CN115919758A - 一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于盐酸贝西沙星滴眼液制备技术领域，提供了一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。本发明的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液为溶液状态，易于进行灌装，适合工业化大批量生产。本发明的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液作用于眼部后，能够在眼部泪液中阳离子的作用下，产生相变，形成黏度适宜的凝胶状物质，减少随泪液流失；未使用有刺激性的聚合物，对眼部刺激性小，减少泪液的分泌，从而提高了药物的生物利用度；另外，盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液稳定性好，延长了在眼部的滞留时间，具有良好的缓释效果，降低了药物的给药频率。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸贝西沙星滴眼液制备技术领域，尤其涉及一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。
背景技术
贝西沙星(Besifloxacin)是第四代氟喹诺酮类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒性低的特点，涉及的抗菌谱包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、军团菌、支原体和衣原体。
盐酸贝西沙星滴眼液(Besivance)是由美国博士伦公司(Bausch&Lomb Inc.)开发并于2009年5月28日被美国FDA批准的一种用于局部治疗细菌性结膜炎的氟喹诺酮类药物。
目前由博士伦公司开发上市的盐酸贝西沙星滴眼液为混悬型滴眼液，使用前需要摇匀，操作繁琐；且滴入眼后易随泪液流失，生物利用度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。本发明提供的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液为溶液态，且滴入眼后不随泪液流失，生物利用度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括以下组分：
以贝西沙星计，盐酸贝西沙星0.6g，去乙酰结冷胶0.1g～0.8g，渗透压调节剂0.5g～2g，增稠剂1g～2g，抑菌剂0.03g～0.1g，pH缓冲对，注射用水。
优选地，所述渗透压调节剂包括甘露醇、氯化钠和甘油中的一种或多种。
所述增稠剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚维酮K30中的一种或多种。
优选地，所述抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵和三氯叔丁醇中的一种或多种。
优选地，所述pH缓冲对包括硼酸-硼砂缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对、碳酸-碳酸钠缓冲对或醋酸-醋酸钠缓冲对。
优选地，当所述pH缓冲对为硼酸-硼砂缓冲对时，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括硼酸0.08g～0.2g，硼砂0.04g～0.1g。
本发明还提供了上述技术方案所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
将去乙酰结冷胶溶解，得到第一溶液；
将渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解，得到第二溶液；
将盐酸贝西沙星分散，得到盐酸贝西沙星分散液；
将所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合后，补加注射用水至全量，得到所述盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
优选地，所述去乙酰结冷胶溶解的温度为70～90℃。
优选地，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解的溶剂、去乙酰结冷胶溶解的溶剂、盐酸贝西沙星分散的溶剂独立地为注射用水。
优选地，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解、去乙酰结冷胶溶解、盐酸贝西沙星分散均在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速独立地为300～600rpm，时间为5～20min。
本发明提供了一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括以下组分：以贝西沙星计，盐酸贝西沙星0.6g，去乙酰结冷胶0.1g～0.8g，渗透压调节剂0.5g～2g，增稠剂1g～2g，抑菌剂0.03g～0.10g，pH缓冲对，注射用水。
本发明的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液为溶液状态，易于进行灌装，适合工业化大批量生产。本发明的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液作用于眼部后，能够在眼部泪液中阳离子的作用下，产生相变，形成黏度适宜的凝胶状物质，减少随泪液流失；未使用有刺激性的聚合物，对眼部刺激性小，减少泪液的分泌，从而提高了药物的生物利用度；另外，盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液稳定性好，延长了在眼部的滞留时间，具有良好的缓释效果，降低了药物的给药频率。
本发明还提供了上述技术方案所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：将去乙酰结冷胶溶解，得到第一溶液；将渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解，得到第二溶液；将盐酸贝西沙星分散，得到盐酸贝西沙星分散液；将所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合后，补加注射用水至全量，得到所述盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。本发明提供的制备方法操作简单，易于工业化。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括以下组分：
以贝西沙星计，盐酸贝西沙星0.6g，去乙酰结冷胶0.1g～0.8g，渗透压调节剂0.5g～2g，增稠剂1g～2g，抑菌剂0.03g～0.1g，pH缓冲对，注射用水。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
以贝西沙星计，本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括盐酸贝西沙星0.6g。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括去乙酰结冷胶0.1g～0.8g，优选为0.3g～0.7g，进一步优选为0.5g～0.6g。在本发明中，去乙酰结冷胶对阳离子敏感，在接触泪液中的阳离子后能够发生相变，形成凝胶，减少随泪液流失，提高药物生物利用度。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括渗透压调节剂0.5g～2g，优选为1g～1.5g。在本发明中，所述渗透压调节剂优选包括甘露醇、氯化钠和甘油中的一种或多种，进一步优选为甘露醇。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括增稠剂1g～2g，优选为1.5g。在本发明中，所述增稠剂优选包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚维酮K30中的一种或多种，进一步优选为羟丙甲纤维素。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括抑菌剂0.03g～0.1g，优选为0.05g～0.08g。在本发明中，所述抑菌剂优选包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵和三氯叔丁醇中的一种或多种，进一步优选为羟苯乙酯。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括pH缓冲对。在本发明中，所述pH缓冲对优选包括硼酸-硼砂缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对、碳酸-碳酸钠缓冲对或醋酸-醋酸钠缓冲对，进一步优选为硼酸-硼砂缓冲对。在本发明中，当所述pH缓冲对优选为硼酸-硼砂缓冲对时，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括硼酸0.08g～0.2g，优选为0.1g～0.15g；每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括硼砂0.04g～0.1g，优选为0.05g～0.08g。
本发明提供的每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括注射用水。
本发明还提供了上述技术方案所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
将去乙酰结冷胶溶解，得到第一溶液；
将渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解，得到第二溶液；
将盐酸贝西沙星分散，得到盐酸贝西沙星分散液；
将所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合后，补加注射用水至全量，得到所述盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
本发明将去乙酰结冷胶溶解，得到第一溶液。在本发明中，所述去乙酰结冷胶溶解的溶剂优选为注射用水。在本发明中，所述去乙酰结冷胶溶解的温度优选为70～90℃，进一步优选为80℃。在本发明中，所述去乙酰结冷胶溶解优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～600rpm，进一步优选为400～500rpm；时间优选为5～20min，进一步优选为10～15min。
本发明将渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解，得到第二溶液。在本发明中，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解的溶剂优选为注射用水。在本发明中，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～600rpm，进一步优选为400～500rpm；时间优选为5～20min，进一步优选为10～15min。
本发明将盐酸贝西沙星分散，得到盐酸贝西沙星分散液。在本发明中，所述盐酸贝西沙星分散的溶剂优选为注射用水。在本发明中，所述盐酸贝西沙星分散优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为500～700rpm，进一步优选为600rpm；时间优选为20～30min。
得到第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液后，本发明将所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合后，补加注射用水至全量，得到所述盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。在本发明中，所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合优选包括：将所述第二溶液和盐酸贝西沙星分散液加入到第一溶液中。
所述补加注射用水至全量后，本发明优选还包括进行混匀，所述混匀优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～500rpm，时间优选为10～20min。
下面结合实施例对本发明提供的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、称取0.1g去乙酰结冷胶分散于30mL的注射用水中，加热至80℃，于500rpm搅拌15min至完全溶解，形成均匀透明的第一溶液待用。
2、称取0.1g硼酸、0.05g硼砂、2g甘露醇、2g羟丙甲纤维素、0.03g羟苯乙酯加入至30mL注射用水中，于500rpm搅拌20min至完全溶解后，得到第二溶液待用。
3、量取20mL注射用水，称取0.6g盐酸贝西沙星(以贝西沙星计)加入，于500rpm搅拌20min至完全分散，得到盐酸贝西沙星分散液待用。
4、将第二溶液和盐酸贝西沙星分散液分别加入到第一溶液中，加注射用水定容至100mL，于500rpm搅拌10min至完全混匀，得到盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
实施例2
1、称取0.3g去乙酰结冷胶分散于30mL的注射用水中，加热至80℃，于500rpm搅拌15min至完全溶解，形成均匀透明的第一溶液待用。
2、称取0.15g硼酸、0.08g硼砂、1.5g甘露醇、1.5g羟丙甲纤维素、0.05g羟苯乙酯加入至30mL注射用水中，于500rpm搅拌20min至完全溶解后，得到第二溶液待用。
3、量取20mL注射用水，称取0.6g盐酸贝西沙星(以贝西沙星计)加入，于500rpm搅拌20min至完全分散，得到盐酸贝西沙星分散液待用。
4、将第二溶液和盐酸贝西沙星分散液分别加入到第一溶液中，加注射用水定容至100mL，于500rpm搅拌10min至完全混匀，得到盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
实施例3
1、称取0.5g去乙酰结冷胶分散于30mL的注射用水中，加热至80℃，于500rpm搅拌15min至完全溶解，形成均匀透明的第一溶液待用。
2、称取0.2g硼酸、0.1g硼砂、1g甘露醇、1g羟丙甲纤维素、0.08g羟苯乙酯加入至30mL注射用水中，于500rpm搅拌20min至完全溶解后，得到第二溶液待用。
3、量取20mL注射用水，称取0.6g盐酸贝西沙星(以贝西沙星计)加入，于500rpm搅拌20min至完全分散，得到盐酸贝西沙星分散液待用。
4、将第二溶液和盐酸贝西沙星分散液分别加入到第一溶液中，加注射用水定容至100mL，于500rpm搅拌10min至完全混匀，得到盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
实施例4
1、称取0.7g去乙酰结冷胶分散于30mL的注射用水中，加热至80℃，于500rpm搅拌15min至完全溶解，形成均匀透明的第一溶液待用。
2、称取0.2g硼酸、0.1g硼砂、0.5g甘露醇、1.0g羟丙甲纤维素、0.1g羟苯乙酯加入至30mL注射用水中，于500rpm搅拌20min至完全溶解后，得到第二溶液待用。
3、量取20mL注射用水，称取0.6g盐酸贝西沙星(以贝西沙星计)加入，于500rpm搅拌20min至完全分散，得到盐酸贝西沙星分散液待用。
4、将第二溶液和盐酸贝西沙星分散液分别加入到第一溶液中，加注射用水定容至100mL，于500rpm搅拌10min至完全混匀，得到盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
体外释放度实验
方法：称取适量实施例1～4所得盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，按照下列实验方法测定释放行为：其中溶出介质为：人工泪液(氯化钠0.67％，碳酸氢钠0.2％，二水氯化钙0.008％)；介质体积为250mL，介质温度为37±0.5℃；装置为：改良小杯法，转速为150rpm。
体外释放度结果如表1所示。
表1实施例1～4所得滴眼液在模拟人工泪液中的释放度(％)
从表1可以看出：本发明提供的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液具有较好的缓释作用，说明，本发明提供的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液稳定性好；且当去乙酰结冷胶的百分比含量在0.1％～0.8％之间时，其缓释效果更为明显，可在人泪液中保持稳定的高浓度，有效提高药物的生物利用度，降低用药频率。
取实施例1～4的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，按照盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液和人工泪液(氯化钠0.67％，碳酸氢钠0.2％，二水氯化钙0.008％)的体积比为25：7的比例混合，在37±0.5℃条件下测定实施例1～4的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的黏度，测定条件为：2号转子，12r/min，并观察胶凝情况，结果如表2和3所示。
表2实施例1～4所得滴眼液的凝胶能力
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 凝胶能力 | 弱凝胶 | 凝胶 | 凝胶 | 凝胶 |
表3实施例1～4所得滴眼液的黏度(mPa.s)
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 黏度 | 1150.00 | 1364.00 | 1638.00 | 2117.00 |
从表2和3可以看出：实施例1～4所得盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液与人工泪液(按照体积比25：7)分别混合后，其黏度明显增加，说明在人工泪液中阳离子的作用下，盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液会产生相变，形成凝胶。
取实施例1～4的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，在25±0.5℃条件下测定实施例1～4的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的黏度，测定条件为：2号转子，12r/min，结果如表4所示。
表4实施例1～4所得滴眼液的黏度(mPa·s)
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 黏度 | 3.9 | 4.1 | 4.4 | 4.5 |
从表4可以看出：盐酸贝西沙星滴眼液在非生理环境下为液体状态，流动性较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括以下组分：
以贝西沙星计，盐酸贝西沙星0.6g，去乙酰结冷胶0.1g～0.8g，渗透压调节剂0.5g～2g，增稠剂1g～2g，抑菌剂0.03g～0.1g，pH缓冲对，注射用水。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括甘露醇、氯化钠和甘油中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述增稠剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚维酮K30中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵和三氯叔丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述pH缓冲对包括硼酸-硼砂缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对、碳酸-碳酸钠缓冲对或醋酸-醋酸钠缓冲对。
6.根据权利要求1或5所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，当所述pH缓冲对为硼酸-硼砂缓冲对时，每100mL盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液包括硼酸0.08g～0.2g，硼砂0.04g～0.1g。
7.权利要求1～6任一项所述的盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将去乙酰结冷胶溶解，得到第一溶液；
将渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解，得到第二溶液；
将盐酸贝西沙星分散，得到盐酸贝西沙星分散液；
将所述第一溶液、第二溶液和盐酸贝西沙星分散液混合后，补加注射用水至全量，得到所述盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述去乙酰结冷胶溶解的温度为70～90℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解的溶剂、去乙酰结冷胶溶解的溶剂、盐酸贝西沙星分散的溶剂独立地为注射用水。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂、增稠剂、抑菌剂和pH缓冲对溶解、去乙酰结冷胶溶解、盐酸贝西沙星分散均在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速独立地为300～600rpm，时间为5～20min。
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