CN107072942A - 眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗眼睛病症的眼科组合物。更具体地，本发明涉及包含聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的眼科组合物。还公开了用于降低和/或防止聚季铵盐化合物与阴离子聚合物的不相容性的方法。

Description

眼科组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗眼睛病症的眼科组合物。更具体地，本发明涉及包含聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的眼科组合物。还公开了降低和/或防止聚季铵盐化合物与阴离子聚合物的不相容性的方法。
背景技术
眼科溶液是无异物颗粒、用于滴入眼中的无菌溶液。在某些用途中，这类溶液不含药物，仅用于代替泪液和润滑或者清洗眼睛。在其他用途中，这类溶液含有活性成分，可用于治疗如干眼、过敏、眼部感染(例如红眼或结膜炎)或眼部病症(例如青光眼)这样的病症。这些溶液也可由眼科医师用作散瞳剂组合物以在眼部检查期间扩张患者的瞳孔。
已发现阴离子聚合物(例如透明质酸和羧乙烯聚合物)可用于眼科溶液中，以用于治疗眼部病症例如干眼。
为了避免将感染性试剂引入眼睛，在使用间隔期间，眼科溶液在储存容器中保持无菌状态非常重要。聚季铵盐化合物是在个人护理行业中用作表面活性剂的聚阳离子聚合物。其中一些具有抗微生物特性，可用作接触镜片溶液中的防腐剂。
聚季铵盐化合物的问题是，它们有与阴离子材料发生反应的倾向。在含有阴离子聚合物的眼部护理溶液中，尝试增加组合物中聚季铵盐的浓度会导致沉淀物的形成。该沉淀物被认为是阴离子聚合物和聚季铵盐的络合产物。
因此，需要含有聚季铵盐化合物和形成或络合较少的沉淀物的阴离子聚合物的组合物。
本发明人发现，与聚季铵盐以至少1:1摩尔比有效结合的有机酸的量可抑制、减少或防止聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的沉淀和/或络合。
因此，本发明的一个方面是提供包括聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的组合物，其中减少或防止聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的沉淀或络合。
本发明的另一方面涉及包含聚季铵盐化合物、阴离子聚合物和有效量的有机酸的组合物，使得聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的沉淀和/或络合被抑制、减少或防止。
发明内容
本发明涉及用于治疗眼睛病症的眼科组合物。在一个实施方案中，该组合物包括：10ppm(或约10ppm)至1000ppm(或约1000ppm)，具有约150至约15,000道尔顿的重均分子量的聚季铵盐；0.001％(或约0.001％)至0.5％(或约0.5％)，具有约250道尔顿至约4,000,000道尔顿的重均分子量的阴离子聚合物；有效量的有机酸、有机酸盐或它们的混合物，用于以至少1:1的摩尔比与聚季铵盐结合，其中，在某些实施方案中，该组合物基本上不含阳离子低聚物化合物和/或沉淀抑制化合物，例如重均分子量大于约303.4道尔顿的两性表面活性剂。
本发明还涉及一种减少、抑制或防止包含聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的组合物中所述两种化合物沉淀的方法，包括以下步骤：
i)提供约0.001％至约0.5％的阴离子聚合物，所述阴离子聚合物具有约250道尔顿至约4,000,000道尔顿的重均分子量；
ii)加入有效量的有机酸、有机酸盐或它们的混合物，使得所述有机酸以至少1:1的摩尔比与所述聚季铵盐化合物结合；
iii)加入约10ppm至约1000ppm的聚季铵盐化合物，所述聚季铵盐化合物具有约150道尔顿至约15,000道尔顿的重均分子量；
其中所述组合物基本上不含阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。
具体实施方式
如上所述，本发明涉及包括用聚季铵盐化合物(例如聚季铵盐-42)保存的阴离子聚合物(例如透明质酸(HA))的眼科组合物，其中阴离子聚合物和聚季铵盐化合物的沉淀物形成或络合被减少和/或防止。
本发明的组合物和方法可包含本文所述的发明的步骤、要素及限制，或由本文所述的发明的步骤、要素及限制组成，或基本上由本文所述的发明的步骤、要素及限制组成，以及任何本文所述的另外或任选的成分、组分或限制。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”是以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排他意义使用。本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，以引用方式并入本文的所有文档仅以它们与该说明书一致的程度并入本文。
术语“有效量”是指有机酸与聚季铵盐化合物完全缔合，使得有机酸与聚季铵盐化合物的摩尔比为至少1:1所需的有机酸的量。
术语“澄清”是指目测检查时不存在浑浊和/或颗粒。
如本文所使用，术语“目测检查”意指人类观察者可在至少等于约0.25米的距离处的标准75瓦白炽白光灯泡的照度的光照下用肉眼(未使用用于弥补近视眼、远视眼或散光或其他校正视力的标准矫正镜片)视觉辨别颗粒或浑浊的存在。
在某些实施方案中，如本文所公开的本发明可在不存在本文未具体公开的任何化合物或元素(或者化合物或元素的组)的情况下实施。
聚季铵盐化合物
本发明的组合物包括聚季铵盐化合物。聚季铵盐是用于个人护理行业的几种聚阳离子聚合物的化妆品原料命名的国际名称。这些聚合物具有季铵中心。INCI已经在聚季铵盐名下批准了至少37种不同聚合物。它们均为阳离子分子。一些具有抗微生物特性，并且具体可应用于调节剂、洗发剂、发用摩丝、发胶、染发剂和接触镜片溶液中。不同的聚合物的区别在于“聚季铵盐”这个词之后的数值。这些数字按注册顺序分配，而不是由于其化学结构。一些较常见的季铵化合物包括本领域通称为聚季铵盐的化合物。
在一些实施方案中，该组合物会包括重均分子量为约150道尔顿至约15,000道尔顿，任选地约200道尔顿至约13,500道尔顿，或任选约250道尔顿至约12,000道尔顿的聚季铵盐，该聚季铵盐的含量为约10ppm至约1000ppm，或约12ppm至约200ppm，或约15ppm至约65ppm。
合适的聚季铵盐化合物的例子包括但不限于聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-42或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，聚季铵盐化合物是聚季铵盐-42。
聚季铵盐-1也称为2,2',2"-次氨基三乙醇，具有1,4-二氯-2-丁烯、N,N,N',N'-四甲基-2-丁烯-1,4-二胺的聚合物。聚季铵盐-10也称为季铵化羟乙基纤维素。聚季铵盐-42也称为聚[氧乙烯(二甲亚氨)乙烯(二甲亚氨)二氯乙烯]。
已知聚季铵盐化合物通常与阴离子聚合物形成沉淀物。在某些情况下，浓缩的结果是组合物中形成沉淀物和/或与阴离子聚合物络合。
阴离子聚合物
本发明的组合物包括重均分子量为约250道尔顿至约4,000,000道尔顿，任选地约50,000道尔顿至约3,000,000道尔顿，任选地约75,000道尔顿至约2,000,000道尔顿，或任选地约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的阴离子聚合物。阴离子聚合物是阴离子加成聚合形成的聚合物。阴离子加成聚合是一种链增长聚合或加成聚合的形式，涉及具有强电负性基团的乙烯基单体的聚合。如上所述，由于与阳离子化合物不相容(即将与阳离子化合物组合形成沉淀物)，通常不采用这些聚合物。
合适的阴离子聚合物的例子包括但不限于：藻酸钠(藻酸盐)；从红色可食用海藻中提取的直链硫酸化多糖(鹿角菜胶)；carbo-benzens(卡波姆)；以商品名CARBOPOL(Lubrizol Advanced Materials,Inc.Cleveland,Oh)出售的与聚烯基聚醚交联的高分子量、非直链聚丙烯酸；羧甲基纤维素钠(CMC钠)；内部交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)；由伊乐藻假单胞杆菌(Pseudomonas elodea)生产、也称为结冷胶的细菌的水溶性多糖(在某些实施方案中，使用低级酰基形式的结冷胶)，例如以商品名KELCOGEL(CP KelcoU.S.,Inc.,Atlanta,GA)出售的多糖；被称为透明质酸的阴离子、非硫酸化的糖胺聚糖(也称为透明质酸或透明质酸盐或HA)；称为果胶的结构杂多糖；由野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)分泌、被称为黄原胶的的多糖，例如以商品名KELTROL(CPKelco U.S.,Inc.,Atlanta,GA)出售的多糖；例如以商品名Gantrez(Ashland,New Jersey)出售的马来酸/烷基乙烯基醚共聚物；以及它们的混合物。
在一些实施方案中，组合物会包括约0.001至约0.5％，或约0.005％至约0.25％，或约0.01％至约0.2％阴离子聚合物的阴离子聚合物。
透明质酸是通过由β(1-3)和β(1-4)糖苷键连接的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺组成的重复二糖单元形成的线性多糖(长链生物聚合物)。透明质酸与其他糖胺聚糖不同，因为它没有与蛋白质和磺酸基团共价连接。透明质酸在动物中是普遍存在的，在软结缔组织中浓度最高。它在身体运动和运输方面起着重要的作用；例如，它赋予关节弹性并赋予脊椎盘刚性，并且它也是眼睛玻璃体的重要组分。
透明质酸在眼科领域被认为是可以保护生物组织或细胞免受压缩力的化合物。因此，已经提出将透明质酸作为用于白内障手术的粘弹性眼科组合物的一种组分。透明质酸的粘弹性，即在静态条件下的硬弹性，虽然在小剪切力下粘度较低，但能让透明质酸基本起到细胞和组织减震器的作用。透明质酸也具有相对较高的吸收和保持水分的能力。透明质酸的所述性质取决于分子量、溶液浓度和生理pH。在低浓度下，各链缠结并在溶液中形成连续的网络，赋予了系统有趣的性质，例如低浓度下水溶性聚合物独有的显著的粘弹性和假塑性。
在某些实施方案中，包括在本发明实施方案中的马来酸/烷基乙烯基醚共聚物的重均分子量可以在约200,000道尔顿和约1,500,000道尔顿之间，和/或多分散性指数在约2和6之间。在一个实施方案中，马来酸和烷基乙烯基醚单体片段可随机排列。在另一个实施方案中，单体片段是交替的，使得所得马来酸/烷基乙烯基醚共聚物具有类似于如下所示的常见的马来酸甲基乙烯基醚共聚物结构：
在某些实施方案中，本发明的组合物包含甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的游离酸，该游离酸的重均分子量为约200,000道尔顿至约1,500,000道尔顿，任选为200,000道尔顿至约700,000道尔顿。在一个实施方案中，游离酸甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物是平均重均分子量约216,000道尔顿的S-95。在另一个实施方案中，游离酸甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物是重均分子量约700,000道尔顿的S-96。
也可以使用马来酸/烷基乙烯基醚共聚物的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含至少约1重量％(活性量)马来酸/烷基乙烯基醚共聚物，具体地约1重量％至15重量％的马来酸/烷基乙烯基醚共聚物，更具体地约1重量％至10重量％的马来酸/烷基乙烯基醚共聚物。
在一些实施方案中，阴离子聚合物选自透明质酸(HA)、结冷胶、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(任选地，其游离酸)或它们的混合物。
有机酸
本发明的组合物包括有机酸、有机酸盐(例如有机酸的钠盐或钾盐)以及任何前述组分的混合物。在某些实施方案中，有机酸在25℃下的水溶解度为至少10(或约10)g/100ml，任选地在25℃下至少20(或约20)g/100ml，任选地在25℃下至少30(或约30)g/100ml，任选地在25℃下至少40(或约40)g/100ml，任选地在25℃下至少50(或约50)g/100ml，或任选地在25℃下至少60(或约60)g/100ml，以及在25℃下任选不超过150(或约150)g/100ml。表1示出了《Merck Index》(Twelfth Edition,Whitehouse Station,NJ1996)中引用的所选有机酸的列表及其溶解度。
表1-所选有机酸的溶解度
本发明中合适的有机酸包括但不限于羧酸、二羧酸、三羧酸、它们的盐以及它们的混合物。
羧酸的例子包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、它们的盐以及它们的混合物。
二羧酸的例子包括但不限于戊二酸、马来酸、酒石酸、它们的盐以及它们的混合物。
三羧酸的例子包括但不限于柠檬酸、异柠檬酸、它们的盐以及它们的混合物。
三羧酸柠檬酸是具有式C6H8O7的弱有机酸。它是一种天然的防腐剂/保守剂，在柑橘类水果中天然存在，也用于向食品和饮料中添加酸性或酸味。在生物化学中，柠檬酸、柠檬酸盐的共轭碱在柠檬酸循环中是重要的中间产物，存在于所有需氧生物的代谢中。它由3个羧基(R-COOH)组成。
在某些实施方案中，有机酸选自羧酸、二羧酸、三羧酸、它们的盐以及它们的混合物。在一个实施方案中，有机酸是柠檬酸。在另一个实施方案中，有机酸是酒石酸。
在一些实施方案中，组合物中含有的有机酸与聚季铵盐化合物单体单元的摩尔比为至少1:1(或约1:1)，任选地至少10:1(或约10:1)，任选地至少100:1(或约100:1)，任选地至少250:1(或约250:1)，任选地至少350:1(或约350:1)，或任选地至少1000:1(或约1000:1)。任选地，有机酸与聚季铵盐化合物单体单元的摩尔比不高于5000:1(或约5000:1)，或任选地，不高于10,000:1(或约10,000:1)。
在某些实施方案中，在聚季铵盐化合物和阴离子聚合物混合之前，先形成本发明的聚季铵盐化合物与有机酸的预混物或本发明的阴离子聚合物与有机酸的预混物。
本发明的组合物基本上不含阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。术语“沉淀抑制化合物”是指除了本发明的有机酸以外，抑制、减少或防止聚季铵盐化合物和阴离子聚合物沉淀的化合物。沉淀抑制化合物的例子包括但不限于重均分子量大于303(或约303)道尔顿的两性表面活性剂。两性表面活性剂具有通式I：
其中R1为R或-(CH)n-NHC(O)R，其中R是任选被羟基取代的C8-C烷基，并且n为2,3或4；R2和R3各自独立地选自氢和C-C烷基；R是任选被羟基取代的C-C8亚烷基；并且SO-还可以被CO-进一步取代。本发明还可以排除烷基酰胺基甜菜碱，例如烷基酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱和月桂酰胺丙基二甲基甜菜碱。这种两性表面活性剂可用于去除蛋白质和脂质，并可能因此破坏眼睛中对防止泪膜的蒸发至关重要的泪液脂质。因此，本发明的组合物不期望用于滴入眼睛。
如上所述，本发明的组合物还基本上不含数均分子量(MNO)为500道尔顿至15,000道尔顿的阳离子低聚物或氮/胺低聚物(以下称为阳离子低聚物化合物)，其中阳离子低聚物或氮/胺低聚物在组合物中的含量为0.01重量％至1.0重量％，并且组合物中MNO:MNA比为5:1至1:5。接触镜片溶液中的阳离子低聚物化合物旨在与阳离子抗微生物组分竞争，以使阳离子化合物在接触镜片上的吸附最小化。但是，不受理论的限制，认为这种竞争可能损害本发明组合物中聚季铵盐化合物的活性。
与阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物相关的术语“基本上不含”是指低聚物化合物和/或沉淀抑制化合物以小于5％(或约5％)的浓度存在于本发明的组合物中，任选地小于2.5％(或约2.5％)并且任选地小于1％(或约1％)，任选地小于0.1％(或约0.1％)或任选地小于0.01％(或约0.01％)。任选地，本发明的组合物不含阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。
任选的组分
本发明的组合物可任选地包含一种或多种其他赋形剂和/或一种或多种另外的活性成分。通常用于眼科组合物的赋形剂包括但不限于缓和剂、张度剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂(不是本发明的有机酸且除其以外)和表面活性剂。其它赋形剂包括增溶剂，稳定剂、舒适增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂(不是本发明的有机酸且除其以外)和/或润滑剂。任何各种赋形剂均可用于本发明的组合物中，包括：水；水和水混溶性溶剂的混合物，例如包括0.5％至5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油；天然产物，例如琼脂和阿拉伯树胶；淀粉衍生物，例如淀粉醋酸酯和羟丙基淀粉；以及其它合成产品，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚环氧乙烷，和优选地交联的聚丙烯酸以及它们的混合物。
与本发明的实施方案一起使用的缓和剂或安抚剂包括但不限于纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙甲纤维素或它们的混合物)、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇和聚丙烯酸。在某些实施方案中，丙二醇和聚乙二醇400为缓和剂。
合适的张度调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠、甘油等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐等，以及氨基醇例如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)、任何上述的盐和任何上述试剂的混合物。合适的表面活性剂包括但不限于：离子和非离子表面活性剂(尽管优选非离子表面活性剂)；RLM 100；POE 20鲸蜡硬脂醚，例如CS20；泊洛沙姆，例如Pluronic F68；以及嵌段共聚物，例如2007年12月10日提交的题为“Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions”的美国专利申请公开2008/0138310(该出版物通以引用方式并入本文)中示出的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)化合物。
本发明的组合物在眼科上适合施用于受试者的眼睛。术语“水性”通常表示水性制剂，其中赋形剂大于约50重量％，更优选地大于约75重量％，尤其优选地大于约90重量％的水。这些滴剂可以用优选为无菌的单剂量安瓿输送，因此制剂中无需抑菌组分。或者，滴剂可以用多剂量瓶递送，该多剂量瓶可以优选地包括在组合物递送时从组合物中提取任何防腐剂的装置，这样的装置为本领域已知。
在某些实施方案中，为了对抗由蒸发和/或疾病引起的眼泪的高渗性，本发明的组合物是等渗的或略微低渗的。这可能需要张度剂使制剂的渗透度达到或接近210-320毫摩尔每千克(mOsm/kg)的水平。本发明的组合物通常具有220-320mOsm/kg范围内的渗透度，或者任选地具有235-300mOsm/kg范围内的渗透度。眼科组合物通常将配制成无菌水溶液。
本发明的组合物也可用于施用药物活性化合物。这些化合物包括但不限于青光眼治疗剂、止痛药、抗炎剂和抗过敏药物以及抗微生物剂。药物活性化合物的更具体的例子包括：倍他洛尔、噻吗洛尔、毛果芸香碱、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素；多巴胺能拮抗剂；手术后抗高血压药，例如对氨基可乐定(阿可乐定)；抗感染药，例如环丙沙星、莫西沙星和妥布霉素；非甾族和甾族抗炎药，例如萘普生、双氯芬酸、奈帕芬胺、舒洛芬、酮咯酸、四氢皮醇和地塞米松；干眼治疗剂，例如PDE4抑制剂；以及抗过敏药物，例如H1/H4抑制剂、H4抑制剂、奥洛他定或它们的混合物。
还设想包含本发明制剂的成分的浓度可以改变。本领域普通技术人员将理解，浓度可以根据给定配方中成分的添加、替换和/或减少而变化。
在某些实施方案中，使用缓冲剂缓冲本发明的组合物，使得组合物的pH保持在约5.0至约8.0，任选地pH在约6.5至约8.0。具有与将要施用或分配制剂的组织相匹配的生理pH的局部制剂(特别是局部眼科制剂，如上文所示)是优选的。
在某些实施方案中，本发明的组合物是滴眼剂溶液、眼部清洗溶液、接触镜片润滑和/或再润湿溶液、喷雾、薄雾或任何其它将组合物施用于眼睛的形式。
在具体实施方案中，本发明的组合物被配制为以任何施用频率施用，包括每周一次、每五天一次、每三天一次、每两天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小时或更高的频率。根据用户的治疗需要，也在可变的持续时间维持这种给药频率。具体治疗方案的持续时间可在单次给药到持续数月或数年的方案之间变化。本领域普通技术人员将会熟知确定具体指示的治疗方案。
实施例
下列实施例中描述的本发明的组合物示出了本发明的组合物的具体实施方案，但非意图对其进行限制。在不背离本发明实质和范围的情况下，技术人员可进行其他修改。
实施例1：含阴离子聚合物和聚季铵盐化合物的溶液
制备含有阴离子聚合物(结冷胶)和聚季铵盐化合物(PQ42)的溶液。表2示出了成分列表。
表2：实施例1组分。
成分 重量/重量％ 每批的量(gm)
羟丙甲纤维素 0.200 0.150
结冷胶 0.020 0.015
聚季铵盐42 0.003 0.00225
柠檬酸钠二水合物 1.755 1.316
纯化水 98.022 73.5165
总计 100.00％ 75.00g
羟丙甲纤维素是由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)提供的Methocel E4M Premium。结冷胶是由CP KELCO(ATLANTA,GA)提供的Kelcogel CG-LA low acyl。聚季铵盐42由DSMBIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。
制备溶液的规程如下：
1.将1.316克柠檬酸钠二水合物加入到装有45克纯化水USP的容器中。混合溶液直到柠檬酸钠二水合物溶解。
2.向上述溶液加入0.225克1％的聚季铵盐42水溶液。混合溶液直到聚季铵盐42溶解。
3.另外加入3.46克水并混合直至溶液均匀。
4.在单独的容器中，通过将0.60克结冷胶缓慢加入到加热至大于40℃的950g水中，来制备0.06％结冷胶和0.60％羟丙甲纤维素的1升溶液。混合时将溶液的温度升高至75℃。温度达到75℃后，混合溶液15分钟，同时保持75℃的恒定温度。然后将溶液的温度升至80℃至85℃。然后向该溶液中缓慢加入6克羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素添加完成后，使温度在80℃至85℃保持恒定15分钟。混合溶液直至环境温度，用水定量，再混合15分钟。
5.向步骤3的溶液中缓慢加入25克步骤4的0.06％结冷胶和0.60％羟丙甲纤维素溶液。
添加完所有成分后，应注意到，尽管溶液中含有结冷胶和聚季铵盐42，含有柠檬酸钠作为有机酸的溶液依然是澄清的。在该实施例中使用的柠檬酸钠二水合物具有表1所示的约77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例2：含阴离子聚合物和聚季铵盐化合物的溶液
制备含有阴离子聚合物(结冷胶)和聚季铵盐化合物(PQ42)的溶液。表3示出了成分列表。
表3：实施例2组分。
羟丙甲纤维素是由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)提供的Methocel E4M Premium。结冷胶是由CP KELCO(ATLANTA,GA)提供的Kelcogel CG-LA low acyl。聚季铵盐42由DSMBIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。
制备溶液的规程如下：
1.将柠檬酸钠二水合物加入到45克纯化水USP中。混合溶液直到柠檬酸钠二水合物溶解。
2.向上述溶液加入0.225克1％的聚季铵盐42水溶液。混合溶液直到聚季铵盐42溶解。
3.另外加入水并混合直至溶液均匀。
4.向步骤3中的溶液中缓慢加入实施例1的步骤4中制备的25克的0.06％结冷胶和0.60％羟丙甲纤维素溶液。
添加完所有成分后，应注意到柠檬酸钠与聚季铵盐42单体单元的摩尔比为约40:1的溶液2A略微浑浊但均匀，表明柠檬酸盐不足用以防止结冷胶和聚季铵盐42的不相容。柠檬酸钠与聚季铵盐42单体单元的摩尔比为约400:1的溶液2B是澄清的，尽管该溶液中含有结冷胶和聚季铵盐42。在该实施例中使用的柠檬酸钠二水合物具有表1所示的约77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。该实施例表明，克服与阴离子聚合物不相容性所需的柠檬酸盐与阳离子聚季铵盐存在有限比例。
实施例3：含阴离子聚合物和聚季铵盐化合物的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠)和聚季铵盐化合物(PQ42)的溶液。表4示出了成分列表。
表4：实施例3组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。无水柠檬酸由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)提供。
制备溶液3A的规程如下：
1.向烧杯中倒入16.67克0.6％透明质酸钠溶液，其通过将150克水加入到单独的容器中并缓慢加入1克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。加入额外的水以使溶液的总量达到166克，并将溶液再混合10分钟。
2.接下来，将32.33克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.向上述物质中加入1克的溶于10克纯化水US中的0.015克聚季铵盐溶液，同时混合。
制备溶液3B的规程如下：
1.向烧杯中倒入16.67克在溶液3A的制备过程步骤1中所制备的0.6％透明质酸钠溶液。
2.接下来，将22.28克纯化水USP加入到第一烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.向第二烧杯中倒入8.9485克纯化水USP。
4.接着，向第二烧杯中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
5.将1克柠檬酸钠二水合物和0.050克柠檬酸加入到第二烧杯中，同时混合以与聚季铵盐42预混物分散。
6.将第二烧杯中的溶液加入到第一烧杯中的溶液中，同时混合。
制备溶液3C的规程如下：
1.向烧杯中倒入16.67克在溶液3A的制备过程步骤1中所制备的0.6％透明质酸钠溶液。
2.接下来，将23.28克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.将1克柠檬酸钠二水合物加入到烧杯中，同时混合。
4.接着，将0.050克柠檬酸加入到烧杯中，同时混合。
5.最后，将0.0045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
溶液3A非常浑浊，观察到局部沉淀，表明透明质酸钠与聚季铵盐42不相容。尽管阴离子聚合物透明质酸钠与聚季铵盐42结合，但含有柠檬酸钠二水合物/柠檬酸组合作为有机酸的溶液3B和3C是澄清的。在该实施例中使用的柠檬酸钠二水合物和柠檬酸分别具有表1所示的约77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值的溶解度(25℃)。
值得注意的是，在溶液3B和3C中，柠檬酸盐先与聚季铵盐42一起加入并溶解，再与阴离子聚合物结合，或者柠檬酸盐先与阴离子聚合物一起加入并溶解，然后再与聚季铵盐42结合。
实施例4：含阴离子聚合物和聚季铵盐化合物的溶液
制备含有阴离子聚合物(结冷胶)和聚季铵盐化合物(PQ42)的溶液。表5示出了成分列表。
表5：实施例4组分。
羟丙甲纤维素是由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)提供的Methocel E4M Premium。结冷胶是由CP KELCO(ATLANTA,GA)提供的Kelcogel CG-LA low acyl。聚乙二醇400是由CLARIANT PRODUKTE(BURGKIRCHEN,GERMANY)提供的Polyglykol 400。甘油是由EMERYOLEOCHEMICALS(DUSSELDORF,GERMANY)提供的Edenor G 99.8。聚季铵盐42由DSMBIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。无水柠檬酸由VWR/BDH(WESTCHESTER,PA)提供。盐酸二钠是由MERCKMERCK(MOLLET DEL VALLES,SPAIN)提供的Titriplex III。
制备溶液4A的规程如下：
1.将16.67克实施例1的步骤4中制备的0.6％结冷胶和0.06％羟丙甲纤维素溶液加入到烧杯中。
2.将32.2655克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散并溶解结冷胶和羟丙甲纤维素。
3.依次加入柠檬酸钠二水合物和柠檬酸，待前者溶解后再加入后者。
4.将0.0045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
制备溶液4B的规程如下：
1.将166.7克实施例1的步骤4中制备的0.6％结冷胶和0.06％羟丙甲纤维素溶液倒入到烧杯中。
2.接下来，将322.255克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散并溶解结冷胶和羟丙甲纤维素。
3.依次加入10克柠檬酸钠二水合物和0.5克柠檬酸，待前者溶解后再加入后者。
4.将0.045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
5.加入0.5克乙二胺四乙酸二钠并混合，直至溶解。
制备溶液4C的规程如下：
1.将166.7克实施例1的步骤4中制备的0.6％结冷胶和0.06％羟丙甲纤维素溶液倒入到烧杯中。
2.接下来，将315.346克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散并溶解结冷胶和羟丙甲纤维素。
3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后继续进行操作。
4.依次加入10克柠檬酸钠二水合物和0.5克柠檬酸，待前者溶解后再加入后者。
5.将0.045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
6.加入0.5克乙二胺四乙酸二钠并混合，直至溶解。
含有柠檬酸钠二水合物/柠檬酸钠组合作为有机酸的所有三种溶液都是澄清的。在该实施例中使用的柠檬酸钠二水合物和柠檬酸分别具有表1所示的约77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。使用由Advanced Instruments(Norwood,Ma.)提供的经校准的3320型Advanced Instruments渗压计(Advanced Instruments Osmometer,model 3320)测定溶液4A和4C的张度。溶液4A的张度为215mOsm/Kg。这适用于低渗眼科溶液。溶液4C的张度为292mOsm/Kg。这适用于等渗眼科溶液。
实施例5：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(结冷胶)和聚季铵盐(PQ42)的溶液。表6示出了成分列表。
表6：实施例5组分。
羟丙甲纤维素是由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)提供的Methocel E4M Premium。结冷胶是由CP KELCO(ATLANTA,GA)提供的Kelcogel CG-LA low acyl。聚乙二醇400是由CLARIANT PRODUKTE(BURGKIRCHEN,GERMANY)提供的Polyglykol 400。甘油是由EMERYOLEOCHEMICALS(DUSSELDORF,GERMANY)提供的Edenor G 99.8。硼酸由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。无水柠檬酸由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)提供。盐酸二钠是由MERCKMERCK(MOLLET DELVALLES,SPAIN)提供的Titriplex III。
制备溶液5A的规程如下：
1.将166.7克实施例1的步骤4中制备的0.6％结冷胶和0.06％羟丙甲纤维素溶液倒入到烧杯中。
2.接下来，将308.3克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散并溶解结冷胶和羟丙甲纤维素。
3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后继续进行操作。
4.接下来，加入4克柠檬酸钠二水合物并混合直至溶解。
5.将0.045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
6.加入0.5克乙二胺四乙酸二钠并混合，直到溶解。
7.依次加入以下成分并溶解，以调节最终溶液的pH：
1.6g硼酸、2g柠檬酸钠二水合物、0.5g硼酸、1g柠檬酸钠二水合物和0.4g硼酸。
制备溶液5B的规程如下：
1.将166.7克实施例1的步骤4中制备的0.6％结冷胶和0.06％羟丙甲纤维素溶液倒入到烧杯中。
2.接下来，将308.3克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散并溶解结冷胶和羟丙甲纤维素。
3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后继续进行操作。
4.接下来，加入8克柠檬酸钠二水合物并混合直至溶解。
5.将0.045克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
6.加入0.5克醋酸二钠并混合，直到溶解。
7.加入2.9克硼酸并混合，直至溶解。
8.加入足够的水使批量达到500克。
含有柠檬酸钠二水合物作为有机酸的两种溶液都是澄清的。在该实施例中用作有机酸的柠檬酸钠二水合物具有表1所示的约77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。如上述实施例4所述的那样测定溶液5A的张度。溶液5A的张度为290mOsm/Kg。这适用于等渗眼科溶液。溶液5A的pH为6.8，处于自然眼泪的pH内。溶液5B的pH为7.0。
实施例6：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠)和聚季铵盐(PQ42)的溶液。表7示出了成分列表。
表7：实施例6组分。
*调节pH
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的二水柠檬酸三钠粉末。无水柠檬酸由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)提供。
制备溶液6A的规程如下：
1.向烧杯中倒入99克0.2％透明质酸钠溶液，其通过将988克水加入到单独的容器中并缓慢加入2克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。加入额外的水以使溶液的总量达到990克，并将溶液再混合10分钟。
2.接着，将0.009克柠檬酸加入到烧杯中，同时混合。
3.使用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH调节至7.35。
4.将0.015克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
5.最后，加入0.35克柠檬酸钠二水合物，混合直到溶解。
制备溶液6B的规程如下：
1.向烧杯中倒入99克在溶液6A的制备过程步骤1中所制备的0.2％透明质酸钠溶液。
2.接着，加入0.35克柠檬酸钠二水合物，并混合至溶解。
3.测得pH为7.6。
4.将0.015克33％聚季铵盐溶液42加入到烧杯中，同时混合。
含有柠檬酸钠二水合物，或柠檬酸钠二水合物/柠檬酸组合作为有机酸的两种溶液均是澄清的。在该实施例中使用的柠檬酸钠二水合物和柠檬酸分别具有表1所示的约77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例7：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠)和聚季铵盐(PQ42)的溶液。表8示出了成分列表。
表8：实施例7组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。L-酒石酸由AMRESCO(SOLON,OH)提供。
制备溶液7的规程如下：
1.向烧杯中倒入50克0.4％透明质酸钠溶液，其通过将2958克水加入到单独的容器中并缓慢加入12克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合3小时，以分散透明质酸钠。加入额外的水以使溶液的总量达到3000克，并将溶液再混合10分钟。
2.向上述50克0.4％透明质酸钠溶液中加入44克水，将溶液混合5分钟，使聚合物均匀分散。
3.在继续混合的同时，向上述溶液中加入5克L-酒石酸。将溶液再混合5分钟。
4.接着将上述数量的聚季铵盐42(以0.0015克33％聚季铵盐42提供)加入溶液中。
5.将溶液定量至100克，再混合5分钟。
含有L-酒石酸作为有机酸的溶液在加入聚季铵盐42的整个过程中是澄清的，并且保持澄清。在该实施例中使用的L-酒石酸具有表1所示的>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例8：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠)和聚季铵盐(PQ42)的溶液。表9示出了成分列表。
表9：实施例8组分。
Gantrez S-95由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。柠檬酸钠二水合物是由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)提供的柠檬酸三钠。
制备溶液8的规程如下：
1.向烧杯中倒入48.93克纯化水USP。
2.向上述物质中加入以35％水溶液形式提供的0.715克Gantrez S-95，同时混合以分散。
3.向上述物质中加入0.0045克聚季铵盐42(33％水溶液)。
4.向上述浑浊的分散体中加入0.35克柠檬酸钠二水合物，同时进行混合。
溶液在加入柠檬酸钠二水合物之前是浑浊的。加入柠檬酸钠二水合物后，溶液变澄清。在该实施例中用作有机酸的柠檬酸钠二水合物具有表1所示的约77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例9：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠或Gantrez S-96)和聚季铵盐(PQ42或PQ10)的溶液。表10示出了溶液9A-9D的成分列表。
表10：实施例9组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。Gantrez S-96由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。聚季铵盐10由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)提供。马来酸由ALFA AESAR(HEYSHAM,ENGLAND)提供。
制备溶液9A和9C的规程如下：
1.向烧杯中倒入100.00克0.4％透明质酸钠溶液，其通过将2988克水加入到单独的容器中并缓慢加入12克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。加入额外的水以使溶液的总量达到166克，并将溶液再混合10分钟。
2.接下来，将20克纯化水USP加入到烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.接着，加入76克马来酸并混合。所得未溶解冷混合物的温度为11.9℃，将溶液加热至25℃以使酸彻底溶解。
4.将上述溶液的一半分离出来，并如步骤7所述使用。
5.向步骤4剩余的一半溶液中加入总共0.015克聚季铵盐42，同时混合。
6.加入纯化水使溶液达到100g，并混合5分钟。
7.向步骤4分离出的溶液中加入0.10克聚季铵盐10，同时混合。
8.加入纯化水使步骤7中制备的溶液达到100g，并混合10分钟。
制备溶液9B和9D的规程如下：
1.向含有110.00克水的烧杯中缓慢加入提供的7.7克13％的GantrezS-96溶液。
2.将溶液混合5分钟以均匀溶解Gantrez S-96。
3.在10.7℃的温度下，向上述物质中加入76.0克马来酸，得到的未溶解的冷混合物。
4.将溶液加热至25℃并混合以溶解。
5.将上述溶液的一半分离出来，并如步骤8所述使用。
6.向步骤5的剩余溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
7.加入纯化水使溶液达到100g，并混合10分钟。
8.向步骤5分离出的溶液中加入0.10克聚季铵盐10，同时混合。
9.加入纯化水使步骤8的溶液达到100g，并混合10分钟。
含有马来酸作为有机酸的溶液9A、9B、9C和9D是无色透明的，且无明显沉淀。在该实施例中使用的马来酸具有表1所示的78g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例10：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠或Gantrez S-96)和聚季铵盐(PQ42或PQ10)的溶液。表11示出了溶液10A-10D的成分列表。
表11：实施例10组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。Gantrez S-96由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。聚季铵盐10由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)提供。酒石酸由AMRESCO(SOLON,OHIO)提供。
制备溶液10A和10C的规程如下：
1.向2个烧杯中各倒入50.00克0.4％透明质酸钠溶液，其通过将249克水加入到单独的容器中并缓慢加入1克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。加入额外的水以使溶液的总量达到94克，并将溶液再混合10分钟。
2.向每个烧杯溶液中加入5克酒石酸并混合5分钟以使酸彻底溶解。
3.向上述烧杯之一的溶液中加入总共0.015克聚季铵盐42，同时混合。
4.加入纯化水使步骤3的溶液达到100g，并混合5分钟。
5.向剩下的烧杯中的溶液加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
6.加入纯化水使步骤5中制备的溶液达到100g，并混合10分钟。
制备溶液10B和10D的规程如下：
1.向含有110.00克水的烧杯中缓慢加入提供的7.7克13％的GantrezS-96溶液。
2.将溶液混合5分钟以均匀溶解。
3.向步骤2的溶液中加入10.0克酒石酸并混合以溶解。
4.将步骤3中溶液的一半分离出来，并如步骤10所述使用。
5.向步骤3的剩余溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
9.加入纯化水使步骤5的溶液达到100g，并混合5分钟。
10.向步骤4分离出的溶液中加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
11.加入纯化水使溶液达到100g，并混合10分钟。
含有L-酒石酸作为有机酸的溶液10A、10B、10C和10D是无色透明的，且无明显沉淀。在该实施例中使用的L-酒石酸具有表1所示的>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例11：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠或Gantrez S-96)和聚季铵盐(PQ42或PQ10)的溶液。表12示出了溶液11A-11D的成分列表。
表12：实施例11组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。Gantrez S-96由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。聚季铵盐10由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)提供。乙酸由AVANTOR(PHILLIPSBURG,NJ)提供。戊二酸由ALFA AESAR(WARD HILL,MA)提供。
制备溶液11A的规程如下：
1.向烧杯中倒入50.00克0.4％透明质酸钠溶液，其通过将2988克水加入到单独的容器中并缓慢加入12克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。
2.接下来，将45克乙酸加入到烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.接着，加入0.10克聚季铵盐10，并混合5分钟以溶解。
4.加入纯化水使步骤3中制备的溶液达到100g，并混合10分钟。
制备溶液11C的规程如下：
1.向烧杯中倒入100.00克0.4％透明质酸钠溶液，其通过将2988克水加入到单独的容器中并缓慢加入12克透明质酸钠至水中来制备。将该溶液在环境温度下混合2小时，以分散透明质酸钠。
2.接下来，将64克戊二酸加入到烧杯中，同时混合以分散和溶解。
3.该溶液的温度为10.1℃(由步骤2中的吸热反应所致)，并将溶液加热至25℃，同时混合。
4.向步骤3的一半溶液中加入0.10克聚季铵盐10。
5.加入纯化水使溶液重量达到100克重量，并混合10分钟。
制备溶液11B的规程如下：
1.向含有46.15克水的烧杯中缓慢加入提供的3.85克13％的Gantrez S-96溶液。
2.将溶液混合5分钟以溶解。
3.向步骤2的溶液中加入45.0克乙酸，同时混合。
4.向步骤3的溶液中加入0.015克聚季铵盐-42，同时混合。
5.加入纯化水使步骤4的溶液达到100克，并混合10分钟。
制备溶液11D的规程如下：
1.向含有110.00克纯化水的烧杯中缓慢加入提供的7.7克13％的Gantrez S-96溶液。
2.将溶液混合5分钟以均匀溶解。
3.在20℃的温度下，向步骤2的溶液中加入64.0克戊二酸，得到未溶解的冷混合物。
4.将溶液加热至25℃并混合以溶解。
5.移取出上述一半溶液。
6.向步骤4的剩余溶液中加入0.015克聚季铵盐-42，同时混合以溶解。
7.加入纯化水使溶液达到100克，并混合10分钟以溶解。
含有戊二酸或乙酸作为有机酸的溶液11A、11B、11C和11D是无色透明的，且无明显沉淀。本实施例中使用的戊二酸或乙酸分别具有表1所示的63.9和>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例12：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠或Gantrez S-96)和聚季铵盐(PQ42或PQ10)的溶液。表13示出了溶液12A-12D的成分列表。
表13：实施例12组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。Gantrez S-96由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。聚季铵盐10由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)提供。无水柠檬酸由VWR/BDH(WESTCHESTER,PA)提供。
制备溶液12A和12C的规程如下：
1.向2个烧杯中各倒入50.00克0.4％透明质酸钠溶液，其先前通过将249克纯化水加入单独的容器中，并缓慢加入1克透明质酸钠至水中，再在环境温度下混合2小时使透明质酸钠分散来制备。
2.向其中一个烧杯的溶液中加入30克柠檬酸，并充分混合以使酸溶解。
3.向上述步骤2的溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
4.加入纯化水使步骤3的溶液达到100g，并混合5分钟。
5.向剩余烧杯的溶液中加入20克柠檬酸，并充分混合以使酸溶解。
6.向步骤5的溶液中加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
7.加入纯化水使步骤6中制备的溶液达到100g，并混合10分钟。
制备溶液12B和12D的规程如下：
1.向含有70.00克水的两个烧杯中各自缓慢加入提供的3.85克13％的Gantrez S-96溶液。
2.将溶液混合5分钟以均匀溶解。
3.向这2个烧杯中各加入15.0克柠檬酸，均混合以溶解。
4.向步骤3烧杯之一的溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
5.加入纯化水使溶液达到100g，并混合5分钟。
6.向步骤3剩余烧杯的溶液中加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
7.加入纯化水使溶液达到100g，并混合10分钟。
含有柠檬酸作为有机酸的溶液12A、12B、12C和12D是无色透明的，且无明显沉淀。在该实施例中使用的柠檬酸具有表1所示的59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有大于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。
实施例13：含阴离子聚合物和聚季铵盐的溶液
制备含有阴离子聚合物(透明质酸钠或Gantrez S-96)和聚季铵盐(PQ42或PQ10)的溶液。表14示出了溶液13A-13D的成分列表。
表14：实施例13组分。
透明质酸钠由LIFECORE(CHASKA,MN)提供。Gantrez S-96由ASHLAND(WILMINGTON,DE)提供。聚季铵盐42由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)作为聚季铵盐42(33％水溶液)提供。聚季铵盐10由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)提供。琥珀酸由AMRESCO(SOLON,OHIO)提供。
制备溶液13A和13C的规程如下：
1.向2个烧杯中各倒入50.00克0.4％透明质酸钠溶液，其先前通过将249克纯化水加入到单独的容器中，并缓慢加入1克透明质酸钠至水中，再在环境温度下混合2小时使透明质酸钠分散来制备。
2.向其中一个烧杯的溶液中加入3克琥珀酸，并充分混合以使酸溶解。
3.向上述步骤2的溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
4.加入纯化水使溶液达到100g，并混合5分钟。
5.向步骤1剩余烧杯的溶液中加入4克琥珀酸，并充分混合以使酸溶解。
6.向步骤5的溶液中加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
7.加入纯化水使步骤6中制备的溶液达到100g，并混合10分钟。
制备溶液13B和13D的规程如下：
1.向含有86.15克纯化水的两个烧杯中各自缓慢加入提供的3.85克13％的Gantrez S-96溶液。
2.将步骤1的每种溶液混合5分钟以均匀溶解。
3.向步骤2烧杯之一的溶液中加入4.0克琥珀酸，并混合以溶解。
4.向步骤3的上述溶液中加入0.015克聚季铵盐42，同时混合。
5.加入纯化水使步骤4的溶液达到100g，并混合5分钟。
6.向步骤2剩余烧杯的溶液中加入0.01克聚季铵盐10，同时混合。
7.加入纯化水使步骤6的溶液达到100g，并混合10分钟。
目视观察含有琥珀酸作为有机酸的溶液13A、13B、13C和13D，注意到溶液具有沉淀。在该实施例中使用的琥珀酸具有表1所示的8g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本发明可用的有机酸而言，具有小于10g/100ml阈值溶解度的溶解度(25℃)。

Claims (21)

1.一种组合物，包含：
a.约10ppm至约1000ppm的聚季铵盐化合物，所述聚季铵盐化合物具有约150道尔顿至约15,000道尔顿的重均分子量；
b.约0.001％至约0.5％的阴离子聚合物，所述阴离子聚合物具有约250道尔顿至约4,000,000道尔顿的重均分子量；和
c.有效量的有机酸、有机酸盐或它们的混合物，使得所述有机酸以至少1:1的摩尔比与所述聚季铵盐化合物结合；
其中所述组合物基本上不含阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚季铵盐化合物具有约200道尔顿至约13,500道尔顿的重均分子量。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚季铵盐化合物选自聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-42或它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述聚季铵盐化合物是聚季铵盐-42。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子聚合物具有约100,000道尔顿至约3,000,000道尔顿的重均分子量。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述阴离子聚合物选自海藻酸盐；鹿角菜胶；卡波姆，与聚烯基聚醚交联的高分子量非线性聚丙烯酸；羧甲基纤维素钠；内部交联的羧甲基纤维素钠；结冷胶；透明质酸；果胶；黄原胶；烷基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；以及它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述阴离子聚合物选自透明质酸、结冷胶、烷基乙烯基醚/马来酸酐共聚物以及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述阴离子聚合物是透明质酸。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述阴离子聚合物是结冷胶。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述阴离子聚合物是烷基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述阴离子聚合物是烷基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的游离酸。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机酸选自羧酸、二羧酸、三羧酸以及它们的混合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述有机酸是羧酸。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、它们的盐以及它们的混合物。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述有机酸是二羧酸。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述二羧酸选自戊二酸、马来酸、酒石酸、它们的盐以及它们的混合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述二羧酸是酒石酸。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述有机酸是三羧酸。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述三羧酸选自柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、均苯三甲酸、丙烷-1,2,3-三羧酸以及它们的混合物。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述三羧酸是柠檬酸。
21.一种减少、抑制或防止包含聚季铵盐化合物和阴离子聚合物的组合物中所述两种化合物沉淀的方法，所述方法包括以下步骤：
i)提供约0.001％至约0.5％的阴离子聚合物，所述阴离子聚合物具有约250道尔顿至约4,000,000道尔顿的重均分子量；
ii)加入有效量的有机酸、有机酸盐或它们的混合物，使得所述有机酸以至少1:1的摩尔比与所述聚季铵盐化合物的单体单元结合；以及
iii)加入约10ppm至约1000ppm的聚季铵盐化合物，所述聚季铵盐化合物具有约150道尔顿至约15,000道尔顿的重均分子量；
其中所述组合物基本上不含阳离子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。
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