3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對步驟E產物(0.100 g，0.184 mmol)在2:1的THF/水(15 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(44.0 mg，1.84 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時，然後濃縮。將殘餘物溶解在水(2 mL)中，並在攪拌下藉由滴加1.0N鹽酸將該溶液酸化(～pH 3)。藉由抽濾收集得到的沉澱，用另外的水(2 x 1 mL)沖洗並以真空烘箱乾燥，得到為白色固體的標題化合物(90 mg，92%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.44-7.39 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.17-7.16 (m, 2 H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (t, J= 7.2 Hz, 2H) ppm。MS: 531 m/z[M+H] ⁺。 實施例 141 3-(2-( 胺基甲基 )-3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 141

實施例 122(0.100 g，0.194 mmol)和Raney-Ni(50 mg)在氨的甲醇4M溶液(10 mL)中的攪拌懸浮液在真空和氮氣氣氛之間循環3次。在最後一次抽空後，容器用氫氣回填(通過氣球)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後通過矽藻土墊過濾。用額外的甲醇(～30 mL)沖洗過濾劑，濃縮合併的濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(14 mg，14%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H ), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.00 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 521 m/z[M+H] ⁺。

實施例 142 3-(3-(4-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2,6- 二 甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 ) 丙酸 142A. 2,2'-氧基二丙酸二乙酯

在5分鐘內對乳酸乙酯(19.4 mL, 169 mmol)在THF(150 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液分批加入氫化鈉在礦物油中的60%分散物(10.00 g, 250.0 mmol)。起泡混合物在0 ºC下攪拌30分鐘，然後在10分鐘內滴加2-溴丙酸乙酯(19.5 mL, 150 mmol)。然後將反應升至80 ºC並在此溫度下保持過夜。此後，將混合物冷卻至室溫，倒入冷卻(0 ºC)的4 N鹽酸(100 mL)中並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。用鹽水(1 x 100 mL)洗滌合併的萃取物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(10.01 g，31%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 4.13-4.07 (m, 6H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 6H) ppm。 B. 2,2'-氧基雙(丙-1-醇)

對步驟A產物(5.00 g, 22.9 mmol)在THF(200 mL)中的攪拌溶液分批加入氫化鋁鋰(2.00 g, 52.7 mmol)。加入後，將反應升溫至30 ºC。在該溫度下2小時後，小心地分批加入固體的十水合硫酸鈉(加入直到沉澱的鹽呈白色)淬滅混合物。濾出固體並用THF(3 x 100 mL)沖洗。濃縮得到為無色油狀物的粗製標題化合物 (2.03 g, 66%)。 C. 氧基雙(丙烷-2,1-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)

對步驟B產物(1.40 g, 10.4 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的攪拌溶液加入吡啶(3.4 mL, 42 mmol)和TsCl(4.37 g, 22.9 mmol)。使反應在室溫下進行兩小時，然後濃縮並在水(50 mL)和二氯甲烷(100 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(二氯甲烷，2 x 100 mL)合併，用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮，用矽膠快速色譜純化殘餘物(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(2.30 g，50%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 3.92 (dd, J= 10.0, 2.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J= 10.4, 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 0.89 (d, J= 6.4 Hz, 6H) ppm。 D. 4-(3-溴苯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈

對2-(3-溴苯基)乙腈(1 g, 5.10 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液緩慢加入無水氫化鈉(0.610 g, 25.4 mmol)。將起泡混合物攪拌5分鐘，然後滴加步驟C產物(2.26 g, 5.10 mmol)。將反應混合物在70°C加熱過夜，然後加入水(首先用滴加，總共100 mL)淬滅。所得懸浮液用乙酸乙酯萃取(3 x 50 mL)，合併的萃取物用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌。然後將溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到殘餘物，經過矽膠快速色譜(5-20%乙酸乙酯的環己烷溶液)得到為黃色固體的標題化合物(1.01 g，67%)。MS：294、296 m/z[M+H] ⁺。 E. 4-(3-溴苯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸

對步驟D產物(1.00 g, 3.40 mmol)在5:1的乙醇/水(12 mL)中的攪拌懸浮液加入氫氧化鉀(3.83 g, 68.2 mmol)。反應在100 ºC下加熱過夜，然後冷卻至室溫並濃縮以除去有機溶劑。殘餘物用水(50 mL)稀釋並藉由滴加濃鹽酸酸化該溶液(pH 2-3)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。得到為黃色油狀物的粗製標題化合物(1.00 g，94%)，未經純化可供使用。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.75 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.49 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.38 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J= 9.6, 5,6 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.0 Hz, 3H) ppm。MS: 313, 315 m/z[M+H] ⁺。 F. (E)-4-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸

對步驟E產物(1.00 g, 3.19 mmol)在DMF(15 mL)中的攪拌溶液加入丙烯酸甲酯(862 μL, 9.57 mmol)、( o-Tol) ₃P (0.290 g, 0.953 mmol)、三乙胺(1.34 mL, 9.62 mmol)和Pd(OAc) ₂(0.140 g, 0.623 mmol)。將反應在100 ºC加熱過夜，然後冷卻至室溫並用水(100 mL)稀釋。藉由滴加2.0 N鹽酸使所得懸浮液酸化(~pH 3)，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的萃取液用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到殘餘物，將其進行快速矽膠色譜(40%乙酸乙酯的環己烷溶液)。得到為黃色油狀物的標題化合物(0.914 g, 90%)。MS：319 m/z[M+H] ⁺。 G. 4-(3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸

對步驟F產物(0.900 g, 2.83 mmol)和10% Pd/C (0.200 g)在乙酸乙酯(100 mL)中的攪拌懸浮液通入氫氣兩小時。然後將混合物通過矽藻土墊抽濾，隨後用乙酸乙酯(～100 mL)洗滌。濃縮合併的濾液，得到為無色油狀物的粗製標題化合物(0.816 g，90%)，不經純化即可使用。MS：343 m/z[M+Na] ⁺。 H. 3-(3-(4-(2-溴乙醯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸甲酯

對步驟G產物(0.844 g, 2.63 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC) 溶液加入草醯氯(1.4 mL, 16 mmol)，然後加入1滴DMF(觀察到氣體散逸)。使反應升溫至室溫，然後攪拌1小時，然後濃縮。將所得殘餘物與庚烷(20 mL)共蒸發數次以除去微量草醯氯並吸收在1:1的四氫呋喃/乙腈(50 mL)中。在5分鐘內對該攪拌和冷卻的(0 ºC)粗製醯氯溶液滴加三甲基矽基重氮甲烷在THF中的2.0 M溶液(6.3 mL, 12.6 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。此後，將混合物恢復至0ºC，並在10分鐘內滴加33%的溴化氫於乙酸中的溶液(2.2 mL，12 mmol；觀察到劇烈的氣體散逸)處理。使反應升溫至室溫，然後再攪拌30分鐘，然後在鹽水(75 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機層與另外的萃取物(乙酸乙酯，2 x 50 mL)合併，用鹽水(1 x 100 mL)洗滌並用硫酸鎂乾燥。將溶液濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠快速層析純化(5-20%乙酸乙酯的環己烷溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(0.670 g，64%)。MS：397、399 m/z[M+H] ⁺。 I. 5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒

對5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(步驟H的產物， 實施例 100；0.440 g，1.53mmol)在THF(10 mL)中的攪拌和冷卻(0℃)溶液加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰在THF(6.1 mL，6.1 mmol)中的1.0 M溶液。使反應升溫至室溫過夜並攪拌過夜。此後，將混合物在乙酸乙酯(100 mL)和飽和氯化銨水溶液(50 mL)之間分配。有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到為淡琥珀色固體的粗製標題化合物(0.457 g，100 %)，未經純化而可供使用。MS：306 m/z[M+H] ⁺。 J. 3-(3-(4-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸甲酯

將步驟H產物(0.197 g，0.496 mmol)、步驟I產物(步驟I的產物，實施例100，0.150 g，0.491 mmol)和碳酸鉀(0.135 g，0.977 mmol)在乙腈(10 mL)中的混合物在80ºC加熱過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(100 mL)和水(50 mL)之間分配。將有機層用另外的水(1 x 50 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析純化(40%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.160 g，54%)。 K. 實施例 142 ，3-(3-(4-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸

對步驟I產物(0.150 g，0.248 mmol)在1:1的甲醇/水(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(0.112 g，4.68 mmol)。將反應在室溫下攪拌1個週末，然後濃縮以除去有機溶劑。剩餘的含水混合物用水(3 mL)稀釋並藉由滴加1.0 N鹽酸酸化(至pH 2-3)。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合併的萃取液用鹽水(1×30 mL)洗滌並用硫酸鎂乾燥。然後將溶液濃縮得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化。得到為白色固體的標題化合物(50 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.04 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.37 (m, 5H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ppm。MS: 590 m/z[M+H] ⁺。

藉由類似 實施例 142所述合成路徑來製備下列實施例化合物。

。構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t(min)	LCMS ( m/z)
	143	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)環丙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 2.8Hz,1H),7.21-7.10 (m,5H),7.06 (d, J= 7.6Hz,1H),6.94 (dt, J= 9.6,3.6Hz,1H),6.78 (s,1H),6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),1.37-1.34 (m,2H),1.24-1.21 (m,2H) ppm.	0.97	518 [M+H] ⁺
	144	3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.35-7.33 (m,1H),7.28 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.18 (m,3H),7.07-7.03 (m,4H),6.93-6.89 (m,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),2.38 (s,3H),1.72 (s,6H) ppm.	0.93	516 [M+H] ⁺
	145	3-(3-(2-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43 (q, J= 3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25-7.00 (m,8H),6.55 (d, J= 3.6Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),1.71 (s,6H) ppm.	0.92	520 [M+H] ⁺
	146	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環戊基)苯基)丙酸	(400 MHz CD ₃OD) δ 7.38 (s,1H),7.33 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.29 (d, J= 4.0Hz,1H),7.26-7.22 (m,3H),7.19-7.16 (m,1H),7.13-7.08 (m,2H),6.99 (dt, J= 9.6,3.2Hz,1H),6.53 (d, J= 3.2Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.44-2.39 (m,2H),2.38 (s,3H),2.32-2.26 (m,2H),1.84-1.77 (m,4H) ppm.	1.00	542 [M+H] ⁺
	147	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)環己基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.36 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23-7.09 (m,5H),7.04 (d, J= 6.8Hz,1H),6.86 (s,1H),6.80 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.55 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),2.36-2.33 (m,2H),2.22-2.16 (m,2H),1.63-1.50 (m,6H) ppm.	1.08	556 [M+H] ⁺
	148	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (dd, J= 6.4,3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25-7.03 (m,6H),6.98 (s,1H),6.82-6.77 (m,1H),6.52 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),3.84-3.68 (m,4H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),2.52-2.46 (m,2H),2.39 (s,3H),2.36-2.27 (m,2H) ppm.	0.92	558 [M+H] ⁺
	149	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.33 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.26 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23 (s,1H),7.20-7.03 (m,5H),6.90 (s,1H),6.82 (dt, J= 9.2,3.6Hz,1H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.23-4.16 (m,2H),2.87 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59-2.40 (m,5H),2.38 (s,3H),1.97 (dd, J= 8.4,13.6Hz,1H),1.08 (d, J= 6.4Hz,3H),1.04 (d, J= 6.4Hz,3H) ppm	0.99	586 [M+H] ⁺
	150	3-(3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.70 (s,1H),7.45-7.41 (m,1H),7.38 (d, J= 9.6Hz,1H),7.34 (d, J= 2.8Hz,1H),7.30 (d, J= 7.6Hz,1H),7.25-7.16 (m,5H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),4.41 (d, J= 8.8Hz,1H),4.18 (d, J= 8.8Hz,1H),4.10-4.02 (m,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.75-2.68 (m,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.92	548 [M+H] ⁺
	151	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸的異構物1(消旋,順式或反式、未確定的相對立體化學、藉由矽膠快速色譜分離的異構物)	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.36-7.31 (m,4H),7.29-7.27 (m,1H),7.14-7.09 (m,3H),6.81-6.78 (m,1H),6.53-6.52 (m,2H),3.88 (d, J= 10.4Hz,1H),3.58 (t, J= 12.2Hz,2H),2.93 (t, J= 7.2Hz,2H),2.69 (d, J= 13.4Hz,1H),2.60 (s,3H),2.39 (s,3H),2.33-2.26 (t, J= 12.8Hz,1H),1.98 (t, J= 13.2Hz,1H),1.20 (d, J= 6.0Hz,3H) ppm.	0.95	572 [M+H] ⁺
	152	3-(3-((2S)-4-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸的異構物2(消旋、順式或反式、未確定的相對立體化學、藉由矽膠快速色譜分離的異構物)	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.45 (s,1H),7.36-7.26 (m,4H),7.18-7.17 (m,3H),6.93-6.91 (m,1H),6.54 (d, J= 16.0Hz,2H),3.88 (d, J= 11.2Hz,1H),3.58 (t, J= 11.2Hz,2H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.70-2.53 (m,4H),2.30 (t, J= 12.2Hz,1H),1.98 (t, J= 12.4Hz,1H),1.20 (d, J= 5.6Hz,3H) ppm.	0.94	576 [M+H] ⁺
	153	3-(3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫呋喃-3-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.26-7.19 (m,2H),7.16-7.08 (m,4H),7.05 (s,1H),6.81 (dt, J= 8.8,3.2Hz,1H),6.51 (d, J= 2.8Hz,1H),4.39 (d, J= 8.0Hz,1H),4.22 (d, J= 8.4Hz,1H),4.02-3.96 (m,2H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.83-2.77 (m,1H),2.57-2.50 (m,3H),2.38 (s,3H) ppm.	0.93	544 [M+H] ⁺
	154	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸的異構物2(消旋、順式或反式、未確定的相對立體化學、藉由矽膠快速色譜分離的異構物)	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.38 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.19-7.15 (m,2H),7.15-7.14 (m,2H),7.12-7.09 (m,2H),7.02 (d, J= 7.6Hz,1H),6.80 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),3.93 (dd, J= 11.6,3.2Hz,1H),3.73-3.67 (m,2H),2.86 (t, J= 7.6Hz,2H),2.62 (d, J= 13.6Hz,1H),2.54-2.49 (m,3H),2.38 (s,3H),2.12 (td, J= 12.8,4.4Hz,1H),1.76 (dd, J= 13.2,11.2Hz,1H),1.19 (d, J= 6.4Hz,3H) ppm	0.96	572 [M+H] ⁺
	155	3-(3-((2S)-4-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸的異構物1 (消旋、順式或反式、未確定的相對立體化學、藉由矽膠快速色譜分離的異構物)	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47-7.45 (m,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.20-7.08 (m,6H),7.02-7.01 (m,1H),6.95-6.91 (m,1H),6.55 (d, J= 3.2Hz,1H),3.94-3.91 (m,1H),3.73-3.67 (m,2H),2.86 (t, J= 7.6Hz,2H),2.62 (d, J= 13.6Hz,1H),2.54-2.49 (m,3H),2.16-2.08 (m,1H),1.79-1.73 (m,1H),1.19 (d, J= 6.0Hz,3H) ppm.	0.95	576 [M+H] ⁺
	156	3-(3-氟-5-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.41 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.18-7.08 (m,2H),6.96 (s,1H),6.86 (s,1H),6.85-6.84 (m,1H),6.81 (dd, J= 9.6,1.6Hz,2H),6.52 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.40 (s,3H),1.39-1.36 (m,2H),1.26-1.23 (m,2H) ppm.	0.99	532 [M+H] ⁺
	157	3-(2-氟-3-(2-(2-(2-氟-5-((4、6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (dd, J= 5.6,3.2Hz,1H),7.37 (d, J= 3.2Hz,1H),7.36-6.95 (m,6H),6.62 (t, J= 2.8Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.53 (t, J= 7.6Hz,2H),1.78 (s,6H) ppm.	0.95	556 [M+H] ⁺
	158	3-(3-(2-(2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.38-7.35 (m,2H),7.27-7.17 (m,4H),7.07 (t, J= 8.0Hz,1H),6.99-6.95 (m,1H),6.59 (t, J= 3.6Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),2.34 (s,3H),1.77 (s,6H) ppm.	0.97	552 [M+H] ⁺
	159	3-(3-(3-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)戊-3-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.30-7.27 (m,1H),7.26 (d, J= 3.2Hz,1H),7.16 (t, J= 8.0Hz,1H),7.14 (s,1H),7.13-7.01 (m,5H),6.81 (dt, J= 8.8,3.2Hz,1H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),2.84 (t, J= 7.6Hz,2H),2.42 (t, J= 7.6Hz,2H),2.37 (s,3H),2.16-2.09 (m,4H),0.69 (t, J= 7.2Hz,6H) ppm.	1.04	544 [M+H] ⁺
	160	3-(3-(2-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.08 (m,4H),7.07-6.90 (m,3H),6.55 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),1.76 (s,6H) ppm.	0.93	538 [M+H] ⁺
	161	3-(2-氟-3-(2-(2-(2-氟-5-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.28 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25 (d, J= 8.6Hz,1H),7.18-7.08 (m,3H),7.01 (m,1H),6.93 (s,1H),6.84-6.76 (m,2H),6.52-6.49 (m,1H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.53 (t, J= 7.6Hz,2H),2.35 (s,3H),1.75 (s,6H) ppm.	0.92	516 [M+H] ⁺
	162	3-(2-氟-3-(2-(2-(2-氟-5-((4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.1,3.1Hz,1H),7.30 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25-7.18 (m,1H),7.18-7.06 (m,3H),7.01 (t, J= 7.6Hz,1H),6.97-6.85 (m,3H),6.55 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),2.90 (t, J= 7.7Hz,2H),2.53 (t, J= 7.7Hz,2H),1.75 (s,6H) ppm.	0.91	520 [M+H] ⁺
	163	3-(2-氟-3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42-7.40 (m,1H),7.36 (d, J= 3.2Hz,1H),7.30 (d, J= 10.8Hz,1H),7.23-7.15 (m,3H),7.10 (s,1H),7.05 (t, J= 7.6Hz,1H),6.94-6.90 (m,1H),6.58 (d, J= 3.2Hz,1H),3.75 (q, J= 10.8Hz,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),1.77 (s,6H) ppm.	1.00	602 [M+H] ⁺
	164	3-(3-(2-(2-(5-((4-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD). 7.41 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.35 (d, J= 3.6Hz,1H),7.25 (dd, J= 10.0,0.8Hz,1H),7.17-7.06 (m,3H),6.99 (t, J= 7.6Hz,1H),6.92 (s,1H),6.84 (dt, J= 9.2,3.2Hz,1H),6.54 (dd, J= 3.2,0.4Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.52 (t, J= 7.6Hz,2H) ,1.73 (s,6H) ppm.	0.96	554 [M+H] ⁺
	165	3-(3-(3,3-二氟-1-(2-(2-氟-5-((6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)環丁基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.78 (dd, J= 10.4,0.8Hz,1H),7.69 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.51 (d, J= 3.2Hz,1H),7.29-7.20 (m,4H),7.16-7.10 (m,2H),6.91 (s,1H),6.44 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),3.43-3.34 (m,2H),3.32-3.15 (m,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	0.94	551 [M+H] ⁺
	166	3-(3-(4-(2-(5-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 9.29 (s,1H),8.08 (d, J= 8.8Hz,1H),7.64 (d, J= 2.4Hz,1H),7.62 (dd, J= 6.4,3.2Hz,1H),7.35 (t, J= 9.6Hz,1H),7.30-7.18 (m,6H),7.09 (d, J= 7.2Hz,1H),3.84-3.78 (m,2H),3.75-3.69 (m,2H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.51-2.46 (m,2H),2.41-2.34 (m,2H) ppm.		544 [M+H] ⁺
	167	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.39 (d, J= 3.2Hz,1H),7.24-7.14 (m,4H),7.05 (d, J= 7.0Hz,1H),7.00 (s,1H),6.99-6.96 (m,1H),6.63 (t, J= 3.6Hz,1H),3.82-3.78 (m,2H),3.74-3.68 (m,2H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.55 (t, J= 7.6Hz,2H),2.51-2.47 (m,2H),2.35-2.28 (m,2H) ppm.	0.94	580 [M+H] ⁺
	168	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.27 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23 (s,1H),7.20 -7.09 (m,4H),7.04 (d, J= 6.8Hz,1H),6.97 (s,1H),6.84-6.78 (m,1H),6.52 (d, J= 2.0Hz,1H),3.00 (q, J= 10.0Hz,2H),2.88 (t, J= 8.0Hz,2H),2.84-2.78 (m,2H),2.69 (t, J= 10.0Hz,2H),2.56 (t, J= 8.0Hz,2H),2.52 -2.48 (m,2H),2.42 -2.34 (m,5H) ppm.	1.05	639 [M+H] ⁺
	169	3-(3-(4-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ δ 7.46 (dd, J= 6.0,2.8Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.23 -7.13 (m,5H),7.04 (d, J= 6.8Hz,1H),6.97 (s,1H),6.93 (dt, J= 8.8,3.6Hz 1H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),2.99 (q, J= 10.0Hz,2H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.83 -2.79 (m,2H),2.69 (t, J= 10.8Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),2.51-2.48 (m,2H),2.41-2.34 (m,2H) ppm.	1.04	643 [M+H] ⁺
	170	3-(3-(4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,1-二氧代四氫-2H-硫代哌喃-4-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.37 (d, J= 3.2Hz,1H),7.33-7.25 (m,3H),7.21-7.12 (m,4H),6.87 (dt, J= 9.6,3.2Hz,1H),6.59 (d, J= 3.2Hz,1H),3.76 (q, J= 10.8Hz,2H),3.26-3.19 (m,2H),3.07-3.03 (m,2H),2.93-2.80 (m,6H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	1.07	674 [M+H] ⁺

實施例 171 3-(3-(2-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1,3- 二 甲氧基 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 171A. 2-(3-溴苯基)-3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙烷腈

在10分鐘內對2-(3-溴苯基)乙腈(10.06 g, 51.3 mmol)在DMF(100 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液中分批加入氫化鈉在礦物油中的60%分散物(6.15 g，154 mmol)。添加後，將起泡混合物在0 ºC下再攪拌20分鐘，然後添加甲氧基甲基溴(10.4 mL，127 mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌過夜。此後，通過滴加水(～5 mL)來淬滅反應，然後在乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)之間分配。將有機層用另外的水(2 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(10-20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(3.37 g，23%)。MS：284 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-(3-溴苯基)-3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙酸

對步驟A產物(2.81 g，9.90 mmol)在6:1的乙醇/水(35 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(16.6 g，296 mmol)。將反應在100 ºC加熱過夜，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解在水(50 mL)，將該攪拌和冷卻(0 ºC)的溶液用3.0 N鹽酸緩慢處理，直至達到酸性pH值(~100 mL)。然後將混合物用乙酸乙酯(4 x 50 mL)萃取並將合併的萃取物用水(1 x 100 mL)和鹽水(1 x 100 mL)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮得到殘餘物，藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的15-25%乙酸乙酯)。獲得呈白色固體狀的標題化合物(2.22 g，74%)。MS：303 m/z[M +H] ⁺。 C. 2-(3-溴苯基)-N, 3-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)-N-甲基丙醯胺

對步驟B產物(1.20 g, 3.97 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液加入草醯二氯(1.02 mL, 11.9 mmol)，然後加入2滴DMF。使混合物升溫至室溫，攪拌2小時，然後濃縮。在3-4分鐘內將粗製醯氯的二氯甲烷(5 mL)溶液滴加到N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.578 g, 5.93 mmol)和三乙胺(1.7 mL, 12 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液。將反應升溫至室溫，再攪拌2小時，然後在二氯甲烷(50 mL)和水(50 mL)之間分配。將有機層用另外的水(1 x 50 mL)和鹽水(1 x 50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-25%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(1.20 g，87%)。MS：346、348 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-2-酮

5分鐘內對步驟C產物(1.20 g, 3.47 mmol)在THF(20 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液滴加甲基溴化鎂在THF(11.0 mL, 33.0 mmol)中的3.0 M溶液。將反應升溫至室溫，攪拌3小時，然後加入飽和氯化銨水溶液(最初用滴加；總共50 mL)淬滅。所得懸浮液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合併的萃取液用鹽水(1×50 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮。將獲得的殘餘物進行矽膠快速層析(10-25%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.899 g，86%)。MS：301、303 m/z[M+H] ⁺。 E. 1-溴-3-(3-溴苯基)-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-2-酮

對步驟D產物(0.350 g, 1.16 mmol)在THF(5 mL)中的攪拌和冷卻(0°C)溶液加入三溴化吡啶鎓(0.740 g, 2.31 mmol)。將反應在75 ºC加熱過夜，然後冷卻至室溫並濃縮。得到為黃色固體的粗製標題化合物和吡啶氫醯亞胺(pyridine hydromide)的混合物(0.700 g)，未經純化而可供使用。 F. 5-(3-(5-(2-(3-溴苯基)-1,3-二甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-4,6-二氟-1H-吲哚

將3-(3-(4-(2-溴乙醯基)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)丙酸甲酯換成不純的步驟E產物 (1.16 mmol, 假設在前一步驟中完全轉化)，使用類似 實施例 142合成的步驟J中所述程序製備為黃色固體的標題化合物(0.320 g，兩步驟的47%)。MS：586 m/z[M+H] ⁺。 G. 實施例 171 ，3-(3-(2-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲氧基丙-2-基)苯基)丙酸

將(5-(3-(4-(3-碘苯甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-基)甲醇換成步驟F產物，過程類似 實施例 99步驟D-F所述程序製備為白色固體的標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.04 (m, 6H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.02 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。MS: 580 m/z[M+H] ⁺。 實施例 172 及 173 2- 氟 -3-(3-( 羥基 (2-(3-((4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 172 2- 氟 -3-(3-( 羥基 (2-(3-((4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 173A. 2-(3-溴苯基)乙醛

在室溫下對2-(3-溴苯基)乙-1-醇(15 g，75 mmol)在二氯甲烷(450 mL)中的攪拌溶液分批加入戴斯-馬丁高碘烷(38 g，90 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉(20.7 g，246 mmol)和硫代硫酸鈉(71.1 g，450 mmol)在水(450 mL)中的溶液淬滅，攪拌30分鐘並用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製標題化合物(15 g)，不經進一步純化用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.74 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H) ppm。 B. 3-(3-溴苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)丙烷腈

在0 ºC及氮氣氣氛下，對2-(3-溴苯基)乙醛(15 g, 75 mmol)和碘化鋅(958 mg, 3 mmol)在二氯甲烷(150 mL)中的攪拌混合物滴加三甲基矽基氰化物(14.85 g, 150 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用二氯甲烷(200 mL)稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(22.5 g)，無需進一步純化即可用於下一步。 C. 3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯

在85 °C下，將3-(3-溴苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)丙腈(22.5 g, 75 mmol)在鹽酸(3M在甲醇中, 300 mL)中的溶液攪拌2天，然後濃縮以除去甲醇。將所得殘餘物用水(100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH～8並用二氯甲烷(100 mL x 4)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化，得到標題化合物(14.5 g，75%，來自3步驟)。MS：259、261 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-溴苯基)-2-氟丙酸甲酯

在-10 ºC及氮氣氣氛下，對3-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯(8.0 g, 31 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的攪拌溶液滴加DAST(7.5 g, 46.5 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，倒入冰水混合物中，並用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(5.3 g，66%)。 E. 3-(3-(3-乙醯氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氟丙酸甲酯

在100 °C下，對3-(3-溴苯基)-2-氟丙酸甲酯(5 g, 19.2 mmol)、乙酸烯丙酯(5.8 g, 57.6 mmol)、乙酸鈀(II)(862 mg, 3.84 mmol)和碳酸銀(6.32 g, 23 mmol)在甲苯(250 mL)中的混合物攪拌0.5小時，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚中的7-30%乙酸乙酯)，得到3-(3-(3-乙醯氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氟丙酸甲酯(453 mg, 8.3%)和4.5 g的3-(3-溴苯基)-2-氟丙酸甲酯。MS：281 m/z[M+H] ⁺。 F. 2-氟-3-(3-(3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)丙酸甲酯

對(Z)-3-(3-(3-乙醯氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氟丙酸甲酯(850 mg，3 mmol)在甲醇(70 mL)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀鹽(419 mg，3 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時，濃縮，用水(20 mL)稀釋並用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色油狀物的標題化合物(550 mg，77%)，其不經進一步純化用於下一步驟。MS：239 m/z[M+H] ⁺。 G. 2-氟-3-(3-(3-(羥基甲基)環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯

在室溫下，將2-氟-3-(3-(3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)丙酸甲酯(550 mg, 2.3 mmol)、間氯過氧苯甲酸(800 mg, 2.3 mmol)和碳酸氫鈉(231 mg，2.75 mmol)二氯甲烷(43 mL)中的混合物攪拌24小時。反應用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，攪拌30分鐘並用乙酸乙酯和二氯甲烷的1:4混合物(30 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-11%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到為黃色漿狀物的標題化合物(337 mg，58%)。MS：255 m/z[M+H] ⁺。 H. 2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯

對2-氟-3-(3-(3-(羥基甲基)環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(230 mg，0.9 mmol)在二氯甲烷(14 mL)中的攪拌溶液加入BAIB(322 mg，1.1 mmol)和TEMPO(14 mg，0.09 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯，v/v，8/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(133 mg，59%)。 I. 3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒

在氮氣下對3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(150 mg, 0.6 mmol)在TH (7 mL)中的攪拌溶液滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M在THF中, 2.4 mL, 2.4 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(30 mL)淬滅並用THF和乙酸乙酯的1:1混合物(25 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為棕色固體的標題化合物(158 mg)，無需進一步純化即可用於下一步驟。MS：266 m/z[M+H] ⁺。 J. 實施例 1732-氟-3-(3-(羥基(2-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(133 mg, 0.53 mmol)和3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(155 mg, 0.58 mmol) 3-((4-methyl-1H-indol-5-yl)在DMF(8 mL)中的攪拌溶液在75 ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(25 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(25 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(0-3%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為棕色固體的標題化合物(75 mg，28%)。MS: 500 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.18 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.68 (d, J= 3.6 Hz, 3H),3.28-3.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm。 K. 實施例 1722-氟-3-(3-(羥基(2-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對2-氟-3-(3-(羥基(2-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(50 mg、0.1 mmol)在THF和水(2.4 mL)的2:1混合物中的攪拌混合物)加入氫氧化鋰(17 mg，0.7 mmol)。將反應在室溫攪拌過夜，濃縮，用水(1 mL)稀釋並用1N鹽酸酸化至pH～2。藉由過濾收集沉澱物並藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(28 mg, 56%)。MS: 486 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 172及 173所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	174	3-(3-(羥基(2-(3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (d, J= 7.6Hz,1H),7.41 (s,1H),7.38-7.31 (m,4H),7.28 (d, J= 4.4Hz,2H),7.17-7.19 (m,1H),7.09 (dd, J= 11.6,18.0Hz,1H),6.84-6.82 (d, J= 8.8Hz ,2H),6.79 (d, J= 2.8Hz,1H),6.76 (s,1H),5.95 (t, J= 18.0Hz,1H),5.78 (s,1H),5.42 (d, J= 12.4Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 3.0Hz,2H) ppm.	0.83	480
	175	3-(3-((2-(3-((4-環丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.45 (d, J= 7.6Hz,1H),7.40 (s,1H),7.35-7.25 (m,6H),7.17 (d, J= 4.0Hz,1H),6.84-6.76 (m,3H),6.60 (d, J= 2.4Hz,1H),5.78 (s,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.2Hz,2H),1.97-1.95 (m,1H),0.97-0.95 (m,2H),0.85-0.82 (m,2H) ppm.	0.86	494
	176	2-(3-(羥基(2-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (d, J= 7.2Hz,1H),7.40-7.37 (m,2H),7.29-7.27 (m,5H),7.09 (d, J= 3.6Hz,1H),6.90-6.81 (m,3H),6.52 (d, J= 2.0Hz,1H),5.80 (s,1H),2.52-2.47 (m,1H),2.35 (s,3H),1.88-1.83 (m,1H),1.57-1.52 (m,1H),1.40-1.35 (m,1H) ppm	0.85	480
	177	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.51 (dd,J = 3.2,5.6Hz,1H),7.34 (s,1H),7.31 (d,J = 2.8Hz,1H),7.13-7.27 (m,5H),7.00 (dt,J= 8.8,3.6Hz,1H),6.80 (s,1H),6.56 (d,J = 2.8Hz,1H),5.77 (s,1H),2.92 (t,J = 7.6Hz,2H),2.58 (t,J = 7.2Hz,2H) ppm	0.84	508
	178	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(羥基)甲基)-5-氟苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.52 (m,1H),7.31 (d, J= 3.6Hz,1H),7.23-7.13 (m,3H),7.04-6.98 (m,2H),6.92 (d, J= 10Hz,1H),6.84 (s,1H),6.56 (d, J= 3.2Hz,1H),5.76 (s,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm	0.88	526
	179 ^a	3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.53 (t, J= 7.5Hz,1H),7.47 (dd, J= 5.9,3.2Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.22-7.08 (m,4H),6.97 (dd, J= 8.2,4.3Hz,1H),6.56 (d, J= 3.1Hz,1H),6.14 (s,1H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.7Hz,2H),2.12 (s,3H) ppm.	0.84	540
	180 ^a	3-(3-((2-(5-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.53 (t, J= 7.5Hz,1H),7.47 (dd, J= 5.9,3.2Hz,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.22-7.08 (m,4H),6.97 (dd, J= 8.2,4.3Hz,1H),6.56 (d, J= 3.1Hz,1H),6.14 (s,1H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.7Hz,2H),2.12 (s,3H) ppm.	0.84	540

a：SFC分離條件：儀器：SFC-80(Thar，Waters)；管柱：(R,R)-WHELK-01(20 x 250 毫米，10 微米)；柱溫：35 ºC。流動相：CO ₂/乙醇(0.2%氨飽和甲醇)=50/50；流速：80 g/min。背壓：100 bar。 實施例 181 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸 181A. (E)-3-(3-碘苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

在0℃下對2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(492 mg，2.07 mmol)在THF(17 mL)中的攪拌溶液加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1M在THF中，2.07 mL，2.07 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，滴加3-碘苯甲醛(400 mg，1.72 mmol)的無水THF(3 mL)溶液，再攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，100/1)純化，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(450 mg，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 B. 3-(3-((E)-3-乙醯氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

在80°C下對(E)-3-(3-碘苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4.5 g, 14.24 mmol)、乙酸烯丙酯(4.27 g, 42.72 mmol)、碳酸銀(1.95 g, 8.54 mmol)和乙酸鈀(II)(786 mg, 2.85 mmol)在甲苯(25 mL)中的混合物攪拌3小時，冷卻至室溫並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，15/1)，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(3.3 g，80%)。MS：289 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

3-(3-((E)-3-乙醯氧基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(110 mg、0.24 mmol)及碳酸鉀(295 mg、2.15 mmol)於乙醇(5 mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時，用水(20 mL)稀釋並用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1-1/1)，得到為無色油狀物的標題化合物(230 mg，80%)。MS：247 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-((2S,3S)-3-(羥基甲基)環氧乙烷-2-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

在-20 °C於15分鐘內對(R,R)-(+)-酒石酸二異丙酯(71 mg, 0.3 mmol)、異丙醇鈦(IV)(58 mg, 0.2 mmol)和4 Å分子篩(800 mg)在無水二氯甲烷(30 mL)中的攪拌混合物滴加三級丁基過氧化氫溶液(6M的甲苯溶液，1.4 mL，8.14 mmol)，然後在該溫度攪拌1小時。在30分鐘內滴加3-(3-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(1 g, 4.07 mmol)在無水二氯甲烷(10 mL)中的溶液，在-20°C攪拌3小時，用氯化鈉飽和的10%氫氧化鈉水溶液(1 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。然後移除冷浴，使反應混合物升溫至10°C並在10°C保持攪拌，同時加入硫酸鎂(3 g)和矽藻土(300 mg)。再攪拌15分鐘後，使混合物沉降，將清潔溶液通過矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，5/1)，得到為無色油狀物的標題化合物(955 mg，90%)。MS：263 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((2S,3R)-3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

3-(3-((2S,3S)-3-(羥基甲基)環氧乙烷-2-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(950 mg, 3.63 mmol)、BAIB (1.28 g, 3.99 mmol)、TEMPO(57 mg，0.36 mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物並通過矽膠快速層析純化殘餘物(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1)，得到為無色油狀物的標題化合物(590 mg，62%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.23 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.33-4.27 (q, J= 13 Hz, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.47 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.41-1.27 (t, J= 13 Hz, 3H) ppm。 F. (S)-3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯

3-(3-((2S,3R)-3-甲醯基環氧乙烷-2-基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(650 mg, 2.26 mmol)和3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-2，589 mg，2.26 mmol)在DMF(10 mL)中的的混合物在80℃攪拌6小時。濃縮反應混合物並藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇，v/v，20/1)純化所得殘餘物，得到為黃色固體的標題化合物(270 mg，22%)。MS：530 m/z[M+H] ⁺。 G. 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯

在室溫下對(S)-3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(100 mg，0.19 mmol)和六水合氯化鎳(115 mg，0.57 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入硼氫化鈉(44 mg，1.14 mmol)。將反應混合物攪拌3小時，用水(0.2 mL)淬滅並過濾。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為無色油狀物的標題化合物(40 mg，40%)。MS: 532 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 6H) ppm。 H. 實施例 1813-(3-((S)-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸

對3-(3-((S)-(2-(3-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(45 mg，0.085 mmol)在THF(3 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(20 mg，0.85 mmol)在水(2 mL)中的溶液。將反應混合物在 50 ºC 下攪拌過夜，用 1 M鹽酸(0.9 mL，0.9 mmol)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為黃色固體的標題化合物(10 mg，23%)。MS: 504 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 -7.36 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H),7.15 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.77 (s,1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 2H),1.13 (d, J= 4.8 Hz, 3H) ppm。 實施例 182 3-(3-((S)-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丁酸 182

以類似 實施例 181步驟A至H所述8個步驟製備標題化合物，但將3-碘苯甲醛換成1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮及將2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯換成2- (二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯。[M+H] ⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ 7.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, J= 20.0, 10.0 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.21 (br s, 1H), 7.16 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.31 (d, J= 9.0 Hz, 3H) ppm。 實施例 183 3-(3-((2-(3-((4- 乙基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 183A. 3-(3-(羥基(2-(3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-(2-甲胺基環丙基)苯基)丙酸甲酯以及將 3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(480 mg，1.73 mmol)，使用 實施例 173步驟J所述的反應條件製備為黃色固體的標題化合物(150 mg，16%)。MS： 494[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((2-(3-((4-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(羥基(2-(3-((4-乙烯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)及10% Pd/C (20 mg)於甲醇(7 mL)中的混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌3小時。藉由矽藻土墊過濾混合物，濃縮濾液，得到為黃色油狀物的標題化合物(51 mg，85%)。MS：496 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 1833-(3-((2-(3-((4-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((4-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(76 mg，0.15 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(18 mg，0.75 mmol)於水(3 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用1N鹽酸(0.8 mL，0.8 mmol)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(34 mg，46%)。MS: 482 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (d, J= 2.8 Hz ,1H), 5.78 (s, 1H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm。 實施例 184 消旋 (1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸 184A. 消旋(1R,2R)-2-(3-溴苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

對乙醯丙酮銅(II)(156 mg，0.6 mmol)在無水二氯甲烷(40 mL)中的攪拌溶液加入3-溴苯乙烯(2.62 mL，20 mmol)。將反應混合物在40℃攪拌5分鐘，並在5小時內加入重氮乙酸乙酯(3.12 mL，30 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液。添加後，將混合物再攪拌1小時，用二氯甲烷(100 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉(60 mL x 2)和鹽水(30 mL x 2)溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，10/1)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(2.75 g，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1 H), 7.16 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 4.23-4.16 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.30 (m, 4 H) ppm。 B. 消旋(1r,2r)-2-(3-((E)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-烯-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

消旋(1r,2r)-2-(3-溴苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(800 mg，2.98 mmol)、三級丁基二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)丁-2-烯氧基)矽烷(1.12 g，3.58 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(243 mg，0.298 mmol)及碳酸鈉(633 mg，5.97 mmol)於二甲氧基乙烷(50 mL)及水(5 mL)中的混合物在80 ºC加熱4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(10 mL x 3)溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(1 g，89%)。MS：397 m/z[M+Na] ⁺。 C. 消旋(1R,2R)-2-(3-((E)-4-羥基丁-2-烯-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

在室溫下對消旋(1r,2r)-2-(3-((E)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁-2-烯-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(500 mg，1.08 mmol)於THF(3 mL)中的攪拌溶液加入四丁基氟化銨(1M的THF溶液)(8.0 mL，8.0 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(1-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(260 mg，84%)。MS：283 m/z[M+Na] ⁺。 D. 消旋(1r,2r)-2-(3-(3-(羥基甲基)-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

在0 ^oC對消旋(1r,2r)-2-(3-((E)-4-羥基丁-2-烯-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙基酯(380 mg，1.46 mmol)及1,1,1-三氟丙-2-酮(980 mg，8.77 mmol)於乙腈(10 mL)中的攪拌溶液加入Oxone (1.79 g, 2.92 mmol)和碳酸氫鈉(490 mg, 5.85 mmol)在水中的溶液(10 毫升)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘並用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(380 mg，94%)。MS：299 m/z[M+Na] ⁺。 E. 消旋(1r,2r)-2-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙基酯

對消旋 (1r,2r)-2-(3-(3-(羥基甲基)-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(380 mg, 1.38 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的攪拌溶液以一次加入BAIB(532 mg，1.65 mmol)和TEMPO(43 mg，0.27 mmol)。然後將反應混合物在25℃攪拌2小時並在室溫下減壓濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，3/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(220 mg，58%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.04 (m, 4 H), 4.17 (m, 2 H), 3.30 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.82 (s, 3 H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 4H) ppm。 F. 消旋(1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

在氮氣下及在80°下，對消旋(1R,2R)-2-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙基酯 (220 mg，0.8 mmol)及3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(230 mg，0.8 mmol，中間體24-2)於無水DMF(12 mL)中的混合物攪拌過夜，然後濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，v/v，20/1/0.01)，得到為白色固體的標題化合物(280 mg，45%)。MS：544 m/z[M+H] ⁺。 G. 實施例 184 消旋(1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸

對消旋(1r,2r)-2-(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(65 mg，0.12 mmol) 於THF(6 mL)及水(3 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(15 mg，0.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌4小時，濃縮以除去THF並用3N鹽酸酸化至pH～3。藉由過濾收集沉澱物並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(44 mg，71%)。MS: 516 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.56 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.17-7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.57-6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H) ppm。

使用類似 實施例 184所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	185	3-(3-(1-(2-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.49 (d, J= 7.6Hz,1H),7.39 (s,2H),7.34 (t,J= 8.0Hz,1H),7.30-7.21 (m,3H),7.13 (d,J= 5.6Hz,1H),7.11 (d,J= 10.4Hz,1H),6.88 (s,1H),6.82 (dd, J= 1.2,8.0Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),2.38 (s,3H),1.88 (s,3H) ppm	0.85	500
	186	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4 -甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.27 (dd, J= 3.2 ,6.0Hz,1H),7.23 (s,1H),7.08-7.15 (m,3H),6.90-7.03 (m,3H),6.81 (s,1H),6.74 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.39 (d, J= 3.2Hz,1H),2.79 (t, J= 7.6Hz,2H),2.44 (t, J= 7.6Hz,2H),2.26 (s,3H),1.74 (s,3H) ppm	0.87	518
	187	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50 (m,1H),7.37 (s,1H),7.32-7.10 (m,6H),7.01-6.92 (m,2H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H) ppm	0.86	522
	188	3-(3-(1-(2-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50 (dd, J= 2.8,5.6Hz,1H),7.38 (s,1H),7.34 (d, J= 3.2Hz,1H) ,7.30-7.19 (m,4H) ,7.13 (d, J= 7.2Hz,1H) ,7.04 (s,1H),6.97-6.93 (dt, J= 3.6,8.8Hz,1H),6.59 (d, J= 2.8Hz,1H) ,6.10 (tt, J= 4.8,57.2Hz,1H) ,3.42 (td, J= 16.4,4.8Hz,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.89 (s,3H) ppm	0.87	568
	189	3-(3-氯-5-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.41 (dd, J= 2.8,5.6Hz,1H),7.34 (s,1H),7.28-7.27 (m,2H),7.18-7.10 (m,3H),6.99 (s,1H),6.87 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.88 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),1.86 (s,3H) ppm	0.99	552
	190	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.37-7.35 (m,2H),7.32-7.11 (m,5H),6.95 (s,1H),6.93-6.88 (m,1H),6.58 (d, J= 2.8Hz,1H),3.75 (q, J= 10.8Hz,2H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H) ppm.	0.95	586
	191	3-(3-(1-(2-(5-((4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.52-7.39 (m,4H),7.30-7.15 (m,5H),7.01 (s,1H),6.96-6.93 (m,1H),6.76 (s,1H),2.93 (t, J= 6.8Hz,2H),2.61 (t, J= 6.8Hz,2H),1.90 (s,3H) ppm	0.92	554
	192	3-(3-氟-5-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42 (m,1H),7.27 (d, J= 3.6Hz,1H),7.18-7.04 (m,4H),6.97 (s,1H),6.88-6.85 (m,2H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),1.86 (s,3H) ppm.	0.94	536
	193	3-(3-(1-(2-(5-((4-環丙基-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43-7.41 (m,2H),7.38-7.30 (m,4H),7.28-7.27 (m,1H),7.20-7.18 (m,1H),7.14-7.10 (m,2H),6.60 (dd, J= 0.8,0.8Hz,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H),2.04-2.00 (m,1H),1.95 (s,3H),1.02-0.98 (m,2H),0.93-0.88 (m,2H) ppm	0.93	544
	194	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-(1H-吲哚-5-羰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 8.41-8.37 (m,1H),8.10 (s,1H),7.87-7.84 (m,1H),7.71 (d, J= 8.4Hz,1H),7.53 (d, J= 8.8Hz,1H),7.38-7.44 (m,3H),7.31 (d, J= 8.0Hz,1H),7.24 (t, J= 7.2Hz,1H),7.12 (d, J= 6.8Hz,1H),7.02 (br s,1H),6.62 (d, J= 3.2Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),1.91 (s,3H) ppm.	0.74	498
	195	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((7-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.54 (m,2H),7.34 (d, J= 2.8Hz,1H),7.30-7.16 (m,3H),7.13 (d, J= 7.6Hz,1H),7.02 (s,1H),6.93-6.89 (m,1H),6.62-6.58 (m,2H),2.91 (t, J= 8.0Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),2.32 (s,3H),1.89 (s,3H) ppm	0.88	518
	196	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.54 (dd, J= 6.4,3.2Hz,1H),7.38 (s,1H),7.32 (d, J= 3.2Hz,1H),7.28-7.18 (m,3H),7.12 (d, J= 7.2Hz,1H),7.05 (d, J= 2.0Hz,1H),7.02-6.99 (m,1H),6.97 (s,1H),6.87 (dd, J= 12.0,2.0Hz,1H),6.48 (t, J= 3.2Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.89 (s,3H) ppm	0.83	504
	197	3-(3-(1-(2-(5-((4,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.52-7.50 (m,1H),7.38-7.35 (m,2H),7.28-7.11 (m,4H),6.99-6.94 (m,2H),6.79-6.75 (m,1H),6.63-6.61 (m,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 8.0Hz,2H),1.88 (s,3H) ppm.	0.84	522
	198	3-(3-(1-(2-(5-((6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.53 (m,1H),7.37-7.39 (m,2H),7.27-7.11 (m,5H),7.04-7.00 (m,1H),6.98 (s,1H),6.51 (m,1H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.65 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H) ppm.	0.84	522
	199	2-氟-3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39-7.42 (m,2H),7.30-7.33 (m,1H),7.22-7.27 (m,2H),7.14-7.20 (m,2H),7.09-7.12 (m,1H),7.015 (s,1H),6.85-6.90 (m,1H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.83-4.98 (m,1H),2.99-3.25 (m,2H),2.383 (s,3H),1.885 (s,3H) ppm.	0.86	536
	200	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.35 (s,1H) 7.30-7.08 (m,6H),6.94 (s,1H),6.89-6.85 (m,1H ),6.55 (d, J= 3.2Hz,1H),4.59 (dt, J= 47.2,6.8Hz,2H),3.30-3.20 (m,2H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),1.86 (s,3H)	0.85	550
	201	3-(3-(1-(2-(5-((3-氯-6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	400 MHz,CD ₃OD) δ 7.39 (dd, J= 6.4,3.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.30-7.08 (m,6H),6.95 (s,1H),6.93-6.87 (m,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.63 (s,3H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H).	0.94	552
	202	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)-2-氟丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.35-7.36 (m,1H),7.31 (d, J= 6.0Hz,1H),7.22-7.26 (m,1H),7.13-7.20 (m,3H),6.97-7.08 (m,4H),6.44 (d, J= 3.2Hz,1H),4.80-4.83 (m,1H),2.92-3.16 (m,2H),1.79 (s,3H) ppm.	0.84	540
	203	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(S-甲基磺亞胺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.60 (d, J= 10.5Hz,1H),7.49 (d, J= 3.4Hz,1H),7.40-7.32 (m,2H),7.29-7.17 (m,4H),7.13-7.04 (m,2H),6.94 (d, J= 12.0Hz,1H),3.40 (s,3H),2.89 (t, J= 8.2Hz,2H),2.54 (t, J= 8.2Hz,2H),1.85 (s,3H) ppm.	0.64	581
	204	3-(3-(1-(2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.39-7.37 (m,2H),7.35 (d, J= 2.8Hz,1H),7.31-7.24 (m,3H),7.17 (s,1H),7.15 (d, J= 7.2,1H),7.04 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.59 (t, J= 3.2Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.59 (t, J= 7.6Hz,2H),2.35 (s,3H),1.91 (s ,3H) ppm.	0.9	536
	205	3-(3-(1-(2-(5-((4-環丙基-6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.45 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.33 (d, J= 3.2Hz,1H),7.30-7.10 (m,4H),6.96-6.85 (m,2H),6.67 (t, J= 3.2Hz,1H),2.91 (t, J= 7.8Hz,2H),2.57 (t, J= 7.8Hz,2H),1.99-1.84 (m,4H),0.89 (dd, J= 15.9,7.2Hz,4H) ppm.	0.96	562
	206	3-(3-(1-(2-(2、4-二氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.36 (t, J= 10.4Hz,1H),7.31-7.29 (m,2H),7.25-7.10 (m,5H),7.07 (s,1H),6.54 (d, J= 2.8Hz,1H),2.87 (t, J= 8.0Hz,2H),2.54 (t, J= 8.4Hz,2H),2.43 (s,3H),1.83 (s,3H) ppm.	0.92	536
	281	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.30 (s,1H),7.27 (d, J= 2.8Hz,1H),7.18-7.23 (m,2H),7.08-7.12 (m,3H),6.95-6.99 (m,2H),6.51 (d, J= 3.2Hz,1H),4.03 (s,3H),2.87 (m,2H),2.54 (m,2H),2.38 (s,3H),1.82 (s,3H) ppm.	0.84	548
	207	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.91-7.87 (m,2H),7.36 (s,1H),7.31-7.21 (m,3H),7.16-7.11 (m,2H),7.07 (s,1H),6.54 (d, J= 3.2Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.43 (s,3H),1.87 (s,3H) ppm	0.92	519
	208	1-(2-(3-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-(2-(甲基磺醯基)乙基)苯基)乙-1-醇	(400 MHz,CD ₃OD δ 7.45-7.49 (m,2H),7.27-7.39 (m,5H),7.18-7.20 (m,1H),7.10 (d,J = 10.8Hz,1H),6.80-6.94 (m,2H),6.52 (d,J = 2.8Hz,1H),3.40 (t,J = 8.0Hz,2H),3.11 (t,J = 6.0Hz,2H),2.89 (s,3H),2.38 (s,3H),1.89 (s,3H) ppm	0.84	534
	209	(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)甲烷磺醯胺		0.77	525

實施例 210 (Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯亞甲基 ) 四氫噻唑基 -2,4- 二酮 210A. 1-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙-1-醇

3-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-3-甲基環氧乙烷-2-甲醛(1.4 g，4.88 mmol，中間體26-3)和3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(1.5 g，4.88 mmol，中間體24-2)於無水DMF(15 mL)中的混合物用氮氣吹掃並在75 ºC下加熱 18 小時。蒸發溶劑並藉由矽膠快速層析純化殘餘物，得到為黃色固體的標題化合物(1 g，36%)。MS-ESI m/z ：576 m/z[M+H] ⁺。 B. 1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)乙-1-醇

對1-(3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙-1-醇(1.5 g，2.6 mmol)於THF(15 mL)中的攪拌溶液滴加四丁基氟化銨(1M的THF溶液，5.2 mL)。將混合物在室溫攪拌2小時，用水(25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體的標題化合物(620 mg，52%)。MS：462 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯甲醛

對1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)乙-1-醇(460 mg，1 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(870 mg，10 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，過濾並將濾餅用THF(30 mL)洗滌。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體的標題化合物(360 mg，78%)。MS：460 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 210(Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯亞甲基)四氫噻唑基-2,4-二酮

對3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯甲醛(150 mg, 0.327 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(76 mg, 0.654 mmol)和乙酸四丁基銨(600 mg)的混合物在120 ºC加熱30分鐘，冷卻至室溫。加入另一份2,4-四氫噻唑二酮(38 mg, 0.327 mmol)，並將混合物在120 ^oC下攪拌20分鐘。將混合物溶解在乙酸乙酯和甲醇(50 mL，v/v，5/1)的混合物中，用水(20 mL×2)、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為黃色固體的標題化合物(80 mg，44%)。MS-ESI m/z :559 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.38 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94-6.91 (dd, , J= 2, 8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H) ppm。 實施例 211 5-(3-(1-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯甲基 ) 四氫噻唑基 -2,4- 二酮 211

對(Z)-5-(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(130 mg、0.232 mmol)於甲醇(10 mL)中的攪拌溶液加入10% Pd/C (100 mg)。將反應混合物用氫氣吹掃並在氫氣球下在室溫下攪拌18小時。催化劑通過矽藻土墊過濾，濾餅用甲醇(25 mL)洗滌。蒸發濾液，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化，得到為灰色固體的標題化合物(60 mg，46%)。MS: 561 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.56-7.53 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.56-6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 1.89 (s, 3H) ppm。 實施例 212 N-((3-(1-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯甲基 ) 磺醯基 ) 乙醯胺 212

對(3-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)甲烷磺醯胺 ( 實施例 209 ，26 mg、0,05 mmol )、乙酸(3 mg、0.05 mmol)、TBTU(15 mg、0.05 mmol)、氯化鋰(1mg，0.02mmol)和三乙胺(15 mg，0.15 mmol)中的混合物在室溫下攪拌16小時，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(25 mL x 4) 萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(1-5%甲醇的二氯甲烷溶液)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到為黃色固體的標題化合物(17 mg，61%)。LC-MS停留時間，0.81 min。MS-ESI m/z ：567 m/z[M+H] ⁺。 實施例 213 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 213A. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(692 mg，2.79 mmol，中間體26)及用3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(700 mg，2.33 mmol，中間體24-10)，使用 實施例 172 個步驟J所述反應條件製備為淺黃色固體的標題化合物(570 mg，46%)。MS：532 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烯基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(250 mg、0.47 mmol)於甲酸(5 mL)中的溶液在氮氣氛下及微波合成器中在130 ºC下加熱40分鐘。將混合物濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(240 mg，98%)，無需進一步純化即用於下一步驟。MS：514 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烯基)苯基)丙酸甲酯(110 mg、0.21 mmol)及10% Pd/C(60 mg) 於THF(20 mL)中的混合物在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時，然後通過矽藻土墊過濾去除催化劑。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(40 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.88 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 D. 實施例 2133-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲基酯(180 mg、0.35 mmol)於THF(15 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(51 mg、2.1 mmol)於水(1 mL)中的溶液。將反應混合物在65℃攪拌3小時，冷卻至室溫並用水(10 mL)稀釋。將所得混合物用1N鹽酸調節至pH～4並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水(10 mL)和鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(35 mg，21%)。MS: 502 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.39 (dd, J = 3.2 , 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 6H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。 實施例 214 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙烯基 ) 苯基 ) 丙酸 214

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙烯基)苯基)丙酸甲酯(90 mg、0.18 mmol、 實施例 213的步驟B產物)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(26 mg、1.05 mmol)於水(1 mL)中的溶液。將所得反應混合物在65℃攪拌3小時，冷卻至室溫並用水(10 mL)稀釋。將所得混合物用1N鹽酸調節至pH～4並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水(10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(30 mg，34%)。MS: 500 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J = 3.2 , 6.0 Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 7.10-7.32 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (dt, J= 8.8, 3.6Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm。 實施例 215 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 1(215A) 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 2( 215B) 215A. 手性分離

消旋3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(780 mg、 實施例 213 的步驟A產物)藉由手性HPLC(儀器：Gilson-281；管柱：Chiralpak AY-H (20 x 250 mm 10 μm)；柱溫：35 ºC；流動相：正己烷(改質劑：0.1%二乙胺)/乙醇(改質劑：0.1%二乙胺)，v/v，4/1；流速：50 mL/min；檢測波長：214 nm，254 nm)分離為3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯的鏡像異構物1(210 mg、峰1、停留時間5.6分鐘、SFC)及3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸酯的鏡像異構物2(200 mg、峰2、停留時間8.2分鐘、SFC)，二者為白色固體。 實施例 215A3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1。

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯的鏡像異構物1(210 mg、0.4 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(29 mg、1.19 mmol)於水(1 mL)中的溶液，然後將所得混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用水(10 mL)稀釋並蒸發除去THF。水相用1N鹽酸酸化，過濾收集沉澱，得到為白色固體的3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1(140 mg、68%)。MS: 518 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J = 3.2, 6.0Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.85 (dt, J= 3.3, 8.8 Hz,1H), 6.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm。LC-MS 停留時間：0.87分鐘 實施例 215B3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物2

按照與 實施例 215A所述相同的程序，將3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯的鏡像異構物2(200 mg)水解成為白色固體的3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物2 (100 mg、51%)。MS: 518 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.52 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm。LC-MS 停留時間：0.87分鐘。

使用類似 實施例 215A/215B所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	216A	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物1	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50 (dd, J= 3.2,6.0Hz,1H),7.38 (s,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.29-7.25 (m,1H),7.23-7.17 (m,2H),7.15-7.11 (m,2H),6.98 (dt,J = 8.8,3.6Hz,1H),6.95 (s,1H),6.56 (d,J = 2.8Hz,1H),2.91 (t,J = 7.2Hz,2H),2.58 (t,J = 7.6Hz,2H),1.87 (s,3H) ppm.	0.88	522
	216B	3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸的鏡像異構物2	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.50 (dd, J= 3.2,6.0Hz,1H),7.38 (s,1H),7.31 (d, J= 3.2Hz,1H),7.29-7.25 (m,1H),7.23-7.17 (m,2H),7.15-7.11 (m,2H),6.98 (td, J= 3.6,8.8Hz,1H),6.95 (s,1H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.58 (t, J= 7.6Hz,2H),1.88 (s,3H) ppm.	0.87	522

a.。手性分離條件：儀器：Gilson-281；管柱：30 x 250 mm x 5 μM Phenomenex Cellulose-3；流動相：80:20 己烷/乙醇，含 0.1% 二乙胺改質劑；流速：50 mL/min。 實施例 217 3-(3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 217A. 3-(3-甲胺基苯基)丙酸乙酯

3-溴苯甲醛(2 g, 10.81 mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(4.22 g, 32.43 mmol)、四丁基氯化銨(3.0 g, 10.81 mmol)、三丁胺(4 g, 21.62 mmol)和乙酸鈀(II)(224 mg, 1 mmol)於DMF(10 mL)中混合物在90 ºC的手套箱中攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾，濾餅用乙酸乙酯(50 mL x 3)洗滌。合併的濾液用水(20 mL x 2)和鹽水(20 mL x 3)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(1.3 g，58%)。MS：207 m/z[M+H] ⁺。 B. (E)-3-(3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸

在0 °C下於10分鐘內，對固體氫氧化鈉(252 mg, 6.31 mmol)和丙酮(1.46 g, 25.24 mmol)在水(3 mL) 和乙醇(1.5 mL)中的混合物滴加3-(3-甲醯基苯基)丙酸乙酯(1.3 g, 6.31 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，用鹽酸水溶液(1N)酸化至pH～4，然後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色油狀物的標題化合物(1.4 g，粗製)，不經進一步純化用於下一步驟。 C. (E)-3-(3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸甲酯

對(E)-3-(3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸(1.4 g, 6.42 mmol)在甲醇(15 mL) 中的攪拌溶液加入濃硫酸(0.5 毫升)。將反應混合物在65°C攪拌2.5小時並濃縮。將所得殘餘物倒入冰水(40 mL)中並用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(石油醚中的10%乙酸乙酯)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(620 mg，49%，來自兩步驟)。MS：233 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(3-乙醯基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯

對(E)-3-(3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸甲酯(600 mg, 2.59 mmol)在甲醇 (10 mL)中的攪拌溶液加入過氧化氫(440 mg，3.88 mmol，30%在水中)，同時用1N 氫氧化鈉將pH值保持在10.0-10.5。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用乙醚(100 mL)稀釋，用水(15 mL×2)和鹽水(10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(320 mg，50%)。MS：249 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 2173-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸

如 實施例 172 個步驟J至K所述2個步驟製備標題化合物，但是將2-氟-3-(3-(3-甲醯環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-( 3-乙醯環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸酯以及將3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺換成2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲。LC-MS 停留時間：0.92分鐘。MS: 518 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.87 (dt, J= 8.8, 3.6 Hz,1H), 6.52 (dd, J= 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm。

實施例 218 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-( 羥基 (1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 218

在0℃下對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-(1H-吲哚-5-羰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸(50mg，1.0mmol， 實施例 194)在甲醇(5 mL)中的攪拌溶液加入硼氫化鈉(114 mg，3.0 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌4小時，用1N鹽酸酸化至pH 3-4並用乙酸乙酯(25 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物用製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(11.2 mg，23%)。MS: 500 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.00 (dd, J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H) ppm。

實施例 219 (2R)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮 219A. (2R)-2-(苯甲基氧基)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)異吲哚啉-2-基)丙-1-酮

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(2-((R)-2-(苯甲基氧基)丙醯基)異吲哚啉-5-基)-3-甲基環氧乙烷-2-甲醛(中間體26-6、353 mg、1.23 mmol)以及將3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-2、540 mg、1.48 mmol)，使用 實施例 173步驟J所述反應條件製備黃色固體狀的標題化合物(80 mg, 10.2 %)。MS：635[M+H] ⁺。 B. 實施例 219(2R)-1-(5-(1-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)iso吲哚啉-2-基)-2-羥基丙-1-酮

對(2R)-2-(苯甲基氧基)-1-(5-(1-(2-(3-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)異吲哚啉-2-基)丙-1-酮(92 mg、0.145 mmol)於甲醇(20 mL)中的攪拌溶液加入Pd/C(10%、276 mg)。將反應混合物在氫氣氛下於室溫攪拌18小時並藉由矽藻土墊過濾。濾餅用甲醇(30 mL x 6)和DMF(3 mL)洗滌。濃縮濾液並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為淺黃色固體的標題化合物(4 mg，5%)。LC-MS停留時間：0.76 min。MS：545 m/z[M+H] ⁺。 實施例 220 3-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 )-5- 氟苯基 ) 丙酸 220及 實施例 221 4-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-1- 羥基乙基 )-5- 氟苯基 ) 丁 -2- 酮 221A. 3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(羥基)甲基)-5-氟苯基)丙酸甲酯

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-氟-5-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(463 mg、1.98 mmol、中間體26-5)以及將 3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(604 mg、1.98 mmol、中間體24-9)，使用 實施例 172 個步驟J所述反應條件製備為淺棕色固體的標題化合物(420 mg，40%)。MS：540 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-氟苯基)丙酸甲酯

對3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(羥基)甲基)-5-氟苯基)丙酸甲酯(1.2 g、2.23 mmol)於THF(25 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(1.98g，22.26mmol)。將所得混合物在25°C下攪拌過夜並通過矽藻土墊過濾。濾餅用THF(10 mL x 4)洗滌，濾液濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(1.15 g，96%)，直接用於下一步。MS：538 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-氟苯基)丙酸

對3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-氟苯基)丙酸甲酯(500 mg、0.96 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(160 mg，6.69 mmol)在水(2 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜並濃縮以除去THF。將所得殘餘物溶解在5 mL水中並用1M HCl酸化至pH～4。藉由過濾收集白色固體並乾燥，得到為淺黃色固體的標題化合物(480 mg，98%)。MS：524 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 2203-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)-5-氟苯基)丙酸及 實施例 2214-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基乙基)-5-氟苯基)丁-2-酮

在0 ^oC下對3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-氟苯基)丙酸 (210 mg、0.41 mmol ) 於二 (45 mL)中的攪拌溶液加入甲基鋰(1.92 mL，5.74 mmol，3N的乙醚溶液)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，用水(20 mL)淬滅並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用水(20 mL×2)和鹽水(15 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到 實施例 220和 實施例 221。

得到為白色固體的 實施例 220(60 mg、28%)。MS: 540 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.51 (dd, J = 3.2, 6.0Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H) ppm。

得到為白色固體的 實施例 221(30 mg、14%)。MS: 538 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 221所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS ( m/z)
	222	2-(3-(1-羥基-1-(2-(3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)環丙烷-1-羧酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47 (d, J= 7.2Hz,1H),7.37 (s,1H),7.35-7.23 (m,6H),7.01 (d, J= 6.4Hz,1H),6.91 (s,1H),6.82 (dd,J= 3.2,5.2Hz,2H),6.52 (d, J= 2.8Hz,1H),2.45-2.37 (m,1H),2.35 (s,3H),1.88 (s,3H),1.88-1.83 (m,1H),1.51-1.49 (m,1H),1.30-1.28 (m,1H) ppm.	0.87	494 [M+H] ⁺
	223	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基丙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J= 3.2. 6.0Hz,1H),7.36 (s,1H),7.28-7.27 (m,2H),7.22 (t, J= 7.6Hz,1H),7.17-7.09 (m,3H),6.98 (s,1H),6.86 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.52 (d, J= 3.2Hz,1H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),2.32-2.16 (m,2H),0.84 (d, J= 7.2Hz,3H) ppm.	0.94	532 [M+H] ⁺
	224	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基-2-甲基丙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44-7.38 (m,2H),7.35 (d, J= 8.0Hz,1H),7.26 (d, J= 3.2Hz,1H),7.19-7.03 (m,5H),6.84-6.78 (m,1H),6.50 (d, J= 2.8Hz,1H),2.89 (t, J= 7.6Hz,2H),2.69-2.61 (m,1H),2.56 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),0.96 (d, J= 6.8Hz,3H),0.77 (d, J= 6.8Hz,3H) ppm.	1.01	546 [M+H] ⁺
	225	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基丁基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J= 5.6,2.8Hz,1H),7.36 (s,1H),7.29-7.20 (m,3H),7.18-7.09 (m,3H),6.98 (s,1H),6.87-6.85 (m,1H),6.52 (d, J= 2.0Hz,1H),2.91 (t, J= 7.6Hz,2H),2.57 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),2.25-2.21 (m,1H),2.17-2.13 (m,1H),1.39-1.36 (m,1H),1.22-1.20 (m,1H),0.90 (t, J= 7.2Hz,3H) ppm.	1.05	546 [M+H] ⁺
	226	3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-羥基戊基)苯基)丙酸	(500 MHz,CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J= 4.8,2.8Hz,1H),7.37 (s,1H),7.29-7.27 (m,2H),7.22 (dd, J= 6.0,6.0Hz,1H),7.17-7.10 (m,3H),6.97 (s,1H),6.88-6.86 (dt,J= 7.2,2.8Hz,1H),6.52 (d, J= 8.0Hz,1H),2.91 (t, J= 8.0Hz,2H),2.57 (t, J= 8.0Hz,2H),2.39 (s,3H),2.27-2.24 (m,1H),2.18-2.16 (m,1H),1.35-1.28 (m,3H),1.17-1.14 (m,1H),0.87 (t, J= 7.0Hz,3H) ppm.	1.11	560 [M+H] ⁺

實施例 227 3-(3-(2-(2-(2- 氟 -5-((4,6,7- 三氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-5,5- 二甲基 -1,3- 二 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 227A. 3-(3-((2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸乙酯

對2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-17、500 mg、1.55 mmol)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(中間體26-4、390 mg、1.55 mmol)。將反應混合物在75 ºC攪拌過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(60 mL)和水(30 mL)稀釋。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，v/v，2/1/1)，得到為白色固體的標題化合物(410 mg，48%)。MS：554 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-((2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸乙酯(490 mg、0,886 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(775 mg，8.9 mmol)。將反應混合物在25 ºC攪拌過夜，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，v/v，2/1/1)，得到為白色固體的標題化合物(400 mg，82%)。MS：552 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5,5-二甲基-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸乙酯

對3-(3-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸乙酯(445 mg、0.807 mmol)於甲苯(10 mL)中的攪拌溶液加入2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(1.26 g, 12.1 mmol)、對甲苯磺酸(70 mg, 0.404 mmol)和無水硫酸鎂(500 mg)。將反應混合物在120ºC加熱過夜，冷卻至室溫並用乙酸乙酯(100 mL)和水(30 mL)稀釋。有機相用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯，v/v，3/2/2)，得到為白色固體的標題化合物(94 mg，20%)。MS：638 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 2273-(3-(2-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5,5-di甲基-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸

對3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5,5-二甲基-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸乙酯(94 mg、0.15 mmol)於5：1的THF及水(12 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(25 mg, 1.03 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌過夜並濃縮以除去THF。用1N鹽酸將殘餘物酸化至pH～4，過濾收集沉澱。濾餅通過製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(30 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 0.99 (d, J= 11.2 Hz, 6H) ppm. MS: 610 m/z[M+H] ⁺。

使用類似 實施例 227所述程序來製備下列實施例

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	228	3-(3-(2-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.57 (m,1H),7.45 (m,1H),7.38 (m,1H),7.31-7.27 (m,2H),7.21-7.13 (m,3H),6.98 (m,1H),6.79 (s,1H),6.56 (d, J= 2.8Hz,1H),4.06-3.99 (m,4H),2.95 (t, J= 7.8Hz,2H),2.61 (t, J= 7.8Hz,2H),1.93 (m,1H),1.71 (m,1H) ppm	1.00	564
	229	3-(3-(2-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氧戊環-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.56 (dd, J= 5.8,3.3Hz,1H),7.46 (s,1H),7.38 (d, J= 7.6Hz,1H),7.32-7.12 (m,5H),6.99 (dd, J= 8.1,4.6Hz,1H),6.80 (s,1H),6.56 (d, J= 2.6Hz,1H),4.15 (t, J= 6.8Hz,2H),3.97 (t, J= 6.8Hz,2H),2.94 (t, J= 7.7Hz,2H),2.58 (t, J= 7.7Hz,2H) ppm.	1.01	550
	230	3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5,5-二甲基-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.47-7.39 (m,3H),7.30-7.27 (m,2H),7.21-7.09 (m,4H),6.92-6.88 (m,1H),6.52 (d, J= 3.6Hz,1H),3.70 (d, J= 11.2Hz,1H),3.61 (d, J= 11.2Hz,1H),2.92 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H),1.01 (s,3H),0.99 (s,3H) ppm.	1.16	588
	231	3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,3-二 -2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.48-7.46 (m,2H),7.38 (d, J= 7.6Hz,1H),7.30 (d, J= 7.6Hz,1H),7.28 (d, J= 5.6Hz,1H),7.21-7.09 (m,3H),6.85 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.78 (s,1H),6.52 (d, J= 2.4,1H),4.10-3.96 (m,4H),2.95 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H),2.40 (s,3H),1.94-1.89 (m,1H),1.71-1.67 (m,1H).	0.98	560
	232	3-(3-(2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,3-二氧戊環-2-基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.48 (m,2H),7.39 (m,1H),7.30-7.22 (m,3H),7.18-7.09 (m,2H),6.87 (m,1H),6.79 (s,1H),6.52 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),4.16 (m,2H),3.98 (m,2H),2.95 (t, J= 7.6Hz,2H),2.61 (t, J= 7.6Hz,2H),2.39 (s,3H) ppm.	0.99	546

實施例 233 3-(3-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1-(2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 苯基 ) 丙酸 233A. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

將2-氟-3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯換成3-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(692 mg、2.79 mmol、中間體26)以及將 3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(700 mg、2.33 mmol、中間體24-10)，使用 實施例 172 個步驟J所述反應條件來製備為淺黃色固體的標題化合物(570 mg、46%)。MS：532 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯基)丙酸甲酯

將3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(100 mg、0.19 mmol)於2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入PPTS(12 mg、0.05 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3天並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(75 mg，60%)。MS：634 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 2333-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯基)丙酸

對3-(3-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯基)丙酸甲酯(75 mg、0.12 mmol)於THF(6 mL)中的攪拌溶液加入於水(0.5 mL)中的氫氧化鉀(18 mg、0.72 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(10 mL)稀釋，用1N鹽酸酸化至pH～4，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(19 mg，26%)。MS: 620 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 233所述程序來製備下列實施例。

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	LCMS m/z
	234	3-(3-(1-(2-(5-((6,7-二氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.38 (dd,J= 6.0,2.8Hz,1H) 7.36-7.34 (m,2H),7.24-7.13 (m,4H),6.98 (s,1H),6.90 (dt,J= 8.8,3.6Hz,1H),6.58 (t, J= 3.2Hz,1H),3.55 (t, J= 4.4Hz,2H),3.45 (t, J= 4.4Hz,2H),3.36 (s,3H),2.90 (t, J= 7.6Hz,2H),2.54 (t, J= 7.6Hz,2H),2.35 (s,3H),1.87 (s,3H).ppm.	1.02	594 m/z[M+H] ⁺
	235	3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(2-羥基乙氧基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 6.0,3.2Hz,1H),7.36 (s,1H),7.30-7.27 (m,3H),7.23-7.10 (m,3H),6.89 (dt, J= 8.8,3.6Hz,1H),6.69 (s,1H),6.52 (dd, J= 3.2,0.8Hz,1H),5.46 (s,1H),3.70 (t, J= 4.8Hz,2H),3.54 (t, J= 4.8Hz,2H),2.94 (t, J= 8.0Hz,2H),2.56 (t, J= 8.0Hz,2H),2.40 (s,3H) ppm.	0.87	548 m/z[M+H] ⁺
	236	3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.42-7.40 (m,1H),7.33 (s,1H),7.30-7.25 (m,3H),7.21-7.10 (m,3H),6.91-6.87 (m,1H),6.76 (s,1H),6.52 (d, J= 2.4Hz,1H),5.46 (s,1H),3.65-3.56 (m,4H),3.35 (s,3H),2.93 (t, J= 7.6Hz,2H),2.53 (t, J= 8.4Hz,2H),2.40 (s,3H) ppm.	0.95	562 m/z[M+H] ⁺
	237	3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(甲氧基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.44-7.11 (m,8H),6.91-6.88 (m,1H),6.75 (s,1H),6.53 (d, J= 2.8Hz,1H),5.31 (s,1H),3.35 (s,3H),2.94 (t, J= 7.6Hz,2H),2.60 (t, J= 7.6Hz,2H),2.41 (s,3H) ppm.	1.04	518 m/z[M+H] ⁺

實施例 238 3-(3-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 238A. 6-氟-5-(4-氟-3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1H-吲哚

2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(350 mg、1.10 mmol、中間體28)、2-(3-碘苯基)乙腈(402 mg、1.66 mmol)及碳酸鉀(457 mg、3.31 mmol)於正丁醇(5 mL)中的混合物在氮氣氣氛下於140 ºC攪拌4小時。濃縮混合物並加入乙酸乙酯(50 mL)。將有機層用水(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠快速色譜純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1 /1-1/2)，得到為黃色固體的標題化合物(347 mg，58%)。MS：543 m/z[M+H] ⁺。 B. (E)-3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙烯酸乙酯

6-氟-5-(4-氟-3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-4-甲基-1H-吲哚(347 mg、0.64 mmol)、丙烯酸乙酯(83 mg、0.83 mmol)、乙酸鈀(II) (14 mg、0.06 mmol)、P( o-tolyl) ₃(39 mg、0.12 mmol)及三乙胺(194 mg、1.92 mmol)於DMF(8 mL)中的混合物在氮氣氣氛下在105 ºC微波合成器中加熱30分鐘。混合物通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將有機層用水(30 mL x 3)和鹽水(30 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠快速色譜純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v, 1/1至1/3)，得到為黃色固體的標題化合物(243 mg, 74%)。MS：515 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙烯酸乙酯(243 mg、0.47 mmol)及10% Pd/C (100 mg)於甲醇(10 mL)中的混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌過夜。將所得混合物藉由矽藻土過濾並將濾液濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(200 mg，82%)，直接用於下一步驟。MS：517 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 2383-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100 mg、0.19 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(23 mg、0.97 mmol)於水(1 mL)中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜，用水(10 mL)稀釋，用1N鹽酸酸化至pH至6.5並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併的有機相用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(75 mg，79%)。LCMS停留時間：1.19分鐘。MS: 489 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ 7.40 (dd, J= 5.5, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.53 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.89 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 238所述程序來製備下列實施例

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	239	3-(3-((5-(5-((4-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 13.96 (s,1H),12.10 (s,1H),11.67 (s,1H),7.55 (t, J= 2.8Hz,1H). 7.48 (d, J= 10.4Hz,1H),7.34-7.28 (m,2H),7.21-7.16 (m,2H),7.09 -7.06 (m,3H),6.54 (s,1H),4.05 (s,2H),2.77 (t, J= 7.6Hz,2H),2.50 (t, J= 7.6Hz,2H) ppm.	1.22	509
	240	3-(3-((5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.48 (dd,J = 2.8,5.6Hz,1H),7.30 (d,J = 3.2Hz,1H),7.05-7.25 (m,7H),6.56 (d,J = 3.2Hz,1H),4.10 (s,2H),2.88 (t,J = 7.6Hz,2H),2.57 (t,J = 7.6Hz,2H) ppm.	1.17	493

實施例 241 3-(3-((3-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 241及 實施例 242 3-(3-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 242A. 3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯混合物

對3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100 mg、0.19 mmol、 實施例 238)及碳酸鉀(53 mg、0.39 mmol)於DMF(3 mL)中的攪拌溶液加入碘甲烷(28 mg、0.19 mmol)於DMF(2 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌8小時，用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，1/1-1/3)，得到為黃色固體的3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯的混合物(100 mg、粗製)。MS：531 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 241：3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸及 實施例 242：3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸。

對3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯及3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100 mg、粗製)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(23 mg、0.94 mmol)於水(1 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜並用水(10 mL)稀釋。所得混合物用1N鹽酸調節pH至～4，然後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸(27 mg、27%來自2個步驟)的二甲基化產物及3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸及3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸的單甲基化產物混合物。二甲基化產物3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.35 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 6H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.51 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm。MS: 517 m/z[M+H] ⁺。

藉SFC將單甲基化產物進一步分離以得到 實施例 241及 實施例 242 。

實施例 241.得到為白色固體的3-(3-((3-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯基)丙酸(24 mg、25%)。MS: 503 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.37 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.09 (m, 6H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm。

實施例 242.得到為白色固體的3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丙酸(9.6 mg、10%)。MS: 503 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.29-7.26 (m, 2H),7.21-7.16 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 4H), 6.99 (dd, J= 3.2, 5.6Hz, 1H), 6.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm。 實施例 243 消旋 (1 R,2 R)-2-(3-((5-(3-((4- 甲基 -1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸 243A. 2-(3-乙烯基苯基)乙腈

2-(3-溴苯基)乙腈(3.92 g、20 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(6.16 g、40 mg)、Pd(dppf)Cl ₂(1.46 g、2 mmol)及碳酸銫(19.5 g、60 mmol)於1,4-二 (200 mL)及水(20 mL)中的混合物在氮氣氣氛及於100 ºC下攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，16/1至4/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(2.25 g，78%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.39-7.32 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.64-6.67 (dd, J= 17.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H) ppm。 B. 消旋(1 R,2 R)-2-(3-(氰基甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯

對乙醯丙酮銅(II)(261 mg, 1 mmol)在無水二氯甲烷(80 mL)中的攪拌溶液加入 2-(3-乙烯基苯基)乙腈(1.43 g, 10 mmol)，並將反應混合物在40°C下攪拌5分鐘。8小時內加入重氮乙酸乙酯(1.56 mL，15 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液，加入後繼續攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL x 2)、水(30 mL x 2)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析分離(10%％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為無色油狀物的標題化合物(1.24 g，54%)。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 -7.04 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。 C. 消旋(1 R,2 R)-2-(3-(氰基甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸

對消旋(1 R,2 R)-2-(3-(氰基甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(1.15 g、5 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(1.2 g、50 mmol)於水(5 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，然後濃縮以除去THF。用1N鹽酸將混合物的pH調節至4～5，用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(950 mg，95%)。MS：202 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 243：消旋(1 R,2 R)-2-(3-((5-(3-((4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸

消旋(1 R,2 R)-2-(3-(氰基甲基)苯基)環丙烷-1-羧酸(99 mg、0.50 mmol)及3-((4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(281 mg、1 mmol、中間體 28-2)、及碳酸鉀(276 mg、2.0 mmol)於正丁醇(2 mL)中的混合物在150°C的微波反應器中加熱4小時。除去溶劑後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到為白色固體的標題化合物(4.1 mg，1.8%)。LC-MS保留時間：1.18分鐘。MS: 465 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz,DMSO- d ₆) δ 11.22 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 1H) ppm。

實施例 244 4-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 羧酸 244A. 4-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

在0 ^oC下對4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮 (5 g、23.7 mmol )於THF(20 mL)中的攪拌溶液加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(59.2 mL、59.2 mmol、1 N 於THF中)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌30分鐘。然後在0 ^oC加入氯甲酸甲酯 (3.3 g，35.5 mmol)在THF(15 mL)中的溶液，將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。用鹽酸(1N，30 mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(1.8 g，28%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H) ppm。 B. 4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

在0 ^oC下對4-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(1.8 g, 6.69 mmol)在三氟乙酸(30 mL)中的攪拌溶液加入三乙基矽烷(6.6 g, 40.1 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用飽和氯化銨溶液(15 mL)淬滅並濃縮。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，用鹽水(20 mL x 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1)，得到為黃色油狀物的標題化合物(382 mg，22%)。MS: 255 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.40-3.27 (m, 5H) ppm。 C. 4-(氰基甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸酯(130 mg、0.51 mmol)、2-(三甲基矽基)乙腈(87 mg、0.77 mmol)、氟化鋅(26 mg、0.26 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(15 mg、0.02 mmol)及Xantphos (9 mg、0.02 mmol)於DMF(15 mL)中的混合物在氮氣氣氛下於90°C 攪拌過夜。加入乙酸乙酯(100 mL)，混合物用水(40 mL×4)和鹽水(40 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得粗產物藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，6/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(60 mg，54%)。MS：216 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 244.4-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸

4-(氰基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(60 mg, 0.28 mmol)、2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(88 mg，0.28 mmol，中間體28)和碳酸鉀(77 mg，0.56 mmol)在正丁醇(10 mL)中的混合物在160 °C的微波合成器中攪拌8小時。將反應混合物濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(26 mg，18%)。MS: 501 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 5H), 2.39 (s, 3H) ppm。 實施例 245 5-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 羧酸 245A. 5-乙烯基-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

對5-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯(342 mg、2.22 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(378 mg、1.48 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌溶液加入Pd(PPh ₃) ₄(137 mg、0.12 mmol)及碳酸銫(1.92 g、5.92 mmol)。將反應混合物在氮氣氣氛下回流過夜，冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析純化(石油醚中的5%乙酸乙酯)，得到為黃色油狀物的標題化合物(260 mg，80%)。MS：203 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-甲醯基-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸酯

對5-乙烯基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(500 mg, 2.48 mmol)在THF (30 mL)和水(10 mL)中的攪拌溶液加入3滴四氧化鋨，然後加入高碘酸鈉(1.59 g，7.43 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌6小時，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色油狀物的標題化合物(500 mg，粗製)，不經進一步純化直接用於下一步驟。MS：205 m/z[M+H] ⁺。 C. 5-(羥基甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

在0 ^oC下，對5-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(500 mg, 2.45 mmol)在甲醇(5 mL)中的攪拌溶液加入硼氫化鈉(279 mg, 7.35 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析純化(石油醚中的20％乙酸乙酯)，得到為無色油狀物的標題化合物(200 mg，39%，來自2個步驟)。MS：207 m/z[M+H] ⁺。 D. 5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

5-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(200 mg, 0.97 mmol)、甲磺醯氯(166 mg, 1.46 mmol)和三乙胺(294 mg, 2.91 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的混合物在室溫攪拌6小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)淬滅並用二氯甲烷(20 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為淺黃色固體的標題化合物(270 mg，粗製)，直接用於下一步驟。 E. 5-(氰基甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯

5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸甲酯(270 mg、0.95 mmol)及氰化鉀(124 mg、1.90 mmol)於DMF(3 mL)中的混合物在65 ^ºC 攪拌2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60 mL)稀釋。有機相用水(15 mL x 2)和鹽水(15 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由製備型TLC純化(用石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1展開)，得到為無色油狀物的標題化合物(60 mg，29%，2個步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H) ppm。 F. 實施例 245.5-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-羧酸

5-(氰基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(60 mg, 0.28 mmol)、2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(59 mg，0.19 mmol，中間體28)和碳酸鉀(52 mg，0.38 mmol)在正丁醇(2 mL)中的混合物在氮氣氣氛下於160 °C的微波反應器中攪拌3小時。然後濃縮除去正丁醇。所得殘餘物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(20 mg，22%)。MS: 501 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.38-7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 4H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 245所述程序來製備下列實施例

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	246	5-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1 H-吲哚-2-羧酸	(400 MHz,DMSO- d ₆) δ 11.40 (s,1H),7.45 (s,1H),7.40-7.39 (m,1H),7.32-7.21 (m,4H),7.06 (d, J= 8.4Hz,1H),7.01-6.98 (m,1H),6.83 (s,1H),6.52 (s,1H),4.10 (s,2H),2.32 (s,3H) ppm.	1.15	500

實施例 247 3-(3-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 羧酸 247A. 3-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸甲酯

在0 ^oC，對1-溴-3-碘苯(10.0 g，35.3 mmol)在無水THF(100 mL)中的攪拌溶液滴加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(1.3M在THF中，33 mL，42.4 mmol)。攪拌1小時後，將混合物滴加到3-側氧基環丁烷-1-羧酸甲酯(4.52 g，35.3 mmol)在THF(50 mL)中的溶液。將反應混合物再攪拌1小時，用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由過快速層析(0-50%％乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(3.7 g，37%)。MS：307 m/z[M+Na] ⁺。 B. 3-(3-溴苯基)環丁烷-1-羧酸甲酯

在0 ^oC下，對3-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸甲酯(1.8 g, 6.3 mmol)在三氟乙酸(20 mL)中的攪拌溶液滴加三乙基矽烷(4.38 g, 37.8 mmol)，在室溫下攪拌過夜並濃縮。對殘餘物加入乙酸乙酯(100 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為油狀物的標題化合物(1.3 g，76%)。MS：269、271 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(氰基甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸甲酯

對3-(3-溴苯基)環丁烷-1-羧酸甲酯(2.0 g, 7.46 mmol)和2-(三甲基矽基)乙腈(1.2 g, 11.2 mmol)在DMF(12 mL)中的攪拌溶液加入Pd ₂(dba) ₃(205 mg, 0.22 mmol)、Xantphos (127 mg, 0.22 mmol)和氟化鋅(384 mg, 3.73 mmol)。將混合物在氮氣下於90 ºC攪拌18小時，冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50L x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析(0-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(520 mg，24%)。MS：230 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸丁酯

對2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(200 mg、0.63 mmol、中間體28)及3-(3-(氰基甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸甲酯(217 mg、0.95 mmol)於正丁醇(3 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(174 mg、1.26 mmol)。將反應混合物在130 ºC的微波反應器中攪拌3小時，用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(40 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由快速層析(石油醚中的35-50%乙酸乙酯)純化，得到為黃色固體的標題化合物(40 mg，11%)。MS：571 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 247.3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1 H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸

對3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸丁酯(40 mg、0.07 mmol)於2：1的THF及甲醇(3 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(1M於水中、1 mL、1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並在25 ^oC下濃縮以除去THF和甲醇。將水溶液冷卻至0 ^oC，用鹽酸(1 M)酸化至pH 4並用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由快速色譜純化兩次(5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(8 mg，22%)。MS: 515 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.39 (s, 1H), 7.31-7.08 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H) ppm。

實施例 248 3- 氟 -3-(3-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 羧酸 248A. 3-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯

在0 ^oC下，對3-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸甲酯(2.8 g, 9.82 mmol,實施例247,步驟A)在二氯甲烷(20 mL)中的攪拌溶液滴加Morpho-DAST (1.32 mL, 10.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由過矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，20/1)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(2.0 g，71%)。MS: 287 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H) ppm。 B. 3-(3-(氰基甲基)苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯

對3-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯(1.0 g, 3.5 mmol)和2-(三甲基矽基)乙腈(593 mg, 5.2 mmol)在DM (6 mL)中的攪拌溶液加入Pd ₂(dba) ₃(96 mg, 0.1 mmol)、Xantphos (58 mg, 0.10 mmol)和氟化鋅(180 mg, 1.75 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，在氮氣及90 ºC下攪拌18小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(40 mL x 2)萃取。有機萃取物用鹽水(40 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(0-35%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(500 mg，57%)。MS: 248 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.86 (dd, J= 24.3, 8.7 Hz, 4H) ppm。 C. 3-氟-3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸丁酯

對2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(200 mg、0.63 mmol、中間體28)及3-(3-(氰基甲基)苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯(233 mg、0.95 mmol)於 正丁醇(3 mL)中的攪拌溶液加入碳酸鉀(173 mg、1.26 mmol)。將反應混合物在130 ºC的微波反應器中加熱3小時，用水(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到的殘餘物藉由快速層析(石油醚中的35-50%乙酸乙酯)純化，得到為黃色固體的標題化合物(40 mg，11%)。MS：589 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 248.3-氟-3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸

對3-氟-3-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)環丁烷-1-羧酸丁酯(40 mg、0.068 mmol)於2：1的THF及甲醇(3 mL)混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(1M於中) (1.0 mL、1.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，在25 ºC下濃縮以除去THF和甲醇，冷卻至0 ºC，用鹽酸(1 M)酸化至pH 4並用乙酸乙酯(30 mLx 2)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為白色固體的標題化合物(6.5 mg，18%)。MS: 533 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.52-7.17 (m, 7H), 7.12 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 1H), 6.53 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.96-2.66 (m, 5H), 2.40 (s, 3H) ppm。 實施例 249 1-(3-((5-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 羧酸 249A. 1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-醇

對1,3-二碘苯(10.0 g, 30.3 mmol)在DMSO(100 mL)中的攪拌溶液加入氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(2.19 g, 20 mmol)、CuI(750 mg, 3.94 mmol)、L-脯胺酸(907 mg, 7.88 mmol)和碳酸銫(19.74 g, 60.6 mmol)。將反應混合物在氮氣下於90ºC攪拌12小時，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物通過矽膠快速層析 (石油醚中的25-50%乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的標題化合物(3.01 g，57%)。MS：276 m/z[M+H] ⁺。 B. 1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-基甲烷磺酸酯

在0 ºC 下，對1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-醇(3.01 g, 10.94 mmol)和三乙胺 (3.32 g, 32.82 mmol)在無水二氯甲烷(25 mL)中的攪拌溶液緩慢加入甲磺醯氯(1.32 g, 11.49 mmol) 將反應混合物在室溫攪拌3小時，用冰水淬滅並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物，直接用於下一步驟。MS：354 m/z[M+H] ⁺。 C. 1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈

將1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-基甲烷磺酸酯和氰化鉀(1.35 g, 20.56 mmol)在DMF(25 mL)和水(4 mL)中的混合物在70 ºC下攪拌12小時，用水稀釋(80 mL)並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1至4/1)純化，得到為白色固體的標題化合物(1.46 g，47%，兩步驟)。MS：285 m/z[M+H] ⁺。 D. 1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯

1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈(540 mg, 1.90 mmol)和氫氧化鉀(106 mg, 19 mmol)在1,4-二 (10 mL)和水(1 mL)中的混合物在110 ºC下攪拌12小時。用1N HCl將反應混合物的pH調節至4-5，濃縮以除去有機溶劑並用乙酸乙酯(50 mL x 6)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。對所得殘餘物在DMF(4 mL)中的攪拌溶液加入甲醇(64 mg，2.0 mmol)、三乙胺(404 mg，4.0 mmol)和HATU(570 mg，1.5 mmol)。然後將混合物在室溫攪拌16小時，用水稀釋並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析(石油醚/乙酸乙酯，v/v，8/1至4/1)純化，得到為白色固體的標題化合物(287 mg，50%)。MS：318 m/z[M+H] ⁺。 E. 1-(3-(氰基甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯

根據對3-(3-(氰基甲基)苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯所述程序以類似方式製備為黃色油狀物的標題化合物，但是將3-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯換成1-(3-碘苯基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯。MS：231 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 249.1-(3-((5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧酸

將3-(3-(氰基甲基)苯基)-3-氟環丁烷-1-羧酸甲酯換成1-(3-(氰基甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯，使用 實施例 248步驟C及D所述二步驟反應程序來製備標題化合物。LC-MS 停留時間：1.18 分鐘。MS：516 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.36 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm。 實施例 250 3-(3-(1-(5-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 250A. 2-(3-碘苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈

對3-碘苯甲醛(10.0 g, 43.1 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的攪拌溶液加入碘化鋅(6.9 g, 21.6 mmol)，然後在0°C及氮氣氣氛下滴加三甲基矽基氰化物(13.4 mL, 107.8 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，並通過矽藻土墊過濾。將濾液用水(30 mL x 3)和鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為棕色油狀物的標題化合物(12.5 g，粗製)，用於下一步驟無需進一步純化。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 0.27 (s, 9H) ppm。 B. 2-羥基-2-(3-碘苯基)乙酸甲酯

將2-(3-碘苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈(12.5g，48.4mmol)在3M鹽酸的甲醇(150 mL)溶液中的混合物回流兩天並濃縮。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯(150 mL)中，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得粗產物藉由矽膠快速層析(乙酸乙酯/石油醚，v/v，1/5)純化，得到為黃色固體的標題化合物(4.9 g，39%，來自2個步驟)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H) ppm。 C. 2-羥基-2-(3-碘苯基)乙醯肼

對2-羥基-2-(3-碘苯基)乙酸甲酯(4.9 g，16.8 mmol)在甲醇(30 mL)中的攪拌溶液加入水合肼(4.2 g，84.0 mmol)。將所得混合物回流1小時並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(4.4 g，91%)，無需進一步純化即可用於下一步驟。MS：293 m/z[M+H] ⁺。 D. (5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-碘苯基)甲醇

對5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(600 mg, 0.66 mmol, 中間體24-9)在乙醇(10 mL)中的攪拌溶液加入三乙胺(10 mL)和2-羥基-2-(3-碘苯基)乙醯肼(1.15 g, 3.94 mmol)的溶液。將反應混合物在70°C攪拌過夜並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠快速層析(二氯甲烷/乙酸乙酯，v/v，5/1)純化，得到為黃色固體的標題化合物(480 mg，37%，來自2個步驟)。MS：563 m/z[M+H] ⁺。 E. (5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-碘苯基)甲酮

對(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-碘苯基)甲醇(480 mg，0.85 mmol)在THF(15 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳粉末(743 mg，8.54 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，通過矽藻土過濾並將濾液濃縮，得到標題化合物(440 mg，92%)，無需進一步純化即可用於下一步驟。MS：561 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)苯基)丙酸乙酯

對(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-碘苯基)甲酮(440 mg, 0.79 mmol)、三丁胺(292 mg, 1.58 mmol)、四丁基氯化銨(220 mg, 0.79 mmol)和3,3-二乙氧基丙-1-烯(308 mg, 2.37 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物加入乙酸鈀(II)(18 mg, 0.08 mmol)，將反應混合物在70 ºC的手套箱中攪拌2小時並用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。有機相用水(5 mL x 2)和鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC(用二氯甲烷/乙酸乙酯展開，v/v，8/1)純化，得到為黃色固體的標題化合物(140 mg，33%)。MS：535 m/z[M+H] ⁺。 G. 3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)苯基)丙酸

對3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑,e-3-羰基)苯基)丙酸乙酯(140 mg，0.26 mmol)在THF(2 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰(24 mg，1.04 mmol)在水(1 mL)中的溶液。將所得混合物在60°C攪拌1小時，濃縮以除去THF，並用1 N鹽酸酸化至pH ~ 2。過濾收集沉澱物並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(130 mg, 93 %)，直接用於下一步驟。MS：507 m/z[M+H] ⁺。 H. 實施例 250.3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸

在室溫和氮氣下，對3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)苯基)丙酸(100 mg、0.19 mmol)於THF(1 mL)中的攪拌溶液加入甲基溴化鎂在THF中的溶液(3M、0.2 mL、0.6 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(10 mL X 5)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(15.2 mg，15%)。LC-MS停留時間1.14分鐘。MS：523 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.56 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H) ppm。

使用類似 實施例 250所述程序來製備下列實施例

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	251	3-(3-(1-(5-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.43-7.40 (m,2H),7.34-7.32 (m,1H),7.28 (d, J= 3.2Hz,1H),7.25-7.10 (m,4H),6.93 (s,1H),6.52 (d, J= 3.6Hz,1H),2.90 (t, J= 8.0Hz,2H),2.56 (t, J= 8.4Hz,2H),2.39 (s,3H),1.96 (s,3H) ppm.	1.17	519

實施例 252 3-(3-(1-(5-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 1 (252A)及 3-(3-(1-(5-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 2 (252B) 252A. 5-(3-(5-(1-(3-溴-2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯氧基)-4,6-二氟-1H-吲哚

將2-羥基-2-(3-碘苯基)乙醯肼換成2-(3-溴-2-氟-苯基)丙烷醯肼(2.40 g、90%純度、8.25 mmol)，使用 實施例 250步驟D所述反應程序來製備淡黃色固體的標題化合物(1.0 g, 44.2%)。MS：531、533 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯

將3-(3-溴苯基)四氫呋喃-3-羧酸換成5-(3-(5-(1-(3-溴-2-氟苯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯氧基)-4,6-二氟-1H-吲哚(600 mg、1.10 mmol)，使用中間體21-1B至21-1D所述二步驟反應程序來製備淺黃色固體的標題化合物(360 mg、57%)。MS：553 m/z[M+H] ⁺。 C. 鏡像異構物的手性分離

消旋3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(360 mg)藉由SFC使用(R,R)-WHELK-01 (20 x 250 mm、10 micron)管柱分離，其使用50%二氧化碳、50%甲醇(甲醇中的0.2%飽和氨)沖提，背壓為100 bar，流速為80 g/min，柱溫為35 ^oC。

峰1： 3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的純鏡像異構物1 (148 mg、100% ee)、MS：553 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm。

峰2：3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的純鏡像異構物2 (155 mg、100% ee)。MS：553 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 252A3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1

將3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)苯基)丙酸乙酯換成3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1，使用 實施例 250步驟G所述反應程序來製備為白色固體的標題化合物(120 mg，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 6.0 Hz, 3H) ppm. MS: 525 m/z[M+H] ⁺。 E. 實施例 252B3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2

將3-(3-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)苯基)丙酸乙基酯換成3-(3-(1-(5-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物2，使用 實施例 250步驟G所述反應程序來製備為白色固體的標題化合物(120 mg，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.03 (m, 6H), 6.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 6.0 Hz, 3H) ppm. MS: 525 m/z[M+H] ⁺。 實施例 253 及 254 7-(4-((5-(3-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 庚 -6- 炔酸 253及 7-(4-((5-(3-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 庚酸 254A. 5-(3-(乙氧基羰基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯

對5-羥基-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(5.1 g, 21.9 mmol)和(3-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(6.36 g, 32.8 mmol)在二氯甲烷(150 mL)中的攪拌溶液加入乙酸銅(II)(5.04 g, 27.8 mmol)、三乙胺(11.8 g, 116.5 mmol)和4 Å分子篩(6 gm)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時並通過矽藻土墊過濾。濾液用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。所得殘餘物被吸收到矽藻土，藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯的庚烷溶液)純化，得到為黏性油狀物的標題化合物。 B. 3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼

(此反應在3個20 mL微波反應瓶中進行，然後在微波反應器中加熱後合併進行後處理)。5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(7.3 g，19.87 mmol)和水合肼(6.24 mL，199 mmol)在甲醇(13 x 3 mL)中的溶液在135 ºC的微波反應器中加熱1小時。蒸發溶劑，殘餘物藉由藉由矽膠層析(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液，含有0.5%氨)，得到為無色油狀物的標題化合物(5 g，94%)，放置後固化得到白色固體。MS：268 m/z[M+H] ⁺。 C. 5-(3-(5-(4-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚

3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(1.9 g, 7.1 mmol)、2-(4-碘苯基)乙腈(4.32 g, 17.8 mmol)和碳酸鉀(1.28 g, 9.24 mmol)在正丁醇(16 mL)中的混合物在20 mL微波小瓶中在165 ºC下加熱1.5小時。蒸發溶劑，殘餘物藉由色譜分離(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(2.5 g，71%)。MS：493 m/z[M+H] ⁺。 D. 7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚-6-炔酸甲酯

將5-(3-(5-(4-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚(0.35 g、710 µmol)及庚-6-炔酸甲酯(149 mg、1.07 mmol)於DMF(0.5 mL)及三乙胺(1 mL、7.2 mmol)中的溶液脫氣5分鐘，然後加入雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (50 mg, 71 µmol)和碘化銅(I)(13 mg, 71 µmol)。將反應混合物在70°C加熱1小時，蒸發溶劑，藉由矽膠快速層析純化殘餘物(0-80%乙酸乙酯的庚烷溶液)兩次，得到為黃色固體的標題化合物(0.24 g，67%)。MS: 505[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.16 (m, 8H), 6.99 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 4H), 1.76 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H) ppm。 E. 實施例 253.7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚-6-炔酸

7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚-6-炔酸甲酯(30 mg，59 µmol)及氫氧化鉀(2.9 mg，120 µmol)在甲醇(1 mL)及水(0.5 mL)中的攪拌溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發甲醇並用1N HCl將殘餘物酸化至pH～2。過濾收集白色固體並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(28 mg，95%)。MS: 491 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.08 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.78-1/74 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H) ppm。 F. 7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚酸甲酯

對7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚-6-炔酸甲酯(0.2 g、396 µmol)在乙酸乙酯(15 mL)中的攪拌溶液加入Pd-C(168 mg，10%碳上)，將反應混合物在氫氣球下攪拌4小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，蒸發溶劑，殘餘物進行色譜分離(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(0.15 g，74%)。MS: 509 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J= 10.9, 2.6 Hz, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.98 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 4H) ppm。 G. 實施例 254.7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚酸

對7-(4-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚酸甲酯(80 mg、157 µmol)於甲醇(2 mL)及水(1 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(3.8 mg、157 µmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發甲醇，殘餘物用1N鹽酸酸化至pH～2。過濾收集白色固體並乾燥，得到標題化合物(70 mg，90%)。MS m/z: 495 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.42 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.31-7.11 (m, 6H), 7.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.25 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 4H) ppm。

使用類似 實施例 254所述程序來製備下列實施例

結構	實施例編號	名稱	¹H NMR	LCMS R _t (min)	MS m/z[M+H] ⁺
	255	6-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)己酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.61 (dd, J= 7.7,1.0Hz,1H),7.55-7.49 (m,1H),7.47-7.37 (m,2H),7.31-7.18 (m,3H),7.15-7.03 (m,4H),6.87 (dd, J= 8.7,2.3Hz,1H),6.42 (dd, J= 3.1,0.7Hz,1H),4.17 (s,2H),2.64-2.55 (m,2H),2.28-2.24 (m,2H),1.68-1.55 (m,4H),1.41-1.28 (m,2H) ppm.	1.30	481
	256	7-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)庚酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.61 (d, J= 7.8Hz,1H),7.55-7.49 (m,2H),7.44-7.40 (m,2H),7.31-7.18 (m,3H),7.14-7.01 (m,4H),6.87 (dd, J= 8.7,2.3Hz,1H),6.42 (dd, J= 3.1,0.7Hz,1H),4.16 (s,2H),2.63-2.54 (m,2H),2.24 (t, J= 7.4Hz,2H),1.59-1.54 (m,4H),1.36-1.30 (m,4H) ppm.	1.35	495
	257	5-(3-((5-(3-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)戊酸		0.91	468
	258	5-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)戊酸	(400 MHz,CD ₃OD) δ 7.65-7.57 (m,1H),7.55-7.49 (m,1H),7.43-7.37 (m,2H),7.31-7.18 (m,3H),7.16-7.01 (m,4H),6.87 (dd, J= 8.7,2.3Hz,1H),6.42 (dd, J= 3.1,0.8Hz,1H),4.16 (s,2H),2.61 (t, J= 7.1Hz,2H),2.29 (t, J= 6.9Hz,2H),1.67-1.57 (m,4H) ppm.	1.26	467

實施例 259 4-(3-((5-(3-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丁酸 259A. 5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚

3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯肼(1.9 g，7.11 mmol， 實施例 253，步驟B)、2-(3-碘苯基)乙腈(4.32 g，17.8 mmol)和碳酸鉀(1.18 g，8.53 mmol)在正丁醇(15 mL)中的混合物在165ºC下加熱1.5小時。蒸發溶劑，殘餘物藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(2.6 g，74%)。MS：493 m/z[M+H] ⁺。 B. 4-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丁酸甲酯

在室溫及在氮氣流下，對在密封的微波小瓶(2 mL)中的5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚(150 mg、304.68 µmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-雙苯基]-2-基)膦(125.08 mg、304.68 µmol)及乙酸鈀(II)(68.40 mg、304.68 µmol)的混合物加入(4-乙氧基-4-側氧基丁基)溴化鋅(II) (1.22 mL, 609.37 µmol)並攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用濃氫氧化銨溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。對所得殘餘物進行色譜處理(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(100 mg，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 3H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.41 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 4H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm。 C. 實施例 259.4-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丁酸

對4-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)丁酸乙酯(80 mg, 166 µmol)於甲醇(2 mL)及水(1 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(12 mg, 499 µmol)，將混合物攪拌過夜。蒸發甲醇，殘餘物用1N鹽酸酸化至pH～2。過濾收集白色沉澱物並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(64 mg，85%)。LC-MS：停留時間1.20分鐘。MS：453 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.86 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 3.1, 1.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.63 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H) ppm。 實施例 260 5-(3-(5-(3-(4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 丁基 ) 苯甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯氧基 )-1H- 吲哚 260A. 5-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)戊烷腈

在室溫和氮氣流下，對在密封微波小瓶(2 mL)中的5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚(200 mg、406 µmol、 實施例 259步驟A產物)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-雙苯基]-2-基)膦(10 mg、24 µmol)及乙酸鈀(II)(2.7 mg、12 µmol)的混合物加入(4-氰基丁基)溴化鋅(II) (1 mL, 528 µmol)，並在50 ºC下加熱30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，用濃氨水、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(100 mg，55%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.61 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.13-6.94 (m, 4H), 6.86 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H) ppm。 B. 實施例 260.5-(3-(5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚

將三乙胺鹽酸鹽(185 mg，1.34 mmol)和疊氮化鈉(87 mg，1.34 mmol)加入5-(3-((5-(3-((1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)戊烷腈(60 mg、134 µmol)於DMF(1.5 mL)中的溶液，將反應混合物在130 °C的微波反應器中加熱2小時。蒸發溶劑，殘餘物藉由矽膠柱層析純化(0-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到為白色固體的標題化合物(36 mg，55%)。LC-MS 停留時間1.19分鐘。MS： 491 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.62 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.29-6.94 (m, 7H), 6.86 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H) ppm。 實施例 261 2-((3-((5-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 乙酸 261A. 4,6-二氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚

對3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(中間體6-14、700 mg、2.59 mmol)於 n-BuOH(10 mL)中的溶液加入2-(3-碘苯基)乙醯肼(中間體25、2.86 g、10.4 mmol)及碳酸鉀(357 mg、5.18 mmol)。將所得混合物在160 ^oC Biotage微波合成儀中照射4小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用水(10 mL×2)、鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)純化，得到標題化合物(480 mg，35%)。MS: 529.0 m/z[M+H] ⁺。 B. 2-((3-((5-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯

將4,6-二氟-5-(3-(5-(3-碘苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-1H-吲哚(80 mg, 0.15 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(14 mg, 0.015 mmol)、Xantphos (9 mg, 0.015 mol)、二異丙基乙胺 (40 mg, 0.30 mmol)、無水二 (3 mL)和2-巰基乙酸乙酯(22 mg, 0.18 mmol)加入手套箱中的5 mL反應管，將管密封並在100 ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土墊過濾並用乙酸乙酯(20 mL x 3)沖洗。濾液用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析(石油醚中的50%-65%乙酸乙酯)純化，得到為黃色固體的標題化合物(65 mg，83%)。MS: 521 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.69 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.17 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm。 C. 實施例 261.2-((3-((5-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)硫基)乙酸

對2-((3-((5-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(65 mg、0.125 mmol)於1：1的THF及甲醇(2 mL)混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鉀於水中的溶液(1M、1 mL、1.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在25 ºC濃縮以除去THF和甲醇。將水溶液冷卻至0ºC並用鹽酸(1 M)酸化至pH約4。過濾收集固體，用水(3 mL)洗滌並乾燥，得到為淺黃色固體的標題化合物(25 mg，41%)。MS: 493 m/z[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 14.07 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 2H) ppm。 實施例 262 3-(3-((2-(3-((4-( 乙醯胺基甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 262A. 3-(3-(羥基(2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒 (2.1 g、7.47 mmol、中間體24-13)及3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(2.62 g、11.2 mmol、中間體26-2)於DMF(20 mL)中的混合物在75°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析(10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為淺黃色固體的標題化合物(845 mg，21%，2個步驟)。MS：496 m/z[M-H] ^-。 B. 3-(3-(2-(3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(羥基(2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲基酯(850 mg，1.71 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌溶液在室溫下加入二氧化錳(1.49 g，17.1 mmol) 將反應混合物在室溫下攪拌過夜，通過矽藻土墊過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(780 mg，粗製)，無需進一步純化即可用於下一步驟。MS：494 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(2-(3-((4-((羥基亞胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(400 mg、0.81 mmol)於乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入羥基胺鹽酸鹽(111 mg、1.62 mmol)及乙酸鈉(198 mg、2.42 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5小時，然後濃縮。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯(50 mL)中，用水(10 mL x 2)和鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由矽膠快速層析(二氯甲烷/甲醇，v/v，10/1)純化，得到標題化合物(322 mg，78%，來自2個步驟)。MS：509 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(2-(3-((4-(胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-((羥基亞胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(320 mg、0.63 mmol)於乙酸(5 mL)及乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入Raney Ni (150 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌過夜，通過矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(168 mg，粗製)，無需進一步純化即可使用。MS：495 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-(2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-(胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(168 mg、0.36 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入乙酸(26 mg，0.42 mmol)、HATU(203 mg，0.53 mmol)和二異丙基乙胺(137 mg，1.06 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(142 mg，粗製)，無需進一步純化即可使用。MS：537 m/z[M+H] ⁺。 F. 3-(3-((2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(142 mg、0.27 mmol)於甲醇(5 mL)中的攪拌溶液加入硼氫化鈉(30 mg，0.80 mmol)。將反應混合物在25 ºC攪拌3小時，用飽和氯化銨(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC純化，得到為白色固體的標題化合物(105 mg，24%)。MS：539 m/z[M+H] ⁺。 G. 實施例 262.3-(3-((2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(100 mg、0.32 mmol)於THF(3 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(31 mg、1.28 mmol)於水(1 mL)中的溶液。將反應混合物在60°C攪拌4小時，冷卻至室溫，用水(1 0mL)稀釋，用1N鹽酸酸化至pH～2並用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(35 mg，33%)。MS: 525 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.47-7.31 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.91 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H) ppm。 實施例 263 3-(3-((2-(3-((4-(( 三級丁基胺基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 263A. 3-(3-(2-(3-((4-((三級丁基胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(2-(3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲基酯(180 mg、0.13 mmol)及2-甲基丙-2-胺(11 mg、0.19 mmol)於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(1 mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時，然後加入氰基硼氫化鈉(24 mg，0.38 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用二氯甲烷(50 mL)稀釋，用鹽水(10 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(180 mg，粗製)。MS：551 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((2-(3-((4-((三級丁基胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(2-(3-((4-((三級丁基胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(180 mg、0.33 mmol)於甲醇(5 mL)中的攪拌溶液加入硼氫化鈉(25 mg，0.65 mmol)。將反應混合物在25ºC下攪拌3小時，用飽和氯化銨 (20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(180 mg，粗製)。MS：553 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 263.3-(3-((2-(3-((4-((三級丁基胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸。

對3-(3-((2-(3-((4-((三級丁基胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(180 mg、0.33 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(39 mg、4.63 mmol)於水(1.5 mL)中的溶液。將反應混合物在70°C攪拌5小時，冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，用1N鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(42 mg，21%，來自3步驟)。MS: 539 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.55-7.51 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm。 實施例 264 3-(3-(1-(2-(3-((4-( 乙醯胺基 甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 264A. 3-(3-(1-羥基-1-(2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲酯

3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(1.2 g、4.27 mmol、中間體24-13)及3-(3-(3-甲胺基-2-甲基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(1.59 g、6.41 mmol、中間體26)於DMF(20 mL)中的混合物在75°C下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取(50 ml x 4)。合併的有機萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(573 mg，23%)。MS：512 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(2-(3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(1-羥基-1-(2-(3-((4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(250 mg、0.61 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液在室溫下加入二氧化錳(531 mg，6.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(250 mg，粗製)，無需進一步純化即可使用。 C. 3-(3-(1-羥基-1-(2-(3-((4-((羥基亞胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(1-(2-(3-((4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(190 mg、0.76 mmol)於乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入羥基胺鹽酸鹽(105 mg，1.52 mmol)和乙酸鈉(187 mg，2.29 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌5小時並濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(50 mL)中，用水(10 mL x 2)和鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析 (二氯甲烷/甲醇，v/v，10/1)純化，得到標題化合物(173 mg，83%，來自2個步驟)。MS：525 m/z[M+H] ⁺。 D. 3-(3-(1-(2-(3-((4-(胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(1-羥基-1-(2-(3-((4-((羥基亞胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(140 mg、0.64 mmol)於乙酸(5 mL)及乙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入Raney Ni (100 mg)。將反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌過夜，通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮，得到為黃色固體的粗製標題化合物(73 mg)，無需進一步純化即可使用。 E. 實施例 264.3-(3-(1-(2-(3-((4-(乙醯胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(1-(2-(3-((4-(胺基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)苯基)丙酸甲酯(70 mg、0.36 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入乙酸(26 mg，0.42 mmol)、HATU(203 mg，0.53 mmol)和二異丙基乙胺(137 mg，1.06 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(53 mg，粗製)。MS: 553 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.45-7.33 (m, 8H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) ppm。 實施例 265 3-(3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 265A. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸甲酯(380 mg、1.2 mmol、中間體21)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入2-氟-5-((6-氟-4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(403 mg、1.2 mmol、中間體24-1)及和碳酸氫鈉(201 mg, 2.4 mmol)。將反應混合物在80℃加熱過夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(50 mL x 2)和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(0-40%％乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(391 mg，60%)。MS：518 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(羥基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(391 mg、0.57 mmol)於THF(30 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(1.3 g，15.0 mmol)。將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌24小時，通過矽藻土墊過濾並濃縮。所得粗產物藉由矽膠柱純化(0-80%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(230 mg，58%)。MS：516 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲胺基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(210 mg、0.4 mmol)於甲醇(10 mL)中的攪拌溶液加入三氟乙基胺(0.6 mL、2 M於THF中)。用3滴乙酸處理反應混合物並在室溫下攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(126 mg，2 mmol)並在室溫下再攪拌16小時。用水淬滅反應並用乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠柱(0-80%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(122 mg，50%)。MS：599 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 265.3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(122 mg、0.3 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(24 mg、0.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，冷卻至0 ^oC，用1M鹽酸酸化至pH～4，並用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(76.1 mg，64%)。MS: 585 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.43 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.95 (dt, J= 8.8, 3.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.18 (q, J= 10.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 實施例 266 3-(3-((2-(3-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 266A. 3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

對3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(900 mg、3.13 mmol、中間體24-2)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(731 mg、3.13 mmol、中間體26-2)。將所得混合物在70ºC下攪拌過夜，冷卻至室溫，用水(40 mL)淬滅並用乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠快速層析純化(50%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到標題化合物(600 mg，38%)。MS：504 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

對3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯 (324 mg、0.64 mmol ) 於THF(15 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(560 mg，6.44 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，過濾並將濾液濃縮，得到為淡黃色油狀物的標題化合物(314 mg，96%)，無需進一步純化即可使用。MS：502 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(甲基胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-(2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(150 mg、0.30 mmol)、THF中的甲基胺(1.5 mL、2.99 mmol、2 N於THF中)及甲醇(10 mL)中的四異丙醇鈦(850 mg、2.99 mmol)的混合物在密封管中在50ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0 ^oC，加入硼氫化鈉(35 mg，0.90 mmol)，在室溫下再攪拌2小時，用水(10 mL)淬滅並濃縮。所得殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(20 mL×2)和鹽水(20 mL×1)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得粗產物藉由製備型TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到為淡黃色固體的標題化合物(130 mg，83%)。MS：515 m/z[M-H] ^-。 D. 實施例 2663-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(甲基胺基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(甲基胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(130 mg、0.25 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(31 mg、1.26 mmol)於水(0.5 mL)中的溶液。將反應混合物在60℃攪拌3小時，用1N鹽酸將pH調節至～5，濃縮混合物。所得粗製產物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(45 mg，35%)。MS: 503 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.57 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.94 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H) ppm。 實施例 267 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 267A. 3-(3-((2-(3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(1.1 g、3.16 mmol、中間體24-3)及3-(3-(3-甲胺基環氧乙烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(814 mg、3.48 mmol、中間體26-2)於DMF(15 mL)中的混合物在70 ºC下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(20 mL×2)和鹽水(20 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，1/2/1)，得到為黃色固體的標題化合物(1.02 g，55%)。MS：564/566 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-((2-(3-((4-溴-6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(300 mg、0.91 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-1H-吡唑(459 mg、1.81 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(66 mg、0.09 mmol )及乙酸鉀(222 mg、2.26 mmol )於二 (8 mL)及水(0.5 mL)中的混合物在90 ºC下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(245 mg，49%)。MS：552 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 267.3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(70 mg、0.13 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(9 mg、0.38 mmol)於水(0.5 mL)中的溶液。將所得混合物在30°C攪拌3小時，用水(8 mL)稀釋，用1N鹽酸將pH調節至～4，用乙酸乙酯(40 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(21.8 mg，32%)。MS: 538 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 7H), 7.17 (br s, 1H), 6.83-6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.73 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.94-2.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 實施例 268 3-(3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 丙 -1- 醇 268

對3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸乙酯( 實施例 100步驟J的產物、500 mg、0.930 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌及冷卻(0ºC)溶液加入氫化鋁鋰(71 mg，1.86 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。然後小心地用十水合硫酸鈉淬滅混合物並過濾。濃縮濾液。藉由製備型HPLC(5%～95%的在水和乙腈中的0.05%碳酸銨)純化殘餘物，得到為白色固體的標題化合物(312 mg，65.4%)。MS: 496 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H)。 實施例 269 3-(3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 丙基二 氫磷酸鹽 269

在氬氣下對三氯磷氧(2.66 g, 17.4 mmol)和三甲胺(3.51 g, 34.7 mmol)在THF(80 mL)中的攪拌和冷卻(0 ºC)溶液滴加3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙-1-醇( 實施例 268,860 mg, 1.74 mmol)在THF(20 mL)中的溶液。將反應在0℃攪拌1小時。然後將混合物用5 mL水淬滅，再攪拌30分鐘並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(204 mg，20%)。MS: 576 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.47 (dd, J= 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (d, J =3.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H) ppm。 實施例 270 (4,6- 二氟 -5-(4- 氟 -3-(4-(2- 氟 -3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基 丙基 ) 苯甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 膦酸 270A. 3-(3-((2-(5-((1-(雙(苯甲基氧基)磷醯基)-4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸甲酯

對3-[3-[[2-[5-[(4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-苯基]-1H-咪唑-5-基]甲基]-2-氟-苯基]丙酸乙酯( 實施例 100步驟J的產物、250 mg、0.48 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌及冷卻(-78 ºC)的溶液滴加入在THF中的雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1 M、1.09 mL、1.1 mmol)。將反應在-78 ºC攪拌20分鐘。對該反應混合物滴加在THF(2 mL)中的二苯甲基磷氧氯(0.33 g，1.1 mmol)並在相同溫度下再攪拌1小時。將冷卻的反應混合物倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併的萃取物用水(3×10 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速色譜純化(0-80%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物(0.06 g，16%)。MS：784 m/z[M+H] ⁺。 B. (4,6-二氟-5-(4-氟-3-(4-(2-氟-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲基)-1H-咪唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-1-基)膦酸

對3-(3-((2-(5-((1-(雙(苯甲基氧基)磷醯基)-4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(60 mg)於甲醇(10 mL)中的溶液加入10%碳上鈀(20 mg)。將混合物用氮氣吹掃並在氫氣氣氛下在室溫下攪拌4小時。混合物通過矽藻土過濾，濾餅用甲醇(20 mL)沖洗。濃縮濾液。殘餘物用乙醚(5 mL)洗滌並真空乾燥，得到，為固體的標題化合物(31.7 mg，69%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.74 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.49 -7.06 (m, 7H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.3 Hz, 2H). MS: 604 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 270.3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1-膦醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸

對(4,6-二氟-5-(4-氟-3-(4-(2-氟-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲基)-1H-咪唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-1-基)膦酸(1.12 g、1.8 mmol)於四氫呋喃/水/甲醇(3：1：1、100 mL)中的溶液加入氫氧化鉀(0.76 g、18 mmol)。在室溫下攪拌2小時並用1N鹽酸酸化至pH～5。過濾收集沉澱。粗製產物用乙醚和甲醇再結晶，得到為白色固體的標題化合物(0.77 g，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.76 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.30-7.06 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H)。 實施例 271 3-(3-((2-(3-((6- 氟 -4-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 271A. 3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯

3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(羥基)甲基)苯基)丙酸甲酯(100 mg、0.18 mmol)及20%碳上Pd(OH) ₂(50 mg)的混合物於乙酸(1 mL)及THF(12 mL)的混合物中在氫氣氣氛下於室溫攪拌2天，然後通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由製備型TLC純化，得到為白色固體的標題化合物(25 mg，26%)。MS：536 m/z[M+H] ⁺。 B. 實施例 271.3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對3-(3-((2-(3-((6-氟-4-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(26 mg、0.048 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(6 mg、0.24 mmol)於水(0.5 mL)中的溶液。將反應混合物在30 °C攪拌8小時，用水(8 mL)稀釋，用1N鹽酸將pH調節至～4並用乙酸乙酯(40 mL×4)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(13 mg，51%)。MS: 522 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H) ppm。 實施例 272 3-(6-(1-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸 272A. 3-(6-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸乙酯

對手套箱中的反應管加入2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲脒(350 mg、0.71 mmol、 實施例 89步驟C)、3-(6-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯(220 mg、0.85 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(82 mg、0.07 mmol)、CuI (27 mg、0.14 mmol)、碳酸鉀(490 mg、3.55 mmol)及DMF(10 mL)。將混合物在60 ºC 攪拌過夜，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用鹽水(15 mL x 2)洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物藉由快速層析(0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色固體的標題化合物(130 mg，產率27%)。MS：671 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(6-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯

對3-(6-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(114 mg、0.17 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(296 mg，3.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過週末，過濾並用甲醇(10 mL x 2)沖洗。將濾液濃縮，得到為固體的粗製標題化合物(101 mg，87%)。MS：685 m/z[M+H] ⁺。 C.3-(6-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)吡啶-2-基)丙酸

使用 實施例 89步驟E所述條件，3-(6-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(101 mg)經氫氧化鋰水解和脫保護，得到為固體的標題化合物(40 mg，54%)。MS：503 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 272.3-(6-(1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙酸

在手套箱中，對3-(6-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-羰基)吡啶-2-基)丙酸(60 mg、0.12 mmol)於THF(6 mL)中的攪拌溶液加入甲基溴化鎂(3M的THF溶液)(200 uL，0.6mmol)。將混合物在室溫攪拌3小時，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10 mL x 2)和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為固體的標題化合物(18.9 mg，30%)。MS: 519 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 6.52 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm。 實施例 273 3-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 苯基 ) 丙酸 273A. 3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

使用 實施例 44的步驟A和B中所述條件製備為黃色糖漿的標題化合物(290 mg)，但是將2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒換成5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(604 mg、1.98 mmol)。MS：520 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯

在0 ºC在氮氣下，對3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(290 mg、0.56 mmol)於THF(15 mL)中的攪拌溶液加入氫化鈉60%在礦物油中(78 mg，1.95 mmol)。將混合物在0 ºC 攪拌1小時，加入2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(325 mg，1.95 mmol)，然後在室溫再攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水混合物中並用乙酸乙酯(45 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(45 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析(14-24%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為淡黃色漿狀物的標題化合物(270 mg，61%)。MS：780 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)苯基)丙酸甲酯

在0 ^oC對3-(3-(2-(5-((4,6-二氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-羰基)苯基)丙酸甲酯(100 mg、0.128 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入(三氟甲基)三甲基矽烷(183 mg、1.28 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，加入三級丁醇鉀(72 mg，0.64 mmol)，室溫攪拌過夜，倒入冰冷的飽和氯化銨溶液(20 mL)中，用乙酸乙酯(30 ml x 2)。將合併的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到為棕色糖漿的粗製標題化合物(118 mg，100%)。MS-ESI m/z ：922 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 2733-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)丙酸

對3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)苯基)丙酸甲酯(100 mg、0.108 mmol)於THF(10 mL)中的攪拌溶液加入四丁基氟化銨(1M，在THF中)(5 mL，5.0 mmol)。將反應混合物在80 ºC攪拌過夜，用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用鹽水(15 mL) 洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(5%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到棕色油狀物，藉由製備型HPLC進一步純化，得到為白色固體的標題化合物(4.2 mg，6%)。MS-ESI m/z:576 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.14 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.53 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 實施例 274 消旋 3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-4- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 274及 實施例 275 消旋 3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-4- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 275A. 3-(3-碘苯基)丙烯醛

將3-碘苯甲醛(2.6 g, 11.2 mmol)和2-(三苯基-15-亞膦烷)乙醛(3.5 g, 11.4 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物在90 ºC下攪拌過夜。將混合物濃縮，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(50 mL×2)和鹽水(50 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯，v/v，6/1)，得到為油狀物的標題化合物(2.2 g，76%)。MS：259 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-碘苯基)環氧乙烷-2-甲醛

對(Z)-3-(3-碘苯基)丙烯醛(2.2 g、8.53 mmol)於甲醇(40 mL)中的攪拌溶液滴加三級丁基過氧化物(1.9 mL, 10.2 mmol, 5.5 N在癸烷中)，然後在加入1N氫氧化鈉的整個過程中，pH值保持在8.0-8.5。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(50 mL×2)和鹽水(50 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為油狀物的標題化合物為(2 g，86%)。 C. (2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(3-碘苯基)甲醇

3-(3-碘苯基)環氧乙烷-2-甲醛(1 g、3.65 mmol)及2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(989 mg、3.28 mmol、中間體24-10)於DMF(25 mL)中的溶液在75°C下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(50 mL×4)和鹽水(50 mL×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(1.1 g，55%)。MS：558 m/z[M+H] ⁺。 D. (2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(3-碘苯基)甲酮

對(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(3-碘苯基)甲醇(2.2 g、3.95 mmol)於THF(30 mL)中的攪拌溶液加入二氧化錳(3.4 g，39.5 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜並過濾。將濾液濃縮，所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淺黃色固體的標題化合物(1.7 g，69%)。MS：556 m/z[M+H] ⁺。 E. 1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(3-碘苯基)丁-3-烯-1-醇

在室溫下，對(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)(3-碘苯基)甲酮(1.2 g、2.16 mmol)於THF(20 mL)中的攪拌溶液加入烯丙基溴化鎂(1N在乙醚中，21.6 mL，21.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用水(50 ml)和鹽水(50 ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(1.2 g，93%)。MS：598 m/z[M+H] ⁺。 F. 4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-4-(3-碘苯基)丁烷-1,2,4-三醇

在室溫下，對1-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(3-碘苯基)丁-3-烯-1-醇(2.4 g、3.85 mmol)於THF(35 mL)及異丙醇(5 mL)中的攪拌溶液加入4-甲基啉 N -氧化物(900 mg, 7.71 mmol)和四氧化鋨(10 滴，1%的水溶液)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，加入飽和亞硫酸鈉(30 mL)，再攪拌0.5小時並用乙酸乙酯(80 mL×2)萃取。合併的有機萃取物用水(50 ml)、鹽水(50 ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為淡黃色固體的標題化合物(2.1 g，86%)。MS：632 m/z[M+H] ⁺。 G. 5-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5-(3-碘苯基)四氫呋喃-3-醇

對4-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-4-(3-碘苯基)丁烷-1,2,4-三醇(1.1 g、1.74 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中的攪拌溶液加入對甲苯磺酸(60 mg，0.35 mmol)。將反應混合物在50 ºC下攪拌過夜，用水(40 mL)稀釋並用乙酸乙酯(70 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水(50 ml)和鹽水(50 ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，v/v，2/1/1)，得到為淡黃色固體的標題化合物(640 mg，60%)。MS：614 m/z[M+H] ⁺。 H. 消旋(E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(異構物1)及消旋(E)-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(異構物2) (任意分配的相對立體化學)

5-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-5-(3-碘苯基)四氫呋喃-3-醇(620 mg、1.01 mmol)、丙烯酸乙酯(303 mg、3.03 mmol)、乙酸鈀(II)(23 mg、0.10 mmol)、P(o-Tol) ₃(92 mg、0.30 mmol)及三乙胺(306 mg、3.03 mmol)於DMF(15 mL)中的溶液在微波反應器中在110 ºC 下加熱0.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(50 ml×4)和鹽水(50 ml×2)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%甲醇的二氯甲烷溶液)，然後進行製備型HPLC，得到消旋(E)-3-(3-((2r、4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯 (32 mg、異構物1)及消旋(E)-3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(78 mg、異構物2)，呈順式和反式外消旋異構體(羥基相對於咪唑環，任意分配的相對立體化學)，均為白色固體。總產率：19%。MS：586 m/z[M+H] ⁺。 I. 消旋3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙酸乙酯

對消旋(E)-3-(3-((2r、4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(異構物1) (47 mg、0.08 mmol)於THF(7 mL)中的攪拌溶液加入10% Pd/C (30 mg)，混合物在室溫和氫氣下攪拌5小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到為淡黃色固體的標題化合物(40 mg，85%，異構體1)。MS：588 m/z[M+H] ⁺。 J. 實施例 274. 消旋3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙酸

對消旋3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙酸乙酯(40 mg、0.07 mmol、異構物1)於THF(5 mL)中的攪拌溶液加入在水(0.5 mL)中的氫氧化鉀(11 mg、0.42 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，用水(10 mL)稀釋，用1N鹽酸酸化至pH～4並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(10.5 mg，27%，異構體1)。MS: 560 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (dd, J= 4.4, 13.6 Hz, 1H) ppm。 K. 實施例 275. 消旋3-(3-((2r,4r)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙酸

使用上述 實施例 274的步驟I和J中所述的條件，但將消旋(E)-3-(3-((2r,4s)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(異構物1)換成消旋(E)-3-(3-((2r、4r)-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-4-羥基四氫呋喃-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(異構物2，任意分配的相對立體化學)，得到為白色固體的標題化合物(16 mg)。MS: 560 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 3.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 4.2, 13.6 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H) ppm。 實施例 276 3-(3-(1,1- 二氟 -2-(2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 276A. 5-(3-(5-(1,1-二氟-2-(3-碘苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚

將3-(3-(3-溴-2-側氧基丙基)苯基)丙酸甲酯(中間體21)換成1-溴-4,4-二氟-3-(3-碘苯基)-3-甲基丁-2-酮(332 mg、0.83 mmol、中間體38)，使用 實施例 22的步驟A所述的反應程序製備為固體的標題化合物(244 mg，51%)。MS：638 m/z[M+H] ⁺。 B. 5-(3-(5-(1,1-二氟-2-(3-碘苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚

將3-(3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸甲酯換成5-(3-(5-(1,1-二氟-2-(3-碘苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲硫基)-1H-吲哚(244 mg、0.06 mmol)，使用 實施例 22 的步驟B所述程序製備為固體的標題化合物(120 mg、47%)。MS：670 m/z[M+H] ⁺。 C. 實施例 2763-(3-(1,1-二氟-2-(2-(2-氟-5-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯基)丙酸

將(2-(3-((6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)噻唑-4-基)(3-碘苯基)甲酮換成5-(3-(5-(1,1-二氟-2-(3-碘苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟苯氧基)-6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-吲哚(120 mg、0.18 mmol)，使用 實施例 37所述的兩步驟反應順序(步驟C和D)製備固體的標題化合物(18 mg，15%，來自兩步驟)。MS: 616 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.66-7.51 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 7H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.53-6.25 (t, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.89-2.85 (t, 2H), 2.51-2.47 (t, 2H), 1.79 (s, 3H) ppm。 實施例 277 3-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2,2- 二 甲基丙基 ) 苯基 ) 丙酸 277A. 1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-碘苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇

將2-氟-5-((6-氟-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(中間體24-10)換成5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9)以及將烯丙基溴化鎂換成三級丁基氯化鎂，使用 實施例 274和 實施例 275所述的三步驟反應順序(步驟C至E)製備為白色固體的標題化合物(570 mg, 6%)。MS-ESI m/z ：618 m/z[M+H] ⁺。 B. (E)-3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基-2,2-二甲基丙基)苯基)丙烯酸甲酯

將3-碘苯基乙酸換成1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-碘苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇，使用中間體21A所述的Heck偶合反應程序製備為黃色固體的標題化合物。MS-ESI m/z：576 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基丙基)苯基)丙酸甲酯

對(E)-3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-羥基-2,2-二甲基丙基)苯基)丙烯酸甲酯(230 mg、0.45 mmol)於乙酸(6 mL)中的攪拌溶液加入Pd/C(10%在碳上)(200 mg)及甲酸銨(712 mg，11.3mmol)。將混合物用氮氣脫氣並在110 ºC下攪拌2小時。過濾混合物。蒸發並藉由製備型TLC(石油醚中的50%乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的標題化合物(160 mg，71%)。MS-ESI m/z：562 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 2773-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基丙基)苯基)丙酸

3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基丙基)苯基)丙酸甲酯(160 mg、0.29 mmol)及氫氧化鉀(68 mg、2.9 mmol)於THF(6 mL)及水(3 mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。減壓除去大部分THF並用3M鹽酸將殘餘物酸化至pH至～5。過濾收集沉澱物並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(148.4 mg，95%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1 H), 7.33-7.22 (m, 5 H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.57 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.01 (s, 9H) ppm. MS-ESI m/z:548 m/z[M+H] ⁺。

實施例 278 3-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 1 (278A)及 3-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸的 鏡像異構物 2 (278B) 278A. 5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟-N-甲基苯甲脒

在0 ºC及氬氣下，對甲胺鹽酸鹽(0.469 g、6.94 mmol)於甲苯(10 mL)中的攪拌溶液加入三甲基鋁(6.94 mL、6.94 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，加入5-[(4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟苯甲腈(100 mg，0.347 mmol，實施例100步驟H的產物)並在 120 ºC下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得粗製產物藉由矽膠快速層析純化(6%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物(70 mg，63%)。MS：320 m/z[M+H] ⁺。 B. 3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯

在氮氣下，對3-(3-(4-溴-3-側氧基丁-2-基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(280 mg、0.811 mmol中間體21-9)於DMF(10 mL)中的攪拌溶液加入5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟-N-甲基苯甲脒(259 mg、0.811 mmol)及碳酸氫鈉(136 mg、1.62 mmol)。混合物在75 ºC下攪拌過夜，冷卻至室溫，加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(40 mL x 3) 萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(150 mg，33%)。MS：566 m/z[M+H] ⁺。 C. 手性分離

藉由SFC分離消旋3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(150 mg、0.265 mmol)，其使用(S,S)WHELK column (20 x 250 mm、10 micron)，用40%二氧化碳和60%甲醇沖提(0.2%氨在甲醇中飽和)，背壓100 par，流速80 g/min，柱溫35 ºC。

峰1：3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的純鏡像異構物1，呈白色固體 (51 mg、34%)。

峰2：3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的純鏡像異構物2，呈白色固體(48 mg、32%)。 D. 實施例 278A.3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物1

對3-(3-(1-(2-(5-((4、6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1(51 mg、0.09 mmol)於甲醇(1 mL)、THF(2 mL)及水(1 mL)的混合物中的攪拌溶液加入氫氧化鉀(18.9 mg、0.45 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，加入水(10 mL)並減壓除去THF。將殘餘物溶解在水(1 mL)中，並用鹽酸(1N)將pH調節至～4。過濾收集沉澱，得到為黃色固體的標題化合物(41.7 mg，86%)。MS：538 m/z[M+H] ⁺。LC-MS 停留時間：0.96 min。 E. 實施例 278B.3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸的鏡像異構物2

將3-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的鏡像異構物1換成鏡像異構物2，使用以上 實施例 278A合成所述水解反應程序來製備為黃色固體的標題化合物(39.4 mg、86%)。MS: 538 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.42 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 7.1 Hz, 3H) ppm. LC-MS停留時間：0.96 min。 實施例 279 3-(2- 氟 -3-((2-(2- 氟 -5-((6- 氟 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙酸 279A. 2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈

5-((4-(溴甲基)-6-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(0.502 g、1.0 mmol、中間體42)及甲亞磺酸、DMF(5 mL)中的鈉鹽(0.51 g、5.0 mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(10 mL)淬滅並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速層析(15-25%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.4 g，80%)。MS：525 m/z[M+Na] ⁺。 B. 2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒

將5-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-2-氟苯甲腈換成2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲腈(0.4 g、0.8 mmol)，使用中間體 43所述程序來製備標題化合物。MS：520 m/z[M+H] ⁺。 C. 3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯

將5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒換成2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲脒(0.4 g、0.8 mmol)，使用 實施例 100步驟J所述程序來製備標題化合物。MS：752 m/z[M+H] ⁺。 D. 實施例 279.3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸

對 3-(2-氟-3-((2-(2-氟-5-((6-氟-4-((甲基磺醯基)甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(100 mg、0.14 mmol)於THF(3 mL)中的攪拌溶液加入在水(1 mL)中的氫氧化鉀(30 mg、0.7 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然後用水(10 mL)稀釋。用1N鹽酸將混合物的pH調節至～6並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(36.5 mg，47%)。MS: 584 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.46 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.04-2.87 (m, 5H), 2.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。 實施例 280 3-(3-((2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 丙酸 280A. (5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)甲胺

對5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(10 g、347 mmol)於THF(200 mL)中的攪拌溶液加入飽和氫氧化銨水溶液(20 mL)及Raney Nickel (10 g)。將混合物在氫氣球下在室溫下攪拌過夜並通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，殘餘物藉由矽膠快速層析純化(10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到為黃色固體的標題化合物。MS：293 m/z[M+H] ⁺。 B. 4-(3-溴-2-氟苯基)-3-側氧基丁酸甲酯

對3-乙氧基-3-側氧基-丙酸鉀(15.3 g、90.1 mmol)於乙腈(200 mL)中的攪拌溶液加入二氯化鎂單水合物(10.2 g、107 mmol)及N,N-二乙基乙胺(13.9 g、137 mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時(溶液A)。在室溫下對2-(3-溴-2-氟-苯基)乙酸(10 g、43 mmol)於乙腈(100 mL)中的另一溶液加入羰基二咪唑(7.65 g、47.2 mmol)，攪拌混合物1.5小時。將上述溶液A加入該混合物中，攪拌30分鐘，然後加熱至80 ºC保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽酸(2N，160 mL)酸化並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化(0-15%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為液體的標題化合物(10 g，81%)。MS：288、290 m/z[M+H] ⁺。 C. 4-(3-溴-2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)-3-側氧基丁酸甲酯

在0 ºC下，對4-(3-溴-2-氟-苯基)-3-側氧基-丁酸甲酯(10 g、33.2 mmol)於乙酸(120 mL)中的攪拌溶液加入在水(60 mL)中的亞硝酸鈉(2.41 g、34.9 mmol)。將混合物攪拌3小時並用乙酸乙酯(100 mL x 4)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化(0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到為黃色油狀物的標題化合物(7.7 g，68%)。 D. 5-(3-溴-2-氟苯甲基)-2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

使4-(3-溴-2-氟-苯基)-2-羥基亞胺基-3-側氧基-丁酸甲酯(4.35 g、13.0 mmol)及[5-[(4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-苯基]甲胺(3.96 g、13.0 mmol)於乙腈(170 mL)中的溶液回流過夜，然後濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析(0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到為黃色油狀物的標題化合物(2.7 g，31%)。MS：574、576 m/z[M+H] ⁺。 E. 3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸

將(5-(3-(4-(3-碘苯甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-1H-吲哚-4-基)甲醇換成5-(3-溴-2-氟苯甲基)-2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯，使用所述 實施例 99(步驟D、E、F)的三步驟反應程序來製備為黃色固體的標題化合物。MS：568 m/z[M+H] ⁺。 F. 實施例 280.3-(3-((2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氟苯基)丙酸

在0 ^ºC下，對3-[3-[[2-[5-[(4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-苯基]-4-甲氧基羰基-1H-咪唑-5-yl]甲基]-2-氟-苯基]丙酸(400 mg、0.53 mmol)於THF(5 mL)中的攪拌溶液滴加甲基溴化鎂(5 mL、15 mmol、3 M於二乙醚中)。將反應混合物在0 ^ºC攪拌4小時，用水(20 mL) 淬滅，用1N鹽酸將pH調節至～4，並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.2 mg，2.65%)。MS: 568 m/z[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.74 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.84 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H) ppm。 實施例 282A 及 282B (R) 及 (S) 的 2-(3-(1-(2-(5-((4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 -2,2,2-d3)-2- 氟苯基 ) 乙酸 A. (R)及(S)的2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯

在室溫下，對5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯甲脒(中間體24-9、546 mg、1.79 mmol)及碳酸氫鈉(231 mg、2.75 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中的攪拌溶液滴加(S)-2-(3-(4-溴-3-側氧基丁-2-基-1,1,1-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯(中間體53、460 mg、1.05 mmol)。將混合物在75℃攪拌2小時，冷卻至室溫，並用水(20 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取溶液。合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過自動快速層析(40 g矽膠管柱，用石油醚中的50%乙酸乙酯沖提)純化殘餘物，得到淺黃色油狀的標題化合物(190 mg，27%)。MS (ESI)：280 m/z[M+H] ⁺。手性HPLC純度：1.60分鐘時為16%(R鏡像異構物)；2.88分鐘時為60%(S 鏡像異構物)，有雜質。(手性SFC管柱條件：S,S-WHELK-O1；4.6 x 250 mm，5 µM；流動相：二氧化碳/甲醇(0.2% 7M 氨的甲醇溶液)= 65：35；柱溫：40 °C；背壓：120 bar；流速：4.0 mL/分鐘)。此淡黃色油狀物在以下條件下進行進一步的SFC純化：儀器：SFC-150 (Waters)；管柱：WHELK 20 x 250 mm，10 µm；柱溫：35℃；流動相：二氧化碳/甲醇(0.2% 7M氨的甲醇溶液)= 55/45；流速：100 g/min；背壓：100 bar；檢測波長：214 nm；循環時間：4.5分鐘；樣本溶液：190 mg溶於20 mL甲醇中；進樣量：1 mL。第一沖提液為(R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯(25 mg、16%、白色固體)。第二沖提液為(S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯 (90 mg、56%、白色固體)。 B. ( R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸

對(R)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯(25 mg、0.044 mmol)於四氫呋喃/水/甲醇(0.3 mL/0.1 mL/0.1 mL)中的攪拌溶液加入氫氧化鋰單水合物(3.9 mg、0.0925 mmol)。將反應在室溫攪拌2小時，用水(4 mL)稀釋，並用1M鹽酸酸化至pH～4。溶液用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(8.7mg，39%)。MS (ESI)：513 m/z[M+H] ⁺：停留時間：1.52分鐘；純度：＞99% (214 nm)。(LC-MS方法：流動相：A：水(0.1%甲酸)，B：乙腈(0.1%甲酸)；梯度：10% B在1.3分鐘內增加到90% B；90% B持續1.5分鐘，在0.01分鐘內回到5% B；流速：2 mL/分鐘；管柱：Sunfire C18 , 4.6 * 50 mm, 3.5 µm)。手性HPLC純度：98.4% (96.8% ee)；停留時間：2.89分鐘；(手性 SFC 條件：(R,R)-WHELK-O1，4.6 x 100 mm，3.5 µm；流動相：二氧化碳/甲醇(0.2% 7M 氨的甲醇溶液)= 70:30；進樣體積：5 µL；操作時間：6分鐘；流速：3.0 mL/分鐘；背壓：2000 psi；柱溫：40 °C)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.64 (s, 2H) ppm。 C. ( S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸

使用與步驟B所述相同條件，將(S)-2-(3-(1-(2-(5-((4,6-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)乙基-2,2,2-d3)-2-氟苯基)乙酸乙酯(90 mg、0.158 mmol)水解為白色固體的標題化合物(34 mg、42%)。MS (ESI)：513 m/z[M+H] ⁺：停留時間：1.52分鐘；純度：＞99% (214 nm) (LC-MS方法：流動相：A：水(0.1%甲酸)，B：乙腈(0.1%甲酸)；梯度：10% B在1.3分鐘內增加到90% B；90% B 持續1.5分鐘，在0.01分鐘內回到5%B；流速：2 mL/分鐘；管柱：Sunfire C18 , 4.6 * 50 mm, 3.5 µm)。手性HPLC純度：98.4% (96.8% ee)；停留時間：2.89分鐘；(手性SFC條件：(R,R)-WHELK-O1，4.6 x 100 mm，3.5 µm；流動相：二氧化碳/甲醇(0.2% 7M氨的甲醇溶液)= 70:30；進樣體積：5 µL；操作時間：6分鐘；流速：3.0 mL/分鐘；背壓：2000 psi；柱溫：40 °C)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 7H), 6.53 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.64 (s, 2H) ppm。 生物分析 實施例 283 ：使用差分靜態光散射 (DSLS) 的聚集分析

使用先前所述的方法(A. Schmidt, J.L. Mendoza, P. J. Thomas (2011) Biochemical and Biophysical Approaches to Probe CFTR Structure (365-376) M.D. Amaral, K. Kunzelmann (eds.), Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology 741, Springer Science+Business Media)製備純化的重組NBD1。使用 Harbinger Stargazer-384 儀器(Epiphyte Three, Toronto, Canada)，藉由差分靜態光散射(DSLS)評估測試化合物對NBD1熱穩定性的影響。將測試化合物在100% DMSO中溶解並稀釋至所需濃度。使用Echo 555聲學液體處理器(Labcyte Inc., San Jose, CA)將化合物或DMSO對照組(100nL)壓印至385孔低容量光學板(Corning Inc., Corning, NY)的孔中。

NBD1蛋白質在含有1%甘油的S200緩衝液(50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、5 mM MgCl2、2 mM ATP、2 mM DTT、pH7.6)中稀釋至0.2 mg/ml。使用epMotion機器人液體處理器(Eppendorf North America, Hauppauge, NY)將10 uL蛋白質溶液等分到含有測試化合物的384孔板，並將10 uL礦物油覆蓋在蛋白質溶液上。放入Stargazer儀器後，將板以每分鐘1°C的速度加熱至70°C。25°C到70°C以每0.5°C捕獲圖像。實驗結束時，儀器軟體自動整合圖像文件和分析數據。對各個孔產生線性回歸曲線，表示光散射隨時間之增加。基於曲線的轉折點計算聚集溫度(Tagg)。為了更好地比較實驗中的數據，計算DMSO對照孔的平均Tagg，並從含有化合物的孔的值中減去，獲得「ΔTagg」值。這些ΔTagg值反映化合物的穩定效能。數據如下表5所示。表 5

實施例編號	DSLS NBD1/3D 人類穩定性 delta-T (°C) @ 100 (µM)	實施例編號	DSLS NBD1/3D 人類穩定性 delta-T (°C) @ 100 (µM)
1	B	26	A
2	B	27	B
3	C	28	A
4	B	29	B
5	B	30	B
6	C	31	B
7	C	32	B
8	C	33	B
9	B	34	B
10	B	35	B
11	B	36	B
12	C	37	B
13	B	38	B
14	B	39	D
15	B	40	A
16	B	41A	C
17	C	41B	A
18	C	42	B
19	C	43A	A
20	C	43B	C
21	C	44	A
22	A	45	A
23A	C	46	A
23B	A	47	A
24	B	48	A
25	C	49	A

50	B	81	B
51	A	82	B
52	B	83A	B
53	B	83B	B
54	B	84	A
55	B	85	B
56	B	86	C
57	B	87	B
58	B	88	B
59	B	89	B
60	B	90	B
61	B	91	B
62	B	92	B
63	B	93	B
64A	B	94	B
64B	B	95	B
65	B	96	B
66	B	97	B
67A	B	98	B
67B	B	99	B
68	A	100	B
69	A	101	C
70	A	102	B
71	A	103	B
72	A	104	B
73	A	105	B
74	A	106	B
75	A	107	B
76	A	108	B
77	B	109	B
78	A	110	B
79	B	111	B
80	A	112	B
113	B	136D	B
114	B	137A	B
115	B	137B	B
116	B	137C	C
117	B	137D	A
118	B	138A	C
119	B	138B	C
120	B	138C	C
121	B	138D	C
122	B	139E	B
123	B	139F	A
124	B	139G	C
125	A	139H	C
126	A	140	B
127	C	141	C
128A	B	142	A
128B	A	143	B
129A	A	144	B
129B	C	145	B
130A	C	146	B
130B	A	147	B
131A	A	148	A
131B	B	149	B
132A	C	150	A
132B	A	151	B
133A	C	152	B
133B	A	153	A
134A	B	154	A
134B	A	155	A
135A	A	156	B
135B	C	157	B
136A	B	158	B
136B	A	159	B
136C	A	160	B
161	B	195	B
162	B	196	B
163	B	197	B
164	B	198	A
165	B	199	A
166	C	200	A
167	A	201	B
168	B	202	A
169	B	203	A
170	B	204	B
171	A	205	B
172	A	206	B
173	B	281	B
174	B	207	B
175	B	208	C
176	B	209	B
177	A	210	B
178	B	211	B
179	B	212	B
180	A	213	B
181	B	214	C
182	B	215A	B
183	B	215B	B
184	B	216A	B
185	A	216B	A
186	B	217	B
187	A	218	B
188	B	219	C
189	B	220	B
190	B	221	C
191	B	222	B
192	B	223	B
193	B	224	B
194	B	225	B
226	B	254	C
227	A	255	C
228	A	256	C
229	A	257	C
230	A	258	C
231	A	259	B
232	B	260	C
233	B	261	C
234	B	262	A
235	B	263	A
236	B	264	A
237	B	265	B
238	B	266	A
239	C	267	B
240	B	268	C
241	B	269	C
242	B	270	C
243	B	271	B
244	C	272	B
245	C	273	B
246	B	274	A
247	B	275	B
248	C	276	A
249	C	277	B
250	B	278A	C
251	B	278B	B
252A	B	279	A
252B	C	280	B
253	C

A： T≥10 °C；B： 5-10 °C；C： ≤ 5 °C；D：未確定的 實施例 284 ： 相較於 DMSO @ 10 µM 的 TECC24 AUC 倍數

使用TECC24記錄分析測量測試劑對CFTR介導的跨上皮氯化物運送的影響。將測試劑溶解在DMSO中。將溶解的測試劑與含有DMEM/F12、Ultroser G(2%；Crescent Chemical，目錄號 #67042)、Hyclone Fetal Clone II(2%；GE Healthcare，目錄號# SH30066.02)、牛腦萃取物(0.25 %；Lonza，目錄號 #CC-4098)、胰島素(2.5 μg/mL)、IL-13 (10 ng/mL)、氫化可的松(20 nM)、轉鐵蛋白(2.5 μg/mL)、三碘甲狀腺素(triiodothyronine)(500 nM)、乙醇胺(250 nM)、腎上腺素(1.5 μM)、磷酸乙醇胺(250 nM)和視黃酸(10 nM)的培養基混合。使來自ΔF508同型合子CF供體(CF-HBE細胞；來自北卡羅來納大學囊腫纖維化組織採購中心)的原代人支氣管上皮細胞(其在Transwell HTS 24孔細胞培養插件(Costar，目錄號#3378)上生長)暴露至溶解在培養基中的測試劑或對照物。CF-HBE細胞在36.5°C下培養48小時，然後在存在或不存在測試劑、陽性對照物或載體(DMSO)的情況下進行TECC24記錄。

培養後，將含有經測試劑或對照物處理的CF-HBE細胞的跨槽孔(transwell)細胞培養插入物裝載到TECC24裝置(TECC v7或MTECC v2；EP Design)上，以使用每孔4個AgCl電極記錄跨上皮電壓(VT)和電阻(TEER)，該等電極以電流鉗模式配置。頂端和底側浴液皆含有(以mM計)140 NaCl、5 KCl、2 CaCl ₂、1 MgCl ₂、10 Hepes和10葡萄糖(用NaOH調節至pH 7.4)。為了抑制基礎Na ⁺吸收，將ENaC抑制劑苯紮米(benzamil)(10 μM)添加到浴液中。然後，將腺苷酸環化酶激活劑毛喉素(10 μM)添加到浴中以激活CFTR。藉由在實驗結束時對浴中添加CFTR抑制劑-172 (20 μM)來停止毛喉素刺激的Cl-運送，以確認特異性。VT和TEER記錄是使用TECC或MTECC軟體(EP Design)以例行間隔數位收集。將VT和TEER轉化為等效的經皮Cl-電流(IEQ)，並使用Excel (Microsoft)生成毛喉素和CFTR抑制劑-172添加之間的IEQ時間過程的曲線下面積(AUC)。功效表示為測試劑AUC除以載體AUC的比率。基於AUC的EC50是使用Prism軟體(Graphpad)中的非線性回歸對數(激動劑) vs.回應函數生成的，HillSlope固定為1。

如果測試劑相對於CF-HBE細胞中的載體增加毛喉素刺激的 IEQ的AUC，並且這種增加被CFTR抑制劑-172抑制，則測試劑被認為是CFTR校正劑。數據如下表6所示。表 6

實施例編號	TECC24 @ 10 uM over DMSO	實施例編號	TECC24 @ 10 uM over DMSO
266	C	75	A
118	B	74	A
86	C	67B	C
140	C	277	A
77	C	119	C
272	B	121	A
273	C	128B	A
40	A	129A	A
194	C	252A	A
97	C	124	B
123	B	280	A
205	B	278B	A
274	C	43A	A
77	A	130B	A
159	B	270	C
52	B	180	A
206	C	279	A
167	C	131A	A
171	C	41B	A
276	C	132B	A
169	C	23B	A
45	B	125	A
155	A	133B	C
170	C	84	B
64A	B	126	B
64B	A	134B	A
80	C	136C	A
135A	C	137D	A
139F	B

ND = 未確定的；「A」指的是AUC @10 uM ＞=12；「B」指的是 AUC @10 uM在4-12之間；「C」指的是AUC @10 uM ＜= 4。以引用方式併入

本文提及的所有公開物和專利都以引用方式全文併入本文，就好像各個單獨的公開物或專利被具體地和單獨地指示以引用方式併入。在產生衝突的情況下，以本申請案(包括本文中的任何定義)為準。等效物

儘管已經討論本發明的特定具體實例，但上述說明書是說明性而非限制性。在閱讀本說明書和以下的申請專利範圍後，本領域技術人員會清楚本發明的許多變化。本發明的全部範圍應藉由參考申請專利範圍及其等效物的全部範圍和說明書以及這些變化來確認。

無

[圖1]顯示可作為另外的治療劑的式AA化合物。

[圖2]顯示可作為另外的治療劑的式BB化合物。

[圖3]顯示可作為另外的治療劑的式CC化合物。

Claims

一種式I化合物， I 其中 A選自、及； B為O或C=O； M為CR ¹³或N； Q為CR ¹或N； T為CR ²或N； V為CR ³或N； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a或N； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c或N； E為CR ⁷或N； G為CR ⁸或N； U為N或C； W為N、NR ^a、O或S； X為N或C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基； R ¹選自H、D、鹵基、CN、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、醯胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺亞胺醯基(sulfonimidolyl)、磷醯基、磺醯胺基、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物； R ²選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ³選自H、鹵基、CN、及烷基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ⁵選自H、鹵基、CN、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、羧基、及醯胺基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、芳基、及雜芳基；或 R ⁶及R ⁷一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、或雜環基；或 R ⁹及R ¹⁰一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ¹²為H、氘或羧基； R ¹³為H、氘、鹵基或硫烷基； R ¹⁴為H、磺醯基、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：氘、鹵基、CN、硝基、羥基、烷基、胺基、醯胺基、側氧基、硼酸基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、醯氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦醯基、磷酸基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、脲基、甲脒基、羥基甲脒基、亞胺基磺醯基(iminosulfanoyl)、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H；及假使當E為CR ⁷，G為CR ⁸，且R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中之一個為未經取代的烷基、鹵基、或鹵基烷基時，則R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹所連接的環經二取代。
如請求項1之化合物，其中A選自、、、、及。
如請求項1或2之化合物，其中 W為NH； X為C； Y選自CH、C-Me、及C-CMe ₂OH；及 Z為N。
如請求項1或2之化合物，其中 W為NH； X為C； Y為N；及 Z為N。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為N； Y為CH；及 Z為CH。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為C； Y為CH；及 Z為S。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為C； Y為CH；及 Z為S。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為C； Y為CH；及 Z為CH或C-Me。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為N； Y為CH；及 Z為CH。
如請求項1或2之化合物，其中 W為N； X為N； Y為CH；及 Z為NH。
如請求項1或2之化合物，其中 U為N； W為N； X為C； Y為CH；及 Z為CH。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中 A 為， M為CH或C-氘； Q為CR ¹； T為CR ²； V為CR ³； R ¹選自H、鹵基、烷基、醯胺基、膦基、磺醯基及磺醯胺； R ²為H或鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為H或鹵基；及 R ¹⁴為H或磷酸基。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為甲基； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為甲基； R ²為F； R ³為F；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為CH ₂CHF ₂； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為CH ₂CF ₃； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為F； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為F； R ²為F； R ³為F；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為F； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為H。
如請求項19之化合物，其中R ^4a為氘。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為H； R ²為H； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-PO(Me) ₂； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-PO(Me) ₂； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為H。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-SO ₂Me； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-SO ₂Me； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為H。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-SO ₂Me； R ²為F； R ³為F；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-SONHMe； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為H； R ²為H； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CONHMe； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CH ₂SONHMe； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CH ₂SO ₂Me； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CH ₂CH ₂SO ₂Me； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CH ₂CH ₂POMe ₂； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為-CH ₂POMe ₂； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中 R ¹為； R ²為F； R ³為H；及 R ^4c為F。
如請求項12之化合物，其中R ¹為烷基且為未經取代或經一或多個選自以下取代基取代：鹵基、磺醯基、膦基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物。
如請求項1之化合物，其中 J為CR ^4a； K為CR ^4b； L為CR ^4c；及各個R ^4a、R ^4b、及R ^4c獨立選自H、D、及鹵基。
如請求項38之化合物，其中 R ^4a為H； R ^4b為H；及 R ^4c為F。
如請求項1至39中任一項之化合物，其中 R ⁵選自H、烷基、胺基及羥基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基。
如請求項40之化合物，其中各個烷基、環烷基及雜環基為獨立地未經取代或經一或多個選自D、CN、鹵基、羥基、及烷氧基的取代基取代。
如請求項41之化合物，其中 R ⁵選自H、甲基、CD ₃、三級丁基、-CH ₂CN、-CH ₂OCH ₃、-(CH ₂) ₂O-(CH ₂) ₂O-CHMe ₂、-NHMe、及羥基； R ⁶選自H、甲基、-CHF ₂、CF ₃、及CN；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成、、、、、、或。
如請求項1至42中任一項之化合物，其中 E為CR ⁷； G為CR ⁸； R ⁷為H或鹵基； R ⁸為烷基或環烷基，各個未經取代或經羧基取代； R ⁹為H； R ¹⁰為H或鹵基；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為H； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為F；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為F。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-CH ₂CHMeCOOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為-(CH ₂) ₃OPO(OH) ₂； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項43之化合物，其中 R ⁷為F； R ⁸為； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項42之化合物，其中 R ⁷為H； R ⁸為-CH ₂CH ₂OH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項1至42中任一項之化合物，其中 E為N； R ⁸為-CH ₂CH ₂COOH； R ⁹為H； R ¹⁰為H；及 R ¹¹為H。
如請求項1或2之化合物，其中該式I化合物為式IA化合物： IA 其中 B為O或C=O； M為CR ¹³； Q為CR ¹或N； T為CR ²； V為CR ³； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c； E為CR ⁷或N； U為N或C； W為N、NR ^a、或S； X為N或 C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基； R ¹選自H、鹵基、烷基、烯基、醯胺基、環烷基、雜環基、雜芳基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、及磺醯基； R ²選自H及鹵基； R ³選自H或鹵基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H及鹵基烷基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、烷氧基、及胺基； R ⁶為H或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H及鹵基；或 R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、硫烷基、及環烷基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、及炔基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、及雜環基； R ¹³為H、氘、或鹵基； R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基所取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、烷氧基、膦基、磷酸基、磺醯基、磺醯胺基、亞胺基磺醯基、及2-四氫噻吩-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。
如請求項54之化合物，其中 B為O或C=O； M為CR ¹³； Q為CR ¹或N； T為CR ²； V為CR ³； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c； E為CR ⁷或N； U為N或C； W為N或NR ^a； X為N或C； Y為CR ^b或N； Z為N、NR ^d、O、S、或CH； -------為單鍵或雙鍵； R ^a為H； R ^b、R ^c、及R ^d各自獨立為H或烷基； R ¹選自H、鹵基、烷基、醯胺基、膦基、及磺醯基； R ²選自H及鹵基； R ³選自H或鹵基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、及烷基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、及胺基； R ⁶為H或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H及鹵基；或 R ⁹選自H及烷基； R ¹³為H或氘； R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基、烷氧基、胺基、醯胺基、環烷基、雜環基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、羧基、烷氧基、膦基、磷酸基、磺醯基、磺醯胺基、亞胺基磺醯基、及2-四氫噻吩-1,1-二氧化物；及其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H。
如請求項1或2之化合物，其中該式I化合物為式IB化合物： IB 其中 U為N或C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為N或CR ^b，其中R ^b為H或烷基； Z為N、NR ^d、O或S，其中R ^d為H或烷基； M為CH或C-氘； D為NR ¹⁴； -------為單鍵或雙鍵； R ¹為H、鹵基、烷基、醯胺基、磺醯基及磺醯胺基； R ²為H或鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為H或鹵基； R ⁵選自H、CN、烷基、羥基、及胺基； R ⁶為H、烷基、或羥基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成雜環基； R ⁷為H或鹵基； R ⁸為烷基或環烷基； R ⁹為H； R ¹⁰及R ¹¹各個為H或鹵基；及 R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基、胺基、烷氧基、烷基羰基、環烷基、及雜環基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：氘、鹵基、CN、羥基、烷基、烷氧基、羧基、磺醯基、磺醯胺基、膦基、磷酸基、亞胺基胺碸基(iminosulfamoyl)、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物。
如請求項56之化合物，其中 U為C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為N、CR ^b，其中R ^b為H或烷基； Z為N、NR ^d、或O，其中R ^d為H或烷基； M為CH或C-氘； D為NR ¹⁴； R ¹選自鹵基、烷基、磺醯基及磺醯胺基； R ²為H或鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為鹵基； R ⁵選自H、CN、及烷基， R ⁶為H或烷基， R ⁷為H或鹵基； R ⁸為烷基； R ⁹為H； R ¹⁰為H或鹵基； R ¹¹為H；及 R ¹⁴為H或磷酸基；其中各個烷基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：氘、鹵基、羧基、磺醯基、膦基、磷酸基、亞胺基胺碸基、四氫噻吩-1,1-二氧化物及異四氫噻唑-1,1-二氧化物。
如請求項56之化合物，其中 U為C； W為N或NR ^a，其中R ^a為H； X為N或C； Y為CR ^b，其中R ^b為H； Z為N、或NR ^d，其中R ^a為H； M為CH； R ¹為鹵基或磺醯基； R ²為鹵基； R ³為H或鹵基； R ^4c為鹵基； R ⁵為H、或烷基， R ⁶為H， R ⁷為H或鹵基； R ⁸為經羧基取代的烷基； R ⁹為H；及 R ¹⁰為H或鹵基；及 R ¹¹為H。
如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式IC化合物： IC 其中 R ⁵選自鹵基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、及醯胺基；及 R ⁶為H或CN。
如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式ID化合物： ID R ⁵選自鹵基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、及醯胺基；及 R ⁶為H或CN。
如請求項59或60之化合物，其中R ⁵為甲基或羥基。
如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式IE化合物： IE R ¹為H或F； R ²為H或F； R ^4c為H或F； R ⁵為H、Me或OH； R ⁶為H或Me；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成環丁基、環戊基、四氫哌喃、或二氧戊環基(dioxylanyl)；及 R ⁸選自羧基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、醯胺基烷基、及環丙基。
一種式I’化合物， I’ 其中 A選自、及； B選自O、C=O、C(R ^e) ₂、N、S、SO、及SO ₂； M為CR ¹³或N； Q為CR ¹或N； T為CR ²或N； V為CR ³或N； D為NR ¹⁴或S； J為CR ^4a或N； K為CR ^4b或N； L為CR ^4c或N； E為CR ⁷或N； G為CR ⁸或N； U為N或C； W為N、NR ^a、O或S； X為N或C； Y為CR ^b、N或NR ^c； Z為N、NR ^d、O、S、CH或C-烷基； -------為單鍵或雙鍵； R ^a、R ^c、及R ^d各自獨立選自H、烷基、或芳烷基； R ^b選自H、鹵基、或烷基；各個R ^e為獨立選自H、鹵基及羥基；其中R ^e的二個值不同時為H； R ¹選自H、D、鹵基、CN、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、醯胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、胺基、醯胺基、膦基、硫烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺亞胺醯基、磷醯基、磺醯胺基、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物； R ²選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ³選自H、鹵基、CN、及烷基； R ^4a、R ^4b、及R ^4c各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷氧基羰基、及醯胺基； R ⁵選自H、鹵基、CN、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基、羧基、及醯胺基； R ⁶為H、CN或烷基；或 R ⁵及R ⁶一起與其連接的碳原子形成乙烯基、羰基、羧基、環烷基或雜環基； R ⁷及R ¹¹各自獨立選自H、鹵基、CN、烷基、烷氧基、芳基、及雜芳基；或 R ⁶及R ⁷一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁸及R ¹⁰各自獨立選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、羧基、烷氧基羰基、硫烷基、環烷基、及雜環基；或 R ⁷及R ⁸一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ⁹選自H、鹵基、烷基、炔基、及烷氧基；或 R ⁸及R ⁹一起與其連接的碳原子形成環烷基、雜芳基、或雜環基；或 R ⁹及R ¹⁰一起與其連接的碳原子形成環烷基或雜環基； R ¹²為H、氘或羧基； R ¹³為H、氘、鹵基或硫烷基； R ¹⁴為H、磺醯基、羰基或磷酸基；其中各個烷基、烯基、炔基、烷氧基、胺基、醯胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基為獨立地未經取代或經一或多個選自以下的取代基取代：氘、鹵基、CN、硝基、羥基、烷基、胺基、醯胺基、側氧基、硼酸基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羰基、羧基、醯氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦醯基、磷酸基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、脲基、甲脒基、羥基甲脒基、亞胺基磺醯基、2-四氫噻吩-1,1-二氧化物、及異四氫噻唑-1,1-二氧化物；其中R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中至少一個不為H；及假使當E為CR ⁷，G為CR ⁸，且R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹中之一個為未經取代的烷基、鹵基、或鹵基烷基時，則R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、及R ¹¹所連接的環經二取代。
一種化合物，其選自表1顯示的任一化合物。
如請求項1至64中任一項之化合物，其中該化合物為CFTR校正劑。
一種醫藥組成物，其包含前述任一項之化合物、及一或多個醫藥上可接受之載劑或賦型劑。
如請求項66之醫藥組成物，其進一步包含一或多個CFTR治療劑。
一種治療細胞中不足CFTR活性之方法，其包含使該細胞與如請求項1至65中任一項之化合物或如請求項66或67之醫藥組成物接觸。
如請求項68之方法，其中接觸細胞發生在有需要的個體，從而治療由CFTR介導的病況及/或疾病。
如請求項69之方法，其中該疾病或病況選自囊腫纖維化、氣喘、煙誘發性COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰臟功能不全(pancreatic insufficiency)、先天性兩側無輸精管(CBAVD)造成的男性不育、輕度肺部疾病、特發性胰腺炎、過敏性支氣管肺麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著症、凝血-纖維蛋白分解不足、蛋白質C不足、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工不足、家族性高膽固醇血症、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積病、I細胞病/假何勒氏病(I-cell disease/pseudo-Hurler)、黏多醣病、桑德霍夫/泰-薩克斯氏病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克裏格勒-納賈爾氏病(Crigler-Najjar type II)、多發性內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症、髓過氧化物酶不足、原發性副甲狀腺低能症、黑色素瘤、1型聚醣病(glycanosis) CDG、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全症、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神經垂體DI (neurophyseal DI)、腎原性DI、夏-馬-杜三氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化性疾病、阿茲海默氏病、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上神經麻痺症、皮克氏病(Pick’s disease)、數種聚麩醯胺酸神經病症、亨廷頓氏病、Ⅰ型脊髓小腦性共濟失調、脊髓和延髓肌肉萎縮症、齒狀紅核蒼白球萎縮症(dentatorubal pallidoluysian)、肌強直性營養不良、海綿狀腦病、遺傳性庫-賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、法布裏氏病(Fabry disease)、施特勞斯勒-申克氏症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼症、休格連氏病(Sjogren’s disease)、骨質疏鬆症、骨量減少、骨骼癒合和骨骼生長、骨骼修復、骨骼再生、減少骨骼再吸收、增加骨骼堆積、戈漢氏症候群(Gorham’s Syndrome)、氯離子通道病、先天性肌強直病、III型巴特氏症候群(Bartter’s syndrome type III)、登特氏病(Dent’s disease)、過度驚嚇症(hyperekplexia)、癲癇、過度驚嚇症、溶酶體儲積病、安格曼氏症候群(Angelman syndrome)、原發性纖毛運動障礙(Primary Ciliary Dyskinesia，PCD)、具有位置逆轉之PCD (PCD with situs inversus)、無異位的PCD及纖毛發育不全。
如請求項69或70之方法，其中該疾病或病況選自囊腫纖維化、先天性兩側無輸精管(CBAVD)、急性、復發性、或慢性胰腺炎、瀰漫性支氣管擴張、氣喘、過敏性肺麴菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻竇炎、乾眼症、蛋白質C不足、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積病、I型乳糜微粒血症、輕度肺部疾病、脂質加工不足、1型遺傳性血管性水腫、凝血-纖維蛋白分解、遺傳性血色素沉著症、CFTR相關性代謝症候群、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能不全、遺傳性肺氣腫、及休格連氏症候群。
如請求項69至71中任一項之方法，其中該疾病或病況為囊腫纖維化。
一種治療個體囊腫纖維化之方法，其包含對個體投予治療有效量之如請求項1至65中任一項之化合物、或如請求項66或67之醫藥組成物。
如請求項73之方法，其中該個體為人類。
如請求項73或74之方法，其中該個體有發展出囊腫纖維化的風險，且其中在該個體出現囊腫纖維化症狀之前進行投予步驟。