ES2302881T3 - Composiciones oftalmicas que contienen polimeros de galactomanana y borato. - Google Patents

Abstract

Solución de lágrima artificial que comprende una o más galactomananas y uno o más compuestos de borato, en la que la galactomanana y el compuesto de borato están contenidos en la solución en concentraciones eficaces para crear un gel o gel parcial cuando la composición se administra de manera tópica a un ojo aumenta el pH y la resistencia iónica y la solución no contiene un agente farmacéuticamente activo.

Description

Composiciones oftálmicas que contienen polímeros de galactomanana y borato.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de adyuvantes en composiciones oftálmicas tópicas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones de lágrima artificial y de lubricantes oculares que comprenden polímeros de galactomanana en combinación con boratos, en las que las composiciones se administran en forma de líquidos que se espesan para formar geles al efectuar la instilación en el ojo. La transición de líquido a gel es debida principalmente a los cambios del pH y de la concentración iónica.

Las composiciones oftálmicas tópicas han tomado la forma de líquidos, pomadas, geles e implantes. Las composiciones líquidas para una instilación en forma de gotas de agentes farmacéuticamente activos al ojo proporcionan una administración fácil, pero no siempre proporcionan una cantidad de dosificación precisa, ya que porciones de líquido son expulsadas con frecuencia al parpadear durante la administración o se drenan por el lagrimal a la vía de paso nasal. Las pomadas y geles, que permanecen normalmente en el ojo durante más tiempo que un líquido y por tanto proporcionan una administración más precisa, interfieren con frecuencia con la visión del paciente. Hay también disponibles implantes oculares, tanto bioerosionables como no bioerosionables, y permiten una administración menos frecuente del fármaco. Los implantes, sin embargo, requieren una preparación compleja y detallada y son frecuentemente molestos para el usuario. Un problema adicional con los implantes no bioerosionables consiste en que se deben extraer después de su utilización. Las patentes U.S. nº 4.136.173 (Pramoda, et al.) y nº 4.136.177 (Lin, et al.) dan a conocer la utilización de composiciones terapéuticas que contienen goma de xantano y goma de algarrobilla que se administran en forma líquida mediante instilación. Dichas divulgaciones describen un mecanismo de transición de líquido a gel que implica un cambio de pH. Los geles sensibles al pH, tales como carbómeros, xantano, gellán y los anteriormente descritos, necesitan ser formulados a, o por debajo del pKa de sus grupos ácidos (típicamente a un pH de aproximadamente 2 a 5). Las composiciones formuladas a un pH bajo, sin embargo, son irritantes para el ojo. La patente U.S. nº 4.861.760 (Mazuel, et al.) da a conocer composiciones oftálmicas que contiene goma de gellán, las cuales se administran al ojo en forma de líquidos no gelificados y en forma de gel después de la instilación debido a un cambio de la concentración iónica. Dichos sistemas no implican la utilización de pequeñas moléculas reticulantes, sino que en lugar de ello proporcionan características de gel debido a su autorreticulación durante los cambios de las condiciones iónicas. Se dan a conocer geles que implican la reticulación de polisacáridos con boratos para su utilización como fluidos de fracturación para pozos en las patentes U.S. nº 5.082.579, nº 5.144.590 y nº 5.160.643. Dichas patentes describen la utilización de boratos y polisacáridos para la excavación de pozos de petróleo
industriales.

La utilización oftálmica de los sistemas líquidos gelificantes actuales presentan algunos inconvenientes. Por ejemplo, los polímeros naturales, tales como la goma de xantano, presentan el inconveniente de una variabilidad de lote a lote debida a variaciones de la fuente y/o a controles de preparación limitados durante el tratamiento. Dichas variabilidades causan cambios indeseables importantes de las propiedades del compuesto, tales como características de gelificación variables. Los sistemas termogelificantes, tales como los copolímeros de bloques de poli-óxido de etileno/poli-óxido de propileno ("PEO/PPO") pierden agua con el fin de formar geles, y por consiguiente dan como resultado geles turbios. Los sistemas gelificantes basados en una combinación de poli-alcohol vinílico ("PVA")-borato necesitan ser formulados a pH bajo, y por tanto, pueden causar una irritación ocular al efectuar la instilación. Otros sistemas gelificantes plantean problemas de viscosidad, rehidratación e inestabilidad del punto de niebla asociados con la esterilización en autoclave.

En la patente US nº 4.255.415 (Sukhbir et al.) se ha dado a conocer la reticulación de poli-alcohol vinílico con boratos. Dichas composiciones consisten en geles preformados, y por tanto son difíciles de dispersar. El documento WIPO nº WO 94/10976 (Goldenberg et al.) da a conocer un sistema de administración de PVA-borato de bajo pH que experimenta una transición de líquido/gel. Dicho sistema presenta el inconveniente, sin embargo, de efectos gelificantes limitados, y únicamente a ciertas concentraciones de PVA que dependen del peso molecular del PVA utilizado. Asimismo, puesto que los sitios de reticulación son ilimitados con dicho sistema, una gelificación local fuerte al efectuar la adición de la base ha limitado su preparación, y por tanto, se ha incluido probablemente polivinilpirrolidona en dichas composiciones para superar el inconveniente. El nuevo sistema gelificante de la presente invención no presenta la limitación anteriormente mencionada.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de lágrima artificial y de lubricante ocular que comprenden polímeros de galactomanana y compuestos de borato. La invención se basa en un nuevo sistema gelificante que comprende un polisacárido de galactomanana y un agente reticulante basado en borato que forma un gel con aumentos del pH y de la concentración iónica. En este nuevo sistema, los bisdiol-boratos se reticulan con los grupos diol cis de los restos de azúcar del polisacárido. Las composiciones se administran en forma de líquidos o de líquidos parcialmente gelificados (en lo sucesivo, "líquidos") que se espesan para formar geles al efectuar la instilación al ojo. Las composiciones no contienen ningún agente farmacéuticamente activo, y se pueden administrar al ojo para lubricación o para complementar las lágrimas en el tratamiento, por ejemplo, del síndrome del ojo seco.

El sistema gelificante de galactomanana-borato de la presente invención presenta varias ventajas sobre otros sistemas gelificantes. Una ventaja consiste en que las composiciones de la presente invención son soluciones transparentes y el gel resultante es asimismo transparente como el cristal. Mientras que otros sistemas se pueden volver opacos o turbios al efectuar la instilación, el gel transparente como el cristal de la presente invención proporciona una mayor claridad de visión al ojo tratado. Las composiciones de la presente invención se pueden formular a un pH de ligeramente ácido a neutro y necesitan únicamente un pequeño cambio de pH para activar la gelificación (es decir, aproximadamente de 0,5 a 1,0 unidades de pH). Esta característica minimiza una posible irritación del ojo que resulta de una exposición ácida, tal como la que puede resultar con otros sistemas sensibles al pH que necesitan un cambio de pH de aproximadamente 2,4 a aproximadamente 4,4 unidades de pH (es decir, se formulan con un pH de aproximadamente 3 a 5). Los polímeros de galactomanana son asimismo estables al calor y no presentan ningún punto de niebla incluso durante las condiciones de tratamiento en autoclave. Como tales, los problemas de viscosidad y de rehidratación que resultan del aumento de escala del lote, tales como los que existen con los sistemas de polímeros de PVA y carbómeros, no están presentes con las composiciones que contienen polímeros de galactomanana de la presente invención.

Los polisacáridos de galactomanana son no iónicos y, en combinación con boratos a un pH de ácido a neutro, son asimismo esencialmente no iónicos. Por lo tanto, el sistema polimérico es completamente compatible con fármacos aniónicos, neutros y catiónicos. Además, la eficacia conservante de los agentes de conservación no queda comprometida por la presencia del polímero. Típicamente, la eficacia del cloruro de benzalconio u otros agentes de conservación catiónicos queda comprometida con polímeros aniónicos, tales como gellán y carragenina, y puede ser necesario, por tanto, un exceso de agente de conservación en dichos sistemas. Los aumentos de la concentración de agentes de conservación pueden aumentar asimismo la irritación y la toxicidad de la composición.

El sistema gelificante de galactomanana-borato de la presente invención presenta otras ventajas. Los polímeros de galactomanana presentan un peso molecular relativamente bajo y son por tanto fáciles de preparar y de aumentar de escala. Los polímeros de galactomanana están asimismo fácilmente disponibles y se han utilizado en productos de alimentación y de aseo personal, de tal modo que se considera que los polímeros son seguros. Asimismo, el control o la manipulación de las características de gelificación de las composiciones gelificantes de galactomanana-borato de la presente invención es relativamente sencillo en comparación con los sistemas de la técnica anterior. Las propiedades gelificantes de otros sistemas poliméricos individuales, tales como ionómeros, p.ej., gellán y carrageninas, y termogeles, por ejemplo poloxaminas y polaxómeros, están asociadas típicamente con el peso molecular y con el número de grupos funcionales de los polímeros. De este modo, con el fin de cambiar el punto de gel o el grado de gelificación de dichos sistemas de la técnica anterior, sería necesario modificar el polímero de base - una actividad prolija. En contraste con esto, manipulando simplemente la relación de borato a galactomanana en las composiciones de la presente invención, hay disponible una amplia gama de características gelificantes con el fin de ajustar cuidadosamente las composiciones a los requisitos previstos (véanse las Figuras 1 y 2). Además, tal como se ilustra en la Figura 3, las galactomananas de la presente invención (p.ej., goma de guar) muestran una uniformidad gelificante y una reproducibilidad excelentes, aunque se varíe el tipo o la fuente de la galactomanana.

Todavía están presentes otras ventajas en las composiciones de la presente invención. Las composiciones de polímero de galactomanana y de reticulante basado en borato de la presente invención son líquidas y, por tanto, fáciles de dispersar. Algunos sistemas gelificantes, tales como la goma de gellán, tal como se da a conocer en la patente U.S. nº 4.861.760 (Mazuel et al.), son tixotrópicos, los cuales pueden necesitar una agitación para aumentar la fluidez y la facilidad de administración. Las composiciones de la presente invención contienen una concentración relativamente baja de galactomanana (aproximadamente del 0,2 al 0,5%) en comparación con algunos sistemas termogelificantes, tales como los copolímeros de bloques de PEO/PPO, que requieren concentraciones muy elevadas. Concentraciones inferiores del polímero gelificante proporcionan una toxicidad potencial inferior y una facilidad de conservación frente a una contaminación microbiana sobre sistemas con concentraciones superiores.

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Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación gráfica que ilustra las características gelificantes de diversas concentraciones de goma de guar en presencia de borato, en función del pH.

La figura 2 es una representación gráfica que ilustra las características gelificantes de diversas concentraciones de borato en presencia de goma de guar, en función del pH.

La figura 3 es una representación gráfica que ilustra la uniformidad de las características gelificantes de tres tipos/
fuentes diferentes de goma de guar.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de lágrima artificial o de lubricante ocular que comprenden uno o más polisacáridos de galactomanana y uno o más compuestos de borato. Las composiciones se pueden utilizar para el tratamiento de diversos trastornos oftálmicos que incluyen el síndrome del ojo seco, glaucoma, hipertensión ocular, infección, alergia e inflamación.

Los tipos de galactomananas que se pueden utilizar en la presente invención se derivan típicamente de goma de guar, goma de algarrobilla y goma de tara. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "galactomanana" se refiere a polisacáridos derivados de las gomas naturales anteriormente mencionadas o de gomas naturales o sintéticas similares que contienen restos de manosa o de galactosa, o de los dos grupos, como componentes estructurales principales. Las galactomananas preferidas de la presente invención están constituidas por cadenas lineales de unidades de (1-4)-\beta-D-manopiranosilo con unidades de \alpha-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (1-6). Con las galactomananas preferidas, la relación de D-galactosa a D-manosa varía, pero será generalmente de aproximadamente 1:2 a 1:4. Las galactomananas que presentan una relación de D-galactosa:D-manosa de aproximadamente 1:2 son muy preferidas. Adicionalmente, se incluyen asimismo otras variaciones químicamente modificadas de los polisacáridos en la definición de "galactomanana". Por ejemplo, se pueden realizar sustituciones con hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilhidroxipropilo a las galactomananas de la presente invención. Se prefieren particularmente variaciones no iónicas de las galactomananas, tales como las que contienen grupos alcoxi y alquilo (C1-C6) cuando se desea un gel blando (p.ej. sustituciones con hidroxilpropilo). Son muy preferidas las sustituciones en las posiciones de hidroxilo que no son cis. Un ejemplo de sustitución no iónicas de una galactomanana de la presente invención es hidroxipropil-guar, con una sustitución molar de aproximadamente 0,4. Se pueden realizar asimismo sustituciones aniónicas a las galactomananas. Se prefiere particularmente una sustitución aniónica cuando se desean geles fuertemente
sensibles.

Los compuestos de borato que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención son ácido bórico y otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como borato de sodio (bórax) y borato de potasio. Tal como se utiliza en la presente memoria, "borato" se refiere a todas las formas de borato farmacéuticamente adecuadas. Los boratos son excipientes normales en formulaciones oftálmicas debido a su buena capacidad reguladora del pH fisiológico y a su seguridad y compatibilidad bien conocidas con una amplia gama de fármacos y agentes de conservación. Los boratos presentan asimismo propiedades bacteriostáticas y fungistáticas intrínsecas, y por tanto ayudan a la conservación de las composiciones.

Las composiciones de la presente invención comprenden una o más galactomananas en una cantidad de aproximadamente el 0,1 al 5% en peso/volumen ("p/v") y un borato en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 5% (p/v). Preferentemente, las composiciones contendrán del 0,2 al 2,0% (p/v) de galactomanana y del 0,1 al 2,0% (p/v) de un compuesto de borato. Muy preferentemente, las composiciones contendrán del 0,3 al 0,8% (p/v) de galactomanana y del 0,25 al 1,0% (p/v) de un compuesto de borato. Las cantidades particulares variarán, dependiendo de las propiedades gelificantes particulares deseadas. En general, la concentración de borato o de galactomanana se puede manipular con el fin de llegar a la viscosidad apropiada de la composición al efectuar la activación para formar gel (es decir, después de la administración). Como se muestra en las figuras 1 y 2, manipulando la concentración, ya sea de borato o de galactomanana, se proporciona una gelificación más fuerte o más débil a un pH dado. Si se desea una composición fuertemente gelificante, entonces la concentración de borato o de galactomanana se puede aumentar. Si se desea una composición gelificante más débil, tal como una composición parcialmente gelificante, entonces se puede reducir la concentración de borato o de galactomanana. Otros factores pueden influir sobre las características gelificantes de las composiciones de la presente invención, tales como la naturaleza y la concentración de componentes adicionales en las composiciones, tales como sales, agentes de conservación, agentes quelantes, etcétera. Generalmente, las composiciones no gelificadas preferidas de la presente invención, es decir, las composiciones todavía no activadas para formar gel por el ojo, presentarán una viscosidad de aproximadamente 5 a 1.000 cps. Generalmente, las composiciones gelificadas preferidas de la presente invención, es decir, las composiciones activadas para formar gel por el ojo, presentarán una viscosidad de aproximadamente 50 a 50.000 cps.

Las galactomananas se pueden obtener a partir de numerosas fuentes. Dichas fuentes incluyen goma de guar, goma de algarrobilla y goma de tara, tal como se describe adicionalmente más adelante. Además, las galactomananas se pueden obtener asimismo por medio de vías sintéticas clásicas o se pueden obtener mediante una modificación química de galactomananas de origen natural.

La goma de guar es el endospermo molido de Cyamopisis tetragonolobus (L) Taub. La fracción soluble en agua (85%) se denomina "guarán" (peso molecular de 220.000), que está constituido por cadenas lineales de unidades de (1-4)-\beta-D-manopiranosilo con unidades de \alpha-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (1-6). La relación de D-galactosa a D-manosa en el guarán es de aproximadamente 1:2. La goma ha sido cultivada en Asia durante siglos y se utiliza principalmente en productos de alimentación y de aseo personal debido a su propiedad espesante. Presenta de cinco a ocho veces el poder espesante del almidón. Sus derivados, tales como los que contienen sustituciones de cloruro de hidroxipropilo o de hidroxipropiltrimonio, han estado comercialmente disponibles durante más de una década. La goma de guar se puede obtener, por ejemplo, en las entidades Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey), Hercules, Inc, (Wilmington, Delaware) y TIC Gum. Inc. (Belcamp, Maryland).

La goma de algarrobilla o goma de semillas de algarroba es el endospermo refinado de la semilla del algarrobo, ceratonia siliqua. La relación de galactosa a manosa para este tipo de goma es aproximadamente de 1:4. El cultivo del algarrobo es antiguo y bien conocido en la técnica. Este tipo de goma está comercialmente disponible y se puede obtener en las entidades TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland) y Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey).

La goma de tara se deriva de la goma de semilla refinada del árbol de tara. La relación de galactosa a manosa es aproximadamente de 1:3. La goma de tara no se produce comercialmente en los Estados Unidos, pero la goma se puede obtener a partir de diversas fuentes fuera de los Estados Unidos.

Con el fin de limitar el grado de reticulación para proporcionar una característica de gel más blanda, se pueden utilizar galactomananas químicamente modificadas, tales como hidroxipropil-guar. Galactomananas modificadas con diversos grados de sustitución están comercialmente disponibles en la entidad Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey). Se prefiere particularmente hidroxipropil-guar con una baja sustitución molar (p.ej., inferior a 0,6).

Se pueden añadir otros componentes a las composiciones de la presente invención. Dichos componentes incluyen generalmente agentes de ajuste de la tonicidad, agentes quelantes, agentes farmacéuticamente activos, solubilizantes, agentes de conservación, agentes de ajuste del pH y excipientes. Se pueden añadir asimismo otro polímero o agentes monoméricos, tales como polietilenglicol y glicerol para un tratamiento especial. Los agentes de tonicidad útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y cloruro de calcio; los agentes de tonicidad no iónicos pueden incluir propilenglicol y glicerol; los agentes quelantes pueden incluir EDTA y sus sales; los agentes solubilizantes pueden incluir Cremophor EL® y Tween 80; Otros excipientes pueden incluir Amberlite® IRP-69; los agentes de ajuste de pH pueden incluir ácido clorhídrico, Tris, trietanolamina e hidróxido de sodio; y los agentes de conservación adecuados pueden incluir cloruro de benzalconio, Polyquartenium-1 y polihexametilen-biguanida. La relación anterior de ejemplos se proporciona para propósitos ilustrativos y no se pretende que sea exhaustiva. Ejemplos de otros agentes útiles para los propósitos anteriormente mencionados son bien conocidos en formulaciones oftálmicas y se consideran en la presente invención.

Se considera asimismo en la presente invención una combinación del sistema gelificante de la presente invención con sistemas gelificantes de la técnica anterior. Dichos sistemas pueden comprender la inclusión de ionómeros, tales como xantano, gellán, carragenina y carbómeros, y termogeles, tales como etilhidroxietil-celulosa.

Opcionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular sin ningún compuesto farmacéuticamente activo. Dichas composiciones se pueden utilizar para lubricar el ojo o para proporcionar soluciones de lágrima artificial para tratar, por ejemplo, el síndrome del ojo seco. En general, las soluciones de lágrima artificial contendrán agentes de tonicidad, polímeros y agentes de conservación, tal como se ha descrito anteriormente. Las cantidades de galactomanana y de borato contenidas en las soluciones de lágrima artificial variarán, tal como se ha descrito anteriormente, pero se encontrarán generalmente en una cantidad del 0,1 al 3,0% (p/v) y del 0,1 al 2,0% (p/v), respectivamente.

En general, las composiciones de la presente invención se formulan en dos partes. El polímero de galactomanana se hidrata y se esteriliza (Parte 1). A continuación se disuelve en agua y se esteriliza por filtración (Parte II) cualquier ingrediente que deba ser incluido en la composición. Las partes I y II se combinan seguidamente y se ajusta el pH de la mezcla resultante al nivel previsto, generalmente de 6,0 a 7,0.

La esterilización del polisacárido de galactomanana se puede efectuar mediante tratamiento en autoclave. Puesto que los polímeros experimentan una despolimerización en las condiciones extremas del tratamiento en autoclave, se prefiere generalmente un tratamiento en autoclave no acuoso. Esto se puede efectuar dispersando el polímero en un líquido orgánico adecuado, tal como polietilenglicoles de bajo peso molecular. La suspensión resultante se puede tratar seguidamente en autoclave para esterilizar el polímero. El polímero esterilizado se hidrata a continuación asépticamente, antes de mezclarse con los otros componentes.

El siguiente ejemplo ilustra un nuevo procedimiento de esterilización de un polisacárido de galactomanana:

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Ejemplo 1

De manera preliminar, se esterilizan por tratamiento en autoclave un recipiente de mezcla (bote a presión de acero inoxidable con una capacidad de 20 L), un filtro de esterilización de 0,2 micrómetros, un recipiente receptor (bidón con una capacidad de 20 L), un filtro de pulido de 4,5 micrómetros, un filtro de esterilización de 0,2 micrómetros, un filtro de descarga y el equipo de llenado.

En un vaso con pico equipado con un agitador en la parte superior, se añade una cantidad pesada de polietilenglicol 400 (200 g). Mientras que se mezcla lentamente se dispersa una cantidad pesada de goma de hidroxipropil ("HP")-guar (100 g). Se mezcla hasta homogeneización completa. En una botella Schott con una capacidad de 500 ml, equipada con una varilla de agitación magnética, se pesan exactamente 120,0 g de la dispersión de goma de HP-guar/PEG-400. Se prepara para esterilizar en autoclave. En una segunda botella Schott idéntica con una capacidad de 500 ml se pesan exactamente 120,0 g de la misma dispersión. Se prepara para su utilización como patrón durante el ciclo de tratamiento en autoclave. A las dos botellas se les añaden 1,3 ml de agua purificada (cantidad equivalente, en volumen, de la suspensión de microorganismos utilizada para inocular a las botellas durante el estudio de validación). Se mezclan cada una de las dos botellas durante 10 minutos utilizando una placa de agitación magnética. Se trata en autoclave la dispersión de goma de HP-guar/PEG-400 utilizando el ciclo de tiempo-temperatura validado de 80 minutos a una temperatura de 125ºC.

El otro conjunto de componentes que se ha de incluir en la formulación final se puede preparar independientemente mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica. La mezcla resultante se puede añadir mediante filtración estéril al recipiente de mezcla, junto con la preparación de goma de HP-guar/PEG-400.

Se transfiere asépticamente la dispersión esterilizada de goma de HP-guar/PEG-400 al recipiente de mezcla esterilizado. Se enjuaga el contenido de la botella con agua purificada esterilizada. Se lleva el contenido del recipiente de mezcla exactamente al 95% del peso teórico del lote (19,0 litros o 19,06 kg) utilizando agua purificada estéril a temperatura ambiente. Se deja que la suspensión de goma de HP-guar/PEG se hidrate mientras que se mezcla, a una velocidad moderada, en el recipiente de mezcla durante un periodo de tiempo mínimo de 2 horas. Se transfiere el contenido del recipiente de mezcla a través del filtro de pulido previamente esterilizado de 4,5 micrómetros al recipiente receptor previamente esterilizado equipado con una varilla de agitación. Habrá alguna pérdida del contenido debida al producto retenido en el alojamiento del filtro y en el cartucho del filtro. (Si se utiliza un bote a presión como recipiente de mezcla, la presión recomendada para una filtración de clarificación es aproximadamente de 30 psi). Se comprueba y se ajusta el pH, si es necesario, a un valor de 6,9 a 7,1 (objetivo 7,0) utilizando NaOH 1 N o HCl 1 N. Se necesitan aproximadamente de 3 a 4 ml de NaOH 1 N por cada litro del peso del lote final para conseguir el pH deseado. Se añade la cantidad suficiente (QS) hasta el peso del lote final utilizando agua purificada estéril. Se mezcla a baja velocidad durante un periodo de tiempo mínimo de 30 minutos.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente composiciones oftálmicas:

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Ejemplo 2

Lo siguiente es un ejemplo de una composición oftálmica tópica que contiene timolol.

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1

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La formulación anterior se obtiene preparando en primer lugar una mezcla de la Parte I y la Parte II. La goma de guar se dispersa en primer lugar en PEG-400 y se esteriliza en autoclave para formar la Parte I. Los otros componentes se disuelven en aproximadamente el 90% del volumen de agua y se esterilizan por filtración en un recipiente receptor para formar la Parte II. La Parte I se añade seguidamente a la Parte II asépticamente. El pH se puede ajustar a continuación asépticamente y el lote se lleva a continuación al peso (volumen) final. La solución combinada se hace pasar a continuación a través de un filtro de pulido de 1,0 \mum, asépticamente, para eliminar las partículas.

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Ejemplo 3

Lo siguiente es otro ejemplo de una composición oftálmica tópica que contiene timolol.

2

La composición anterior se puede preparar de una manera similar a la de la composición del Ejemplo 2.

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Ejemplo 4

Lo siguiente es un ejemplo de una solución de lágrima artificial de la presente invención.

3

La composición anterior se puede preparar de una manera similar a la de la composición del Ejemplo 2.

Claims (12)

1. Solución de lágrima artificial que comprende una o más galactomananas y uno o más compuestos de borato, en la que la galactomanana y el compuesto de borato están contenidos en la solución en concentraciones eficaces para crear un gel o gel parcial cuando la composición se administra de manera tópica a un ojo aumenta el pH y la resistencia iónica y la solución no contiene un agente farmacéuticamente activo.

2. Solución de lágrima artificial según la reivindicación 1, en la que la concentración de galactomanana está comprendida entre aproximadamente 0,1 y 5% (p/v) y la concentración del compuesto de borato está comprendida entre aproximadamente 0,05 y 5,0%.

3. Solución de lágrima artificial según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la galactomanana se selecciona de entre el grupo constituido por goma de guar, goma de algarrobilla, goma de tara y derivados químicamente modificados de las mismas.

4. Solución de lágrima artificial según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de borato se selecciona de entre el grupo constituido por ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio y sus combinaciones.

5. Solución de lágrima artificial según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la galactomanana es hidroxipropil-guar y el compuesto de borato es ácido bórico.

6. Solución de lágrima artificial según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la galactomanana es goma de guar y el compuesto de borato es ácido bórico.

7. Solución de lágrima artificial según la reivindicación 5, en la que la composición comprende hidroxipropil-guar en una concentración comprendida entre 0,2 y 2,0% (p/v) y ácido bórico en una concentración comprendida entre 0,1 y 2,0% (p/v).

8. Solución de lágrima artificial según la reivindicación 6, en la que la composición comprende goma de guar en una concentración comprendida entre el 0,2 y el 2,0% (p/v) y ácido bórico en una concentración comprendida entre el 0,1 y el 2,0% (p/v).

9. Composición lubricante ocular que comprende:

entre el 0,1 y el 5% (p/v) de uno o más compuestos de borato seleccionados de entre el grupo constituido por ácido bórico y sus sales farmacéuticamente aceptables;

entre el 0,1 y el 5% (p/v) de uno o más polisacáridos de galactomanana que presentan unas cadenas lineales de unidades de (1-4)-ß-D-manopiranosil con unidades de \alpha-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (1-6); y agua,

en la que la composición no contiene un agente farmacéuticamente activo.

10. Composición lubricante ocular según la reivindicación 9, en la que la proporción de D-galactosa y D-manosa en el polisacárido de galactomanana está comprendida entre 1:2 y 1:4.

11. Composición lubricante ocular según la reivindicación 10, en la que la proporción de D-galactosa y D-manosa es 1:2.

12. Composición lubricante ocular según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que presenta un pH entre ligeramente acídico y neutral.