KR20170078793A - 안과용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 눈 질환의 치료를 위한 안과용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물 및 음이온성 중합체를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 또한, 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 불상용성을 감소시키고/시키거나 방지하는 방법이 개시된다.

Description

안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITION}
본 발명은 눈 질환의 치료를 위한 안과용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물 및 음이온성 중합체를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 또한, 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 불상용성을 감소시키고/시키거나 방지하는 방법이 개시된다.
안과용 용액은 눈으로 점안하기 위한 무균 용액으로, 이물질이 없다. 일부 용도에서, 이들 용액은 그 자체에 약물을 갖지 않으며, 오직 윤활용 및 눈물 대체용 용액 또는 세안액(eye wash)일 뿐이다. 다른 용도에서, 이들 용액은 그 자체에 활성 성분을 가지며, 건성안(dry eye), 알러지, 눈 감염, 예컨대 분홍안(pink eye) 또는 결막염(conjunctivitis), 또는 눈 질환, 예컨대 녹내장(glaucoma)과 같은 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 눈 검사 동안 환자의 동공을 확장하기 위한 산동제 조성물로서 검안사에 의해 사용될 수 있다.
히알루론산 및 카르복시 비닐 중합체와 같은 음이온성 중합체가 건성안과 같은 눈 질환의 치료를 위한 안과용 용액에서 유용한 것으로 밝혀졌다.
감염원이 눈에 들어가는 것을 방지하기 위해서, 안과용 용액은 미사용시 그의 저장 용기 내에서 무균 상태로 있는 것이 중요하다. 폴리쿼터늄 화합물은 개인 케어 산업에서 계면활성제로서 사용되는 다가양이온성 중합체이다. 일부는 항미생물 특성을 갖고, 콘택트 렌즈 용액에서 보존제로서의 용도를 가질 수 있다.
폴리쿼터늄 화합물에 관한 쟁점은 이들이 음이온성 재료와 반응하려는 경향이다. 음이온성 중합체를 함유하는 눈 케어 용액에서, 조성물 중의 폴리쿼터늄의 농도를 증가시키려는 시도는 침전물의 형성으로 이어진다. 이 침전물은 음이온성 중합체와 폴리쿼터늄의 착화 생성물인 것으로 여겨진다.
따라서, 침전물 형성 또는 착화가 감소된 음이온성 중합체와 폴리쿼터늄 화합물을 함유하는 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 1:1 이상의 몰 비로 폴리쿼터늄과 결합하기에 효과적인 유기산의 양이 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 침전 및/또는 착화를 억제하거나, 감소시키거나 또는 방지한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 태양은 폴리쿼터늄 화합물 및 음이온성 중합체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이며, 이때 이 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 침전 또는 착화는 감소하거나 방지된다.
본 발명의 추가의 태양은 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 침전 및/또는 착화를 억제하거나, 감소시키거나 방지하게 하는 유효량의 유기산, 폴리쿼터늄 화합물 및 음이온성 중합체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 눈 질환의 치료를 위한 안과용 조성물에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 조성물은 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인 10 ppm (또는 약 10 ppm) 내지 1,000 ppm (또는 약 1,000 ppm)의 폴리쿼터늄, 중량 평균 분자량이 약 250 달톤 내지 약 4,000,000 달톤인 0.001% (또는 약 0.001%) 내지 0.5% (또는 약 0.5%)의 음이온성 중합체, 및 1:1 이상의 몰 비로 폴리쿼터늄과 결합하기 위한 유효량의 유기산, 이의 염 또는 이의 혼합물을 포함하고, 소정의 실시 형태에서, 조성물에는 양이온성 올리고머 화합물 및/또는 침전 억제 화합물, 예컨대 중량 평균 분자량이 약 303.4 달톤 초과인 양쪽성 계면활성제가 실질적으로 부재한다.
추가로, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체를 포함하는 조성물 중에서의 그러한 화합물의 침전을 감소시키거나, 억제하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것으로서, 이는
i) 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 4,000,000 달톤인 약 0.001% 내지 약 0.5%의 음이온성 중합체를 제공하는 단계;
ii) 유기산이 1:1 이상의 몰 비로 폴리쿼터늄 화합물과 결합하도록 하는 유효량의 유기산, 이의 염 또는 이의 혼합물을 첨가하는 단계;
iii) 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인 약 10 ppm 내지 약 1,000 ppm의 폴리쿼터늄 화합물을 첨가하는 단계를 포함하며,
조성물에는 양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물이 실질적으로 부재한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 폴리쿼터늄 화합물, 예컨대 폴리쿼터늄-42에 의해 보존되는 음이온성 중합체, 예컨대 히알루론산 (HA)을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것으로, 음이온성 중합체와 폴리쿼터늄 화합물의 침전물 형성 또는 착화는 감소 및/또는 방지된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 본 명세서에 기재된 본 발명의 단계, 본질적인 요소 및 제한뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 임의의 추가적인 또는 선택적인 성분, 구성요소 또는 제한을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" (및 이의 문법적 변형)은 "갖는" 또는 "함유하는"이라는 포괄적 의미로 사용되고, "~로 단지 이루어진"이라는 배타적 의미로 사용되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형 용어("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수도 포함하는 것으로 이해된다.
달리 나타내지 않는 한, 인용된 모든 문헌은 관련된 부분에 있어서 본 명세서에 참고로 포함되며; 임의의 문헌의 인용은 그것이 본 발명에 대응하는 종래 기술임을 인정하는 것으로서 간주되어서는 안 된다. 더욱이, 본 명세서에 참고로 포함된 모든 문헌은 이들이 본 명세서와 모순되지 않는 정도로 본 명세서에 단지 포함될 뿐이다.
용어 "유효량"은 유기산과 폴리쿼터늄 화합물의 몰 비가 1:1 이상이 되도록 유기산과 폴리쿼터늄 화합물의 완전한 회합을 달성하는 데 필요한 유기산의 양을 의미한다.
용어 "투명한"은 시각적 검사 시에 혼탁함(cloudiness) 및/또는 입자가 부재함을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "시각적 검사"는 약 0.25 미터의 거리에서 표준 75 와트 백열 백색광 전구의 조도와 적어도 동일한 조명 하에서 관찰자가 육안 (근시, 원시, 또는 정시를 보상하도록 구성된 표준 교정 렌즈, 또는 다른 교정 시력은 예외로 함)으로 입자 또는 혼탁함의 존재를 시각적으로 식별할 수 있음을 의미한다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 화합물 또는 요소 (또는 화합물들 또는 요소들의 군)의 부재 하에서 실시될 수 있다.
폴리쿼터늄 화합물
본 발명의 조성물은 폴리쿼터늄 화합물을 포함한다. 폴리쿼터늄은 개인 케어 산업에서 사용되는 몇몇 다가양이온성 중합체에 대한 화장품 성분 명칭을 위한 국제 명명법(International Nomenclature for Cosmetic Ingredients designation; INCI)이다. 이들 중합체는 중합체 중에 4차 암모늄 중심을 갖는다. INCI는 폴리쿼터늄 명칭으로 37개 이상의 상이한 중합체를 승인하였다. 이들은 양이온성 분자이다. 일부는 항미생물 특성을 갖고, 컨디셔너, 샴푸, 헤어 무스, 헤어 스프레이, 모발 염색약(hair dye) 및 콘택트 렌즈 용액에서 특별한 응용을 갖는다. 상이한 중합체는 단어 "폴리쿼터늄"에 뒤따르는 수치 값에 의해 구별된다. 수치는 그의 화학적 구조 때문이라기보다 오히려 그들이 등록된 순서로 할당된다. 더 일반적인 4차 암모늄 화합물 중 일부는 본 기술 분야에서 폴리쿼터늄으로서 일반적으로 지칭되는 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤, 선택적으로 약 200 내지 약 13,500 달톤, 또는 선택적으로 약 250 내지 약 12,000 달톤인 폴리쿼터늄을 약 10 ppm 내지 약 1,000 ppm, 또는 약 12 ppm 내지 약 200 ppm, 또는 약 15 ppm 내지 약 65 ppm의 폴리쿼터늄 수준으로 함유할 것이다.
적합한 폴리쿼터늄 화합물의 예에는 폴리쿼테뮴-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42 또는 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 실시 형태에서, 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-42이다.
또한, 폴리쿼테뮴-1은 1,4-다이클로로-2-부텐 및 N,N,N',N'-테트라메틸-2-부텐-1,4-다이아민을 갖는 에탄올, 2,2',2" -니트릴로트리스-, 중합체로서 공지된다. 폴리쿼테뮴-10은 4차화된 하이드록시에틸 셀룰로오스로서 또한 공지된다. 폴리쿼테뮴-42는 폴리[옥시에틸렌(다이메틸이미노)에틸렌 (다이메틸이미노)에틸렌 다이클로라이드]로서 또한 공지된다.
일반적으로, 폴리쿼터늄 화합물은 음이온성 중합체와 침전물을 형성하는 것으로 공지된다. 일부 경우에, 폴리쿼터늄 화합물의 농도는 조성물에 존재하는 음이온성 중합체와의 침전물 형성 및/또는 착화를 일으키는 농도이다.
음이온성 중합체
본 발명의 조성물은 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 4,000,000, 선택적으로 약 50,000 내지 약 3,000,000, 선택적으로 약 75,000 내지 약 2,000,000, 또는 선택적으로 약 100,000 내지 약 1,500,000 달톤인 음이온성 중합체를 포함한다. 음이온성 중합체는 음이온성 첨가 중합에 의해 형성된 중합체이다. 음이온성 첨가 중합은 비닐 단량체와 강한 전기음성도가 큰 기의 중합을 포함하는 사슬-성장 중합 또는 첨가 중합의 형태이다. 상기에 언급한 바와 같이, 이들 중합체는 정상적으로 양이온성 화합물과 불상용성인 것으로 치부될 것이다 (즉, 양이온성 화합물과 조합하여 침전물을 형성할 것이다).
적합한 음이온성 중합체의 예에는 소듐 알기네이트 (알기네이트), 적색의 식용 해초로부터 추출되는 선형 황산화 다당류 (카라기난(carageenans)), 카르보-벤젠 (카르보머), 상표명 카르보폴(CARBOPOL) (미국 오하이오주 클리블랜드 소재의 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인크.(Lubrizol Advanced Materials, Inc.))로 판매되는 폴리알케닐 폴리에테르와 가교결합된 고분자량의 비선형 폴리아크릴산, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (소듐 CMC), 내부적으로 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 (크로스카르멜로오스(Croscarmellose) 소듐), 슈도모나스 엘로데아(Pseudomonas elodea), 즉 젤란 검 (소정 실시 형태에서, 젤란 검의 저급 아실 형태가 사용됨)으로서 또한 알려진 박테리아에 의해 생성된 수용성 다당류, 예컨대 상표명 켈코겔(KELCOGEL) (미국 조지아주 아틀란타 소재의 씨피 켈코 유.에스., 인크.(CP Kelco U.S., Inc.))로 판매되는 것들, 히알루로난(Hyaluronan) (또한 히알루론산 또는 히알루로네이트 또는 HA로서 불림)으로서 알려진 음이온성, 비황산화 글리코사미노글리칸, 펙틴(Pectin)으로서 알려진 구조적 헤테로다당류, 잔탄 검(Xanthan Gum)으로서 공지된 박테리아 잔토모너스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris)에 의해 분비되는 다당류, 예컨대 상표명 켈트롤(KELTROL) (미국 조지아주 아틀란타 소재의 씨피 켈코 유.에스., 인크.)로 판매되는 것들, 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체, 예컨대 상표명 간트레즈(Gantrez) (미국 뉴저지주 애실런드 소재)로 판매되는 것들 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 약 0.001 내지 약 0.5%, 또는 약 0.005% 내지 약 0.25%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.2%의 음이온성 중합체 수준으로 음이온성 중합체를 함유할 것이다.
히알루론산은 β(1-3) 및 β(1-4) 글리코시드 연결기에 의해 연결되는 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 반복 이당류 단위에 의해 형성되는 선형 다당류 (장쇄 생물학적 중합체)이다. 히알루론산은 단백질 및 설폰 기에의 공유 결합이 부재하므로 다른 글리코사미노글리칸과 구별된다. 히알루론산은 동물에서 아주 흔하며, 연한 결합 조직에서 최고 농도로 발견된다. 이는 체내에서 기구적 및 수송적 목적 둘 모두를 위해 중요한 역할을 한다; 예를 들어, 이는 관절에 탄성(elasticity)을 제공하고, 척추 디스크에 강성(rigidity)을 제공하며, 또한 이는 눈의 유리체의 중요한 성분이다.
히알루론산은 생물학적 조직 또는 세포를 압축력으로부터 보호할 수 있는 화합물로서 안과학계(ophthalmic community)에 의해 허용된다. 따라서, 히알루론산은 백내장 수술을 위한 점탄성 안과용 조성물의 한 성분으로서 제안되어 왔다. 히알루론산의 점탄성 특성, 즉 적은 전단력 하에서는 적은 점성이지만 정적 상태 하에서는 경질 탄성인 특성은 히알루론산을 세포 및 조직에 대한 충격 흡수기로서 기본적으로 작용하게 한다. 또한, 히알루론산은 물을 흡수하고 보유하는 데 있어 상대적으로 큰 용량을 갖는다. 히알루론산의 언급된 특성은 분자량, 용액 농도 및 생리적 pH에 좌우된다. 저 농도에서, 개개의 사슬은 얽혀서 용액 중에 연속적인 네트워크를 형성하며, 이는 시스템에 흥미로운 특성, 예를 들어 현저한 점탄성 및 유사가소성 - 이는 저 농도에서 수용성 중합체에 대해 독특함 - 을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 실시 형태에 포함되는 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체는 중량 평균 분자량이 약 200,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤이고/이거나 다분산성 지수가 약 2 내지 6일 수 있다. 말레산 및 알킬비닐 에테르 단량체 세그먼트는 일 실시 형태에서 랜덤하게 정렬될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단량체 세그먼트는 생성되는 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체가 하기의 일반적인 말레산 메틸비닐 에테르 공중합체 구조에 의해 예시된 것과 유사한 구조를 갖도록 교번한다:
Figure pct00001
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 중량 평균 분자량이 약 200,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤, 선택적으로 200,000 달톤 내지 약 700,000 달톤인 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체의 유리산을 포함한다. 일 실시 형태에서, 유리산 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체는 간트레즈(등록상표) S-95이고, 이는 평균적인 중량 평균 분자량이 약 216,000 달톤이다. 다른 실시 형태에서, 유리산 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체는 간트레즈(등록상표) S-96이고, 이는 중량 평균 분자량이 약 700,000 달톤이다.
또한, 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 중량% 이상 (활성 양)의 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체, 더욱 구체적으로 약 1 내지 15 중량%의 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체, 더욱 더 구체적으로 약 1 내지 10 중량%의 말레산/알킬비닐 에테르 공중합체를 함유할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 음이온성 중합체는 히알루론산 (HA), 젤란 검, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 (선택적으로, 이의 유리산) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기산
본 발명의 조성물은 유기산, 이의 염 (그러한 유기산의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 전술한 성분들의 임의의 혼합물을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 유기산은 용해도가 25℃에서 10 (또는 약 10) g/물 100 ml 이상, 선택적으로 25℃에서 20 (또는 약 20) g/물 100 ml 이상, 선택적으로 25℃에서 30 (또는 약 30) g/물 100 ml 이상, 선택적으로 25℃에서 40 (또는 약 40) g/물 100 ml 이상, 선택적으로 25℃에서 50 (또는 약 50) g/물 100 ml 이상, 또는 선택적으로 25℃에서 60 (또는 약 60) g/물 100 ml 이상이고, 선택적으로 25℃에서 150 (또는 약 150) g/물 100 ml 이하이다. 표 1은 문헌[Merck Index, Twelfth Edition, Whitehouse Station, NJ 1996]에서 인용되는 바와 같은 유기산과 이의 용해도의 선택된 목록을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00002
본 발명의 적합한 유기산에는 카르복실산, 다이카르복실산, 트라이카르복실산, 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
카르복실산의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
다이카르복실산의 예에는 글루타르산 (즉, 펜탄이산), 말레산, 타르타르산, 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
트라이카르복실산의 예에는 시트르산, 아이소시트르산, 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
트라이카르복실산 시트르산은 화학식 C6H8O7을 갖는 약한 유기산이다. 이는 감귤류의 과일에서 자연적으로 발생하는 천연 보존제/방부제이며, 또한 산성 또는 신맛을 식품 및 음료에 더하는 데 사용된다. 생화학에서, 시트르산의 짝염기, 즉 시트르산염은 시트르산 회로에서 중간체로서 중요하며, 이는 모든 호기성 유기체의 대사에서 발생한다. 이는 3개의 카르복실 (R-COOH) 기로 구성된다.
소정 실시 형태에서, 유기산은 카르복실산, 다이카르복실산, 트라이카르복실산, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 유기산은 시트르산이다. 다른 실시 형태에서, 유기산은 타르타르산이다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 1:1 (또는 약 1:1) 이상, 선택적으로 10:1 (또는 약 10:1) 이상, 선택적으로 100:1 (또는 약 100:1) 이상, 선택적으로 250:1 (또는 약 250:1) 이상, 선택적으로 350:1 (또는 약 350:1) 이상, 또는 선택적으로 1,000:1 (또는 약 1,000:1) 이상의 유기산 대 폴리쿼터늄 화합물의 단량체 단위의 몰 비를 포함할 것이다. 선택적으로, 유기산 대 폴리쿼터늄 화합물의 단량체 단위의 몰 비는 5,000:1 (또는 약 5,000:1) 이하, 또는 선택적으로 10,000:1 (또는 약 10,000:1) 이하이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 폴리쿼터늄 화합물과 유기산의 예비혼합물(premix) 또는 본 발명의 음이온성 중합체와 유기산의 예비혼합물은 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체를 혼합하기 전에 형성된다.
본 발명의 조성물에는 양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물이 실질적으로 부재한다. 용어 "침전 억제 화합물"은, 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체의 침전을 억제하거나, 감소시키거나 또는 방지하는, 본 발명의 유기산 이외의 다른 화합물을 의미한다. 침전 억제 화합물의 예에는 중량 평균 분자량이 303 (또는 약 303) 달톤 초과인 양쪽성 계면활성제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 양쪽성 계면활성제는 일반 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서, R1은 R 또는 -(CH2)n - NHC(O)R이고, 이때 R은 하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C8 - C30 알킬이고, n은 2, 3 또는 4이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C2 - C8 알킬렌이고; SO3-는 또한 CO2-에 의해 추가로 치환될 수 있다. 또한, 본 발명은 알킬아미도 베타인, 예컨대 알킬아미도프로필 베타인, 코코아미도프로필 베타인 및 라우로일 아미도프로필 다이메틸 베타인을 제외한다. 그러한 양쪽성 계면활성제는 단백질 및 지질의 제거에 있어서 유용하며, 따라서 눈물막의 증발을 방지하는 데 필수적인 눈의 눈물 지질(tear lipid)을 파괴할 수 있다. 따라서, 이들은 눈에 점안하도록 의도된 본 발명의 조성물에 있어서 요구되지 않는다.
상기 언급한 바와 같이, 또한 본 발명의 조성물에는 수 평균 분자량 (MNO)이 500 달톤 내지 15,000 달톤인 양이온성 올리고머 또는 질소/아민 올리고머 (이하, 양이온성 올리고머 화합물로서 지칭됨)가 실질적으로 부재하며, 이때 양이온성 올리고머 또는 질소/아민 올리고머는 0.01 중량% 내지 1.0 중량%로 상기 조성물에 존재하고, 이 조성물은 5:1 내지 1:5의 MNO: MNA의 비율을 포함한다. 콘택트 렌즈 용액에서 양이온성 올리고머 화합물은 양이온성 항미생물 성분과 경쟁하도록 의도되어 양이온성 화합물의 콘택트 렌즈로의 흡착을 최소화한다. 그러나, 이론에 제한되지 않으면서, 그러한 경쟁은 본 발명의 조성물 중의 폴리쿼터늄 화합물의 활성을 손상시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물과 관련되는 용어 "실질적으로 부재한다"는 올리고머 화합물 및/또는 침전 억제 화합물이 5% (또는 약 5%) 미만, 선택적으로 2.5% (또는 약 2.5%) 미만, 및 선택적으로 1% (또는 약 1%) 미만, 선택적으로 0.1% (또는 약 0.1%) 미만, 또는 선택적으로 0.01% (또는 약 0.01%) 미만의 농도로 본 발명의 조성물에 존재함을 의미한다. 선택적으로, 본 발명의 조성물에는 양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물이 부재한다.
선택적인 성분
본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가의 부형제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 안과용 조성물에서 통상 사용되는 부형제에는 통증완화제(demulcent), 긴장제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) 완충제, 및 계면활성제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 안락-향상제(comfort-enhancing agent), 중합체, 연화제, (본 발명의 유기산 이외에 그리고 이와 더불어) pH-조절제, 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물과 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 0.5% 내지 5% 비독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 생성물, 예컨대 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분, 및 또한 다른 합성 생성물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 사용되는 통증완화제 또는 진정제(soothing agent)에는 셀룰로오스 유도체 (그러한 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로오스 또는 이들의 혼합물), 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400은 통증완화제이다.
적합한 긴장-조절제에는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 적합한 완충제에는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등, 및 아미노 알코올, 예컨대 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP), 상기 언급한 임의의 제제의 염 및 상기 언급한 임의의 제제의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 적합한 계면활성제에는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (비록 비이온성 계면활성제가 바람직하지만), RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르, 예컨대 프로콜(Procol)(등록상표) CS20, 폴록사머, 예컨대 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F68, 및 블록 공중합체, 예컨대 2007년 12월 10일자로 출원되고 발명의 명칭이 "안과용 조성물에서의 PEO-PBO 블록 공중합체의 용도"(Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions)"인 미국 특허 출원 공개 제2008/0138310호 (이는 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시부틸렌) 화합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 대상의 눈에 적용하기에 안과적으로 적합하다. 용어 "수성"은 부형제가 약 50 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 약 75 중량% 초과, 특히 약 90 중량% 초과의 물인 수성 제형을 전형적으로 나타낸다. 이러한 점적약(drop)은 단일 투여 앰풀로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 무균이어서 제형의 정균성(bacteriostatic) 성분을 불필요하게 만들 수 있다. 대안적으로, 점적약은 다중 투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 그것이 전달될 때 조성물로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치, 예컨대 당업계에 공지된 장치를 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 증발 및/또는 질병에 의해 유발되는 눈물의 임의의 고장성과 싸우기 위해 등장성 또는 약한 저장성이다. 이는 제형의 삼투질 농도(osmolality)를 약 210 내지 320 밀리오스몰/킬로그램 (mOsm/㎏)의 수준으로 만드는 긴장제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 삼투질 농도가 220 내지 320 mOsm/㎏의 범위, 또는 선택적으로 삼투질 농도가 235 내지 300 mOsm/㎏의 범위이다. 안과용 조성물은 일반적으로 무균 수용액으로서 제형화될 것이다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학적으로 활성인 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 그러한 화합물에는 녹내장 치료제, 진통제, 항염증 및 항알러지 약물, 및 항미생물제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 약학적으로 활성인 화합물의 더 구체적인 예에는 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산 무수화효소 억제제 및 프로스트글란딘; 도파민 길항제; 수술후 항고혈압제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘 (아프라클로니딘); 항감염제, 예컨대 시프로플록사신, 목시플록사신 및 토브라마이신; 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대 나프록센, 다이클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라하이드로코르티솔 및 덱사메타손; 건성안 치료제, 예컨대 PDE4 억제제; 및 항알러지 약물, 예컨대 H1/H4 억제제, H4 억제제, 올로파타딘 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 제형에 포함되는 성분들의 농도는 다양할 수 있는 것으로 고려된다. 당업자는 주어진 제형에서 성분들의 첨가, 치환 및/또는 제거에 따라 농도가 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물이 약 5.0의 pH로부터 약 8.0의 pH를, 선택적으로 약 6.5의 pH로부터 약 8.0의 pH를 유지하도록 완충제를 사용하여 완충된다. 제형이 적용되거나 투여되는 조직에 부합하는 생리학적 pH를 갖는 국소 제형 (상기 언급한 바와 같은 특정 국소 안과용 제형)이 바람직하다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 점안 용액, 눈 세척 용액, 콘택트 렌즈 윤활 및/또는 재습윤 용액, 스프레이, 미스트 또는 조성물을 눈에 투여하는 임의의 다른 방식의 형태이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 매주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 매일 5회, 매일 6회, 매일 8회, 매시간, 또는 더 높은 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제형화된다. 또한, 그러한 투약 빈도는 사용자의 치료 필요성에 따라 다양한 지속 기간 동안 유지된다. 특정 치료 요법의 지속 기간은 1회 투약으로부터 수 개월 또는 수 년 동안 연장되는 요법으로 달라질 수 있다. 당업자는 특정 징후에 대한 치료 요법을 결정하는 데 익숙할 것이다.
실시예
하기 실시예에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 구체적인 실시 형태를 예시하지만, 그를 제한하고자 하지는 않는다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 당업자에 의해 다른 변형이 행해질 수 있다.
실시예 1: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄 화합물을 갖는 용액
음이온성 중합체 (젤란 검) 및 폴리쿼터늄 화합물 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 2는 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00004
하이프로멜로오스는 다우 케미칼(DOW CHEMICAL) (미국 미시간주 미들랜드 소재)에 의해 공급되는 메토셀(Methocel) E4M 프리미엄(Premium)이었다. 젤란 검은 씨피 켈코 (미국 조지아주 아틀란타 소재)에 의해 공급되는 켈코겔 CG-LA 저급 아실이었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼(DSM BIOMEDICAL) (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크(MERCK) (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다.
용액의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 시트르산나트륨 이수화물 1.316 g을 용기 중의 정제수 USP 45 g에 첨가하였다. 시트르산나트륨 이수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 상기의 것에 물 중의 폴리쿼터늄 42의 1% 용액 0.225 g을 첨가하였다. 폴리쿼터늄 42가 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가의 물 3.46 g을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 별도의 용기에서, 젤란 검 0.60 g을 40℃ 초과의 온도로 가열된 물 950 g에 서서히 첨가함으로써 0.06% 젤란 검 및 0.60% 하이프로멜로오스의 1 리터 용액을 제조하였다. 혼합하면서, 용액의 온도를 75℃로 증가시켰다. 75℃의 온도에 도달했을 때, 75℃의 항온을 유지하면서 용액을 15분 동안 혼합하였다. 이어서, 용액의 온도를 80℃ 내지 85℃로 증가시켰다. 이어서, 이 용액에 하이프로멜로오스 6 g을 서서히 첨가하였다. 하이프로멜로오스의 첨가가 완료되었을 때, 온도를 15분 동안 80℃ 내지 85℃로 일정하게 유지하였다. 주변 온도가 될 때까지 용액을 혼합하고, 충분량의 물을 더해 주고, 추가로 15분 혼합하였다.
5. 단계 3의 용액에 단계 4의 0.06% 젤란 검 및 0.60% 하이프로멜로오스 용액 25 g을 서서히 첨가하였다.
모든 성분들의 첨가가 완료될 때, 유기산으로서 시트르산나트륨을 함유하는 용액은 젤란 검 및 폴리쿼터늄 42 둘 모두를 함유하는 용액임에도 불구하고 투명하였음을 주목한다. 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물은 (25℃에서) 약 77 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 2: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄 화합물을 갖는 용액
음이온성 중합체 (젤란 검) 및 폴리쿼터늄 화합물 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 3는 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00005
하이프로멜로오스는 다우 케미칼 (미국 미시간주 미들랜드 소재)에 의해 공급되는 메토셀 E4M 프리미엄이었다. 젤란 검은 씨피 켈코 (미국 조지아주 아틀란타 소재)에 의해 공급되는 켈코겔 CG-LA 저급 아실이었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다.
용액의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 시트르산나트륨 이수화물을 정제수 USP 45 g에 첨가하였다. 시트르산나트륨 이수화물이 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
2. 상기의 것에 물 중의 폴리쿼터늄 42의 1% 용액 0.225 g을 첨가하였다. 폴리쿼터늄 42가 용해될 때까지 용액을 혼합하였다.
3. 추가의 물을 첨가하고, 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다.
4. 단계 3의 용액에 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.06% 젤란 검 및 0.60% 하이프로멜로오스 용액 25 g을 서서히 첨가하였다.
모든 성분들의 첨가가 완료되었을 때, 시트르산나트륨 대 폴리쿼터늄 42의 단량체 단위의 몰 비가 약 40:1인 용액 2A는 약간 혼탁하였지만 균일하였음을 주목하고, 이는 불충분한 시트르산염이 젤란 검 및 폴리쿼터늄 42의 불상용성을 방지하는 데 이용될 수 있음을 나타낸다. 시트르산나트륨 대 폴리쿼터늄 42의 단량체 단위의 몰 비가 약 400:1인 용액 2B는 젤란 검 및 폴리쿼터늄 42 둘 모두를 함유하는 용액임에도 불구하고 투명하였다. 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물은 (25℃에서) 약 77 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다. 본 실시예는 음이온성 중합체와의 불상용성을 극복하는 데 필요한 시트레이트 대 양이온성 폴리쿼터늄의 한정된 비가 있음을 보여준다.
실시예 3: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄 화합물을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨) 및 폴리쿼터늄 화합물 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 4는 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00006
히알루론산나트륨은 라이프코어(LIFECORE) (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다. 무수 시트르산은 VWR/BDH (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 공급되었다.
용액 3A의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 150 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 1 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.6% 히알루론산나트륨 용액 16.67 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다. 추가의 물을 첨가하여 용액의 총량이 166 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가로 10분 혼합하였다.
2. 다음으로, 정제수 USP 32.33 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 분산시키고 가용화시켰다.
3. 정제수 US 10 g 중 폴리쿼터늄 42 0.015 g의 용액 1 g을 혼합하면서 상기의 것에 첨가하였다.
용액 3B의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 용액 3A의 제조의 단계 1에서 제조된 바와 같은 0.6% 히알루론산나트륨 용액 16.67 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 22.28 g을 혼합하면서 제1 비커에 첨가하여, 분산시키고 가용화시켰다.
3. 정제수 USP 8.9485 g을 제2 비커에 부었다.
4. 다음으로, 폴리쿼터늄 42 0.015 g을 혼합하면서 제2 비커에 첨가하였다.
5. 시트르산나트륨 이수화물 1 g 및 시트르산 0.050 g을 혼합하면서 제2 비커에 첨가하여, 폴리쿼터늄 42 예비혼합물과 함께 분산시켰다.
6. 제2 비커 중의 용액을 혼합하면서 제1 비커 중의 용액에 첨가하였다.
용액 3C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 용액 3A의 제조의 단계 1에서 제조된 바와 같은 0.6% 히알루론산나트륨 용액 16.67 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 23.28 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 분산시키고 가용화시켰다.
3. 시트르산나트륨 이수화물 1 g을 혼합하면서 비커에 첨가하였다.
4. 다음으로, 시트르산 0.050 g을 혼합하면서 비커에 첨가하였다.
5. 마지막으로, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.0045 g을 혼합하면서 비커에 첨가하였다.
용액 3A는 히알루론산나트륨과 폴리쿼터늄 42의 불상용성을 나타내는 국소 침전물의 증거로서 극심하게 혼탁하였다. 유기산으로서 시트르산나트륨, 이수화물/시트르산 조합물을 함유하는 용액 3B 및 용액 3C는 음이온성 중합체 히알루론산나트륨이 폴리쿼터늄 42와 조합되었다는 사실에도 불구하고 투명하였다. 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물 및 시트르산은 각각 (25℃에서) 약 77 g 및 59.2 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
용액 3B 및 용액 3C에서 시트레이트를 먼저 폴리쿼터늄 42와 함께 첨가하고 용해시킨 후 음이온성 중합체와 조합하거나, 또는 먼저 음이온성 중합체와 함께 첨가하고 용해시킨 후 폴리쿼터늄 42와 조합하였음을 주목하는 것이 중요하다.
실시예 4: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄 화합물을 갖는 용액
음이온성 중합체 (젤란 검) 및 폴리쿼터늄 화합물 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 5는 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00007
하이프로멜로오스는 다우 케미칼 (미국 미시간주 미들랜드 소재)에 의해 공급되는 메토셀 E4M 프리미엄이었다. 젤란 검은 씨피 켈코 (미국 조지아주 아틀란타 소재)에 의해 공급되는 켈코겔 CG-LA 저급 아실이었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테(CLARIANT PRODUKTE) (독일 부르크키르센 소재)에 의해 공급되는 폴리글리콜 400이었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스(EMERY OLEOCHEMICALS) (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되는 에데노르(Edenor) G 99.8이었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다. 무수 시트르산은 VWR/BDH (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 공급되었다. 에데테이트 다이소듐은 메르크 (스페인 몰레트 델 발레스 소재)에 의해 공급되는 티트라이플렉스(Titriplex) III이었다.
용액 4A의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.6% 젤란 검 및 0.06% 하이프로멜로오스 용액 16.67 g을 비커에 첨가하였다.
2. 정제수 USP 32.2655 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 젤란 검 및 하이프로멜로오스를 분산시키고 용해시켰다.
3. 시트르산나트륨 이수화물 및 시트르산을, 후자를 첨가하기 전에 전자가 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
4. 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.0045 g을 혼합하면서 비커에 첨가하였다.
용액 4B의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.6% 젤란 검 및 0.06% 하이프로멜로오스 용액 166.7 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 322.255 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 젤란 검 및 하이프로멜로오스를 분산시키고 용해시켰다.
3. 시트르산나트륨 이수화물 10 g 및 시트르산 0.5 g을, 후자를 첨가하기 전에 전자가 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
4. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.045 g을 비커에 첨가하였다.
5. 에데테이트 다이소듐 0.5 g을 첨가하고, 용해될 때까지 배치를 혼합하였다.
용액 4C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.6% 젤란 검 및 0.06% 하이프로멜로오스 용액 166.7 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 315.346 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 젤란 검 및 하이프로멜로오스를 분산시키고 용해시켰다.
3. 폴리에틸렌 글리콜 400 5.645 g 및 글리세린 1.264 g을, 진행시키기 전에 각각이 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
4. 시트르산나트륨 이수화물 10 g 및 시트르산 0.5 g을, 후자를 첨가하기 전에 전자가 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
5. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.045 g을 비커에 첨가하였다.
6. 에데테이트 다이소듐 0.5 g을 첨가하고, 용해될 때까지 배치를 혼합하였다.
유기산으로서 시트르산나트륨, 이수화물/시트르산 조합물을 함유하는 3개의 용액 전부는 투명하였다. 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물 및 시트르산은 각각 (25℃에서) 약 77 g 및 59.2 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다. 어드밴스드 인스트루먼츠(Advanced Instruments) (미국 매사추세츠주 노르우드 소재)에 의해 공급되는 보정된 어드밴스드 인스트루먼츠 삼투압계 (모델 3320)를 사용하여 용액 4A 및 용액 4C의 긴장도를 측정하였다. 용액 4A의 긴장도는 215 mOsm/Kg이었다. 이는 저장성 안과용 용액에 대해 적합하다. 용액 4C의 긴장도는 292 mOsm/Kg이었다. 이는 등장성 안과용 용액에 대해 적합하다.
실시예 5: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (젤란 검) 및 폴리쿼터늄 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 6은 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00008
하이프로멜로오스는 다우 케미칼 (미국 미시간주 미들랜드 소재)에 의해 공급되는 메토셀 E4M 프리미엄이었다. 젤란 검은 씨피 켈코 (미국 조지아주 아틀란타 소재)에 의해 공급되는 켈코겔 CG-LA 저급 아실이었다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 클라리언트 프로듀크테 (독일 부르크키르센 소재)에 의해 공급되는 폴리글리콜 400이었다. 글리세린은 에머리 올레오케미칼스 (독일 뒤셀도르프 소재)에 의해 공급되는 에데노르 G 99.8이었다. 붕산은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다. 무수 시트르산은 VWR/BDH (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 공급되었다. 에데테이트 다이소듐은 메르크 (스페인 몰레트 델 발레스 소재)에 의해 공급되는 티트라이플렉스 III이었다.
용액 5A의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.6% 젤란 검 및 0.06% 하이프로멜로오스 용액 166.7 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 308.3 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 젤란 검 및 하이프로멜로오스를 분산시키고 용해시켰다.
3. 폴리에틸렌 글리콜 400 5.645 g 및 글리세린 1.264 g을, 진행시키기 전에 각각이 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
4. 다음으로, 시트르산나트륨 이수화물 4 g을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
5. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.045 g을 비커에 첨가하였다.
6. 다이소듐 에데테이트 0.5 g을 첨가하고, 용해될 때까지 배치를 혼합하였다.
7. 하기 성분들을 순서대로 첨가하고 용해시켜, 최종 용액의 pH를 조정하였다:
붕산 1.6 g, 시트르산나트륨 이수화물 2 g, 붕산 0.5 g, 시트르산나트륨 이수화물 1 g, 및 붕산 0.4 g.
용액 5B의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 실시예 1의 단계 4에서 제조된 바와 같은 0.6% 젤란 검 및 0.06% 하이프로멜로오스 용액 166.7 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 정제수 USP 308.3 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 젤란 검 및 하이프로멜로오스를 분산시키고 용해시켰다.
3. 폴리에틸렌 글리콜 400 5.645 g 및 글리세린 1.264 g을, 진행시키기 전에 각각이 용해될 시간을 허용하도록 순차적으로 첨가하였다.
4. 다음으로, 시트르산나트륨 이수화물 8 g을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
5. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.045 g을 비커에 첨가하였다.
6. 다이소듐 에데테이트 0.5 g을 첨가하고, 용해될 때까지 배치를 혼합하였다.
7. 붕산 2.9 g을 첨가하고, 용해될 때까지 배치를 혼합하였다.
8. 충분한 물을 첨가하여 배치를 총 500 g으로 만들었다.
유기산으로서 시트르산나트륨, 이수화물을 함유하는 용액 둘 모두는 투명하였다. 본 실시예에서 유기산으로서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물은 (25℃에서) 약 77 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다. 용액 5A의 긴장도는 상기 실시예 4에서 논의한 바와 같이 측정하였다. 용액 5A의 긴장도는 290 mOsm/Kg이었다. 이는 등장성 안과용 용액에 대해 적합하다. 용액 5A의 pH는 6.8이었고, 이는 천연 눈물의 pH에 속한다. 용액 5B의 pH는 7.0이었다.
실시예 6: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨) 및 폴리쿼터늄 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 7은 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00009
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨 이수화물 분말이었다. 무수 시트르산은 VWR/BDH (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 공급되었다.
용액 6A의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 988 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 2 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.2% 히알루론산나트륨 용액 99 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다. 추가의 물을 첨가하여 용액의 총량이 990 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가로 10분 혼합하였다.
2. 다음으로, 시트르산 0.009 g을 혼합하면서 비커에 첨가하였다.
3. 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산을 사용하여 pH를 7.35로 조정하였다.
4. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.015 g을 비커에 첨가하였다.
5. 마지막으로, 시트르산나트륨 이수화물 0.35 g을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
용액 6B의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 용액 6A의 제조의 단계 1에서 제조된 바와 같은 0.2% 히알루론산나트륨 용액 99 g을 비커에 부었다.
2. 다음으로, 시트르산나트륨 이수화물 0.35 g을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
3. pH는 7.6으로 측정되었다.
4. 혼합하면서, 33% 폴리쿼터늄 42의 용액 0.015 g을 비커에 첨가하였다.
유기산으로서, 각각의 경우, 시트르산나트륨, 이수화물 또는 시트르산나트륨, 이수화물/시트르산 조합물을 함유하는 용액 둘 모두는 투명하였다. 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물 및 시트르산은 각각 (25℃에서) 약 77 g 및 59.2 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 7: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨) 및 폴리쿼터늄 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 8은 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00010
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. L-타르타르산은 암레스코(AMRESCO) (미국 오하이오주 솔론 소재)에 의해 공급되었다.
용액 7의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 2958 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 12 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다. 추가의 물을 첨가하여 용액의 총량이 3000 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가로 10분 혼합하였다.
2. 상기 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50 g에 물 44 g을 첨가하고, 이 용액을 5분 동안 혼합하여 중합체를 균일하게 분산시켰다.
3. 계속 혼합하면서, L-타르타르산 5 g을 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 추가로 5분 혼합하였다.
4. 다음으로, 33% 폴리쿼터늄 42 0.0015 g으로서 공급된 폴리쿼터늄 42의 상기 양을 용액에 첨가하였다.
5. 용액을 충분히 첨가하여 100 g으로 하였고, 추가로 5분 혼합하였다.
유기산으로서 L-타르타르산을 함유하는 용액은 폴리쿼터늄 42의 첨가 동안에 투명하였고, 투명하게 유지되었다. 본 실시예에서 사용된 L-타르타르산은 (25℃에서) 100 g/물 100 ml 초과의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 8: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨) 및 폴리쿼터늄 (PQ42) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 9는 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00011
간트레즈 S-95는 애실랜드(ASHLAND) (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 시트르산나트륨, 이수화물은 메르크 (독일 다름슈타드 소재)에 의해 공급되는 시트르산삼나트륨이었다.
용액 8의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 정제수 USP 48.93 g을 비커에 부었다.
2. 상기의 것에 35% 수용액으로서 공급되는 간트레즈 S-95 0.715 g을 혼합하면서 첨가하여 분산시켰다.
3. 상기의 것에 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액) 0.0045 g을 첨가하였다.
4. 상기의 혼탁한 분산액에 시트르산나트륨 이수화물 0.35 g을 혼합하면서 첨가하였다.
이 용액은 시트르산나트륨, 이수화물의 첨가 전에는 혼탁하였다. 시트르산나트륨 이수화물을 첨가할 때, 이 용액은 투명하게 되었다. 유기산으로서 본 실시예에서 사용된 시트르산나트륨, 이수화물은 (25℃에서) 약 77 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 9: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨 또는 간트레즈 S-96) 및 폴리쿼터늄 (PQ42 또는 PQ10) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 10은 용액 9A 내지 용액 9D에 대한 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00012
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 간트레즈 S-96은 애실랜드 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 폴리쿼터늄 10은 알드리치 케미칼스(ALDRICH CHEMICALS) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급되었다. 말레산은 알파 에이사(ALFA AESAR) (영국 헤이샴 소재)에 의해 공급되었다.
용액 9A 및 9C의 제조 철차는 다음과 같았다:
1. 물 2988 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 12 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 100.00 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다. 추가의 물을 첨가하여 용액의 총량이 166 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가로 10분 혼합하였다.
2. 다음으로, 정제수 USP 20 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여, 분산시키고 가용화시켰다.
3. 다음으로, 말레산 76 g을 첨가하고 혼합하였다. 생성된 차가운 용해되지 않은 혼합물의 온도는 11.9℃이었고, 이 용액을 25℃로 가열하여 산을 완전히 용해시켰다.
4. 상기 용액의 절반을 단계 7에 기재된 바와 같이 사용하기 위해 분리하였다.
5. 총 0.015 g의 폴리쿼터늄 42를 혼합하면서 단계 4의 용액의 나머지 절반에 첨가하였다.
6. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
7. 단계 4로부터의 분리된 용액에 폴리쿼터늄 10 0.10 g을 혼합하면서 첨가하였다.
8. 정제수를 사용하여 단계 7에서 제조된 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 9B 및 용액 9D의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 110.00 g을 함유하는 비커에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 7.7 g을 서서히 첨가하였다.
2. 용액을 5분 동안 혼합하여 간트레즈 S-96을 균일하게 용해시켰다.
3. 상기의 것에 말레산 76.0 g을 첨가하여, 10.7℃의 온도에서 차가운 용해되지 않은 혼합물을 생성하였다.
4. 용액을 25℃로 가열하고 혼합하여 용해시켰다.
5. 상기 용액의 절반을 단계 8에 기재된 바와 같이 사용하기 위해 분리하였다.
6. 단계 5에서의 나머지 용액에 폴리쿼터늄 42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하였다.
7. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
8. 단계 5로부터의 분리된 용액에 폴리쿼터늄 10 0.10 g을 혼합하면서 첨가하였다.
9. 정제수를 사용하여 단계 8의 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
유기산으로서 말레산을 함유하는 용액 9A, 용액 9B, 용액 9C 및 용액 9D는 투명하고 무색이었으며, 분명한 침전이 없었다. 본 실시예에서 사용된 말레산은 (25℃에서) 78 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 10: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨 또는 간트레즈 S-96) 및 폴리쿼터늄 (PQ42 또는 PQ10) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 11은 용액 10A 내지 용액 10D에 대한 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00013
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 간트레즈 S-96은 애실랜드 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 폴리쿼터늄 10은 알드리치 케미칼스 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급되었다. 타르타르산은 암레스코 (미국 오하이오주 솔론 소재)에 의해 공급되었다.
용액 10A 및 용액 10C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 249 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 1 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50.00 g을 2개의 비커의 각각에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다. 추가의 물을 첨가하여 용액의 총량이 94 g으로 되게 하고, 이 용액을 추가로 10분 혼합하였다.
2. 각각의 비커 용액에 타르타르산 5 g을 첨가하고 5분 동안 혼합하여 산을 완전히 용해시켰다.
3. 총 0.015 g의 폴리쿼터늄 42를 상기 비커 중 하나의 용액에 혼합하면서 첨가한다.
4. 정제수를 사용하여 단계 3의 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합한다.
5. 나머지 비커의 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01 g을 혼합하면서 첨가하였다.
6. 정제수를 사용하여 단계 5에서 제조된 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 10B 및 용액 10D의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 110.00 g을 함유하는 비커에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 7.7 g을 서서히 첨가하였다.
2. 용액을 5분 동안 혼합하여 균일하게 용해시켰다.
3. 단계 2의 용액에 타르타르산 10.0 g을 첨가하고 혼합하여 용해시켰다.
4. 단계 3의 용액의 절반을 단계 10에 기재된 바와 같이 사용하기 위해 분리하였다.
5. 단계 3의 나머지 용액에 폴리쿼터늄 42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하였다.
9. 정제수를 사용하여 단계 5의 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
10. 단계 4의 분리된 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01 g을 혼합하면서 첨가하였다.
11. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
유기산으로서 L-타르타르산을 함유하는 용액 10A, 용액 10B, 용액 10C 및 용액 10D는 투명하고 무색이었으며, 분명한 침전이 없었다. 본 실시예에서 사용된 L-타르타르산은 (25℃에서) 100 g/물 100 ml 초과의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 11: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨 또는 간트레즈 S-96) 및 폴리쿼터늄 (PQ42 또는 PQ10) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 12는 용액 11A 내지 용액 11D에 대한 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 12]
Figure pct00014
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 간트레즈 S-96은 애실랜드 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 폴리쿼터늄 10은 알드리치 케미칼스 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급되었다. 아세트산은 아반토르(AVANTOR) (미국 뉴저지주 필립스버그 소재)에 의해 공급되었다. 글루타르산은 알파 에이사 (미국 매사추세츠주 워드 힐 소재)에 의해 공급되었다.
용액 11A의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 2988 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 12 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50.00 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다.
2. 다음으로, 아세트산 45 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여 분산시키고 가용화시켰다.
3. 다음으로, 폴리쿼터늄 10 0.10 g을 첨가하고 5분 동안 혼합하여 용해시켰다.
4. 정제수를 사용하여 단계 3에서 제조된 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 11C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 2988 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 12 g을 서서히 첨가함으로써 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 100.00 g을 비커에 부었다. 이 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다.
2. 다음으로, 글루타르산 64 g을 혼합하면서 비커에 첨가하여 분산시키고 가용화시켰다.
3. 용액의 온도는 (단계 2에서의 흡열 반응으로 인하여) 10.1℃이었고, 용액을 혼합하면서 25℃로 가열하였다.
4. 단계 3에서의 용액의 절반에 폴리쿼터늄 10 0.10 g을 첨가하였다.
5. 정제수를 사용하여 용액이 100 g의 중량으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 11B의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 46.15 g을 함유하는 비커에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 3.85 g을 서서히 첨가하였다.
2. 용액을 5분 동안 혼합하여 용해시켰다.
3. 단계 2의 용액에 아세트산 45.0 g을 혼합하면서 첨가하였다.
4. 단계 3의 용액에 폴리쿼터늄-42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하였다.
5. 정제수를 사용하여 단계 4의 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 11D의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 정제수 110.00 g을 함유하는 비커에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 7.7 g을 서서히 첨가하였다.
2. 용액을 5분 동안 혼합하여 균일하게 용해시켰다.
3. 단계 2의 용액에 글루타르산 64.0 g을 첨가하여 20℃의 온도에서 차가운 용해되지 않은 혼합물을 생성하였다.
4. 용액을 25℃로 가열하고 혼합하여 용해시켰다.
5. 상기 용액의 절반을 제거하였다.
6. 단계 4의 나머지 용액에 폴리쿼터늄-42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하여 용해시켰다.
7. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 혼합하여 용해시켰다.
유기산으로서 글루타르산 또는 아세트산을 함유하는 용액 11A, 용액 11B, 용액 11C 및 용액 11D는 투명하고 무색이며, 분명한 침전이 없다. 본 실시예에서 사용된 글루타르산 또는 아세트산은 각각 (25℃에서) 63.9의 그리고 100 g/물 100 ml 초과의 표 1로부터의 용해도 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 12: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨 또는 간트레즈 S-96) 및 폴리쿼터늄 (PQ42 또는 PQ10) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 13는 용액 12A 내지 용액 12D에 대한 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 13]
Figure pct00015
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 간트레즈 S-96은 애실랜드 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 폴리쿼터늄 10은 알드리치 케미칼스 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급되었다. 무수 시트르산은 VWR/BDH (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재)에 의해 공급되었다.
용액 12A 및 용액 12C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 정제수 249 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 1 g을 서서히 첨가함으로써 미리 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50.00 g을 2개의 비커의 각각에 붓고 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다.
2. 비커 중 하나의 용액에 시트르산 30 g을 첨가하고 완전히 혼합하여 산을 용해시켰다.
3. 총 0.015 g의 폴리쿼터늄 42를 혼합하면서 상기 단계 2의 용액에 첨가하였다.
4. 정제수를 사용하여 단계 3의 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
5. 나머지 비커의 용액에 시트르산 20 g을 첨가하고 완전히 혼합하여 산을 용해시켰다.
6. 단계 5의 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01 g을 혼합하면서 첨가하였다.
7. 정제수를 사용하여 단계 6에서 제조된 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 12B 및 용액 12D의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 물 70.00 g을 함유하는 2개의 비커의 각각에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 3.85 g을 서서히 첨가하였다.
2. 용액을 5분 동안 혼합하여 균일하게 용해시켰다.
3. 2개의 비커의 각각에 시트르산 15.0 g을 첨가하고, 각각의 경우에 혼합하여 용해시켰다.
4. 단계 3으로부터의 비커 중 하나의 용액에 폴리쿼터늄 42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하였다.
5. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
6. 단계 3으로부터의 나머지 비커의 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01g을 혼합하면서 첨가하였다.
7. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
유기산으로서 시트르산을 함유하는 용액 12A, 용액 12B, 용액 12C 및 용액 12D는 투명하고 무색이며, 분명한 침전이 없다. 본 실시예에서 사용된 시트르산은 (25℃에서) 59.2 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 초과의 용해도를 가졌다.
실시예 13: 음이온성 중합체 및 폴리쿼터늄을 갖는 용액
음이온성 중합체 (히알루론산나트륨 또는 간트레즈 S-96) 및 폴리쿼터늄 (PQ42 또는 PQ10) 둘 모두를 함유하는 용액을 제조하였다. 표 14는 용액 13A 내지 용액 13D에 대한 성분들의 목록을 나타낸다.
[표 14]
Figure pct00016
히알루론산나트륨은 라이프코어 (미국 미네소타주 채스카 소재)에 의해 공급되었다. 간트레즈 S-96은 애실랜드 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)에 의해 공급되었다. 폴리쿼터늄 42는 디에스엠 바이오메디칼 (미국 캘리포니아주 버클리 소재)에 의해 폴리쿼터늄 42 (33% 수용액)로서 공급되었다. 폴리쿼터늄 10은 알드리치 케미칼스 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에 의해 공급되었다. 석신산은 암레스코 (미국 오하이오주 솔론 소재)에 의해 공급되었다.
용액 13A 및 용액 13C의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 정제수 249 g을 별도의 용기에 첨가하고 이 물에 히알루론산나트륨 1 g을 서서히 첨가함으로써 미리 제조된 0.4% 히알루론산나트륨 용액 50.00 g을 2개의 비커의 각각에 붓고 주변 온도에서 2시간 동안 혼합하여 히알루론산나트륨을 분산시켰다.
2. 비커 중 하나의 용액에 석신산 3 g을 첨가하고 완전히 혼합하여 산을 용해시켰다.
3. 총 0.015 g의 폴리쿼터늄 42를 혼합하면서 상기 단계 2의 용액에 첨가하였다.
4. 정제수를 사용하여 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
5. 단계 1로부터의 나머지 비커의 용액에 석신산 4 g을 첨가하였고, 이를 완전히 혼합하여 산을 용해하였다.
6. 단계 5의 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01 g을 혼합하면서 첨가하였다.
7. 정제수를 사용하여 단계 6에서 제조된 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
용액 13B 및 용액 13D의 제조 절차는 다음과 같았다:
1. 정제수 86.15 g을 함유하는 2개의 비커의 각각에, 공급된 그대로의 간트레즈 S-96의 13% 용액 3.85 g을 서서히 첨가하였다.
2. 단계 1의 각 용액을 5분 동안 혼합하여 균일하게 용해시켰다.
3. 단계 2의 비커 중 하나의 용액에 석신산 4.0 g을 첨가하고, 이를 혼합하여 용해시켰다.
4. 단계 3에서의 상기 용액에 폴리쿼터늄 42 0.015 g을 혼합하면서 첨가하였다.
5. 정제수를 사용하여 단계 4의 용액이 100 g으로 되게 하고, 5분 동안 혼합하였다.
6. 단계 2로부터의 나머지 비커의 용액에 폴리쿼터늄 10 0.01g을 혼합하면서 첨가하였다.
7. 정제수를 사용하여 단계 6의 용액이 100 g으로 되게 하고, 10분 동안 혼합하였다.
유기산으로서 석신산을 함유하는 용액 13A, 용액 13B, 용액 13C 및 용액 13D을 시각적으로 관찰하며, 침전물을 갖는 것으로 여겨진다. 본 실시예에서 사용된 석신산은 (25℃에서) 8 g/물 100 ml의 표 1로부터의 용해도, 또는 본 발명에서 유용한 유기산에 대해서 (25℃에서) 10 g/100 ml 임계 용해도 미만의 용해도를 가졌다.

Claims (21)

  1. a. 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인 약 10 ppm 내지 약 1000 ppm의 폴리쿼터늄 화합물;
    b. 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 4,000,000 달톤인 약 0.001% 내지 약 0.5%의 음이온성 중합체; 및
    c. 유기산이 1:1 이상의 몰 비로 상기 폴리쿼터늄 화합물과 결합하도록 하는, 유효량의 유기산, 이의 염 또는 이의 혼합물을 포함하며,
    양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물이 실질적으로 부재하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 중량 평균 분자량이 약 200 내지 약 13,500 달톤인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼테뮴-1, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-42 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 화합물은 폴리쿼터늄-42인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 중량 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 3,000,000 달톤인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 알기네이트; 카라기난; 카르보머, 폴리알케닐 폴리에테르와 가교결합된 고분자량의 비선형 폴리아크릴산; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 내부적으로 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 젤란 검; 히알루론산; 펙틴; 잔탄 검; 알킬비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 히알루론산, 젤란 검, 알킬비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 히알루론산인, 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 젤란 검인, 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 알킬 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체인, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 알킬 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체의 유리산인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 카르복실산, 다이카르복실산, 트라이카르복실산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기산은 카르복실산인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 카르복실산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 유기산은 다이카르복실산인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 글루타르산, 말레산, 타르타르산, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 타르타르산인, 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 유기산은 트라이카르복실산인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 트라이카르복실산은 시트르산, 아이소시트르산, 아코니트산, 트라이메스산, 프로판-1,2,3-트라이카르복실산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 트라이카르복실산은 시트르산인, 조성물.
  21. 폴리쿼터늄 화합물과 음이온성 중합체를 포함하는 조성물 중에서의 상기 폴리쿼터늄 화합물 및 상기 음이온성 중합체의 침전을 감소시키거나, 억제하거나 또는 방지하는 방법으로서,
    i) 중량 평균 분자량이 약 250 내지 약 4,000,000 달톤인 약 0.001% 내지 약 0.5%의 음이온성 중합체를 제공하는 단계;
    ii) 유기산이 1:1 이상의 몰 비로 상기 폴리쿼터늄 화합물의 단량체 단위와 결합하도록 하는, 유효량의 유기산, 이의 염 또는 이의 혼합물을 첨가하는 단계; 및
    iii) 중량 평균 분자량이 약 150 내지 약 15,000 달톤인 약 10 ppm 내지 약 1000 ppm의 폴리쿼터늄 화합물을 첨가하는 단계를 포함하며,
    상기 조성물에는 양이온성 올리고머 화합물 및 침전 억제 화합물이 실질적으로 부재하는, 방법.
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