RU2764117C2 - Офтальмическая композиция - Google Patents
Офтальмическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764117C2 RU2764117C2 RU2017118578A RU2017118578A RU2764117C2 RU 2764117 C2 RU2764117 C2 RU 2764117C2 RU 2017118578 A RU2017118578 A RU 2017118578A RU 2017118578 A RU2017118578 A RU 2017118578A RU 2764117 C2 RU2764117 C2 RU 2764117C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- polyquaternium
- solution
- grams
- anionic polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
- A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
- A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
- A61L12/143—Quaternary ammonium compounds
- A61L12/145—Polymeric quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для снижения, ингибирования или предотвращения осаждения соединения поликватерния и анионного полимера в офтальмологической композиции. Способ снижения, ингибирования или предотвращения осаждения соединения поликватерния и анионного полимера в офтальмологической композиции для лечения заболевания глаз в форме, подходящей для капельного введения, а именно, i) обеспечивают от 0,001% до 0,5% анионного полимера, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 250 до около 4 000 000 дальтон; ii) добавляют эффективное количество органической кислоты, ее солей или их смесей, так что органическая кислота связывается с мономерным звеном соединения поликватерния в молярном отношении, по меньшей мере, 1:1; и iii) добавляют от 10 ч/млн до 1000 ч/млн соединения поликватерния, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон. Указанная композиция содержит менее 5% катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений. Использование изобретения позволяет снизить, ингибировать или предотвратить осаждение соединения поликватерния и анионного полимера в офтальмологической композиции. 13 з.п. ф-лы, 14 табл., 13 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям для лечения заболеваний глаза. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям, содержащим соединение поликватерния и анионный полимер. Также описаны способы уменьшения и/или предотвращения несовместимости соединений поликватерния с анионными полимерами.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Офтальмические растворы - это не содержащие инородных частиц стерильные растворы для капельного введения в глаза. В некоторых применениях они не содержат в себе лекарственных веществ и служат только как смазывающие и заменяющие слезы растворы или для промывания глаз. В других применениях они содержат в себе активные ингредиенты и могут применяться в лечении таких заболеваний, как сухость глаз, аллергии, инфекции глаз, такие как острое воспаление или конъюнктивит, или такие заболевания глаз как глаукома. Их также могут применять офтальмологи-терапевты в качестве мидриатических средств для расширения зрачков пациентов во время медицинского осмотра глаз.
Анионные полимеры, такие как гиалуроновая кислота и карбоксивиниловые полимеры, были признаны полезными в составе офтальмических растворов для лечения таких заболеваний глаз, как сухость глаз.
Во избежание внесения инфекционных агентов в глаза важно, чтобы офтальмические растворы оставались стерильными в своих сосудах для хранения в перерывах между использованиями. Соединения поликватерния - это поликатионные полимеры, которые применяются как поверхностно-активные вещества в области гигиены и косметики. Некоторые из них имеют противомикробные свойства и могут применяться как консерванты в растворах для контактных линз.
Проблемой соединений поликватерния является их тенденция к реакции с анионными материалами. Попытки повысить концентрацию поликватерния в составах растворов для ухода за глазами, содержащих анионные полимеры, приводят к образованию осадка. Осадок считается продуктом образования комплекса анионного полимера и поликватерния.
Следовательно, существует потребность в композициях, содержащих соединения поликватерния и анионные полимеры и имеющих пониженное образование осадка или комплекса.
В настоящем изобретении обнаружено, что некоторое количество органической кислоты эффективно для связывания с поликватернием в молярном отношении, по меньшей мере, 1:1 с целью ингибирования, снижения или предотвращения образования осадка и/или комплекса соединения поликватерния и анионного полимера.
Следовательно, одним аспектом настоящего изобретения является композиция, содержащая соединение поликватерния и анионный полимер, в которой образование осадка или комплекса соединения поликватерния и анионного полимера снижено или предотвращено.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является композиция, которая содержит соединение поликватерния, анионный полимер и эффективное количество органической кислоты, так что образование осадка и/или комплекса соединения поликватерния и анионного полимера ингибировано, снижено или предотвращено.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям для лечения заболеваний глаза. В одном варианте осуществления композиция содержит от 10 ч/млн (или около 10 ч/млн) до 1000 ч/млн (или около 1000 ч/млн) поликватерния, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон, от 0,001% (или около 0,001%) до 0,5% (или около 0,5%) анионного полимера, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 250 дальтон до около 4 000 000 дальтон, и эффективное количество органической кислоты, ее солей или их смесей для связывания с поликватернием в молярном отношении, по меньшей мере, 1: 1, при этом в определенных вариантах осуществления композиция по существу не содержит катионных олигомерных соединений и/или соединений, ингибирующих осаждение, таких как амфотерные поверхностно-активные вещества, имеющие средневесовую молекулярную массу более чем около 303,4 дальтона.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу снижения, ингибирования или предотвращения осаждения соединения поликватерния и анионного полимера в композиции, содержащей такие соединения, включающему этапы, на которых:
i) обеспечивают от около 0,001% до около 0,5% анионного полимера, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 250 до около 4 000 000 дальтон;
ii) добавляют эффективное количество органической кислоты, ее солей или их смесей, так что органическая кислота связывается с соединением поликватерния в молярном отношении, по меньшей мере, 1: 1;
iii) добавляют от около 10 ч/млн до около 1000 ч/млн соединения поликватерния, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон;
причем композиция по существу не содержит катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как указано выше, настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям, содержащим анионный полимер, такой как гиалуроновая кислота (HA), консервированный соединением поликватерния, таким как поликватерний-42, в которых образование осадка или комплекса анионного полимера и соединения поликватерния снижено и/или предотвращено.
Композиции и способы настоящего изобретения могут содержать, состоять из или по существу состоять из этапов, основных элементов и ограничений настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, а также из любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в настоящем документе. При использовании в настоящем документе термин «содержащий» (и все его грамматические разновидности) используется во включающем смысле в значении «имеющий» или «включающий в себя», а не в исключающем смысле в значении «состоящий только из». При использовании в настоящем документе формы единственного числа считаются охватывающими как множественное, так и единственное число.
Если не указано иное, все цитируемые документы (в соответствующей части) считаются включенными в настоящий документ путем ссылки; упоминание любого документа не следует истолковывать как признание его ограничительной частью формулы в отношении настоящего изобретения. Кроме того, все документы, включенные в настоящий документ путем ссылки, включены в настоящий документ только в той степени, в которой они не противоречат настоящему описанию.
Термин «эффективное количество» означает количество органической кислоты, необходимое для достижения полного связывания органической кислоты с соединением поликватерния таким образом, чтобы молярное отношение органической кислоты и соединения поликватерния составляло, по меньшей мере, 1: 1.
Термин «прозрачный» означает отсутствие мутности и/или частиц при визуальной оценке.
При использовании в настоящем документе термин «визуальная оценка» означает, что человек-наблюдатель может зрительно распознать наличие частиц или мутность невооруженным глазом (за исключением стандартных корригирующих линз, выполненных с возможностью компенсации близорукости, дальнозоркости или астигматизма, либо другой коррекции зрения) при освещении, по меньшей мере, равном освещению, которое создает стандартная лампа накаливания белого света мощностью 75 ватт на расстоянии около 0,25 метра.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, может быть реализовано при отсутствии любого соединения или элемента (или группы соединений или элементов), которые конкретно не описаны в настоящем документе.
Соединение поликватерния
Композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение поликватерния. Поликватерний - это наименование по Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI) для нескольких поликатионных полимеров, которые применяются в области гигиены и косметики. Эти полимеры содержат четвертичные аммонийные центры в полимере. В INCI утверждено, по меньшей мере, 37 различных полимеров под наименованием поликватерния. Они являются катионными молекулами. Некоторые из них имеют противомикробные свойства и применяются, в частности, в кондиционерах, шампунях, пенах для волос, аэрозолях для волос, красках для волос, растворах для контактных линз. Разные полимеры различают по числовому обозначению, стоящему после слова «поликватерний». Числа присваивают соединениям в том порядке, в котором они зарегистрированы, а не на основании химического строения. Некоторые из более обычных четвертичных соединений аммония включают те, которые в данной области в общем смысле называют поликватерний.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет содержать поликватерний, имеющий средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон, необязательно от около 200 до около 13 500 дальтон или необязательно от около 250 до около 12 000 дальтон на уровне от около 10 ч/млн до около 1000 ч/млн, или от около 12 ч/млн до около 200 ч/млн, или от около 15 ч/млн до около 65 ч/млн поликватерния.
Примеры приемлемых соединений поликватерния включают, без ограничений, поликватерний-1, поликватерний-10, поликватерний-42 или смеси. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединением поликватерния является поликватерний-42.
Поликватерний-1 также известен как этанол, 2,2',2 ' ' -нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлоро-2-бутен и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамин. Поликватерний-10 также известен как кватернизованная гидроксиэтилцеллюлоза. Поликватерний-42 также известен как поли[оксиэтилен(диметилимин)этилен(диметилимин)этилендихлорид].
Соединения поликватерния по существу могут образовывать осадок с анионными полимерами. В некоторых случаях в композиции имеется некоторое содержание образовавшегося осадка и/или комплексов с анионными полимерами.
Анионный полимер
Композиции согласно настоящему изобретению содержат анионный полимер, имеющий средневесовую молекулярную массу от около 250 до около 4 000 000, необязательно от около 50 000 до около 3 000 000, необязательно от около 75 000 до около 2 000 000 или необязательно от около 100 000 до около 1 500 000 дальтон. Анионные полимеры - это полимеры, образованные полимеризацией анионных добавок. Полимеризация анионных добавок - это форма полимеризации с ростом цепи или полиприсоединением, которая заключается в полимеризации мономеров винила с сильной электроотрицательной группой. Как замечено выше, эти полимеры обычно не применяют как несовместимые с катионными соединениями (т. е. они образуют осадок в сочетании с катионными соединениями).
Примеры приемлемых анионных полимеров включают, без ограничений: альгинат натрия (альгинат), линейные сульфатированные полисахариды, экстрагированные из съедобных красных водорослей (каррагинаны); карбобензолы (карбомеры); высокомолекулярную нелинейную полиакриловую кислоту, поперечно-сшитую полиалкениловыми полиэфирами, продающуюся под торговым названием CARBOPOL (Lubrizol Advanced Materials, Inc.; г. Кливленд, штат Огайо, США); карбоксиметилцеллюлозу натрия (КМЦ натрия); карбоксиметилцеллюлозы натрия с внутримолекулярными сшивками (кроскармеллоза натрия); водорастворимые полисахариды, вырабатываемые бактерией Pseudomonas elodea, известные также как геллановая камедь (в определенных вариантах осуществления используется низкоацилированная форма геллановой камеди), такие как продающиеся под торговым названием KELCOGEL (CP Kelco U.S., Inc., г. Атланта, штат Джорджия, США); анионные несульфатированные гликозаминогликаны, известные как гиалуронан (также называемые гиалуроновой кислотой, гиалуронатом или HA); структурные гетерополисахариды, известные как пектин; полисахариды, выделяемые бактерией Xanthomonas campestris, известные как ксантановая камедь, такие как продающиеся под торговым названием KELTROL (CP Kelco U.S., Inc., г Атланта, штат Джорджия, США); сополимеры малеиновых/алкилвиниловых эфиров, такие как продающиеся под торговым названием Gantrez (г. Ашленд, штат Нью-Джерси, США); а также их смеси.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет содержать анионный полимер на уровне от около 0,001 до около 0,5%, или от около 0,005% до около 0,25%, или от около 0,01% до около 0,2% анионного полимера.
Гиалуроновая кислота - это линейный полисахарид (биологический полимер с длинной цепью), который образован повторяющимися дисахаридными звеньями, состоящими из D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, соединенными через гликозидные связи β(1-3) и β(1-4). Гиалуроновая кислота отличается от других гликозаминогликанов тем, что не содержит ковалентных связей с белком и сульфоновыми группами. Гиалуроновая кислота содержится у всех животных, с особенно высокой концентрацией в мягкой соединительной ткани. Она играет важную роль в механических и транспортных функциях организма; например, она придает эластичность суставам и жесткость межпозвонковым дискам, а также является важным компонентом стекловидного тела глаза.
Гиалуроновая кислота признана офтальмологами как соединение, которое может защищать биологические ткани и клетки от силы сжатия. Соответственно, гиалуроновая кислота была предложена как компонент вязкоэластичной офтальмической композиции в хирургии катаракты. Вязкоэластичные свойства гиалуроновой кислоты, то есть жесткая эластичность в статических условиях, но меньшая вязкость при слабой силе сдвига, обеспечивает функцию гиалуроновой кислоты как амортизатора в клетках и тканях. Гиалуроновая кислота имеет также относительно большую способность к поглощению и удерживанию воды. Отмеченные свойства гиалуроновой кислоты зависят от молекулярной массы, концентрации раствора и физиологического рН. При низких концентрациях отдельные цепи переплетаются и образуют непрерывную сеть в растворе, что наделяет систему привлекательными свойствами, такими как заметная вязкоэластичность и псевдопластичность, уникальная для водорастворимого полимера в низкой концентрации.
В определенных вариантах осуществления, сополимер малеинового/алкилвинилового эфира, включенного в варианты осуществления настоящего изобретения, может иметь средневесовую молекулярную массу от около 200 000 дальтон до около 1 500 000 дальтон и/или индекс полидисперсности от около 2 до 6. Мономерные сегменты малеинового и алкилвинилового эфира в одном варианте осуществления могут распределяться неупорядоченно. В другом варианте осуществления эти мономерные сегменты чередуются таким образом, что полученный сополимер малеинового/алкилвинилового эфира имеет структуру, которая подобна общей структуре сополимера малеинового/метилвинилового эфира на следующей иллюстрации:
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат свободную кислоту сополимера метилвинилового эфира/малеинового ангидрида, имеющую средневесовую молекулярную массу от около 200 000 дальтон до около 1 500 000 дальтон, необязательно от около 200 000 дальтон до около 700 000 дальтон. В одном варианте осуществления свободной кислотой сополимера метилвинилового эфира/малеинового ангидрида является Gantrez® S-95, имеющая средневесовую молекулярную массу около 216 000 дальтон. В другом варианте осуществления свободной кислотой сополимера метилвинилового эфира/малеинового ангидрида является Gantrez® S-96, имеющая средневесовую молекулярную массу около 700 000 дальтон.
Также возможно использование смесей сополимеров малеинового/алкилвинилового эфира. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению может содержать, по меньшей мере, около 1% масс. (активное количество) сополимера малеинового/алкилвинилового эфира, конкретнее от около 1% до 15% масс. сополимера малеинового/алкилвинилового эфира, еще конкретнее от около 1% до 10% масс. сополимера малеинового/алкилвинилового эфира.
В некоторых вариантах осуществления анионный полимер выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (HA), геллановой камеди, сополимера метилвинилового эфира/малеинового ангидрида (необязательно - его свободной кислоты) или их смесей.
Органическая кислота
Композиции по настоящему изобретению содержат органическую кислоту, ее соли (такие как натриевая или калиевая соли органических кислот) и смеси любых из предшествующих компонентов. В определенных вариантах осуществления органическая кислота имеет растворимость, по меньшей мере, 10 (или около 10) г/100 мл воды при 25 °C, необязательно, по меньшей мере, 20 (или около 20) г/100 мл воды при 25 °C, необязательно, по меньшей мере, 30 (или около 30) г/100 мл воды при 25 °C, необязательно, по меньшей мере, 40 (или около 40) г/100 мл воды при 25 °C, необязательно, по меньшей мере, 50 (или около 50) г/100 мл воды при 25 °C или необязательно, по меньшей мере, 60 (или около 60) г/100 мл воды при 25 °C, и необязательно не более 150 (или около 150) г/100 мл воды при 25 °C. В таблице 1 показан выборочный список органических кислот и их растворимости, указанные в двенадцатом издании Мерк индекса (Merck Index, Twelfth Edition, Whitehouse Station, NJ 1996).
Таблица 1. Растворимость некоторых органических кислот
Приемлемые органические кислоты по настоящему изобретению включают, без ограничений, карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты, их соли и их смеси.
Примеры карбоновых кислот включают, без ограничений, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, их соли и их смеси.
Примеры дикарбоновых кислот включают, без ограничений, глутаровую (т. е. пентандиовую) кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, их соли и их смеси.
Примеры трикарбоновых кислот включают, без ограничений, лимонную кислоту, изолимонную кислоту, их соли и их смеси.
Трикарбоновая кислота лимонная кислота - это слабая органическая кислота с формулой C6H8O7. Это естественный консервант/антисептик, который содержится в цитрусовых плодах, а также используется для добавления кислого вкуса в пищевых продуктах и напитках. В биохимии сопряженное основание лимонной кислоты цитрат служит важным промежуточным звеном в цикле лимонной кислоты, который присутствует в обмене веществ у всех аэробных организмов. Молекула состоит из 3 карбоксильных групп (R-COOH).
В определенных вариантах осуществления органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из карбоновых кислот, дикарбоновых кислот, трикарбоновых кислот, их солей и их смесей. В одном варианте осуществления органическая кислота представляет собой лимонную кислоту. В другом варианте осуществления органическая кислота представляет собой винную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет содержать молярное отношение органической кислоты к мономерному звену соединения поликватерния, по меньшей мере, 1: 1 (или около 1: 1), необязательно, по меньшей мере, 10: 1 (или около 10: 1), необязательно, по меньшей мере, 100: 1 (или около 100: 1), необязательно, по меньшей мере, 250: 1 (или около 250: 1), необязательно, по меньшей мере, 350: 1 (или около 350: 1) или необязательно, по меньшей мере, 1000: 1 (или около 1000: 1). Необязательно, молярное отношение органической кислоты к мономерному звену соединения поликватерния составляет не более 5000: 1 (или около 5000: 1) или необязательно не более 10 000: 1 (или около 10 000: 1).
В определенных вариантах осуществления формируется предварительная смесь соединения поликватерния и органической кислоты по настоящему изобретению или предварительная смесь анионного полимера и органической кислоты по настоящему изобретению перед смешиванием соединения поликватерния и анионного полимера.
Композиции по настоящему изобретению по существу не содержат катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений. Термин «ингибирующие осаждение соединения» означает соединения, отличные от органических кислот по настоящему изобретению, которые ингибируют, уменьшают или предотвращают осаждение соединений поликватерния и анионных полимеров. Примеры ингибирующих осаждение соединений включают, без ограничений, амфотерные поверхностно-активные вещества, имеющие средневесовую молекулярную массу более 303 (или около 303) дальтон. Амфотерные поверхностно-активные вещества имеют общую формулу I:
где R¹ представляет собой R или -(CH₂)n -NHC(O)R, причем R представляет собой C₈-C₃₀ алкил, необязательно замещенный гидроксилом, а n=2, 3 или 4; R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁-C₄ алкила; R⁴ представляет собой C₂-C₈ алкилен, необязательно замещенный гидроксилом; и SO₃- может быть дополнительно замещен CO₂-. Настоящее изобретение также исключает алкиламидобетаины, такие как алкиламидопропилбетаины, кокоамидопропилбетаин и лауроиламидопропилдиметилбетаин. Такие амфотерные поверхностно-активные вещества используются для смывания белков и липидов и, следовательно, могут разрушать липиды слез в глазах, которые необходимы для предотвращения испарения слезной пленки. Соответственно, они нежелательны в композициях по настоящему изобретению, которые предназначены для капельного введения в глаза.
Как отмечено выше, композиции по настоящему изобретению также по существу не содержат катионных олигомеров или содержащих азот/амин олигомеров, имеющих среднечисловую молекулярную массу (MNO) от 500 дальтон до 15 000 дальтон (далее упоминаются как катионные олигомерные соединения), причем катионный олигомер или содержащий азот/амин олигомер присутствует в композиции в количестве от 0,01% масс. до 1,0% масс., и композиция содержит отношение MNO: MNA от 5: 1 до 1: 5. Катионные олигомерные соединения в растворах для контактных линз предназначены для конкуренции с катионными противомикробными компонентами в целях сведения к минимуму адсорбции катионных соединений на контактных линзах. Хотя и не имеется теоретического ограничения, предполагается, что такая конкуренция может ослабить активность соединения поликватерния в композициях по настоящему изобретению.
Термин «по существу не содержит» в отношении катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений означает, что олигомерные соединения и/или ингибирующие осаждение соединения содержатся в композициях по настоящему изобретению в концентрациях менее 5% (или около 5%), необязательно менее 2,5% (или около 2,5%), необязательно менее 1% (или около 1%), необязательно менее 0,1% (или около 0,1%) или необязательно менее 0,01% (или около 0,01%). Необязательно, композиции по настоящему изобретению не содержат катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений.
Необязательные компоненты
Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать один или более дополнительных эксципиентов и/или один или более дополнительных активных ингредиентов. Эксципиенты, которые обычно используют в офтальмических композициях, включают, без ограничений, успокоительные, тонические, консервирующие, хелатирующие, буферные агенты (отличные от органических кислот по настоящему изобретению и дополняющие их) и поверхностно-активные вещества. Другие эксципиенты содержат солюбилизирующие, стабилизирующие, способствующие комфорту агенты, полимеры, умягчители, регуляторы рН (отличные от органических кислот по настоящему изобретению и дополняющие их) и/или смазывающие вещества. В композициях по настоящему изобретению могут применяться любые из выбора эксципиентов, включающего воду; смеси воды и смешиваемых с водой растворителей, таких как растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5% до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров; натуральные продукты, такие как агар и гуммиарабик; производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал; а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая полиакриловая кислота, и их смеси.
Успокоительные или успокаивающие агенты, применяемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают, без ограничений, производные целлюлозы (такие как гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гипромеллоза или их смеси), глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и полиакриловую кислоту. В определенных вариантах осуществления успокоительными агентами служат пропиленгликоль и полиэтиленгликоль-400.
Приемлемые агенты, регулирующие тоничность, включают, без ограничений, маннит, хлорид натрия, глицерин и т.п. Приемлемые буферные агенты включают, без ограничений, фосфаты, бораты, ацетаты и т.п., и аминоспирты, такие как 2-амин-2-метил-1-пропанол (AMP), соли любого из приведенного выше и смеси любых из названных выше агентов. Приемлемые поверхностно-активные вещества включают, без ограничений, ионные и неионные поверхностно-активные вещества (хотя предпочтительны неионные поверхностно-активные вещества), RLM 100, POE 20, цетилстеариловые эфиры, такие как Procol® CS20, полоксамеры, такие как Pluronic® F68, и блочные сополимеры, такие как соединения поли(оксиэтилена)-поли(оксибутилена), которые представлены в публикации № 2008/0138310 заявки на патент США под заголовком «Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions», поданной 10 декабря 2007 г. (которая включена в настоящий документ путем ссылки).
Композиции по настоящему изобретению офтальмологически приемлемы для введения в глаза пациента. Термин «водный» типично обозначает водный состав, в котором эксципиентом служит вода, по массе > около 50%, предпочтительно > около 75% и особенно > около 90%. Эти капли могут выдаваться из ампулы с одной дозой, которая предпочтительно может быть стерильной, и тогда бактериостатические компоненты в составе оказываются излишними. Альтернативно капли могут выдаваться из флакона с несколькими дозами, который предпочтительно может содержать устройство, извлекающее консервант из композиции по мере ее выдачи; такие устройства известны в данной отрасли.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению являются изотоническими или слабо гипотоническими, чтобы преодолеть любую гипертоничность слез, вызванную испарением и/или заболеванием. Для этого может потребоваться тонический агент, чтобы довести уровень осмоляльности состава до или около 210-320 миллиосмолей на килограмм (мОсм/кг). Композиции по настоящему изобретению имеют осмоляльность по существу в диапазоне 220-320 мОсм/кг или, необязательно, имеют осмоляльность в диапазоне 235-300 мОсм/кг. Офтальмические композиции по существу составляют как стерильные водные растворы.
Композиции по настоящему изобретению можно также использовать для введения фармацевтически активных соединений. Такие соединения включают, без ограничений, лекарства от глаукомы, болеутоляющие, противовоспалительные и противоаллергические лекарственные средства, а также противомикробные. Более конкретные примеры фармацевтически активных соединений включают бетаксолол, тимолол, пилокарпин, ингибиторы карбоангидразы и простагландины; дофаминэргические антагонисты; послеоперационные антигипертонические агенты, такие как пара-аминоклонидин (апраклонидин); противоинфекционные средства, такие как ципрофлоксацин, моксифлоксацин и тобрамицин; нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как напроксен, диклофенак, непафенак, супрофен, кеторолак, тетрагидрокортизол и дексаметазон; лекарства от сухости глаз, такие как ингибиторы PDE4; и противоаллергические лекарственные средства, такие как ингибиторы H1/H4, ингибиторы H4, олопатадин или их смеси.
Предполагается также, что концентрации ингредиентов, входящих в составы по настоящему изобретению, могут изменяться. Специалисту среднего уровня в данной области будет понятно, что концентрации могут изменяться в зависимости от добавления, замены и/или изъятия ингредиентов в каком-либо данном составе.
В определенных вариантах осуществления композициям по настоящему изобретению придаются буферные свойства с помощью буферных агентов таким образом, что композиции поддерживают pH от около 5,0 до pH около 8,0, необязательно pH от около 6,5 до pH около 8,0. Составы для местного применения (в частности, составы для местного офтальмического применения, как отмечено выше) предпочтительно имеют физиологический pH, в соответствии с тканью, на которую состав будет наноситься или распределяться.
В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют форму раствора глазных капель, раствора для промывания глаз, раствора для смазывания и/или увлажнения контактных линз, для распыления, аэрозоля или любого другого способа введения композиции в глаз.
В особых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению составляют для введения с любой частотой введения, включая один раз в неделю, один раз в пять дней, один раз в три дня, один раз в два дня, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, восемь раз в день, каждый час или с большей частотой. Такая частота дозирования поддерживается также в течение времени разной длительности в зависимости от терапевтических потребностей пациента. Длительность конкретного терапевтического режима может изменяться от однократного дозирования до режима, длящегося несколько месяцев или лет. Специалисту среднего уровня в данной области будет знакомо определение терапевтического режима по конкретным показаниям.
ПРИМЕРЫ
Составы настоящего изобретения, описанные в следующих примерах, иллюстрируют конкретные примеры применения в практике композиций настоящего изобретения, но не ограничиваются данными примерами. Другие модификации могут быть выполнены специалистом в данной области без выхода за рамки настоящего изобретения и отступления от его сущности.
Пример 1. Раствор с анионным полимером и соединением поликватерния
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (геллановая камедь) и соединения поликватерния (PQ42). В таблице 2 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 2. Компоненты примера 1
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гипромеллоза | 0,200 | 0,150 |
Геллановая камедь | 0,020 | 0,015 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,00225 |
Дигидрат цитрата натрия | 1,755 | 1,316 |
Очищенная вода | 98,022 | 73,5165 |
итого | 100,00% | 75,00 г |
Использовали гипромеллозу Methocel E4M Premium, поставляемую компанией DOW CHEMICAL (г. Мидлэнд, штат Мичиган, США). Использовали геллановую камедь Kelcogel CG-LA низкоацилированную, поставляемую компанией CP KELCO (г. Атланта, штат Джорджия, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия).
Использовали следующую процедуру получения раствора:
1. 1,316 грамма дигидрата цитрата натрия добавляли к 45 граммам очищенной воды по Фармакопее США (USP) в сосуде. Раствор перемешивали, пока дигидрат цитрата натрия не растворялся.
2. К указанному добавляли 0,225 грамма 1% раствора поликватерния-42 в воде. Раствор перемешивали, пока поликватерний-42 не растворялся.
3. Добавляли еще 3,46 грамма воды и перемешивали до получения однородного раствора.
4. В отдельном сосуде приготавливали 1 литр раствора 0,06% геллановой камеди и 0,60% гипромеллозы путем медленного добавления 0,60 грамма геллановой камеди к 950 граммам воды, подогретой до температуры выше 40 °C. Температуру раствора повышали до 75°C при перемешивании. Когда температура достигала 75 °C, раствор перемешивали в течение 15 минут при поддержании постоянной температуры 75 °C. Затем температуру раствора повышали до 80°C - 85 °C. К этому раствору медленно добавляли 6 грамм гипромеллозы. По окончании добавления гипромеллозы температуру поддерживали постоянной от 80°C до 85°C в течение 15 минут. Затем раствор перемешивали до уравнивания с температурой окружающей среды, добавляли достаточное количество воды и перемешивали еще 15 минут.
5. К раствору по этапу 3 медленно добавляли 25 грамм раствора 0,06% геллановой камеди и 0,60% гипромеллозы по этапу 4.
По завершении добавления всех ингредиентов отмечали, что раствор, содержащий цитрат натрия в качестве органической кислоты, был прозрачным, несмотря на содержание в растворе геллановой камеди и поликватерния-42. Дигидрат цитрата натрия, который использовали в этом примере, имел растворимость по таблице 1 около 77 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 2. Растворы с анионным полимером и соединением поликватерния
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (геллановая камедь) и соединения поликватерния (PQ42). В таблице 3 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 3. Компоненты примера 2
2A | 2B | |||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гипромеллоза | 0,200 | 0,150 | 0,200 | 0,150 |
Геллановая камедь | 0,020 | 0,015 | 0,020 | 0,015 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,00225 | 0,003 | 0,00225 |
Дигидрат цитрата натрия | 0,1368 | 0,1026 | 1,368 | 1,026 |
Очищенная вода | 99,6402 | 74,73015 | 98,409 | 73,80675 |
итого | 100,00% | 75,00 г | 100,00% | 75,00 г |
Использовали гипромеллозу Methocel E4M Premium, поставляемую компанией DOW CHEMICAL (г. Мидлэнд, штат Мичиган, США). Использовали геллановую камедь Kelcogel CG-LA низкоацилированную, поставляемую компанией CP KELCO (г. Атланта, штат Джорджия, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия).
Использовали следующую процедуру получения растворов:
1. Дигидрат цитрата натрия добавляли к 45 граммам очищенной воды по USP. Раствор перемешивали, пока дигидрат цитрата натрия не растворялся.
2. К указанному добавляли 0,225 грамма 1% раствора поликватерния-42 в воде. Раствор перемешивали, пока поликватерний-42 не растворялся.
3. Добавляли еще воды и перемешивали до получения однородного раствора.
4. К раствору по этапу 3 медленно добавляли 25 грамм раствора 0,06% геллановой камеди и 0,60% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
По завершении добавления всех ингредиентов отмечали, что раствор 2А, имеющий молярное отношение цитрата натрия к мономерному звену поликватерния-42 около 40: 1, был слабо мутным, хотя и однородным, указывая, что для предотвращения несовместимости геллановой камеди и поликватерния-42 количество цитрата недостаточно. Раствор 2В, имеющий молярное отношение цитрата натрия к мономерному звену поликватерния-42 около 400: 1, был прозрачным, несмотря на то, что раствор содержал геллановую камедь и поликватерний-42. Дигидрат цитрата натрия, который использовали в этом примере, имел растворимость по таблице 1 около 77 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении. Этот пример показывает, что в растворе содержится конечное отношение цитрата к катионному поликватернию, необходимое для преодоления несовместимости с анионным полимером.
Пример 3. Растворы с анионным полимером и соединением поликватерния
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуронат натрия) и соединения поликватерния (PQ42). В таблице 4 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 4. Компоненты примера 3
3A | 3B | 3C | ||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гиалуронат натрия | 0,200 | 0,100 | 0,200 | 0,100 | 0,200 | 0,100 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,0015 | 0,003 | 0,0015 | 0,003 | 0,0015 |
Дигидрат цитрата натрия | --- | --- | 2,000 | 1,000 | 2,000 | 1,000 |
Кислота лимонная, безводная | --- | --- | 0,100 | 0,050 | 0,100 | 0,050 |
Очищенная вода | 99,797 | 49,8985 | 97,697 | 48,8485 | 97,697 | 48,8485 |
итого | 100,00% | 50,00 г | 100,00% | 50,00 г | 100,00% | 50,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия). Использовали лимонную кислоту безводную, поставляемую компанией VWR/BDH (г. Уэст-Честер, штат Пенсильвания, США).
Использовали следующую процедуру получения раствора 3А:
1. В стакан наливали 16,67 грамма 0,6% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде со 150 граммами воды путем медленного добавления 1 грамма гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия. Дополнительно добавляли воду, доводя общее количество раствора до 166 грамм, и перемешивали раствор еще 10 минут.
2. Далее, 32,33 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Сюда же при перемешивании добавляли один грамм раствора 0,015 грамма поликватерния-42 в 10 граммах очищенной воды по USP.
Использовали следующую процедуру получения раствора 3B:
1. В стакан наливали 16,67 грамма 0,6% раствора гиалуроната натрия, полученного на этапе 1 приготовления раствора 3A.
2. Далее, 22,28 грамма очищенной воды по USP добавляли в первый стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Во второй стакан наливали 8,9485 грамма очищенной воды по USP.
4. Далее, 0,015 грамма поликватерния-42 добавляли во второй стакан при перемешивании.
5. Один грамм дигидрата цитрата натрия и 0,050 грамма лимонной кислоты добавляли во второй стакан при перемешивании до рассеяния с предварительной смесью поликватерния-42.
6. Раствор из второго стакана добавляли к раствору в первом стакане при перемешивании.
Использовали следующую процедуру получения раствора 3С:
1. В стакан наливали 16,67 грамма 0,6% раствора гиалуроната натрия, полученного на этапе 1 приготовления раствора 3A.
2. Далее, 23,28 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Один грамм дигидрата цитрата натрия добавляли в стакан при перемешивании.
4. Далее, 0,050 грамма лимонной кислоты добавляли в стакан при перемешивании.
5. Наконец, 0,0045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
Раствор 3А имел крайне сильную мутность с признаками локального осаждения, что указывало на несовместимость гиалуроната натрия с поликватернием-42. Растворы 3В и 3С, содержавшие комбинацию дигидрата цитрата натрия и лимонной кислоты в качестве органической кислоты, были прозрачными, несмотря на факт сочетания анионного полимера гиалуроната натрия с поликватернием-42. Дигидрат цитрата натрия и лимонная кислота, которые использовали в этом примере, имели растворимости по таблице 1 около 77 г и 59,2 г/100 мл воды (при 25 °C) соответственно, т. е. растворимости больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Важно отметить, что в растворах 3В и 3С цитрат добавляли и растворяли сначала с поликватернием-42 перед сочетанием с анионным полимером, либо добавляли и растворяли сначала с анионным полимером перед сочетанием с поликватернием-42.
Пример 4. Растворы с анионным полимером и соединением поликватерния
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (геллановая камедь) и соединения поликватерния (PQ42). В таблице 5 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 5. Компоненты примера 4
4A | 4B | 4C | ||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гипромеллоза | 0,200 | 0,100 | 0,200 | 1,000 | 0,200 | 1,000 |
Геллановая камедь | 0,020 | 0,010 | 0,020 | 0,100 | 0,020 | 0,100 |
Полиэтиленгликоль 400 | --- | --- | --- | --- | 1,129 | 5,645 |
Глицерин | --- | --- | --- | --- | 0,2527 | 1,264 |
Дигидрат цитрата натрия | 2,000 | 1,000 | 2,000 | 10,000 | 2,000 | 10,000 |
Лимонная кислота | 0,10 | 0,05 | 0,100 | 0,500 | 0,010 | 0,050 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,0015 | 0,003 | 0,0015 | 0,003 | 0,015 |
Эдетат динатрия | --- | --- | 0,100 | 0,5 | 0,10 | 0,500 |
Очищенная вода | 97,677 | 48,8385 | 97,577 | 487,885 | 96,2853 | 481,426 |
итого | 100,00% | 50,00 г | 100,00% | 500,00 г | 100,00% | 500,00 г |
Использовали гипромеллозу Methocel E4M Premium, поставляемую компанией DOW CHEMICAL (г. Мидлэнд, штат Мичиган, США). Использовали геллановую камедь Kelcogel CG-LA низкоацилированную, поставляемую компанией CP KELCO (г. Атланта, штат Джорджия, США). Использовали полиэтиленгликоль 400 в виде Polyglykol 400, поставляемого компанией CLARIANT PRODUKTE (г. Бургкирхен, Германия). Использовали глицерин Edenor G 99.8, поставляемый компанией EMERY OLEOCHEMICALS (г. Дюссельдорф, Германия). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия). Использовали лимонную кислоту безводную, поставляемую компанией VWR/BDH (г. Уэст-Честер, штат Пенсильвания, США). Использовали эдетат динатрия Titriplex III, поставляемый компанией MERCK (г. Моллет-дель-Валлес, Испания).
Использовали следующую процедуру получения раствора 4А:
1. В стакан добавляли 16,67 грамма раствора 0,6% геллановой камеди и 0,06% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
2. 32,2655 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и растворения геллановой камеди и гипромеллозы.
3. Последовательно добавляли дигидрат цитрата натрия и лимонную кислоту с промежутком времени, позволяющим первому раствориться перед добавлением второй.
4. 0,0045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
Использовали следующую процедуру получения раствора 4B:
1. В стакан наливали 166,7 грамма раствора 0,6% геллановой камеди и 0,06% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
2. Далее, 322,255 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и растворения геллановой камеди и гипромеллозы.
3. Последовательно добавляли 10 грамм дигидрата цитрата натрия и 0,5 грамма лимонной кислоты с промежутком времени, позволяющим первому раствориться перед добавлением второй.
4. 0,045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
5. Добавляли 0,5 грамма эдетата динатрия и перемешивали партию до растворения.
Использовали следующую процедуру получения раствора 4С:
1. В стакан наливали 166,7 грамма раствора 0,6% геллановой камеди и 0,06% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
2. Далее, 315,346 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и растворения геллановой камеди и гипромеллозы.
3. Последовательно добавляли 5,645 г полиэтиленгликоля-400 и 1,264 г глицерина с промежутком времени, позволяющим каждому ингредиенту раствориться перед продолжением.
4. Последовательно добавляли 10 грамм дигидрата цитрата натрия и 0,5 грамма лимонной кислоты с промежутком времени, позволяющим первому раствориться перед добавлением второй.
5. 0,045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
6. Добавляли 0,5 грамма эдетата динатрия и перемешивали партию до растворения.
Все три раствора, содержащих комбинацию дигидрата цитрата натрия и лимонной кислоты в качестве органической кислоты, были прозрачными. Дигидрат цитрата натрия и лимонная кислота, которые использовали в этом примере, имели растворимости по таблице 1 около 77 г и 59,2 г/100 мл воды (при 25 °C) соответственно, т. е. растворимости больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении. Тоничность растворов 4А и 4С измеряли с помощью калиброванного осмометра Advanced Instruments (модель 3320), поставляемого компанией Advanced Instruments (г. Норвуд, штат Массачусетс, США). Тоничность раствора 4А составляла 215 мОсм/кг. Это приемлемо для гипотонического офтальмического раствора. Тоничность раствора 4С составляла 292 мОсм/кг. Это приемлемо для изотонического офтальмического раствора.
Пример 5. Растворы с анионным полимером и поликватернием
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (геллановая камедь) и поликватерния (PQ42). В таблице 6 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 6. Компоненты примера 5
5A | 5B | |||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гипромеллоза | 0,200 | 1,000 | 0,200 | 1,000 |
Геллановая камедь | 0,020 | 0,100 | 0,020 | 0,100 |
Полиэтиленгликоль 400 | 1,129 | 5,645 | 1,129 | 5,645 |
Глицерин | 0,2527 | 1,264 | 0,2527 | 1,264 |
Дигидрат цитрата натрия | 1,400 | 7,000 | 1,600 | 8,000 |
Борная кислота | 0,500 | 2,500 | 0,580 | 2,900 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,015 | 0,003 | 0,015 |
Эдетат динатрия | 0,10 | 0,500 | 0,10 | 0,500 |
Очищенная вода | 96,3953 | 481,976 | 96,1153 | 480,576 |
итого | 100,00% | 500,00 г | 100,00% | 500,00 г |
Использовали гипромеллозу Methocel E4M Premium, поставляемую компанией DOW CHEMICAL (г. Мидлэнд, штат Мичиган, США). Использовали геллановую камедь Kelcogel CG-LA низкоацилированную, поставляемую компанией CP KELCO (г. Атланта, штат Джорджия, США). Использовали полиэтиленгликоль 400 в виде Polyglykol 400, поставляемого компанией CLARIANT PRODUKTE (г. Бургкирхен, Германия). Использовали глицерин Edenor G 99.8, поставляемый компанией EMERY OLEOCHEMICALS (г. Дюссельдорф, Германия). Использовали борную кислоту, поставляемую компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия). Использовали лимонную кислоту безводную, поставляемую компанией VWR/BDH (г. Уэст-Честер, штат Пенсильвания, США). Использовали эдетат динатрия Titriplex III, поставляемый компанией MERCK (г. Моллет-дель-Валлес, Испания).
Использовали следующую процедуру получения раствора 5A:
1. В стакан наливали 166,7 грамма раствора 0,6% геллановой камеди и 0,06% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
2. Далее, 308,3 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и растворения геллановой камеди и гипромеллозы.
3. Последовательно добавляли 5,645 г полиэтиленгликоля-400 и 1,264 г глицерина с промежутком времени, позволяющим каждому ингредиенту раствориться перед продолжением.
4. Далее, добавляли 4 грамма дигидрата цитрата натрия и перемешивали до растворения.
5. 0,045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
6. Добавляли 0,5 грамма эдетата динатрия и перемешивали партию до растворения.
7. Последовательно добавляли следующие ингредиенты и растворяли, чтобы отрегулировать pH конечного раствора:
1,6 г борной кислоты, 2 г дигидрата цитрата натрия, 0,5 г борной кислоты, 1 г дигидрата цитрата натрия и 0,4 г борной кислоты.
Использовали следующую процедуру получения раствора 5B:
1. В стакан наливали 166,7 грамма раствора 0,6% геллановой камеди и 0,06% гипромеллозы, полученного на этапе 4 в примере 1.
2. Далее, 308,3 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и растворения геллановой камеди и гипромеллозы.
3. Последовательно добавляли 5,645 г полиэтиленгликоля-400 и 1,264 г глицерина с промежутком времени, позволяющим каждому ингредиенту раствориться перед продолжением.
4. Далее, добавляли 8 грамма дигидрата цитрата натрия и перемешивали до растворения.
5. 0,045 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
6. Добавляли 0,5 грамма эдетата динатрия и перемешивали партию до растворения.
7. Добавляли 2,9 грамма борной кислоты и перемешивали партию до растворения.
8. Добавляли достаточное количество воды для доведения итоговой массы партии до 500 грамм.
Оба раствора, содержащие дигидрат цитрата натрия в качестве органической кислоты, были прозрачными. Дигидрат цитрата натрия, который использовали в этом примере в качестве органической кислоты, имел растворимость по таблице 1 около 77 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении. Тоничность раствора 5А измеряли, как обсуждалось в примере 4 выше. Тоничность раствора 5А составляла 290 мОсм/кг. Это приемлемо для изотонического офтальмического раствора. Значение pH раствора 5A составляло 6,8 - в пределах pH естественных слез. Значение pH раствора 5В составляло 7,0.
Пример 6. Растворы с анионным полимером и поликватернием
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия) и поликватерния (PQ42). В таблице 7 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 7. Компоненты примера 6
6A | 6B | |||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гиалуронат натрия | 0,200 | 0,200 | 0,200 | 0,200 |
Поликватерний-42 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
Дигидрат цитрата натрия | 0,350 | 0,350 | 0,350 | 0,350 |
Кислота лимонная, безводная | 0,009 | 0,009 | --- | --- |
Очищенная вода | 99,436 | 99,436 | 99,445 | 99,445 |
1 н. гидроксида натрия | * | * | --- | --- |
1 н. соляной кислоты | * | * | --- | --- |
итого | 100,00% | 100,000 | 0,10 | 0,500 |
*Для регулирования pH
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как порошок дигидрата цитрата тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия). Использовали лимонную кислоту безводную, поставляемую компанией VWR/BDH (г. Уэст-Честер, штат Пенсильвания, США).
Использовали следующую процедуру получения раствора 6A:
1. В стакан наливали 99 грамм 0,2% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде с 988 граммами воды путем медленного добавления 2 грамм гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия. Дополнительно добавляли воду, доводя общее количество раствора до 990 грамм, и перемешивали раствор еще 10 минут.
2. Далее, 0,009 грамма лимонной кислоты добавляли в стакан при перемешивании.
3. pH доводили до 7,35 с помощью 1 н. гидроксида натрия или 1 н. соляной кислоты.
4. 0,015 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
5. Наконец, добавляли 0,35 грамма дигидрата цитрата натрия и перемешивали до растворения.
Использовали следующую процедуру получения раствора 6B:
1. В стакан наливали 99 грамм 0,2% раствора гиалуроната натрия, полученного на этапе 1 приготовления раствора 6A.
2. Далее, добавляли 0,35 грамма дигидрата цитрата натрия и перемешивали до растворения.
3. Измеренный pH раствора составил 7,6.
4. 0,015 грамма 33% раствора поликватерния-42 добавляли в стакан при перемешивании.
Оба раствора, содержащие дигидрат цитрата натрия или комбинацию дигидрата цитрата натрия и лимонной кислоты в качестве органической кислоты, были прозрачными. Дигидрат цитрата натрия и лимонная кислота, которые использовали в этом примере, имели растворимости по таблице 1 около 77 г и 59,2 г/100 мл воды (при 25 °C) соответственно, т. е. растворимости больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 7. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия) и поликватерния (PQ42). В таблице 8 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 8. Компоненты примера 7
7 | ||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гиалуронат натрия | 0,200 | 0,200 |
Поликватерний-42 | 0,005 | 0,005 |
L-винная кислота | 5,0 | 5,0 |
Очищенная вода | 94,785 | 94,785 |
итого | 100,00% | 100,000 |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали L-винную кислоту, поставляемую компанией AMRESCO (г. Солон, штат Огайо, США).
Использовали следующую процедуру получения раствора 7:
1. В стакан наливали 50 грамм 0,4% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде с 2958 граммами воды путем медленного добавления 12 грамм гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия. Дополнительно добавляли воду, доводя общее количество раствора до 3000 грамм, и перемешивали раствор еще 10 минут.
2. К указанным 50 граммам 0,4% раствора гиалуроната натрия добавляли 44 грамма воды и раствор перемешивали в течение 5 минут, чтобы равномерно рассеять полимер.
3. Продолжая перемешивание, добавляли 5 грамм L-винной кислоты к указанному выше раствору. Раствор перемешивали еще 5 минут.
4. Далее, к раствору добавляли указанное выше количество поликватерния-42 в виде 0,0015 грамма 33% раствора поликватерния-42.
5. К раствору добавляли достаточное количество воды до 100 грамм и перемешивали еще 5 минут.
Раствор, содержащий L-винную кислоту в качестве органической кислоты, был прозрачным во время добавления поликватерния-42 и остался прозрачным. L-винная кислота, которую использовали в этом примере, имела растворимость по таблице 1 > 100 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 8. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Раствор приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия) и поликватерния (PQ42). В таблице 9 показан список ингредиентов.
ТАБЛИЦА 9. Компоненты примера 8
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Gantrez S-95 | 0,500 | 0,250 |
Поликватерний-42 | 0,003 | 0,0015 |
Дигидрат цитрата натрия | 0,70 | 0,35 |
Очищенная вода | 98,797 | 49,3985 |
итого | 100,00% | 50,000 |
Использовали Gantrez S-95, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали дигидрат цитрата натрия, поставляемый как цитрат тринатрия компанией MERCK (г. Дармштадт, Германия).
Использовали следующую процедуру получения раствора 8:
1. В стакан наливали 48,93 грамма очищенной воды по USP.
2. К указанному добавляли 0,715 грамма Gantrez S-95, вносимого в виде 35% водного раствора, при перемешивании до рассеяния.
3. К указанному добавляли 0,0045 грамма поликватерния-42 (водный раствор 33%).
4. К указанной мутной дисперсии добавляли 0,35 грамма дигидрата цитрата натрия при перемешивании.
Перед добавлением дигидрата цитрата натрия раствор был мутным. После добавления дигидрата цитрата натрия раствор становился прозрачным. Дигидрат цитрата натрия, который использовали в этом примере в качестве органической кислоты, имел растворимость по таблице 1 около 77 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 9. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Растворы приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия или Gantrez S-96) и поликватерния (PQ42 или PQ10). В таблице 10 показан список ингредиентов для растворов 9A-9D.
ТАБЛИЦА 10. Компоненты примера 9
9A | 9B | 9C | 9D | |||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гиалуронат натрия | 0,2 | 0,2 | --- | --- | 0,2 | 0,2 | --- | --- |
Gantrez S-96 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | --- | --- | 0,5 | 0,5 |
Поликватерний-10 | --- | --- | --- | --- | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Поликватерний-42 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | --- | --- | --- | --- |
Малеиновая кислота | 38,0 | 38,0 | 38,0 | 38,0 | 38,0 | 38,0 | 38,0 | 38,0 |
Очищенная вода | 61,795 | 61,795 | 61,495 | 61,495 | 61,7 | 61,7 | 61,4 | 61,4 |
итого | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали Gantrez S-96, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали поликватерний-10, поставляемый компанией ALDRICH CHEMICALS (г. Сент-Луис, штат Миссури, США) Использовали малеиновую кислоту, поставляемую компанией ALFA AESAR (г. Хейшэм, Англия).
Использовали следующую процедуру получения растворов 9A и 9С:
1. В стакан наливали 100,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде со 2988 граммами воды путем медленного добавления 12 грамма гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия. Дополнительно добавляли воду, доводя общее количество раствора до 166 грамм, и перемешивали раствор еще 10 минут.
2. Далее, 20 грамма очищенной воды по USP добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Далее, добавляли 76 грамм малеиновой кислоты при перемешивании. Температура полученной холодной нерастворившейся смеси была 11,9 °C, и раствор подогревали до 25°C для полного растворения кислоты.
4. Половину указанного выше раствора отделяли для использования, как описано на этапе 7.
5. Всего 0,015 грамма поликватерния-42 добавляли в остальную половину раствора по этапу 4 при перемешивании.
6. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
7. К отделенному раствору по этапу 4 добавляли 0,10 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
8. Раствор, полученный на этапе 7, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 9B и 9D:
1. В стакан, содержащий 110,00 грамма воды, медленно добавляли 7,7 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Раствор перемешивали в течение 5 минут для равномерного растворения Gantrez S-96.
3. К указанному выше добавляли 76,0 грамма малеиновой кислоты, получая холодную нерастворившуюся смесь с температурой 10,7 °C.
4. Раствор подогревали до 25°C и перемешивали до растворения.
5. Половину указанного выше раствора отделяли для использования, как описано на этапе 8.
6. К остальному раствору по этапу 5 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании.
7. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
8. К отделенному раствору по этапу 5 добавляли 0,10 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
9. Раствор, полученный на этапе 8, доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Растворы 9A, 9B, 9C, 9D, содержащие малеиновую кислоту в качестве органической кислоты, были прозрачными и бесцветными без видимого осадка. Малеиновая кислота, которую использовали в этом примере, имела растворимость по таблице 1 78 г/100 мл воды (при 25 °C), т.е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 10. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Растворы приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия или Gantrez S-96) и поликватерния (PQ42 или PQ10). В таблице 11 показан список ингредиентов для растворов 10A-10D.
ТАБЛИЦА 11. Компоненты примера 10
10A | 10B | 10C | 10D | ||||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | |
Гиалуронат натрия | 0,2 | 0,2 | --- | --- | 0,2 | 0,2 | --- | --- | |
Gantrez S-96 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | |
Поликватерний-10 | --- | --- | --- | --- | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
Поликватерний-42 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | --- | --- | --- | --- | |
L-винная кислота | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |
Очищенная вода | 94,795 | 94,795 | 94,495 | 94,495 | 94,79 | 94,79 | 94,49 | 94,49 | |
итого | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали Gantrez S-96, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали поликватерний-10, поставляемый компанией ALDRICH CHEMICALS (г. Сент-Луис, штат Миссури, США) Использовали винную кислоту, поставляемую компанией AMRESCO (г. Солон, штат Огайо, США).
Использовали следующую процедуру получения растворов 10A и 10C:
1. В каждый из 2 стаканов наливали по 50,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде с 249 граммами воды путем медленного добавления 1 грамма гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия. Дополнительно добавляли воду, доводя общее количество раствора до 94 грамм, и перемешивали раствор еще 10 минут.
2. В раствор в каждом стакане добавляли 5 грамм винной кислоты и перемешивали в течение 5 минут для полного растворения кислоты.
3. Всего 0,015 грамма поликватерния-42 добавляли в раствор в одном из указанных выше стаканов при перемешивании.
4. Раствор, полученный на этапе 3, доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
5. К раствору в другом стакане добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
6. Раствор, полученный на этапе 5, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 10B и 10D:
1. В стакан, содержащий 110,00 грамма воды, медленно добавляли 7,7 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Раствор перемешивали в течение 5 минут для равномерного растворения.
3. К раствору по этапу 2 добавляли 10,0 грамм винной кислоты и перемешивали для растворения.
4. Половину раствора по этапу 3 отделяли для использования, как описано на этапе 10.
5. К остальному раствору по этапу 3 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании.
9. Раствор, полученный на этапе 5, доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
10. К отделенному раствору по этапу 4 добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
11. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Растворы 10A, 10B, 10C, 10D, содержащие винную кислоту в качестве органической кислоты, были прозрачными и бесцветными без видимого осадка. L-винная кислота, которую использовали в этом примере, имела растворимость по таблице 1 > 100 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 11. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Растворы приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия или Gantrez S-96) и поликватерния (PQ42 или PQ10). В таблице 12 показан список ингредиентов для растворов 11A-11D.
ТАБЛИЦА 12. Компоненты примера 11
11A | 11B | 11C | 11D | ||||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | |
Гиалуронат натрия | 0,200 | 0,200 | --- | --- | 0,200 | 0,200 | --- | --- | |
Gantrez S-96 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | |
Поликватерний-10 | 0,1 | 0,1 | --- | --- | 0,1 | 0,1 | --- | --- | |
Поликватерний-42 | --- | --- | 0,005 | 0,005 | --- | --- | 0,005 | 0,005 | |
Уксусная кислота | 45,0 | 45,0 | 45,0 | 45,0 | --- | --- | --- | --- | |
Глутаровая кислота | --- | --- | --- | 32,0 | 32,0 | 32,0 | 32,0 | ||
Очищенная вода | 54,7 | 54,7 | 54,495 | 54,495 | 67,7 | 67,7 | 67,495 | 67,495 | |
итого | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 250,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали Gantrez S-96, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали поликватерний-10, поставляемый компанией ALDRICH CHEMICALS (г. Сент-Луис, штат Миссури, США) Использовали уксусную кислоту, поставляемую компанией AVANTOR (г. Филлипсбург, штат Нью-Джерси, США). Использовали глутаровую кислоту, поставляемую компанией ALFA AESAR (г. Уард-Хилл, штат Массачусетс, США).
Использовали следующую процедуру получения растворов 11A:
1. В стакан наливали 50,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде со 2988 граммами воды путем медленного добавления 12 грамма гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия.
2. Далее, 45 грамм уксусной кислоты добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Далее, 0,10 грамма поликватерния-10 добавляли в стакан и перемешивали в течение 5 минут до растворения.
4. Раствор, полученный на этапе 3, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 11C:
1. В стакан наливали 100,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который приготавливали в отдельном сосуде со 2988 граммами воды путем медленного добавления 12 грамма гиалуроната натрия к воде. Этот раствор перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия.
2. Далее, 64 грамма глутаровой кислоты добавляли в стакан при перемешивании до рассеяния и солюбилизации.
3. Температура раствора составляла 10,1°C (вследствие эндотермической реакции на этапе 2), и раствор подогревали до 25°C при перемешивании.
4. К половине раствора по этапу 3 добавляли 0,10 грамма поликватерния-10.
5. Раствор доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 11B:
1. В стакан, содержащий 46,15 грамма воды, медленно добавляли 3,85 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Раствор перемешивали в течение 5 минут до растворения.
3. К раствору по этапу 2 добавляли 45,0 грамм уксусной кислоты при перемешивании.
4. К раствору по этапу 3 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании.
5. Раствор по этапу 4 доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 11D:
1. В стакан, содержащий 110,00 грамма очищенной воды, медленно добавляли 7,7 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Раствор перемешивали в течение 5 минут для равномерного растворения.
3. К раствору по этапу 2 добавляли 64,0 грамма глутаровой кислоты, получая холодную нерастворившуюся смесь с температурой 20 °C.
4. Раствор подогревали до 25°C и перемешивали до растворения.
5. Половину указанного выше раствора отделяли.
6. К остальному раствору по этапу 4 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании до растворения.
7. Раствор доводили до массы 100 грамм добавлением очищенной воды и перемешивали 10 минут до растворения.
Растворы 11A, 11B, 11C, 11D, содержащие либо глутаровую, либо уксусную кислоту в качестве органической кислоты, были прозрачными и бесцветными без видимого осадка. Глутаровая или уксусная кислоты, которые использовали в этом примере, имели растворимости по таблице 1 63,9 г и > 100 г/100 мл воды (при 25 °C) соответственно, т. е. растворимости больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 12. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Растворы приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия или Gantrez S-96) и поликватерния (PQ42 или PQ10). В таблице 13 показан список ингредиентов для растворов 12A-12D.
ТАБЛИЦА 13. Компоненты примера 12
12A | 12B | 12C | 12D | |||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) |
Гиалуронат натрия | 0,2 | 0,2 | --- | --- | 0,2 | 0,2 | --- | --- |
Gantrez S-96 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | --- | --- | 0,5 | 0,5 |
Поликватерний-10 | --- | --- | --- | --- | 0,01 | 0,01 | --- | --- |
Поликватерний-42 | 0,005 | 0,0005 | 0,01 | 0,01 | --- | --- | 0,005 | 0,005 |
Лимонная кислота | 30,0 | 30,0 | 15,0 | 15,0 | 20,0 | 20,0 | 15,0 | 15,0 |
Очищенная вода | 69,795 | 69,795 | 84,49 | 84,49 | 79,79 | 79,79 | 84,495 | 84,495 |
итого | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали Gantrez S-96, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали поликватерний-10, поставляемый компанией ALDRICH CHEMICALS (г. Сент-Луис, штат Миссури, США) Использовали лимонную кислоту безводную, поставляемую компанией VWR/BDH (г. Уэст-Честер, штат Пенсильвания, США).
Использовали следующую процедуру получения растворов 12A и 12C:
1. В каждый из 2 стаканов наливали по 50,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который предварительно приготавливали в отдельном сосуде с 249 граммами очищенной воды путем медленного добавления 1 грамма гиалуроната натрия к воде и затем перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия.
2. К раствору в одном из стаканов добавляли 30 грамм лимонной кислоты и тщательно перемешивали до полного растворения кислоты.
3. Всего 0,015 грамма поликватерния-42 добавляли в указанный выше раствор по этапу 2 при перемешивании.
4. Раствор, приготовленный на этапе 3, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
5. К раствору в другом стакане добавляли 20 грамм лимонной кислоты и тщательно перемешивали до полного растворения кислоты.
6. К раствору по этапу 5 добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
7. Раствор, полученный на этапе 6, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 12B и 12D:
1. В каждый из двух стаканов, содержащих по 70,00 грамма воды, медленно добавляли 3,85 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Растворы перемешивали в течение 5 минут до равномерного растворения.
3. В каждый из 2 стаканов добавляли по 15,0 грамма лимонной кислоты при перемешивании до растворения в каждом.
4. К раствору в одном из стаканов по этапу 3 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании.
5. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
6. К раствору в другом стакане по этапу 3 добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
7. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Растворы 12A, 12B, 12C, 12D, содержащие лимонную кислоту в качестве органической кислоты, были прозрачными и бесцветными без видимого осадка. Лимонная кислота, которую использовали в этом примере, имела растворимость по таблице 1 59,2 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость больше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Пример 13. Раствор с анионным полимером и поликватернием
Растворы приготавливали с содержанием анионного полимера (гиалуроната натрия или Gantrez S-96) и поликватерния (PQ42 или PQ10). В таблице 14 показан список ингредиентов для растворов 13A-13D.
ТАБЛИЦА 14. Компоненты примера 13
13A | 13B | 13C | 13D | ||||||
ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | % масс./масс. | количество на одну партию (граммы) | |
Гиалуронат натрия | 0,2 | 0,2 | --- | --- | 0,2 | 0,2 | --- | --- | |
Gantrez S-96 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | --- | --- | 0,5 | 0,5 | |
Поликватерний-10 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | --- | --- | |||
Поликватерний-42 | --- | --- | --- | --- | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | |
Янтарная кислота | 4,0 | 4,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 4,0 | 4,0 | |
Очищенная вода | 95,79 | 95,79 | 96,49 | 96,49 | 96,795 | 96,795 | 95,495 | 95,495 | |
итого | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г | 100,00% | 100,00 г |
Использовали гиалуронат натрия, поставляемый компанией LIFECORE (г. Часка, штат Миннесота, США). Использовали Gantrez S-96, поставляемый компанией ASHLAND (г. Уилмингтон, штат Делавэр, США). Использовали поликватерний-42, поставляемый как поликватерний-42 (водный раствор 33%) компанией DSM BIOMEDICAL (г. Беркли, штат Калифорния, США). Использовали поликватерний-10, поставляемый компанией ALDRICH CHEMICALS (г. Сент-Луис, штат Миссури, США) Использовали янтарную кислоту, поставляемую компанией AMRESCO (г. Солон, штат Огайо, США).
Использовали следующую процедуру получения растворов 13A и 13C:
1. В каждый из 2 стаканов наливали по 50,00 грамма 0,4% раствора гиалуроната натрия, который предварительно приготавливали в отдельном сосуде с 249 граммами очищенной воды путем медленного добавления 1 грамма гиалуроната натрия к воде и затем перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды до рассеяния гиалуроната натрия.
2. К раствору в одном из стаканов добавляли 3 грамма янтарной кислоты и тщательно перемешивали до полного растворения кислоты.
3. Всего 0,015 грамма поликватерния-42 добавляли в указанный выше раствор по этапу 2 при перемешивании.
4. Раствор доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
5. К раствору в другом стакане по этапу 1 добавляли 4 грамма янтарной кислоты и тщательно перемешивали до полного растворения кислоты.
6. К раствору по этапу 5 добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
7. Раствор, полученный на этапе 6, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Использовали следующую процедуру получения растворов 13B и 13D:
1. В каждый из двух стаканов, содержащих по 86,15 грамма очищенной воды, медленно добавляли 3,85 грамма 13% раствора Gantrez S-96 в поставляемом виде.
2. Каждый раствор по этапу 1 перемешивали в течение 5 минут до равномерного растворения.
3. К раствору в одном из стаканов по этапу 2 добавляли 4,0 грамма янтарной кислоты при перемешивании до растворения.
4. К указанному выше раствору по этапу 3 добавляли 0,015 грамма поликватерния-42 при перемешивании.
5. Раствор, приготовленный на этапе 4, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 5 минут.
6. К раствору в другом стакане по этапу 2 добавляли 0,01 грамма поликватерния-10 при перемешивании.
7. Раствор, приготовленный на этапе 6, доводили до массы 100 г добавлением очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут.
Растворы 13A, 13B, 13C, 13D, содержащие янтарную кислоту в качестве органической кислоты, по визуальной оценке содержали осадок. Янтарная кислота, которую использовали в этом примере, имела растворимость по таблице 1 8 г/100 мл воды (при 25 °C), т. е. растворимость меньше, чем пороговая растворимость 10 г/100 мл (при 25 °C) для органических кислот, используемых в настоящем изобретении.
Claims (18)
1. Способ снижения, ингибирования или предотвращения осаждения соединения поликватерния и анионного полимера в офтальмологической композиции для лечения заболевания глаз в форме, подходящей для капельного введения, содержащей такие соединения, включающий этапы, на которых:
i) обеспечивают от 0,001% до 0,5% анионного полимера, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 250 до около 4 000 000 дальтон;
ii) добавляют эффективное количество органической кислоты, ее солей или их смесей, так что органическая кислота связывается с мономерным звеном соединения поликватерния в молярном отношении, по меньшей мере, 1:1; и
iii) добавляют от 10 ч/млн до 1000 ч/млн соединения поликватерния, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон;
причем композиция содержит менее 5% катионных олигомерных соединений и ингибирующих осаждение соединений.
2. Способ по п. 1, в котором соединение поликватерния имеет средневесовую молекулярную массу от около 200 до около 13 500 дальтон.
3. Способ по п. 2, в котором соединение поликватерния выбирают из группы, состоящей из поликватерния-1, поликватерния-10, поликватерния-42 или их смесей, или в которой соединение поликватерния представляет собой поликватерний-42.
4. Способ по п. 1, в котором анионный полимер имеет средневесовую молекулярную массу от около 100 000 до около 3 000 000 дальтон.
5. Способ по п. 4, в котором анионный полимер выбирают из группы, состоящей из альгинатов; каррагинанов; карбомеров; высокомолекулярной нелинейной полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой полиалкениловыми полиэфирами; карбоксиметилцеллюлозы натрия; карбоксиметилцеллюлоз натрия с внутримолекулярными сшивками; геллановой камеди; гиалуроновой кислоты; пектина; ксантановой камеди; сополимера алкилвинилового эфира/малеинового ангидрида и их смесей.
6. Способ по п. 5, в котором анионный полимер выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, геллановой камеди, сополимера алкилвинилового эфира/малеинового ангидрида и их смесей.
7. Способ по п. 6, в котором анионный полимер представляет собой гиалуроновую кислоту или геллановую камедь.
8. Способ по п. 6, в котором анионный полимер представляет собой сополимер алкилвинилового эфира/малеинового ангидрида, при необходимости, в котором анионный полимер представляет собой свободную кислоту сополимера алкилвинилового эфира/малеинового ангидрида.
9. Способ по п. 1, в котором органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из карбоновых кислот, дикарбоновых кислот, трикарбоновых кислот и их смесей.
10. Способ по п. 9, в котором органическая кислота представляет собой карбоновую кислоту, где карбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, их солей и их смесей.
11. Способ по п. 9, в котором органическая кислота представляет собой дикарбоновую кислоту.
12. Способ по п. 11, в котором дикарбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из глутаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, их солей и их смесей, или в которой дикарбоновая кислота представляет собой винную кислоту.
13. Способ по п. 9, в котором органическая кислота представляет собой трикарбоновую кислоту.
14. Способ по п. 13, в котором трикарбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, изолимонной кислоты, аконитовой кислоты, тримезиновой кислоты, пропан-1,2,3-трикарбоновой кислоты и их смесей, или в которой трикарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462073488P | 2014-10-31 | 2014-10-31 | |
US62/073,488 | 2014-10-31 | ||
US14/922,504 | 2015-10-26 | ||
US14/922,504 US10245324B2 (en) | 2014-10-31 | 2015-10-26 | Ophthalmic composition |
PCT/US2015/057959 WO2016069845A1 (en) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Ophthalmic composition |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021138920A Division RU2021138920A (ru) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Офтальмическая композиция |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017118578A RU2017118578A (ru) | 2018-12-04 |
RU2017118578A3 RU2017118578A3 (ru) | 2019-05-28 |
RU2764117C2 true RU2764117C2 (ru) | 2022-01-13 |
Family
ID=54479007
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021138920A RU2021138920A (ru) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Офтальмическая композиция |
RU2017118578A RU2764117C2 (ru) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Офтальмическая композиция |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021138920A RU2021138920A (ru) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Офтальмическая композиция |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10245324B2 (ru) |
EP (1) | EP3212163A1 (ru) |
JP (1) | JP6675397B2 (ru) |
KR (1) | KR102485523B1 (ru) |
CN (1) | CN107072942A (ru) |
AU (3) | AU2015339242A1 (ru) |
BR (1) | BR112017008661A8 (ru) |
CA (1) | CA2966001C (ru) |
IL (1) | IL251592B (ru) |
MX (1) | MX2017005699A (ru) |
RU (2) | RU2021138920A (ru) |
TW (1) | TWI746425B (ru) |
WO (1) | WO2016069845A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201703701B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115919758A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-04-07 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009120699A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abbott Medical Optics Inc. | Antimicrobials having polyquarternary ammoniums and alcohol-bearing amidoamines and methods for their use |
US20110301250A1 (en) * | 2005-03-31 | 2011-12-08 | Erning Xia | Composition for Treating Dry Eye and Related Methods of Manufacture and Methods of Use |
US20110319502A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Coffey Martin J | Compositions and Methods for Enhancing Reduction of Spore-Forming Microorganisms |
US20120070401A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Jinzhong Zhang | Composition and Method for Promoting Wound Healing |
US20130210912A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Methods of Making and Using Same |
US20130296264A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI434926B (zh) | 2006-12-11 | 2014-04-21 | Alcon Res Ltd | 眼用組成物中聚氧化乙烯-聚氧化丁烯(peo-pbo)嵌段共聚物之使用 |
US8759321B2 (en) | 2007-06-13 | 2014-06-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition with hyaluronic acid and polymeric biguanide |
US9096819B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-08-04 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and an anionic biopolymer |
US20110046033A1 (en) | 2008-01-31 | 2011-02-24 | Jinzhong Zhang | Multipurpose Lens Care Solution with Benefits to Corneal Epithelial Barrier Function |
US8119112B2 (en) | 2008-01-31 | 2012-02-21 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and hyaluronic acid |
US8840911B2 (en) * | 2008-03-07 | 2014-09-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Moisturizing hand sanitizer |
US20100286010A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-11-11 | Erning Xia | Ophthalmic Compositions with Hyaluronic Acid |
NL2002214C2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-18 | Louis Johan Wagenaar | Contact lens care solution. |
US20100178317A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Burke Susan E | Lens Care Solutions with Hyaluronic Acid |
US8349303B1 (en) | 2009-04-29 | 2013-01-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Polymeric quaternium compounds |
EP2255776A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-01 | PURAC Biochem BV | Cleansing composition |
US20100086514A1 (en) | 2009-10-01 | 2010-04-08 | Liu X Michael | Contact Lens Care Solutions with a Low Molecular Weight Oligomer |
US8283463B2 (en) | 2010-02-09 | 2012-10-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Sterile hyaluronic acid solutions |
US9357771B2 (en) * | 2012-12-17 | 2016-06-07 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Foaming sanitizing formulations and products including a quaternary ammonium compound |
-
2015
- 2015-10-26 US US14/922,504 patent/US10245324B2/en active Active
- 2015-10-29 CN CN201580059478.4A patent/CN107072942A/zh active Pending
- 2015-10-29 TW TW104135531A patent/TWI746425B/zh active
- 2015-10-29 KR KR1020177014772A patent/KR102485523B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-29 RU RU2021138920A patent/RU2021138920A/ru unknown
- 2015-10-29 RU RU2017118578A patent/RU2764117C2/ru active
- 2015-10-29 JP JP2017523363A patent/JP6675397B2/ja active Active
- 2015-10-29 MX MX2017005699A patent/MX2017005699A/es active IP Right Grant
- 2015-10-29 AU AU2015339242A patent/AU2015339242A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-29 WO PCT/US2015/057959 patent/WO2016069845A1/en active Application Filing
- 2015-10-29 EP EP15791868.1A patent/EP3212163A1/en active Pending
- 2015-10-29 BR BR112017008661A patent/BR112017008661A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-29 CA CA2966001A patent/CA2966001C/en active Active
-
2017
- 2017-04-05 IL IL251592A patent/IL251592B/en unknown
- 2017-05-30 ZA ZA2017/03701A patent/ZA201703701B/en unknown
-
2019
- 2019-02-19 US US16/279,129 patent/US10441658B2/en active Active
- 2019-09-10 US US16/565,983 patent/US10603382B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-28 AU AU2021200514A patent/AU2021200514A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-13 AU AU2023201534A patent/AU2023201534A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110301250A1 (en) * | 2005-03-31 | 2011-12-08 | Erning Xia | Composition for Treating Dry Eye and Related Methods of Manufacture and Methods of Use |
WO2009120699A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abbott Medical Optics Inc. | Antimicrobials having polyquarternary ammoniums and alcohol-bearing amidoamines and methods for their use |
US20110319502A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Coffey Martin J | Compositions and Methods for Enhancing Reduction of Spore-Forming Microorganisms |
US20120070401A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Jinzhong Zhang | Composition and Method for Promoting Wound Healing |
US20130210912A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Methods of Making and Using Same |
US20130296264A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102485523B1 (ko) | 2023-01-09 |
TW201628657A (zh) | 2016-08-16 |
KR20170078793A (ko) | 2017-07-07 |
RU2017118578A3 (ru) | 2019-05-28 |
AU2023201534A1 (en) | 2023-04-13 |
IL251592A0 (en) | 2017-06-29 |
US20170112933A1 (en) | 2017-04-27 |
RU2017118578A (ru) | 2018-12-04 |
BR112017008661A2 (pt) | 2017-12-26 |
IL251592B (en) | 2021-09-30 |
US20200000923A1 (en) | 2020-01-02 |
US20190184016A1 (en) | 2019-06-20 |
CA2966001A1 (en) | 2016-05-06 |
TWI746425B (zh) | 2021-11-21 |
BR112017008661A8 (pt) | 2022-08-09 |
MX2017005699A (es) | 2018-03-23 |
AU2021200514A1 (en) | 2021-02-25 |
RU2021138920A (ru) | 2022-01-20 |
AU2015339242A1 (en) | 2017-04-27 |
US20180250408A9 (en) | 2018-09-06 |
JP6675397B2 (ja) | 2020-04-01 |
CA2966001C (en) | 2023-02-21 |
US10603382B2 (en) | 2020-03-31 |
CN107072942A (zh) | 2017-08-18 |
US10441658B2 (en) | 2019-10-15 |
WO2016069845A1 (en) | 2016-05-06 |
US10245324B2 (en) | 2019-04-02 |
EP3212163A1 (en) | 2017-09-06 |
JP2017533216A (ja) | 2017-11-09 |
ZA201703701B (en) | 2021-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2613715C2 (ru) | Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина | |
US10828320B2 (en) | Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention | |
AU2011248129B2 (en) | Stabilized ophthalmic galactomannan formulations | |
JP2007197461A (ja) | ガラクトマンナンポリマー及びホウ酸塩を含む眼科組成物 | |
Singh et al. | Injectable in-situ gelling controlled release drug delivery system | |
KR20220084381A (ko) | 생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물 | |
EP1913948B1 (en) | Re-epithelializing pharmaceutical compositions containing xanthan gum | |
JPS61143318A (ja) | 新規な製剤およびその調整方法 | |
CA2947274C (en) | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes | |
AU2023201534A1 (en) | Ophthalmic composition |