JP2003519083A - フェキソフェナジンの新規な製剤 - Google Patents

フェキソフェナジンの新規な製剤

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イルム・リスベス
ワッツ・ピーター・ジェームス
チェン・ユー−フイ
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ウエスト・ファーマシューティカル・サービセズ・ドラッグ・デリバリー・アンド・クリニカル・リサーチ・センター・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（i）フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩と、（ii）前記フェキソフェナジン又は塩の水に対する溶解度を向上させる薬学上の賦形剤とを有する組成物を提供する。薬学上の賦形剤は、好ましくはシクロデキストリンである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般にフェキソフェナジン(fexofenadine)の製剤に関し、特にフェ
キソフェナジンの液体製剤に関する。より具体的には、本発明は、経鼻又は点眼
投与に好適なフェキソフェナジンの水性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェキソフェナジンは、Ｈ1ヒスタミン拮抗薬であって、アレルギー症状軽減
のために最近導入されてきている。この薬物は、他の抗ヒスタミン剤であるテル
フェナジン(terfenadine)の活性代謝物である。テルフェナジンの高い血しょう
濃度とまれに発生する心臓不整脈(cardiac arrhythmias)とが関連付けられ、こ
の薬はしだいに臨床使用から回収されつつあり、フェキソフェナジンが代替品と
して奨励されてきている。
【０００３】 これまでにフェキソフェナジンの経口製剤のみが開発されている。しかし、ア
レルギー性鼻炎の局所的治療用のこの薬物の経鼻製剤は好都合だろう。局所作用
のため特に望ましい経鼻製剤は、ゲル化及び／又は生体付着性(bioadhesive)液
体又は粉末製剤を使用することにより鼻腔内で長く滞留するものだろう。経鼻投
与に適したフェキソフェナジンの液体製剤は、点眼投与にも適するだろうが、目
への投与に適する賦形剤の範囲はより限定される。その一つの理由として、目は
鼻腔よりより高い刺激感応性を有するためである。
【０００４】 フェキソフェナジンは、薬学上許容可能な塩酸塩（ＭＷ ５３８）の形で使用
される。
【化学式１】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)は、ｐＨ２から３の
間と、ｐＨ９以上で最も高い水溶解度を示す。鼻腔及び目への使用のためには、
起こり得る炎症を防止するため、ｐＨ４から８の範囲が選択されるべきである。
しかし、ｐＨ４から９の間での無水型塩酸フェキソフェナジンの溶解度は低く、
例えば、０．２から０．５ｍｇ／ｍｌ程度である。
【０００６】 フェキソフェナジンの経鼻投与量は確立されていない。しかし、一日の経口投
与量が１２０ｍｇであること及び他の抗ヒスタミン剤の経鼻／経口投与量比に基
づいて、フェキソフェナジンの経鼻投与量は１〜５ｍｇ／鼻孔の範囲と想定でき
る。したがって、液体製剤のためには、０．１ｍｌの投与量体積に対し、１０〜
５０ｍｇ／ｍｌのフェキソフェナジン濃度が要求されるだろう。
【０００７】 塩酸フェキソフェナジンの経鼻又は点眼製剤の開発に対する主な挑戦は、この
薬物の制限された溶解度である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本出願人は、経鼻又は点眼投与に好適なｐＨ範囲内であるフェキソフェナジン
又はその薬学上許容可能な塩を有する製剤を開発した。この製剤は、フェキソフ
ェナジン又はその薬学上許容可能な塩の水中での溶解度を増大することができる
シクロデキストリン(cyclodextrin)のような薬学上の賦形剤(excipient)を有す
る。この製剤は、また、フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩の制御
された放出(controlled release)を鼻腔内で提供するだろう。
【０００９】 本発明によれば、（i）フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩と、
（ii）前記フェキソフェナジン又は塩の水中での溶解度を向上させる薬学上の賦
形剤とを有する組成物が提供される。
【００１０】 前記組成物は、好ましくは経鼻又は点眼投与に適合させられ、したがって、好
ましい実施の形態においては、本発明は経鼻又は点眼投与可能な組成物を提供す
る。
【００１１】 本発明の組成物は、固体、例えば、マイクロスフェア(microsphere)系でもよ
いが、好ましくは液体組成物であり、さらに好ましくは水性である。水性組成物
は、溶液、懸濁液又はエマルションでもよい。
【００１２】 従って、本発明の好ましい態様では、（i）フェキソフェナジン又はその薬学
上許容可能な塩と、（ii）前記フェキソフェナジン又は塩の水中での溶解度を向
上させる薬学上の賦形剤と、（iii）水性媒体(aqueous vehicle)、例えば、水
とを有する水性組成物が提供される。
【００１３】 もちろん、水は薬学上許容可能な純度とすべきである。
【００１４】 フェキソフェナジンの薬学上許容可能な好適な塩は、塩酸塩(hydrochloride)
、臭化水素酸塩(hydrobromide)、酢酸塩(acetate)、メシラート(mesylate)、及
び硫酸塩(sulphate)を含む。特に好ましい塩は、塩酸塩である。フェキソフェナ
ジンの塩基(base)もまた使用され得る。
【００１５】 以下、フェキソフェナジンという用語は、文脈が別なように求めない限り、フ
ェキソフェナジンとその薬学上許容可能な塩との両方をひとまとめに意味する。
【００１６】 液体組成物でのフェキソフェナジンの濃度は、１００μｇ／ｍｌから１００ｍ
ｇ／ｍｌまででありうる。好ましい濃度範囲は、１〜７５ｍｇ／ｍｌであり、特
に１０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲が好ましい。
【００１７】 固体製剤でのフェキソフェナジンの濃度は、０．５から４０％ｗ／ｗでありう
る。好ましい濃度範囲は、１から３０％ｗ／ｗの範囲であり、特に２から２０％
ｗ／ｗの濃度範囲が好ましい。
【００１８】 フェキソフェナジン又は塩の水中での溶解度を増大させる好ましい薬学上の賦
形剤は、プロピレングリコール(propylene glycol)及びグリコフロール(glycof
urol)（テトラグリコール（tetraglycol））のような薬学上許容可能な水混和性
の溶媒を含む。他の好適な賦形剤は、フェキソフェナジンと複合体形成可能な物
質を含む。
【００１９】 フェキソフェナジン又は塩の水中での溶解度を高めるための特に好ましい薬学
上の賦形剤は、シクロデキストリンである。
【００２０】 シクロデキストリン（ＣＤ）は、グルコピラノース(glucopyranose)単位を有
する工業生産される環状オリゴ糖である。３つの主要なシクロデキストリンは、
α、β、及びγシクロデキストリンであり、それぞれ６、７、８個のグルコピラ
ノース単位を有している。α、β、γシクロデキストリンの物理化学的な性質は
異なり、水に対して異なる溶解度を有している。
【００２１】 α、β、γシクロデキストリンと同様に、本発明における使用のために好適な
シクロデキストリン賦形剤は、アルキル(alkyl)及びアルコキシ(alkoxy)置換シ
クロデキストリンのような誘導シクロデキストリンを含む。好ましい誘導体は、
ジメチル(dimethyl)−β−シクロデキストリン、例えば、２，６−ジメチル １
４−β−シクロデキストリン、トリメチル(trimethyl)−β−シクロデキストリ
ン、例えば、２，３，６−トリメチル ２１−β−シクロデキストリン、スルホ
ブチルエーテル(sulphobutylether)−β−シクロデキストリン、及び、ヒドロキ
シプロピル(hydroxypropyl)置換基の水酸基がプロピル基(propyl group)を構成
する三つの炭素原子のいずれか一つと結合可能なヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンのような、β−シクロデキストリンの誘導体である。スルホブチ
ルエーテル−β−シクロデキストリンは、比較的新しい化合物であり、Cydex、O
verland Park、Kansasから入手可能である。
【００２２】 特に好ましい薬学上の賦形剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００２３】 水溶解度を高める薬学上の賦形剤、例えば、シクロデキストリン、の本発明の
液体組成物での濃度は、０．５から５０％ｗ／ｖであってもよく、好ましくは０
．５から２０％ｗ／ｖ、より好ましくは１から２０％ｗ／ｖであり、特には１か
ら１０％ｗ／ｖがより好ましい。
【００２４】 ％ｗ／ｖは、１００ｍｌの水又は他の水性媒体(medium)に溶解される薬学上の
賦形剤、例えば、シクロデキストリン、のグラム重量を意味する。
【００２５】 水溶解度を高める薬学上の賦形剤、例えば、シクロデキストリン、の本発明の
固体製剤での濃度は、１５から９０％ｗ／ｗであってもよいが、好ましくは３０
から７５％ｗ／ｗであり、より好ましくは４５から６０％ｗ／ｗである。
【００２６】 本発明の液体組成物が鼻腔又は目への供給(delivery)用とされる場合は、鼻腔
内でのフェキソフェナジンの制御された放出を提供するために、ゲル化剤、生体
付着性物質、又はゲル化及び生体付着性性質の両方がある物質を好ましくは有す
る。フェキソフェナジンの放出速度は、製剤中のゲル化剤又は生体付着性物質の
濃度を変更することによって変更されるだろう。
【００２７】 生体付着性物質は、鼻や目の中で見られるような粘膜性(mucosal)表面と相互
作用できる物質を意味する。生体付着性効果は、プラスに帯電したポリマーと、
鼻の粘膜(nasal mucosa)又は角質細胞(corneal cells)の内側を覆う細胞のマ
イナスに帯電した表面との相互作用を通して、又はプラスに帯電したポリマーと
ムチン(mucin)の負の糖質基との相互作用によって達成されるだろう。
【００２８】 本発明の組成物で使用するために好適なゲル化剤は、ペクチン(pectin)、アル
ギン酸塩(alginates)、及びゲラン(gellan)のような多糖類(polysaccharides)を
含む。これらのゲル化剤は、０．１から２０％ｗ／ｖ、つまり、液体媒体１００
ｍｌにゲル化剤が０．１から２０ｇの濃度で、典型的には液体、特に本発明の水
性製剤に含まれる。好ましい組成物は、０．５から１０％ｗ／ｖ、例えば、１か
ら１０％ｗ／ｖのゲル化剤を有する。
【００２９】 液体、特に水性製剤で使用するために好適なゲル化剤は、ゲル化ブロック共重
合体も含む。好適なゲル化ブロック共重合体は、ポロオキサマー(Poloxamer)１
８８、ポロオキサマー２３７、ポロオキサマー３３８、ポロオキサマー４０７、
及びポロオキサマー４２７のようなポロオキサマー(poloxamer)を含む。これら
のゲル化物質は、１％から３０％ｗ／ｖ、好ましくは５から２０％の濃度で、典
型的には液体製剤に含まれる。
【００３０】 本発明の液体組成物に好適な生体付着性物質は、キトサン(chitosan)及びトリ
メチル誘導体のようなキトサン誘導体を含む。
【００３１】 液体、特に本発明の水性製剤で特に好適なゲル化剤は、その製剤からの塩酸フ
ェキソフェナジンの放出／拡散速度を著しく減少することができるペクチンであ
る。
【００３２】 ペクチンは、全ての陸上緑色植物の一次細胞壁で見られる物質である。これら
は、α−１，４−結合ポリガラクツロン酸（polygalacturonic acid）と同一の
多糖類バックボーン(backbone)とは異質の物質である。キシロース(xylose)、ガ
ラクトース(galactose)、ラムノース(rhamnose)、アラビノース(arabinose)のよ
うな様々な中性糖がペクチン中で同定されている。
【００３３】 ペクチンは、カルシウムのような二価イオンの存在下でゲルを形成可能である
。ペクチンと鼻孔模擬電解質溶液との相互作用は、非常に強力なゲルを形成可能
であり、これは生体付着性相互作用及び／又は粘度の増加のいずれかにより、製
剤の鼻腔内での接触時間を延ばすことができる。
【００３４】 ペクチンの重要な性質は、ガラクツロン酸基がエステル化される範囲である。
自然に見られるペクチンのエステル化度（ＤＥ）は、かなり変化可能である（６
０から９０％まで）。ＤＥという用語は、当業者にはよく知られており、エステ
ル化されるガラクツロン酸カルボキシル基の全数のパーセンテージを意味する。
【００３５】 低いＤＥを有するペクチン、すなわち、５０％未満、好ましくは３５％未満の
カルボキシル基がエステル化されている物質が特に好ましい。これらは、酵素的
プロセスを通して又はアルコール性不均一媒体内での酸又はアンモニア処理によ
り抽出されたペクチンの脱エステル化によって、調整され得る。高ＤＥペクチン
（これは、例えば、Sigma Fine Chemicalsより得られるだろう）の脱エステル
化の方法は、「Industrial Gums」、Academic Press、New York (1993)、25
7頁のRollinによる論文に述べられている。
【００３６】 低ＤＥペクチンは、スレンディッド タイプ（Slendid Type） 100 及びSl
endid Type 110として知られる市販品として、Copenhagen Pectin A/Sから
市販で得ることができる。これらのペクチンは、柑橘類の皮から抽出され、スク
ロース(sucrose)を加えることにより標準化されている。エステル化度は両方の
ペクチンで５０％未満であり、タイプ100については１０％のオーダー(order)で
あり、タイプ110については３５％のオーダーである。さらに、物質はGENUペク
チンタイプLM1912CS、及びPomosinペクチンタイプLM12CGとLM18CGを含む。
【００３７】 本発明の液体製剤でのペクチンの濃度は、好ましくは０．５から５％ｗ／ｖで
ある。
【００３８】 鼻孔用供給のための典型的な液体組成物は、１から２０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェ
キソフェナジンと、１から２００ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンと、５から５０ｍｇ／ｍｌのペクチンとを有するだろう。好ましい
液体組成物は、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジンと、１００ｍｇ／ｍｌ
のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、１０ｍｇ／ｍｌのペクチン
とを有するだろう。
【００３９】 本発明の組成物は、既知の技術によって調製可能である。
【００４０】 例えば、水性組成物は、フェキソフェナジンと薬学上の賦形剤を水に溶解又は
分散することにより調製可能である。ペクチンを含有する組成物は、フェキソフ
ェナジン、薬学上の賦形剤、及びペクチンを、水に溶解又は分散することにより
調製可能であり、任意に、等浸透圧を与えるためにNaClのような単純な一価の電
解質と、グリセロール(glycerol)のような薬品と、メタ硫酸水素ナトリウム(sod
ium metabisulphate)のような防腐剤も共に溶解しても良い。
【００４１】 本発明の組成物は、また、粉末製剤でもよい。この種類の組成物は、フェキソ
フェナジンの水に対する溶解度を増大させる固体賦形剤、好ましくはシクロデキ
ストリン、の水溶液でフェキソフェナジンを可溶化し、例えば、オーブンドライ
又はフリーズドライにより水を除去してフェキソフェナジン／賦形剤混合物を回
収することにより調製可能である。
【００４２】 任意ではあるが、ゲル化／生体付着性物質が粉末製剤に含まれ得る。この物質
は、乾燥の前又は後のいずれかで薬物／賦形剤混合物に添加され得る。例えばマ
イクロスフェア型で用いられ得る好適なゲル化／生体付着性物質は、デンプン、
キトサン、ポリビニルピロリドン(polyvinyl pyrrolidone)、アルギン酸塩、ポ
リカルボフィル(polycarbophil)、ペクチン、ヒアルロン酸（hyaluronic acid
）(及びこのエステル)、寒天、アガロース(agarose)、デキストラン(dextran)、
オボアルブミン(ovalbumin)、コラーゲン(collagen)、及びカゼイン(casein)を
含み、デンプンとキトサンが好ましく、特にはデンプンが好ましい。ゲル化／生
体付着性物質が用いられる場合には、この物質の濃度は典型的には５から８０％
ｗ／ｗの範囲内であり、好ましくは１５から６５％ｗ／ｗの範囲内であり、より
好ましくは２０から５０％ｗ／ｗの範囲内であろう。
【００４３】 溶解度と粘膜表面への投与のための受容性との間の妥協として、本組成物には
ｐＨ３から９が好ましく、ｐＨ４から８が特に好ましい。
【００４４】 本製剤は、Valois及びPfiefferによって供給されるような噴霧装置を用いて患
者の鼻に投与されるだろう。これらの装置は、一回投与又は複数回投与システム
でもよい。本製剤はまた、点眼容器を用いて患者の目に投与されるだろう。この
ような点眼製品のために、ポリビニルアルコール又はヒプロメロース(hypromell
ose)のような増粘剤が加えられてもよい。
【００４５】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下の実施例を参照して説明されるが、以下の実施例に限定されな
い。
【００４６】
【実施例】
実施例１ フェキソフェナジンの分析方法
【００４７】 水中での塩酸フェキソフェナジンの溶解度を測定するため、ｐＨ４．０で水中
の塩酸フェキソフェナジンを定量するＵＶ法が確立された。
【００４８】 水中で塩酸フェキソフェナジン(ヘキスト マリオン ルセル)(Hoechst Mari
on Roussel)１ｍｇ／ｍｌの溶液が調製され、この溶液のｐＨは、０．５Ｍの水
酸化ナトリウム溶液で４．０に調節された。ｐＨ４．０のフタル酸緩衝液(phtha
late buffer)もまた調製された。両方の溶液がヒューレットパッカード（Hewle
tt Packard）8452Aダイオードアレー分光光度計（Diode Array Spectrophoto
meter）を用いてスキャンされた。水中の塩酸フェキソフェナジンの校正曲線を
作成するために、波長２６０ｎｍの吸光度が選択された。ｐＨ４．０のフタル酸
緩衝液は１９０から３２０ｎｍの間に強いＵＶ吸光度があり、薬物のための媒体
には適当でなかった。
【００４９】 １５０、３００、４５０、６００、及び７５０μｇ／ｍｌの濃度に水で調製さ
れ、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨ４．０に調節された一連の塩酸フェキソフ
ェナジン溶液が、ヒューレットパッカード8452Aダイオードアレー分光光度計を
用いて２６０ｎｍでアッセイされた。校正式は以下の通りであった。Ｙ＝８１６
．２８４Ｘ−３．９６０（ｒ＝１．０００、ここでＹは薬物濃度ｍｇ／ｍｌであ
り、ＸはＵＶ吸光度（１５０〜７５０μｇ／ｍｌにわたって直線性）である）。
【００５０】 実施例２ ｐＨ４．０のシクロデキストリン溶液での塩酸フェキソフェナ ジンの分析のためのＵＶ法確認
【００５１】 α−シクロデキストリン(α-ＣＤ)とヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰ-β-ＣＤ）の二つのシクロデキストリンが、塩酸フェキソフェナジ
ンの溶解度に対するそれらの効果のためにアッセイされた。ＵＶ法は、ｐＨ４．
０のシクロデキストリン溶液での塩酸フェキソフェナジンの溶解度を測定するた
め用いようとした。まず、α-ＣＤとＨＰ-β-ＣＤがこの薬物の分析を妨げるか
どうかを明らかにするため、これらのＵＶ吸光度が詳しく調べられた。
【００５２】 ｐＨ４．０の１００ｍｇ／ｍｌのα-ＣＤ及び１００ｍｇ／ｍｌのＨＰ-β-Ｃ
Ｄの各溶液が調製されてＵＶスキャンされた。ｐＨ４．０であり、１５０、４５
０、７５０μｇ／ｍｌの濃度の塩酸フェキソフェナジンを含有する溶液が水で調
製され、ＵＶ法により２６０ｎｍでアッセイされた。
【００５３】 ２６０ｎｍにおいて、水中で１５０、４５０、７５０μｇ／ｍｌの塩酸フェキ
ソフェナジンのＵＶ吸光度はそれぞれ０．１９００、０．５６１２、０．９１２
２であったが、１００ｍｇ／ｍｌのα-ＣＤ及び１００ｍｇ／ｍｌのＨＰ-β-Ｃ
Ｄの吸光度は、それぞれ０．０２３９、０．０８３２であった。塩酸フェキソフ
ェナジン溶液の吸光度は、α-ＣＤの存在の影響をほとんど受けておらず、ＵＶ
法はα-ＣＤ溶液内での薬物の濃度をアッセイすることに有効である。１００ｍ
ｇ／ｍｌのＨＰ-β-ＣＤは、２６０ｎｍで小さな干渉を引き起こした。しかし、
実際の薬剤では、ＨＰ-β-ＣＤのＵＶ吸光度は塩酸フェキソフェナジンのＵＶ吸
光度に比べてごく小さいだろうから、ＵＶ法は、ＨＰ-β-ＣＤ溶液内での薬物の
濃度をアッセイすることにも使用可能である。
【００５４】 実施例３ ｐＨ４．０における水及びシクロデキストリン溶液での塩酸フ ェキソフェナジンの溶解度
【００５５】 ａ） ｐＨ４．０における塩酸フェキソフェナジンの水での溶解度
【００５６】 ｐＨ４．０で塩酸フェキソフェナジン１０ｍｇ／ｍｌを含有する水性懸濁液が
、室温で２４時間撹拌された。混合物は遠心分離機にかけられ、上澄は０．４５
μｍメンブランフィルターに通され、薬物の粒子が除去された。ろ過された溶液
は２６０ｎｍでＵＶ法によりアッセイされた。
【００５７】 ｂ） ｐＨ４．０におけるシクロデキストリン溶液での塩酸フェキソフェナジ
ンの溶解度
【００５８】 １０、２５、５０、１００ｍｇ／ｍｌの濃度のα-ＣＤ及びＨＰ-β-ＣＤのそ
れぞれの水溶液が調製された。各溶液１０ｍｌに対し、塩酸フェキソフェナジン
１００ｍｇが添加され、撹拌され、塩酸又は水酸化ナトリウムを加えることによ
り溶液のｐＨは４．０に調節された。薬物が完全に溶解したときは、１００ｍｇ
の塩酸フェキソフェナジンがさらに加えられた。この懸濁液は２４時間撹拌され
、遠心分離機にかけられた。上澄は０．４５μｍメンブランフィルターでろ過さ
れ、薬物粒子が除去された後、希釈され、２６０ｎｍでＵＶ法によりアッセイさ
れた。
【００５９】 水、α-ＣＤ及びＨＰ-β-ＣＤ溶液での塩酸フェキソフェナジンの溶解度が表
１に示されている。塩酸フェキソフェナジンの水での溶解度は０．６ｍｇ／ｍｌ
である。水溶液中の溶解度は、α-ＣＤ及びＨＰ-β-ＣＤにより大きくなり、溶
解度の増大は水溶液中のシクロデキストリンの濃度に依存した。溶液中のシクロ
デキストリンの濃度が高ければ高いほど、得られる薬物の溶解度は高くなった。
ＨＰ-β-ＣＤはα-ＣＤよりも溶解度を向上させた。いかなる理論によっても拘
束されたくはないのだが、ＨＰ-β-ＣＤでのフェキソフェナジンの溶解度のこの
向上は、フェキソフェナジンはこのシクロデキストリンとより効果的に複合体を
形成でき、おそらくシクロデキストリン分子内により良く適合するという事実の
ためだと私達は考える。塩酸フェキソフェナジンの溶解度増大とα-ＣＤ及びＨ
Ｐ-β-ＣＤの濃度は直線関係であるとわかった。水溶液中の塩酸フェキソフェナ
ジンのより高い溶解度は、より高いＨＰ-β-ＣＤ濃度により達成されるだろうと
予測できる。
【００６０】
【表１】
【００６１】 塩酸フェキソフェナジン、α-ＣＤ、ＨＰ-β-ＣＤの分子量は、それぞれ５３
８、９７２、１１３５である。１００ｍｇ／ｍｌのα-ＣＤ水溶液で塩酸フェキ
ソフェナジンの溶解度が３．３ｍｇ／ｍｌの時、塩酸フェキソフェナジン：α-
ＣＤの重量比は、１：３０．３であり、これはモル比１：１６．８と等しい。１
００ｍｇ／ｍｌのＨＰ-β-ＣＤ水溶液で塩酸フェキソフェナジンの溶解度が１３
．１ｍｇ／ｍｌの時、塩酸フェキソフェナジン：ＨＰ-β-ＣＤの重量比は、１：
７．６であり、これはモル比１：３．６と等しい。
【００６２】 実施例４ 塩酸フェキソフェナジンの制御された放出のためのペクチンゲ ル化製剤
【００６３】 塩酸フェキソフェナジンの制御された放出のためのゲル化製剤製造の可能性が
研究された。
【００６４】 製剤１： １０ｍｇ／ｍｌ フェキソフェナジン＋１００ｍｇ／ｍｌ ＨＰ-
β-ＣＤ
【００６５】 ２ｇのＨＰ-β-ＣＤが、２０ｍｌメスフラスコ中で１８〜１９ｍｌの水に溶解
された。塩酸フェキソフェナジン２００ｍｇが溶液に加えられ、薬物が溶解する
まで撹拌された。溶液のｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムを添加して４．０に
調節され、その後溶液は水を加えられ容積まで満たされた。
【００６６】 製剤２： １０ｍｇ／ｍｌ フェキソフェナジン＋１００ｍｇ／ｍｌ ＨＰ-
β-ＣＤ＋１０ｍｇ／ｍｌ ペクチン
【００６７】 ペクチン５０ｍｇが５ｍｌのメスフラスコ中で５ｍｌの製剤１に溶解された。
【００６８】 鼻孔模擬電解質溶液の調製： 塩化ナトリウム８．７７ｇ、塩化カリウム２．９８ｇ、塩化カルシウム二水和
物０．５９ｇが１リットルのメスフラスコ中で１リットルの水に溶解された。
【００６９】 放出／拡散テスト： フランツ拡散セル（Franz diffusion cell）装置が閉ループ回路で組み立て
られた。図１はセルを示し、図２は閉ループ回路で配列されたセルを示している
。操作パラメータを以下に挙げる。
【００７０】 媒体： 鼻孔模擬電解質溶液、 媒体温度： ３７℃、 膜： ニトロセルロース、細孔径０．４５μｍ、 閉ループ配列の容積： ８．８ｍｌ、 マグネチックスターラーの撹拌速度： ４、 ぜん動(peristaltic)ポンプの流速： １（ザ コールパーマー、マスターフ レックス(The Cole-Parmer Materflex )ぜん動ポンプ、モデル(Model)７５１８ −６０、マスターフレックス(Materflex )１４シリコンチューブに取り付けられ ている）、 試料体積： ０．４ｍｌ（塩酸フェキソフェナジン４ｍｇ を含み、媒体中の最高薬物濃度は４５０ μｇ／ｍｌ程度となる）、 薬物分析： ＵＶ ２６０ｎｍ
【００７１】 製剤２は拡散装置の膜に注がれたとき、鼻孔模擬電解質溶液と相互作用し、強
力なゲルを形成した。図３は、ＨＰ-β-ＣＤ、及びペクチン／ＨＰ-β-ＣＤの２
つの製剤から鼻孔模擬電解質溶液への塩酸フェキソフェナジンの累積放出／拡散
を示す。製剤１(コントロール)の最大ＵＶ吸光度は、１００％の薬物放出で表さ
れる拡散実験の間に到達し、各選択時間点における放出のパーセンテージの計算
に用いられた。ペクチン／ＨＰ-β-ＣＤ溶液からの塩酸フェキソフェナジンの放
出／拡散速度は、ＨＰ-β-ＣＤからよりも著しく遅かった。コントロール溶液で
は、塩酸フェキソフェナジンは、非常に速く膜を通して拡散され、１０分間で全
ての薬物放出がされた。しかし、３０分後でも、ペクチンを含有する製剤からは
１０％未満の薬物しか放出されていなかった。
【００７２】 これらの実施例は、ｐＨ４．０での水溶液中の塩酸フェキソフェナジンの溶解
度は、シクロデキストリンを用いて著しく向上されたことを示している。水溶液
中での塩酸フェキソフェナジンの溶解度の増大は、シクロデキストリンの濃度に
依存する。ＨＰ-β-ＣＤは、α-ＣＤよりも溶解度をはるかに向上させた。水、
１００ｍｇ／ｍｌのα-ＣＤ水溶液、及び１００ｍｇ／ｍｌのＨＰ-β-ＣＤ水溶
液でのｐＨ４．０における溶解度は、それぞれ０．６、３．３、及び１３．１ｍ
ｇ／ｍｌだった。１０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジンと１００ｍｇ／ｍｌ
のＨＰ-β-ＣＤとを含有するペクチンゲル化製剤は、フェキソフェナジンの経鼻
投与用の制御された放出用製剤の基剤を形成する薬物の非常に遅い放出を示した
。
【００７３】 実施例４で記載された製剤は、噴霧装置を用いて患者の鼻に投与され得る。そ
のような装置はValois及びPfiefferのような会社から手に入れることができ、一
回投与又は複数回投与システムでもよい。
【００７４】 同様に、点眼製剤は実施例４と同様の方法で調製でき、点眼容器を用いて目に
投与できる。そのような点眼製品のためには、ポリビニルアルコール又はヒプロ
メロース(hypromellose)のような増粘剤が添加され得る。
【００７５】 実施例５ １０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジンを含有する共溶媒(
水／プロピレングリコール)製剤
【００７６】 塩酸フェキソフェナジン２５０ｍｇが５ｍｌメスフラスコ内で秤量された。こ
のフラスコにプロピレングリコール(１，２−プロパンジオール(1,2-propanedio
l))（Sigma、プール、イギリス）４ｍｌが加えられ、内容物は薬物が溶解するま
で撹拌された。フラスコの内容物はプロピレングリコールで５ｍｌとされた（最
終的な薬物濃度＝５０ｍｇ／ｍｌ）。５０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジン
溶液の２ｍｌが１０ｍｌのメスフラスコへ移された。このフラスコの内容物は水
が加えられて１０ｍｌとされ、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジンを含む
溶液を形成した。
【００７７】 実施例６ １０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジンと５ｍｇ／ｍｌのグ ルタミン酸キトサン(chitosan glutamate)とを含有する共溶媒(水／テトラグリ コール)製剤
【００７８】 塩酸フェキソフェナジン２５０ｍｇが５ｍｌメスフラスコで秤量された。この
フラスコにテトラグリコール(グリコフロール)（Sigma）４ｍｌが加えられ、内
容物は薬物が溶解するまで撹拌された。フラスコの内容物はテトラグリコールが
加えられて５ｍｌとされた（最終的な薬物濃度＝５０ｍｇ／ｍｌ）。１００ｍｇ
のグルタミン酸キトサンと８ｍｌの水が１０ｍｌのメスフラスコへ加えられた。
このフラスコの内容物はキトサンが溶解するまで撹拌され、その後水が加えられ
て１０ｍｌとされた(最終濃度＝グルタミン酸キトサン１０ｍｇ／ｍｌ)。５０ｍ
ｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナジン溶液の２ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌのグルタミン
酸キトサン溶液５ｍｌが１０ｍｌのメスフラスコで混合された。このフラスコの
内容物は水が加えられて１０ｍｌとされ、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸フェキソフェナ
ジンと５ｍｇ／ｍｌのグルタミン酸キトサンとを含む溶液を形成した。
【図面の簡単な説明】
【図1】 フランツ拡散セルの概要断面図である。
【図２】 閉ループ回路に配置されたフランツ拡散セルの模式図である。 図１に示したフランツ拡散セルは、当業者に既知である。セル（１）は、試料
コンパートメント(compartment)（２）と、試験される製剤を支持する膜（３）
と、膜上に位置するフランジキャップ（４）と、フランジキャップと膜とを正し
い位置に固定する金属製留め金（５）と、ウォータージャケット（６）と、ぜん
動ポンプから通じる容離液入口（７）と、フロースルーキュベット(flow-throug
h cuvette)へ通じる容離液出口（８）と、スターラー（１０）のあるレセプタ
コンパートメント（９）とを有し、ここで容離液はぜん動ポンプを介してＵＶ分
光光度計内に位置するキュベットへ循環させられている。 図２に示す閉ループ回路では、フランツ拡散セル（１）は、ＵＶ分光光度計（
１１）と、ぜん動ポンプ（１２）と、プリンタ（１３）とを有する回路に連結さ
れている。フロースルーキュベット（１４）は、ＵＶ分光光度計(１１)内に位置
している。分析される試料は、太矢印で示されるように装置に装入される。
【図３】 ２つの製剤、ＨＰ-β-ＣＤ及びペクチン／ＨＰ-β-ＣＤから鼻孔模擬電解質溶
液への、塩酸フェキソフェナジンの累積放出／拡散を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１６日（２０００．８．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ＷＥＳＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＥＲＶＩＣＥＳ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶ ＥＲＹ ＆ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＲＥＳＥ ＡＲＣＨ ＣＥＮＴＲＥ ＬＩＭＩＴＥＤ (72)発明者 イルム・リスベス イギリス、エヌジー７ １ビーエー、ノッ ティンガム、ザ パーク、キャベンディッ シュ クレセント ノース 19 (72)発明者 ワッツ・ピーター・ジェームス イギリス、エヌジー２ ６ピーユー、ノッ ティンガム、ガムストン、リンデール ク ロース 31 (72)発明者 チェン・ユー−フイ イギリス、エヌジー９ ５エルエヌ、ノッ ティンガム、チルウェール、リーミングト ン ドライブ 44 Ｆターム(参考） 4C076 AA13 BB24 BB25 CC03 DD38 EE30 EE39 FF11 FF12 FF31 4C086 AA01 BC21 MA01 MA05 MA17 MA58 MA59 NA10 ZA34 ZB13

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i)フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩と、 (ii)前記フェキソフェナジン又は塩の水中での溶解度を向上させる薬学上の賦
    形剤と、 を有する組成物。
  2. 【請求項２】 医薬品に用いるための、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 目又は鼻への、前記フェキソフェナジン又はその薬学上許容
    可能な塩の供給に適する、請求項１又は２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記薬学上の賦形剤は水混和性の非水溶媒である、先行する
    請求項のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記溶媒は、プロピレングリコール又はグリコフロール（テ
    トラグリコール）である、請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記薬学上の賦形剤は、前記フェキソフェナジン又はその薬
    学上許容可能な塩と複合体を形成可能な物質である、請求項１から３のいずれか
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記薬学上の賦形剤はシクロデキストリンである、請求項１
    から３のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シク
    ロデキストリンである、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩の制御
    された放出を提供する物質をさらに有する、先行する請求項のいずれかに記載の
    組成物。
  10. 【請求項１０】 ゲル化剤又は生体付着性物質をさらに有する、請求項１か
    ら８のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ゲル化剤又は生体付着性物質は多糖類である、請求項
    １０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ゲル化剤又は生体付着性物質は、ペクチン、アルギン
    酸塩、デンプン、ゲラン、およびキトサンからなる群から選ばれる、請求項１１
    記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記ゲル化剤はブロック共重合体である、請求項１０記載
    の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ブロック共重合体はポロオキサマーである、請求項１
    ３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 水の媒体をさらに有する水性組成物である、先行する請求
    項のいずれかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩を鼻又は
    目へ投与するための薬剤の製造における請求項１から１５のいずれかに記載の組
    成物の使用。
  17. 【請求項１７】 鼻炎治療のための薬剤の製造における請求項１から１５の
    いずれかに記載の組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 (i)フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩と、 (ii)前記フェキソフェナジン又は塩の水中の溶解度を向上させる薬学上の賦形
    剤と、の 前記フェキソフェナジン又は塩を鼻又は目へ投与するための薬剤の製造におけ
    る使用。
  19. 【請求項１９】 前記組成物が鼻又は目に投与される際に、フェキソフェナ
    ジン又はその薬学上許容可能な塩の放出を制御するための薬剤の製造における、
    請求項１０から１４のいずれかに記載の組成物の使用。
  20. 【請求項２０】 前記フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩の制
    御された放出による鼻炎治療のための薬剤の製造における、請求項１０から１４
    のいずれかに記載の組成物の使用。
  21. 【請求項２１】 フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩による治
    療を必要としている患者を治療する方法であって、そのような治療を必要として
    いる患者に請求項１から１５のいずれかに記載の組成物を有効量投与することを
    有する方法。
  22. 【請求項２２】 鼻炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とし
    ている患者に請求項１から１５のいずれかに記載の組成物を有効量投与すること
    を有する方法。
  23. 【請求項２３】 フェキソフェナジン又はその薬学上許容可能な塩の制御さ
    れた放出投与量により患者を治療する方法であって、そのような治療を必要とし
    ている患者に請求項１０から１４のいずれかに記載の組成物を有効量投与するこ
    とを有する方法。
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