KR20200012882A - 난수용성 성분 가용화 미셀 및 그것을 함유하는 액제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 난수용성 성분을 액제에 가용화시키는 것, 난수용성 성분 함유 액제를 제공하는 것, 난수용성 성분의 물(예를 들면, 중성, 약산성, 약염기성)로의 용해성을 증대시키는 것, 및/또는 난수용성 성분 함유 액제를 의약품으로서 실용상 충분한 정도로 안정화시키는 것 등을 목적으로 한다.
본 발명은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀, 또는 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지고, 양이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀을 제공한다.

Description

난수용성 성분 가용화 미셀 및 그것을 함유하는 액제
본 발명은, 난수용성 성분 가용화(可溶化) 미셀 및 그것을 함유하는 액제에 관한 것이다.
펙소페나딘은 히스타민 H1 수용체 길항약이며, 알레르기성 비염(화분증 등), 두드러기, 피부질환에 수반되는 가려움의 치료에 이용되고 있지만, 난수용성이기 때문에(pH7에서 0.01%(w/v) 이하; 비특허문헌 1), 액제(특히 점안제, 점비제 등)의 형태로서 사용되고 있지 않다. 펙소페나딘 제제로서는 현탁액 제제가 알려져 있다(특허문헌 1). 그러나, 현탁제는 용건에 사용자가 꼼꼼하게 용기를 진탕하고, 유효 성분을 균일하게 분산시키고 나서 사용할 필요가 있는 등, 번잡한 조제 공정을 필요로 한다. 펙소페나딘 등의 난수용성 성분의 액제로서의 제제화에는 막대한 설비 투자, 고액의 생산 비용을 요하고, 또한 현탁제는 멤브레인 필터 여과를 행할 수 없으므로, 무균성 및 품질의 보증은 곤란하다고 생각되었다.
한편, 시클로덱스트린으로의 포접에 의한 펙소페나딘 가용화 기술이 알려져 있다(특허문헌 2). 그러나, 본 발명자들의 검증에 의하면, 특허문헌 2의 실시예 5에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 펙소페나딘 함유 제제에 대해서는 실온 하 또는 pH6∼7에서의 펙소페나딘의 대량 석출이 확인되고 있고, 해당 기술은 펙소페나딘 함유 액제 의약품으로서의 사용을 목적으로 한 경우에 치명적인 결점을 포함하고 있다. 그리고, 상기 기술에 의해 제조된 펙소페나딘 함유 용액에는, 펙소페나딘을 구성 단위로 하는 음이온(anion) 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀은 존재하지 않는다. 다른 난수용성 성분에 대해서도 펙소페나딘과 마찬가지다.
그래서, 액제로서 실용상 충분한 안정성을 가지는 난수용성 성분 함유 액제가 요망되고 있었다. 이 경우의 안정성에는, 인간 점막 적용 가능한 pH 범위인 pH5∼9에서 난수용성 성분의 수용성이 우수한(난수용성 성분이 석출되기 어려운) 것, 실온에서 장기 안정인 것, 및/또는 제제 안정성에 우수한 것 등이 포함된다.
일본특허 제5308824호 일본특표 제2003-519083호 공보
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본 발명은, 난수용성 성분을 액제에 가용화시키는 것, 난수용성 성분 함유 액제를 제공하는 것, 난수용성 성분의 물(예를 들면, 중성, 약산성, 약염기성)로의 용해성을 증대시키는 것, 및/또는 상기 안정성에 관련된 과제를 해결하는 것 등을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의(銳意) 연구를 거듭한 결과, 난수용성 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀 또는 양이온(cation) 미셀이, 보호제로 보호되어 있는 미셀을 제조함으로써, 난수용성 성분을 가용화할 수 있는 것, 및 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 이 지견에 기초하여 더욱 연구를 진행하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.
[1] 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀.
[2] 보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도가, 상기 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작은 것을 특징으로 하는 상기 [1]에 기재된 미셀.
[3] 보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자와, 상기 음이온 미셀의 음이온화한 관능기가, 수소 결합에 의해 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 미셀.
[4] 보호제가, 수중에서 히드록시기(-OH)를 가지는 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[5] 보호제가 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 황산에스테르, 글리시리진산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리소르베이트 80으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[4] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[6] 상기 성분이, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[7] 상기 성분이 펙소페나딘, 레바미피드, 인도메타신, L-카르보시스테인, 이부프로펜 및 우르소데옥시콜산, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[6] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[8] 상기 [1]∼[7] 중 어느 한 항에 기재된 미셀을 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화되어 있는 액제.
[9] 상기 성분의 농도가 0.01∼5.0%(w/v)인 것을 특징으로 하는 상기 [8]에 기재된 액제.
[10] 장기 보존 시의 pH가 5∼9인 상기 [8] 또는 [9]에 기재된 액제.
[11] 점안제(點眼劑) 또는 점비제(點鼻劑)인 것을 특징으로 하는 상기 [8]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 액제.
[12] 하기 공정(A) 및 공정(B)를 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀의 제조 방법.
(A) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분 함유 수현탁액(水懸濁液)을 염기성으로 하는 공정
(B) 보호제를 첨가하는 공정
[13] 상기 [12]에 기재된 방법에 의해 제조된, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀.
[14] 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분의 음이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분의 용해성을 증대시키는 방법.
[15] 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지고, 양이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀.
[16] 보호제의, 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도가, 상기 양이온 미셀의 양이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 큰 것을 특징으로 하는 상기 [15]에 기재된 미셀.
[17] 보호제의, 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자와, 상기 양이온 미셀의 양이온화한 관능기가, 양이온-파이(π) 상호 작용에 의해 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 [15] 또는 [16]에 기재된 미셀.
[18] 보호제가, 파이(π) 전자를 가지는 것을 특징으로 하는 상기 [15]∼[17] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[19] 보호제가 틸록사폴(tyloxapol)인 것을 특징으로 하는 상기 [15]∼[18] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[20] 보호제가 존재하는 층의 외측에 밀접하고, 계면활성제가 존재하는 층을 더 가지는 것을 특징으로 하는 상기 [15]∼[19]에 기재된 미셀.
[21] 상기 성분이 브린졸라미드, 트리메부틴, 아미노벤조산에틸, 바클로펜, 메토클로프라미드 및 리도카인, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 상기 [15]∼[20] 중 어느 한 항에 기재된 미셀.
[22] 상기 [15]∼[21] 중 어느 한 항에 기재된 미셀을 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화되어 있는 액제.
[23] 상기 성분의 농도가 0.01∼5.0%(w/v)인 것을 특징으로 하는 상기 [22]에 기재된 액제.
[24] 장기 보존 시의 pH가 5∼9인 상기 [22] 또는 [23]에 기재된 액제.
[25] 점안제 또는 점비제인 것을 특징으로 하는 상기 [22]∼[24] 중 어느 한 항에 기재된 액제.
[26] 하기 공정(a) 및 공정(b)를 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀의 제조 방법.
(a) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 산성으로 하는 공정
(b) 보호제를 첨가하는 공정
[27] 상기 [26]에 기재된 방법에 의해 제조된, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀.
[28] 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 양이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법.
본 발명에 의해, 난수용성 성분을 액제에 가용화시키는 것, 난수용성 성분 함유 액제를 제공하는 것, 난수용성 성분의 물(예를 들면, 중성, 약산성, 약염기성)로의 용해성을 증대시키는 것, 및/또는 상기 안정성에 관련된 과제를 해결하는 것 등이 가능하다. 난수용성 성분이 생리 활성 성분 또는 의약 유효 성분인 경우, 그 생리 활성 또는 약효를 유지한 채, 그것을 가용화할 수 있는 점에서도 본 발명은 우수하다. 그리고, 본 명세서에서의 「안정」이란 성분이 화학적으로 분해, 또는 다른 물질과 결합하여 별도의 물질로 변화하는 것이 억제된 상태를 의미하는 것은 아니며, 가용화된 성분이 수중에서 그 가용화 상태를 유지하고, 비용해 상태로 되는 것이 억제된 상태를 의미한다.
[도 1] 도 1은, 미셀 α 또는 β의 예의 2차원적 모식도(일례)를 나타낸다.
[도 2] 도 2는, 미셀 α2 또는 β2의 예의 2차원적 모식도(일례)를 나타낸다.
[도 3] 도 3은, 음이온 미셀의 모식도(일례)를 나타낸다.
[도 4] 도 4는, 미셀 α의 예의 모식도를 나타낸다.
[도 5] 도 5는, 미셀 α의 예의 모식도를 나타낸다.
[도 6] 도 6은, 미셀 α의 예의 모식도를 나타낸다.
[도 7] 도 7은, 양이온 미셀의 모식도(일례)를 나타낸다.
[도 8] 도 8은, 미셀 β의 예의 모식도를 나타낸다.
[도 9] 도 9는, 시료 1∼7의 파장 268㎚에서의 흡광도를 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 10] 도 10은, 시료 1∼7의 최대 흡수 파장(λmax) 부근에서 자외선 흡수 스펙트럼을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 11] 도 11은, 제조예 80의 음이온 미셀의 입도 분포 측정 결과를 나타내는 도면이다.
[도 12] 도 12는, 제조예 81의 미셀의 입도 분포 측정 결과를 나타내는 도면이다.
[도 13] 도 13은, 제조예 82의 미셀의 입도 분포 측정 결과를 나타내는 도면이다.
[도 14] 도 14는, 펙소페나딘의 약효 확인 시험 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명에 있어서 「실온」이란 특별히 단서가 없는 한 제17 개정 일본 약국방에서의 실온을 의미한다. 구체적으로는 1∼30℃이다. 그리고, 「나리유키 실온(temperature without artificial control)」이란 「실온」과는 다른 개념이며, 통상의 거실에 있어서 온도 습도가 제어되고 있지 않은 상태를 가리킨다.
미셀
본 발명은, pH7을 제외한 pH 영역에서 마이너스 또는 플러스 하전(荷電)하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 마이너스 또는 플러스 하전하고 있는 미셀이 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀을 제공한다. 즉, 본 발명은, (α) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀(이하, 미셀 α라고도 함), 및/또는, (β) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 미셀(이하, 미셀 β라고도 함)을 제공한다.
각각의 미셀의 일례를 2차원적으로 도시한 것이 도 1 또는 도 2이다.
여기에서, 도 1 또는 도 2에 있어서, A핵은 성분에 의해 구성되어 있는 음이온 미셀 또는 양이온 미셀이며, 그 주위를 보호제가 둘러싸서 P층이 형성되어 있고, A핵 및 P층 전체로서 미셀 α 또는 미셀 β를 형성하고 있다.
도 1이 미셀 α를 나타내는 경우에 있어서, 음이온 미셀(이후 이것을 A핵이라고도 함) 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기는 마이너스로 대전하고 있다. 보호제가 존재하는 층(이후 이것을 P층이라고도 함) 중의 보호제의, A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도는 A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작고, A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 분자간 상호 작용(예를 들면, 수소 결합)을 형성하고 있다.
도 1이 미셀 β를 나타내는 경우에 있어서, 양이온 미셀(이후 이것을 A핵이라고도 함) 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기는 플러스로 대전하고 있다. 보호제가 존재하는 층(이후 이것을 P층이라고도 함) 중의 보호제의, A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도는 A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 크고, A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 분자간 상호 작용(예를 들면, 양이온-π 상호 작용)을 형성하고 있다.
보호제에 의해 음이온 미셀 또는 양이온 미셀이 보호된 상태에서, 보호제가 존재하는 층의 외측에 존재하는 관능기가 소수성인 경우에는, 보호제가 존재하는 층의 외측에 밀접하여 계면활성제를 더 부수(附隨)시켜도 된다. 이 계면활성제는 도 2에 있어서 S층에 상당한다. 보호제가 존재하는 층의 외측에 밀접하여 계면활성제를 더 부수시킴으로써, 미셀 α 또는 β의 친수성을 일층 향상시킬 수 있다. 계면활성제는, 바람직하게는 장쇄(예를 들면, 탄소 원자수 7 또는 8 이상)의 알킬기를 가지는 화합물이다. 계면활성제로서 구체적으로는 폴리소르베이트 80(TO-10M), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(HCO60), 모노스테아르산 폴리에틸렌글리콜(MYS-40), 마크로골(PEG400), 마크로골(PEG4000) 또는 마크로골(PEG6000) 등을 들 수 있다.
바꾸어 말하면, 도 2는, 미셀 α 또는 β의 보호제가 존재하는 층의 외측에 밀접하여 계면활성제를 더 부수시킨 미셀 α2 또는 β2를 나타낸다.
도 2가 미셀 α2를 나타내는 경우에 있어서, 음이온 미셀(이후 이것을 A핵이라고도 함) 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기는 마이너스로 대전하고 있다. 보호제가 존재하는 층(이후 이것을 P층이라고도 함) 중의 보호제의, A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도는 A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작고, A핵 표면, 즉 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 분자간 상호 작용(예를 들면, 수소 결합)을 형성하고 있다.
도 2에 있어서, P층의 외측과 밀접하고 있는 계면활성제에 의해 구성되는 S층이 나타내어져 있다. S층의 계면활성제는, P층에 존재하는 보호제의 소수성 치환기 등의 치환기와, 분자간 상호 작용(예를 들면 반데르발스 힘 등)에 의해 결합하고, 이 분자간 상호 작용이 P층의 외측 표면에서 복수 발생하고 있는 것에 의해, P층의 외측과 밀접해 있는 계면활성제가 존재하는 S층이 형성되어 있다.
도 2가 미셀 β2를 나타내는 경우에 있어서, 양이온 미셀(이후 이것을 A핵이라고도 함) 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기는 플러스로 대전하고 있다. 보호제가 존재하는 층(이후 이것을 P층이라고도 함) 중의 보호제의, A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도는 A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 크고, A핵 표면, 즉 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 분자간 상호 작용(예를 들면, 양이온-π 상호 작용)을 형성하고 있다.
도 2에 있어서, P층의 외측과 밀접해 있는 계면활성제에 의해 구성되는 S층이 나타내어져 있다. S층의 계면활성제는, P층에 존재하는 보호제의 소수성 치환기 등의 치환기와, 분자간 상호 작용(예를 들면 반데르발스 힘 등)에 의해 결합하고, 이 분자간 상호 작용이 P층의 외측 표면에서 복수 발생하고 있는 것에 의해, P층의 외측과 밀접해 있는 계면활성제가 존재하는 S층이 형성되어 있다.
미셀 α
[성분]
미셀 α에서의 성분은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성할 수 있다. 미셀 α에서의 성분은, 예를 들면, pH7 초과∼pH14, pH8∼pH14, pH9∼pH14, pH10∼pH14, pH11∼pH14, pH12∼pH14 또는 pH13∼pH14 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 것이 바람직하고, pH12∼pH14 또는 pH13∼pH14 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 것이 보다 바람직하다.
염기성 하에서 음이온화하는 관능기로서, 예를 들면 카르복실기(-COOH), 술포기(-SO3H), 포스포릴기(-O-PO(OH)OH), 히드록시기(-OH), 술폰아미드를 들 수 있다.
그리고, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기는, 산성 하(예를 들면, pH7 미만, pH6 이하, pH5 이하 등)에서 음이온화 상태라도 된다.
또한, 미셀 α에서의 성분은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기 외에, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지고 있어도 되고, 가지고 있지 않아도 된다.
본원의 목적의 하나는 난수용성 성분을 가용화하는 것에 있으므로, 미셀 α에서의 성분으로서는, 통례, 물로의 용해도가 낮은 성분이 선택된다. 특히, 본 발명의 기술을 이용하여, 액제 등의 의약품을 제조하기 위해서는, 후술한 바와 같이, 액제의 장기 보존 시나 사용 시에 있어서 pH가 중성 부근인 것이 자극성의 관점 등으로부터 요구되는 경우가 있으므로, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분이면, 보다 본 발명의 효과를 살릴 수 있으므로 바람직하다. pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분으로서, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물(예를 들면, 20℃)로의 용해도가 1g/100gH2O 이하인 것이 바람직하고, 0.1g/100gH2O 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.001g/100gH2O 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또한, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분으로서, 제17 개정 일본 약국방 등의 공정서에 물에 녹기 어려운 취지가 기재되어 있는 의약품의 유효 성분이라도 된다.
또한, 본 개시에 있어서 장기 보존 시란, 액제 제조로부터 1주일 보존 시라도 되고, 바람직하게는 2주일 보존 시라도 되며, 보다 바람직하게는 4주일이라도 된다. 그리고, 보존 기간에서의 보존 온도는 40℃라도 되고, 25℃라도 된다.
미셀 α에서의 성분으로서, 이하의 화합물이 예시된다.
[표 1]
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[음이온 미셀]
음이온 미셀이란, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 형성하는 미셀로서, 미셀 형성 시에 그 미셀 표층을 구성하는 관능기가 마이너스로 대전하고 있는 것을 말한다. 음이온 미셀은, 모식도 1 또는 모식도 2에 있어서 A핵에 상당하는 것이다.
도 3은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀의 예로서의 모식도이다. 도 3에서의 부전하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기의 음이온화하고 있는 부분을 나타낸다. 도 3에서의 부전하에 결합하고 있는 직선으로 나타내어져 있는 부분은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기의 음이온화하고 있는 부분 이외의, 성분의 부분이 간략화되어 나타내어진 것이다. 즉, 도 3에서의 부전하와 그것에 결합하는 직선으로 이루어지는 1단위는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분 1단위를 나타낸다. 바꾸어 말하면, 음이온 미셀에 있어서, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 구성 단위이다. 그리고, 구성 단위는 복수 종류 존재하고 있어도 되고, 동일 구성 단위로 이루어지는 미셀이 복수 종류 존재하고 있어도 되고, 복수의 구성 단위로 구성된 미셀이, 1종 또는 복수 종류 존재하고 있어도 된다.
미셀의 회합 방법으로서, 일반적으로 H형 회합체와 J형 회합체의 2가지가 알려져 있다. H형 회합체는, 각 구성 단위가 서로 방향을 반대로 하여 병렬로 겹침으로써 형성되는 회합체이고, 한편, J형 회합체는, 각 구성 단위의 방향은 같지만, 비스듬히 벗어나서 겹치는 것에 의해 형성되는 회합체이다. 본 발명에 있어서 음이온 미셀은, 도 3에 의해 나타낸 바와 같이 J형 회합하고 있는 것이 바람직하다. 각 구성 단위가 단일 분산되어 있는 경우에 비하여 J형 회합이 일어나면 자외-가시 영역의 흡수 스펙트럼이 장파장 측으로 시프트함으로써 평가할 수 있다.
[보호제]
전술의 음이온 미셀이 형성된 시점에서, 성분에 따라서는 충분히 용해성이 향상되고, 안정적인 음이온 미셀이 되는 경우가 있지만, 성분에 따라서는 음이온 미셀의 안정성이 불충분한 경우가 있다. 특히, 본 발명의 음이온 미셀을 포함하는 액제의 pH를 중성 부근으로 되돌려서 장기 보존을 행하는 경우에는, 상기 pH 영역에 있어서 음이온 미셀이 붕괴되어 버리는 경우가 있다. 이와 같은 경우, 보호제를 첨가하는 것에 의해, 음이온 미셀의 붕괴를 막는 것이 가능해진다.
보호제는, 상기 음이온 미셀과 어떠한 화학 결합에 의해 결합하고, 상기 음이온 미셀을 보호하는 것이다. 구체적으로는, 상기 음이온 미셀을 수중에서 안정되게 존재시키는 성질을 가지는 것이 바람직하다.
보호제는, 수중에서 히드록시기(-OH)를 가지는 것이 바람직하다. 수중에서 가지는 히드록시기(-OH)의 1분자당의 수는 1 이상인 것이 바람직하고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상인 것이 보다 바람직하다.
보호제는, 수중에서 2 이상의 히드록시기(-OH)를 가지고, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하는 2 이상의 히드록시기 사이에 직쇄형, 분지형 또는 환형(環形) 구조의 분자 골격을 하나 이상 가지는 것이 바람직하다(예로서 도 4 참조). 음이온 미셀과 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하는 2 이상의 히드록시기 사이의 분자 골격에서의 원소수는, 1 이상인 것이 바람직하고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상인 것이 보다 바람직하다. 분자 골격을 2 이상 가지는 경우에 있어서, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하는 2 이상의 히드록시기 사이에 2분자 이상의 상기 분자 골격을 가지는 보호제가 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)에 의해 결합하여 존재하고 있어도 된다(예로서 도 5 및 도 6 참조).
이와 같은 보호제로서, 예를 들면 수용성 고분자, 다가 알코올, 또는 당 알코올 등을 들 수 있고, 그 중에서도 수용성 고분자가 바람직하다.
보호제로서 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨(예를 들면, D-소르비톨 등), 만니톨, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴황산에스테르, 글리시리진산, 글리시리진산디칼륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스 15 또는 메틸셀룰로오스 400 등), 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 포비돈(예를 들면 포비돈 K30 등), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 및 폴리소르베이트 80, 마크로골(예를 들면, PEG400, PEG4000 또는 PEG6000 등), 및 이들의 임의의 조합을 들 수 있다.
[보호제와 음이온 미셀의 관계]
도 4∼도 6에, 미셀 α의 예로서의 모식도를 나타내지만, 미셀 α는 이들에 한정되지 않는다.
도 4에 있어서, 내측의 테두리 내에서 나타내어진 음이온 미셀 표면은 마이너스로 대전하고 있다. 내측의 테투리로부터 외측의 테투리까지의 사이의 보호제가 존재하는 층 중에서 대표예로서 나타내어진 보호제 1분자의 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 수소 원자의 전자 밀도는 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작고, 상기 수소 원자는, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하고 있다. 즉, 도 4 중 점선은 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)을 나타낸다.
도 5에 있어서, 내측의 테두리 내에서 나타내어진 음이온 미셀 표면은 마이너스로 대전하고 있다. 내측의 테투리로부터 외측의 테투리까지의 사이의 보호제가 존재하는 층 중에서 대표예로서 나타내어진 보호제 2분자의 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 수소 원자의 전자 밀도는 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작고, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하고 있다. 또한, 보호제 2분자는, 서로 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)하고 있다. 즉, 도 5 중 점선은 화학 결합(예를 들면, 수소 결합)을 나타낸다.
도 6은, 도 5의 미셀 α와 동일한 미셀에 대하여, 보호제와 음이온 미셀의 화학 결합을 상세하게 나타낸다.
보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도는, 해당 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작은 것이 바람직하다.
보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자와, 해당 음이온 미셀의 음이온화한 관능기는, 수소 결합, 공유 결합, 반데르발스 힘에 의한 결합, 또는 이온 결합 등의 화학 결합에 의해 결합되어 있는 것이 바람직하고, 수소 결합에 의해 결합되어 있는 것이 보다 바람직하다.
[미셀의 물성·특징]
미셀의 입도 분포를 공지의 방법에 의해 측정함으로써, 미셀의 물성을 확인할 수 있다. 본 발명의 미셀 α에 있어서, 음이온 미셀의 직경, 및 미셀 α의 직경을 측정했을 때, 미셀 α의 직경이 음이온 미셀의 직경보다 크다. 음이온 미셀의 직경은, 구성 성분의 분자량이나 성분의 농도 등에 따라 크게 상이하지만, 통례 0.1㎚ 이상, 100㎚ 이하이며, 특히 1㎚ 이상 10㎚ 이하인 것이 바람직하다. 미셀 α의 직경은 통례 0.2㎚ 이상, 150㎚ 이하이며, 특히 1.5㎚ 이상 20㎚ 이하인 것이 바람직하다.
또한, 미셀 α 함유 수용액에, 대량의 반대이온(counter ion)(양이온)(예를 들면, 염화나트륨)을 첨가하여 전하를 소실시키는 것에 의해, 또는 무기염(예를 들면, 염화나트륨)을 첨가하여 임계 미셀 농도(CMC)를 저하시키는 것에 의해, 성분이 석출되는 것을 확인함으로써, 미셀 α의 존재를 확인할 수 있다.
[액제]
본 발명은, 미셀 α를 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화되어 있는 액제를 제공한다. 본 발명의 액제 중의 미셀 α의 하한 농도는 특별히 한정되지 않지만, 성분(염이 아님)으로서, 예를 들면, 0.01%(w/v) 이상, 0.02%(w/v) 이상, 0.03%(w/v) 이상, 0.04%(w/v) 이상, 0.05%(w/v) 이상, 0.07%(w/v) 이상, 0.09%(w/v) 이상, 0.1%(w/v) 이상, 0.2%(w/v) 이상이다. 본 발명의 액제 중의 미셀 α의 상한 농도는 특별히 한정되지 않지만, 성분(염이 아님)으로서, 예를 들면 5.0%(w/v) 이하, 3.0%(w/v) 이하, 1.0%(w/v) 이하, 0.5%(w/v) 이하, 0.3%(w/v) 이하, 0.25%(w/v) 이하, 0.2%(w/v) 이하, 0.15%(w/v) 이하, 0.1%(w/v) 이하이다. 상기 열기된 하한 농도와 상한 농도의 모든 조합이 본 발명에 포함된다. 그리고, 상기 미셀 α의 농도는, 하기 제조 방법의 임의의 단계에서 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명의 액제 장기 보존 시의 pH는 특별히 한정되지 않고, 중성 부근∼산성 부근, 중성 부근∼염기성 부근, 중성 부근∼약산성 부근, 중성 부근∼약염기성 부근등이어도 바람직하지만, 중성 부근인 것이 바람직하다. 이 경우의 중성 부근이란, 예를 들면 pH5∼pH9, pH5.5∼pH8.5, pH6∼pH8, pH6.5∼pH7.5 등이다. pH의 조절은 공지 수단(예를 들면, 염산, 황산, 또는 질산 등을 첨가하는 수단)에 따라서 행해진다. 본 발명의 액제는, 중성 부근에서도 난수용성 성분이 용해되어 있으므로, 점안제, 점비제, 또는 경구액제로서 특히 유용하다. 점안제, 점비제, 또는 경구액제로서 사용되는 경우의 성인의 1일당 투여량은 성분(염이 아님)으로서, 0.01∼10000mg이라도 된다. 경구액제로서 사용되는 경우의 성인의 1일당 투여량은 성분(염이 아님)으로서, 1∼10000mg이라도 되고, 0.1∼1000mg이라도 되며, 1∼100mg이라도 된다. 1일당 투여량을 1∼수회로 나누어 투여해도 된다.
본 발명의 액제는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 생리 활성 성분 또는 의약 성분인 경우, 그 활성 또는 약효를 얻을 수 있다. 상기 성분이 알레르기성 비염, 두드러기, 피부질환(습진·피부염, 피부 가려움증, 아토피성 피부염)에 수반되는 가려움의 예방 및/또는 치료에 유용한 경우, 본 발명의 액제는, 알레르기성 비염, 두드러기, 피부질환(습진·피부염, 피부 가려움증, 아토피성 피부염)에 수반되는 가려움의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
[제조 방법]
본 발명은, 하기 공정(A) 및 공정(B)를 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀 α의 제조 방법을 제공한다.
(A) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 염기성으로 하는 공정
(B) 보호제를 첨가하는 공정
미셀 α의 제조 방법에 있어서, (A) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 염기성으로 하는 공정에서는, 예를 들면, 원하는 비율의 상기 성분과 물을 혼합하고, 상법(常法)에 의해 교반하고, 얻어진 현탁액에 염기를 첨가함으로써, 이 현탁액을 염기성으로 한다. 이 현탁액 중의 상기 성분 농도는, 임계 미셀 농도(CMC;critical micelle concentration) 이상인 것이 바람직하다. 또한, 해당 성분과 물의 비율(상기 성분(g):물(mL))은, 해당 성분에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 구체적으로는, (0.001:100) 이상 (5:100) 이하, (0.01:100) 이상 (3:100) 이하, (0.1:100) 이상 (1:100) 이하 등이라도 된다. 이 경우의 염기성은, 해당 성분에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 해당 성분이 일부(예를 들면, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상) 또는 전부 용해되는 pH인 것이 바람직하고, 구체적으로는, pH9 이상 pH14 이하, pH10 이상 pH13 이하, pH11 이상 pH13 이하, pH11.5 이상 pH13 이하, 또는 pH11.7 이상 pH12.9 이하 등을 들 수 있다. 상기 성분이 펙소페나딘인 경우, pH가 12 이상인 것이 바람직하다. pH 조절에 사용하는 염기는 강염기(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화칼슘 등), 약염기(예를 들면, 암모니아, 트로메타몰 등) 중 어느 것이라도 되지만, 강염기인 것이 바람직하다.
미셀 α의 제조 방법에 있어서, (B) 보호제를 첨가하는 공정에서는, (A)의 공정에 의해 얻어지는 성분 함유 조성물에 원하는 양의 보호제를 첨가한다. 성분과 보호제의 몰비(성분:보호제)는, 보호제에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 예를 들면 (100:1)∼(1:100)이라도 된다.
전술의 (A) 및 (B)의 공정에 의해, 미셀 α는 충분한 안정성이 얻어지고 있고, 이대로도 이용할 수 있지만, 예를 들면, 본 발명을 의약품에 이용하는 경우에는, 미셀 α를 함유하는 용액을, 그대로의 pH로 인간에게 적용하면 자극이 강하여, 사용하기 어려운 경우가 있다. 그와 같은 경우, 미셀 α의 제조 방법에 있어서, (B)공정 후에 (C) pH를 인간 적용 가능 범위로 하는 공정을 더 함유하고 있어도 된다.
(C) pH를 인간 적용 가능 범위로 하는 공정에서는, (B)의 공정에 의해 얻어지는 성분 함유 조성물에 pH 조절제, pH 완충제 등을 첨가함으로써, 조성물의 pH를 인간 적용 가능 범위로 한다. pH 조절제 또는 pH 완충제로서, 예를 들면, 염산, 시트르산 및 인산, 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 인간 적용 가능 범위란, 예를 들면 인간에게 점안 투여, 점비 투여, 액제로서의 경구 투여 등을 하는 것이 가능한 범위를 말한다. 이 경우의 인간 적용 가능 범위란, 예를 들면, pH5∼pH9, 바람직하게는 pH6∼pH8, 더욱 바람직하게는 pH6∼pH7, pH7∼pH8 등이다.
이와 같이 pH를 인간 적용 가능 범위로 변화시켜도, 전술한 (A) 및 (B)의 공정 등에 의해 제조된 미셀 α는 쉽게 붕괴되지 않고, 본 발명의 효과를 발휘할 수 있다.
상기 제조 방법에 의해 제조된 미셀
본 발명은, 상기 제조 방법에 의해 제조된, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀(미셀 α라고도 함)을 제공한다. 미셀 α에 대해서는 미셀 α의 설명을 참조할 수 있다.
[성분 용해성 증대 방법]
본 발명은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분의 음이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법을 제공한다. 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성이란, 액성이 중성 부근(예를 들면, pH6∼pH8, pH6.5∼pH7.5 등)인 경우의 해당 성분의 용해성이다. 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법은, 형성한 음이온 미셀을 보호제로 보호하는 공정을 더 함유하는 것이 바람직하다.
사용
본 발명은, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분을 고농도로 용해한 액제를 제조하기 위한, 미셀 α의 사용을 포함한다.
미셀 β
[성분]
성분은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가진다.
미셀 β에서의 성분은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가진다. 미셀 β에서의 성분은, 예를 들면, pH1∼pH7 미만, pH1∼pH6, pH1∼pH5, pH1∼pH4, pH1∼pH3, pH1∼pH2.5 또는 pH1∼pH2 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 것이 바람직하고, pH1∼pH2.5 또는 pH1∼pH2 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 것이 보다 바람직하다.
산성 하에서 양이온화하는 관능기로서, 예를 들면 아미노기, 모노메틸아미노기, 디메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디에틸아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기 등을 들 수 있다.
그리고, 산성 하에서 양이온화하는 관능기는, 염기성 하(예를 들면, pH7 초과, pH8 이상, pH9 이상 등)에서 양이온화 상태라도 된다.
또한, 미셀 β에서의 성분은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기 이외에, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고 있어도 되고, 가지고 있지 않아도 된다. pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분으로서, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물(예를 들면, 20도)로의 용해도가 1g/100gH2O 이하인 것이 바람직하고, 0.1g/100gH2O 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.001g/100gH2O 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또한, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분으로서, 제17 개정 일본 약국방 등의 공정서에 물에 녹기 어려운 취지가 기재되어 있는 의약품의 유효 성분이라도 된다.
또한, 본 개시에 있어서 장기 보존 시란, 액제 제조로부터 1주일 보존 시라도 되고, 바람직하게는 2주일 보존 시라도 되며, 보다 바람직하게는 4주일 보존 시라도 된다. 그리고, 보존 기간에서의 보존 온도는 40℃라도 되고, 25℃라도 된다.
미셀 β에서의 성분으로서, 이하의 화합물이 예시된다.
[표 2]
Figure pct00002
[양이온 미셀]
양이온 미셀이란, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 형성하는 미셀로서, 미셀 형성 시에 그 미셀 표층을 구성하는 관능기가 플러스로 대전하고 있는 것을 말한다. 양이온은, 모식도 1 또는 모식도 2에 있어서 A핵에 상당하는 것이다.
도 7은, 양이온 미셀 β의 예로서의 모식도이다. 도 7에서의 정전하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기의 양이온화하고 있는 부분을 나타낸다. 도 7에서의 정전하에 결합되어 있는 직선으로 나타내어져 있는 부분은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기의 양이온화하고 있는 부분 이외의, 성분의 부분이 간략화되어 나타내어진 것이다. 즉, 도 7에서의 정전하와 그것에 결합하는 직선으로 이루어지는 1단위는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분 1단위를 나타낸다. 바꾸어 말하면, 양이온 미셀에 있어서, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 구성 단위이다. 그리고, 구성 단위는 복수 종류 존재하고 있어도 되고, 그 경우, 동일 구성 단위로 이루어지는 미셀이 복수 종류 존재하고 있어도 되며, 복수의 구성 단위로 구성된 미셀이 1종 또는 복수 종류 존재하고 있어도 된다.
미셀의 회합 방법으로서, 일반적으로, H형 회합체와 J형 회합체의 2가지가 알려져 있다. H형 회합체는, 각 구성 단위가 서로 방향을 반대로 하여 병렬로 겹침으로써 형성되는 회합체이고, 한편, J형 회합체는, 각 구성 단위의 방향은 같지만, 비스듬히 벗어나서 겹치는 것에 의해 형성되는 회합체이다. 본 발명에 있어서 양이온 미셀은, 도 7에서 나타낸 바와 같이 J형 회합하고 있다. 각 구성 단위가 단일 분산하고 있는 경우에 비하여 J형 회합이 일어나면 자외-가시 영역의 흡수 스펙트럼이 장파장 측으로 시프트함으로써 평가할 수 있다.
[보호제]
전술한 양이온 미셀이 형성된 시점에서, 성분에 따라서는 충분히 용해성이 향상되고, 안정한 양이온 미셀이 되는 경우가 있지만, 성분에 따라서는 양이온 미셀의 안정성이 불충분한 경우가 있다. 특히, 본 발명의 양이온 미셀을 포함하는 액제의 pH를 중성 부근으로 되돌려서 장기 보존을 행하는 경우에는, 상기 pH 영역에 있어서 양이온 미셀이 붕괴되어 버리는 경우가 있다. 이와 같은 경우, 보호제를 첨가하는 것에 의해, 양이온 미셀의 붕괴를 막는 것이 가능해진다.
보호제는, 상기 양이온 미셀을 보호하는 것이면 되지만, 구체적으로는, 상기 양이온 미셀을 수중에서 안정되게 존재시키는 성질을 가지는 것이 바람직하다.
보호제는, 수중에서 파이(π) 전자를 가지는 것이 바람직하다. π전자란, π결합에 관여하고, p궤도 상에 존재하는 전자이다. p궤도는 z궤도 상에 대칭으로 존재하므로 z축 플러스 방향과 마이너스 방향의 p궤도의 π전자에 유래하는 부분 마이너스 전하로부터 생긴 쌍극자 모멘트가 상쇄되지만, 부분 마이너스 전하에 의해 유도된 대전화가 새로운 쌍극자 모멘트를 발생시키고, 그 결과 전기 4중극 모멘트를 형성한다. 이 전기 4중극 모멘트가 양이온과의 분자간 상호 작용의 구동력이 된다. 이 π전자와 양이온의 분자간 상호 작용(양이온-π 상호 작용)은, 비공유 결합성의 분자간 상호 작용을 나타내고, 그 결합 에너지는 수소 결합에 필적한다. 보호제는, 양이온 미셀 표면과 분자간 상호 작용(예를 들면, 양이온-π 상호 작용)을 나타내는 것이 바람직하다(예로서 도 8 참조).
이와 같은 보호제로서는, 예를 들면 π전자가 안정화된 상태로 존재하는 화합물이 바람직하고, 구체적으로는 치환기로서 페닐기를 가지는 화합물 또는 페닐 유도체 등이 바람직하다.
보호제로서 예를 들면, 치환되어 있어도 되는 벤젠환을 1∼10 가지는 화합물[치환기는 동일 또는 상이해도 되고, -O(C2H4O)mH(m은, 8∼10의 정수를 나타냄), 또는 (C1∼ 10)알킬기임(여기서 (C1∼ 10)알킬기는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 노르말펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 노르말헥실기, 이소헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 노르말헵틸기, 노르말옥틸기, 노르말노닐기, 노르말데실기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1∼10개의 알킬기를 나타냄)]을 들 수 있다.
또한, 보호제로서 하기 일반식(I)(식 중, m은 8∼10의 정수를, n은 1∼5의 정수를 나타냄)으로 나타내어지는 틸록사폴을 예시할 수 있다.
Figure pct00003
[보호제와 양이온 미셀의 관계]
도 8에, 미셀 β의 예로서의 모식도를 나타내지만, 미셀 β는 이들에 한정되지 않는다.
도 8에 있어서, 내측의 테두리 내에서 나타내어진 양이온 미셀 표면은 플러스로 대전하고 있다. 내측의 테투리로부터 외측의 테투리까지의 사이의 보호제가 존재하는 층 중에서 대표예로서 나타내어진 보호제 1분자의 양이온 미셀에 존재하는 양이온화한 관능기와 결합하는 벤젠환의 전자 밀도는, 양이온 미셀 표면의 전자 밀도와 비교하여 크고, 양이온 미셀 표면과 분자간 상호 작용(예를 들면, 양이온-π 상호 작용)을 형성하고 있다. 즉, 도 8 중, 화살표(→)는 분자간 상호 작용(예를 들면, 양이온-π 상호 작용)을 나타내고 있다.
[미셀의 물성·특징]
미셀의 입도 분포를 공지의 방법에 의해 측정함으로써, 미셀의 물성을 확인할 수 있다. 본 발명의 미셀 β에 있어서, 양이온 미셀의 직경, 및 미셀 β의 직경을 측정하는 경우, 미셀 β의 직경이 양이온 미셀의 직경보다 크다. 양이온 미셀의 직경은, 구성 성분의 분자량이나 성분의 농도 등에 의해 크게 상이하지만, 통례 0.1㎚ 이상, 100㎚ 이하이며, 특히 1㎚ 이상 10㎚ 이하인 것이 바람직하다. 미셀 β의 직경은 통례 0.2㎚ 이상, 150㎚ 이하이며, 특히 1.5㎚ 이상 20㎚ 이하인 것이 바람직하다.
또한, 미셀 β 함유 수용액에, 대량의 반대이온(음이온)(예를 들면, 염화나트륨)을 첨가하여 전하를 소실시키는 것에 의해, 또는 무기염(예를 들면, 염화나트륨)을 첨가하여 임계 미셀 농도(CMC)를 저하시킴으로써, 성분이 석출되는 것을 확인함으로써, 미셀 β의 존재를 확인할 수 있다.
[액제]
본 발명은, 미셀 β를 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화되어 있는 액제를 제공한다. 본 발명의 액제 중의 미셀 β의 하한 농도는 특별히 한정되지 않지만, 성분(염이 아님)으로서, 예를 들면 0.01%(w/v) 이상, 0.02%(w/v) 이상, 0.03%(w/v) 이상, 0.04%(w/v) 이상, 0.05%(w/v) 이상, 0.07%(w/v) 이상, 0.09%(w/v) 이상, 0.1%(w/v) 이상, 0.2%(w/v) 이상이다. 본 발명의 액제 중의 미셀 β의 상한 농도는 특별히 한정되지 않지만, 성분(염이 아님)으로서, 예를 들면 5.0%(w/v) 이하, 3.0%(w/v) 이하, 1.0%(w/v) 이하, 0.5%(w/v) 이하, 0.3%(w/v) 이하, 0.25%(w/v) 이하, 0.2%(w/v) 이하, 0.15%(w/v) 이하, 0.1%(w/v) 이하이다. 상기 열기된 하한 농도와 상한 농도의 모든 조합은 본 발명에 포함된다. 그리고, 상기 미셀 β의 농도는, 하기 제조 방법의 임의의 단계에서 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명의 액제 장기 보존 시의 pH는 특별히 한정되지 않고, 중성 부근∼산성 부근, 중성 부근∼염기성 부근, 중성 부근∼약산성 부근, 중성 부근∼약염기성 부근 등이라도 되지만, 중성 부근인 것이 바람직하다. 이 경우의 중성 부근이란, 예를 들면, pH5∼pH9, pH5.5∼pH8.5, pH6∼pH8, pH6.5∼pH7.5 등이다. pH의 조절은 공지 수단(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 첨가하는 수단)에 따라서 행해진다. 본 발명의 액제는, 중성 부근에서도 난수용성 성분이 용해되어 있으므로, 점안제, 점비제, 또는 경구액제로서 특히 유용하다. 점안제, 점비제, 또는 경구액제로서 사용되는 경우의 성인의 1일당 투여량은 성분(염이 아님)으로서, 0.01∼10000mg이라도 된다. 경구액제로서 사용되는 경우의 성인의 1일당 투여량은 성분(염이 아님)으로서, 1∼10000mg이라도 되고, 0.1∼1000mg이라도 되며, 1∼100mg이라도 된다. 1일당 투여량을 1∼수회로 나누어 투여해도 된다.
본 발명의 액제는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 생리 활성 성분 또는 의약 성분인 경우, 그 활성 또는 약효를 얻을 수 있다. 상기 성분이 알레르기성 비염, 두드러기, 피부질환(습진·피부염, 피부 가려움증, 아토피성 피부염)에 수반되는 가려움의 예방 및/또는 치료에 유용한 경우, 본 발명의 액제는 알레르기성 비염, 두드러기, 피부질환(습진·피부염, 피부 가려움증, 아토피성 피부염)에 수반되는 가려움의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
[제조 방법]
본 발명은, 하기 공정(a) 및 공정(b)를 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀 β의 제조 방법을 제공한다.
(a) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 산성으로 하는 공정
(b) 보호제를 첨가하는 공정
미셀 β의 제조 방법에 있어서, (a) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 산성으로 하는 공정에서는, 예를 들면, 원하는 비율의 해당 성분과 물을 혼합하고, 상법에 의해 교반하고, 얻어진 현탁액에 산을 첨가함으로써, 이 현탁액을 산성으로 한다. 이 현탁액 중의 해당 성분 농도는, 임계 미셀 농도(CMC) 이상인 것이 바람직하다. 또한, 해당 성분과 물과의 비율(상기 성분(g): 물(mL))은, 상기 성분에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 구체적으로는, (0.001:100) 이상 (5:100) 이하, (0.01:100) 이상 (3:100) 이하, (0.1:100) 이상 (1:100) 이하 등이라도 된다. 이 경우의 산성은, 해당 성분에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 상기 성분이 일부(예를 들면, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상) 또는 전부 용해하는 pH인 것이 바람직하고, 구체적으로는, pH1 이상 pH7 미만, pH1 이상 pH6 이하, pH1 이상 pH5 이하, pH1 이상 pH4 이하, pH1 이상 pH3 이하, pH1 이상 pH2.5 이하, 또는 pH1 이상 pH2.2 이하 등을 들 수 있다. 해당 성분이 브린졸라미드인 경우, 산성을 나타내는 pH가 2 이하인 것이 바람직하다. 산은 강산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 요오드화수소, 과염소산, 브롬화수소 등), 약산(예를 들면, 시트르산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 황화수소 등) 중 어느 것이라도 되지만, 강산인 것이 바람직하다.
미셀 β의 제조 방법에 있어서, (b) 보호제를 첨가하는 공정에서는, (a)의 공정에 의해 얻어지는 성분 함유 조성물에 원하는 양의 보호제를 첨가한다. 성분과 보호제의 몰비(성분:보호제)는, 보호제에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 예를 들면, (100:1)∼(1:1000)이라도 된다.
보호제의 종류에 따라서는, 소수기가 미셀 β의 외측에 위치하므로, 미셀 β의 용해성이 원하는 정도에 달하지 않는 경우가 있다. 그와 같은 경우, 필요에 따라 미셀 β의 제조 방법에 있어서, (b)공정과 동시 또는 (b)공정 후에 (c) 계면활성제를 첨가하는 공정을 더 함유하고 있어도 된다. (c)공정에서는, (b)의 공정에 의해 얻어지는 성분 함유 조성물에 원하는 양의 계면활성제를 첨가한다. 성분과 계면활성제의 몰비(성분:계면활성제)는, 계면활성제에 의해 적절히 변경할 수 있지만, 예를 들면 (100:1)∼(1:1000)이라도 된다.
전술한 (a) 및 (b)의 공정, 또는 필요에 따라 (a), (b), 및 (c)의 공정에 의해, 미셀 β는 충분한 안정성을 얻을 수 있고, 이대로도 이용할 수 있지만, 예를 들면, 본 발명을 의약품에 이용할 경우에는, 미셀 β를 함유하는 용액을, 그대로의 pH로 인간에게 적용하면 자극이 강하여, 사용하기 어려운 경우가 있다. 그와 같은 경우, 미셀 β의 제조 방법에 있어서, (b) 또는 (c)공정 후에 (d) pH를 인간 적용 가능 범위로 하는 공정을 더 함유하고 있어도 된다. 미셀 β의 제조 방법에 있어서, (b)공정 후에 (d)공정을 함유하는 경우, (d)공정 후에 (c)공정을 함유해도 된다.
(d) pH를 인간 적용 가능 범위로 하는 공정에서는, (b) 또는 (c)의 공정에 의해 얻어지는 성분 함유 조성물에, pH 조절제, pH 완충제 등을 첨가함으로써, 조성물의 pH를 인간 적용 가능 범위로 한다. pH 조절제 또는 pH 완충제로서, 예를 들면 염산, 시트르산, 및 인산 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 인간 적용 가능 범위란, 예를 들면, 인간에게 점안 투여, 점비 투여, 액제로서의 경구 투여 등이 가능한 범위를 말한다. 이 경우의 인간 적용 가능 범위란, 예를 들면, pH5∼pH9, 바람직하게는 pH6∼pH8, 더욱 바람직하게는 pH6∼pH7, pH7∼pH8 등이다.
상기 제조 방법에 의해 제조된 미셀
본 발명은, 상기 제조 방법에 의해 제조된, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀(미셀 β라고도 함)을 제공한다. 미셀 β에 대해서는 미셀 β의 설명을 참조할 수 있다.
[성분 용해성 증대 방법]
본 발명은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 양이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는 것을 특징으로 하는 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법을 제공한다. 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성이란, 액성이 중성 부근(예를 들면, pH6∼pH8, pH6.5∼pH7.5 등)의 경우의 상기 성분의 용해성, 액성이 염기성 부근(예를 들면, pH8∼pH14, pH8∼pH10, pH8∼pH9 등)의 경우의 상기 성분의 용해성, 액성이 산성 부근(예를 들면, pH3∼pH6, pH4∼pH6, pH5∼pH6 등)의 경우의 해당 성분의 용해성이라도 된다. 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법은, 형성한 양이온 미셀을 보호제로 보호하는 공정을 더 함유하는 것이 바람직하다.
사용
본 발명은, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 고농도로 용해한 액제를 제조하기 위한, 미셀 β의 사용을 포함한다.
<실시예>
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것이 아니며, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 당분야에 있어서 통상의 지식을 가지는 자에 의해 가능하다. 각 표 내에서의 실온의 표현은 「나리유키 실온(temperature without artificial control)」을 의미한다.
(1) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분
[시험예 1] 펙소페나딘 염산염
하기 표 3에 나타내는 순서로, 펙소페나딘 함유 액체 조성물을 제조하고, 제조 직후, 제조 1∼4주일 후(나리유키 실온(temperature without artificial control, 5℃, 40℃ 조건 하)에, 펙소페나딘의 가용화를 확인하였다(표 4∼표 6). 그리고, 표 4∼표 6 중 「○」는 육안으로 석출이 관찰되지 않은 것을, 「×」는 육안으로 석출이 관찰된 것을, 「-」는 시험 미실시를, 각각 의미한다. 그리고, 어떤 조건 하에서 석출이 확인된 경우, 그 이후의 동일 조건에서의 시험은 실시하고 있지 않다.
[표 3]
Figure pct00004
[표 4]
실시예의 순서로 제조한 펙소페나딘 함유 조성물(1)
Figure pct00005
[표 5]
실시예의 순서로 제조한 펙소페나딘 함유 조성물(2)
Figure pct00006
[표 6]
비교예의 순서로 제조한 펙소페나딘 함유 조성물
Figure pct00007
상기 표 4 및 표 5로부터 명백한 바와 같이, pH를 염기성으로 하고, 그 후 보호제를 첨가함으로써, 그 후 pH를 중성 부근으로 조절해도 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀이 형성되므로, 펙소페나딘의 가용화가 가능해졌다.
한편, 상기 표 6으로부터 명백한 바와 같이, 비교예에서는, pH를 염기성으로 하지 않은 채 보호제를 첨가했으므로, 음이온 미셀이 형성되지 않고, 이 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀도 형성되지 않아, 펙소페나딘을 가용화할 수 없었다.
[시험예 2] 그 외의 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분
염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분으로서, 펙소페나딘 대신 레바미피드, 인도메타신, L-카르보시스테인, 이부프로펜 또는 우르소데옥시콜산을 사용하고, 표 7에 나타내는 조성(組成)으로 상기 성분 함유 액체 조성물을 제조한 것 이외는 시험예 1의 실시예와 동일한 순서로, 각 샘플의 제조 직후, 제조 1주일 후(나리유키 실온(temperature without artificial control), 40℃ 조건 하)에, 상기 성분의 가용화를 확인하였다(표 7). 그리고, 표 7 중 「○」는 육안으로 석출이 관찰되지 않은 것을 의미한다.
[표 7]
실시예의 순서로 제조한 난용해성 물질 함유 조성물
Figure pct00008
상기 표 7로부터 명백한 바와 같이, 상기 성분에 대해서도, pH를 염기성으로 하고, 그 후 보호제를 첨가함으로써, 그 후 pH를 중성 부근으로 조절해도 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀이 형성되므로, 상기 성분의 가용화가 가능해졌다.
(2) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분
[시험예 3] 브린졸라미드
하기 표 8에 나타내는 순서로, 브린졸라미드 함유 액체 조성물을 제조하고, 제조 직후, 제조 1∼4주일 후(나리유키 실온(temperature without artificial control), 5℃, 40℃ 조건 하)에, 브린졸라미드의 가용화를 확인하였다(표 9 및 표 10). 그리고, 표 9 및 표 10 중 「○」는 육안으로 석출이 관찰되지 않은 것을, 「×」는 육안으로 석출이 관찰된 것을, 「-」는 시험 미실시를 각각 의미한다. 그리고, 어떤 조건 하에서 석출이 확인된 경우, 그 이후의 동일 조건에서의 시험은 실시하고 있지 않다.
[표 8]
Figure pct00009
[표 9]
실시예의 순서로 제조한 브린졸라미드 함유 조성물(1)
Figure pct00010
[표 10]
비교예의 순서로 제조한 브린졸라미드 함유 조성물
Figure pct00011
상기 표 9로부터 명백한 바와 같이, pH를 산성으로 하고, 그 후 보호제를 첨가함으로써, 그 후 pH를 중성 부근으로 조절해도 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀이 형성되므로, 브린졸라미드의 가용화가 가능해졌다.
한편, 상기 표 10으로부터 명백한 바와 같이, 비교예에서는, pH를 산성으로 하지 않은 채 보호제를 첨가했으므로, 양이온 미셀이 형성되지 않고, 이 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀도 형성되지 않아, 브린졸라미드를 가용화할 수 없었다.
[시험예 4] 그 외의 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분
산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분으로서, 브린졸라미드 대신 트리메부틴, 아미노벤조산에틸, 바클로펜, 메토클로프라미드, 또는 리도카인 염산염을 사용하고, 표 11에 나타내는 조성으로 상기 성분 함유 액체 조성물을 제조한 것 이외는 시험예 3의 실시예와 동일한 순서로, 각 샘플의 제조 직후, 및 제조 1주일 후(나리유키 실온(temperature without artificial control), 및 40℃ 조건 하)에, 상기 성분의 가용화를 확인하였다(표 11). 그리고, 표 11 중 「○」는 육안으로 석출이 관찰되지 않은 것을 의미한다.
[표 11]
실시예의 순서로 제조한 난용해성 물질 함유 조성물
Figure pct00012
상기 표 11로부터 명백한 바와 같이, 상기 성분에 대해서도, pH를 산성으로 하고, 그 후 보호제를 첨가함으로써, 그 후 pH를 중성 부근으로 조절해도 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀이 형성되므로, 상기 성분의 가용화가 가능해졌다.
(3) 미셀 형성의 확인
(3-1) 확인 1
<1> 하기 표 12에 나타내어지는 시료를 제작하기 위하여, 비이커에 각 양의 펙소페나딘 염산염을 각각 재어 넣고, pH12.5로 조제한 수산화나트륨 수용액 5mL를 정확하게 더하여 15분 교반하고 용해시켰다. 시료 3∼시료 7에 있어서는, 표 12에 기재된 양의 고체의 수산화나트륨을 용해될 때까지 첨가하였다.
<2> <1>에서 조제된 펙소페나딘 수용액을 모두 pH12.5로 조제하였다.
<3> 각 시료의 자외선 흡수 스펙트럼을 측정하고, 파장 268㎚에서의 흡광도를 측정하였다(표 12).
각 시료의 흡광도의 결과를 표 12에, 세로축에 흡광도, 가로축에 펙소페나딘 농도를 정하고 플로팅한 그래프를 도 9에 나타낸다.
[표 12]
Figure pct00013
도 9에 있어서, 펙소페나딘 저농도 영역의 점을 연결하고, 직선이 얻어졌다. 또한, 펙소페나딘량 농도 영역의 점을 연결하고, 직선이 얻어졌다.
2개의 직선의 교점은 임계 미셀 농도(CMC)를 나타내고, 그 값은 1mg/mL(0.1% w/V)였다.
이 결과로부터, 0.1%w/V 펙소페나딘 음이온 용액은, 미셀 구조를 가지는 것이 확인되었다.
(3-2) 확인 2
시료 1∼시료 7의 최대 흡수 파장(λmax)(하기 표 13을 참조) 부근에서 자외선 흡수 스펙트럼을 측정하였다.
[표 13]
Figure pct00014
결과를 도 10에 나타낸다. 도 10에 나타낸 바와 같이, CMC를 초과한 농도인 시료 4로부터 시료 7을 향하여, 스펙트럼의 피크가 장파장 측으로 7㎚ 정도 시프트하는 것이 관측되었다. 또한, 시료 4를 측정한 후, 시료 2와 동일한 농도로 희석하고, 즉시 측정한 결과, 그 스펙트럼은 시료 2와 완전히 일치하고, 그 가역성이 나타내어졌다.
이들 결과로부터 펙소페나딘 음이온은 CMC를 초과한 농도, 즉 미셀 구조를 형성하고 있는 농도 영역에서 J형 회동의 거동을 나타내는 것이 확인되었다.
(3-3) 확인 3
하기 표 14에 나타내어지는 제조예 80의 음이온 미셀을 제조하였다. 또한, 상기 표 3의 실시예의 순서에 따라서 제조예 81 및 제조예 82의 미셀을 제조하였다.
[표 14]
Figure pct00015
동적 광산란식(DLS) 나노 분말 입도 분포 측정 장치(스펙트리스 가부시키가이샤 맬번 사업부 제조, 제타사이저 나노 ZS)를 사용하여, 제조예 80의 음이온 미셀 및 제조예 81 및 제조예 82의 미셀 입도 분포를 측정하였다.
그 결과, 제조예 80의 음이온 미셀의 직경은 약 1.4㎚(표 15, 도 11), 제조예 81의 미셀 직경은 약 1.9㎚(표 16, 도 12), 제조예 82의 미셀 직경은 약 1.5㎚(표 17, 도 13)였다.
그리고, 제조예 80의 음이온 미셀 및 제조예 81 및 제조예 82의 미셀 입도 분포 측정 조건은 하기와 같다.
[제조예 80] 조건: 시료 RI: 1.60° 분산매 RI: 1.474 점도: 0.94mpa·s 온도: 25℃
[제조예 81] 조건: 시료 RI: 1.60° 분산매 RI: 1.337 점도: 1.24mpa·s 온도: 25℃
[제조예 82] 조건: 시료 RI: 1.60° 분산매 RI: 1.337 점도: 1.15mpa·s 온도: 25℃
[표 15]
Figure pct00016
[표 16]
Figure pct00017
[표 17]
Figure pct00018
이상의 입자 직경 비교에 의해, 제조예 81에 있어서 펙소페나딘의 주위를 히드록시프로필메틸셀룰로오스(본 명세서에 있어서는, 하이프로멜로스 또는 HPMC라고도 함)가 덮고, 글리세린이 HPMC의 주위를 더 덮고 있는 것이 확인되었다.
(3-4) 확인 4
제조예 80의 음이온 미셀 함유 용액, 제조 직후 또는 40℃에서 6개월 보존 후의 제조예 81의 미셀 함유 용액, 또는 제조 직후 또는 40℃에서 6개월 보존 후의 제조예 80의 미셀 함유 용액 5mL에 염화나트륨을 100mg 첨가하였다. 어느 쪽의 용액도 순식간에 펙소페나딘이 석출되었다. 이것은, 미셀 붕괴에 의한 것이며, 어느 쪽의 용액에 있어서도 미셀 형성을 확인할 수 있었다.
(4) 일본특표 제2003-519083호의 실시예 5에 기재된 제제에 관한 확인
일본특표 제2003-519083호의 실시예 5에 기재된 제제는, 본 발명에서의 미셀 β와 상이한 것을 하기와 같이 하여 확인하였다.
(4-1) 일본특표 제2003-519083호의 실시예 5의 기재에 따라 제제를 조제한 후, 제제를 나리유키 실온(temperature without artificial control)에 방치하였다. 결과를 하기 표 18에 나타낸다.
[표 18]
Figure pct00019
(4-2) 일본특표 2003-519083실시예 5의 기재에 따라 제제를 조제 후, 제제의 pH를 측정하였다. 제제의 pH는 3.16이었다.
이에, 1.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 결과, pH6에서 백탁하고, pH7에서 대량 석출되었다.
이상, 일본특표 제2003-519083호의 실시예 5에 기재된 제제에 있어서는, 실온 하에서의 안정성이 현저하게 불량하고, 매우 낮은 pH 하에서 1시간만 펙소페나딘을 용해할 수 있는 가용화법이며, 특히 의약품으로서의 사용을 목적으로 한 경우에는 실용적이지 않다.
(5) 펙소페나딘의 약효 확인 시험
래트(Wistar계, 웅성, 반입 시 5주령, 일본 에스엘씨사로부터 구입)를 마취 하에서, 미리 제작한 난백 알부민 항혈청(항체가(抗體價) 3)을 양쪽 하안검(下眼瞼) 결막 아래에 주사하는 것에 의해 수동 감작하였다(10μL/눈, n=6/군). 그 48시간 후에, 야기 용액 1mL를 정맥내 투여하고, 결막 국소에 알레르기 반응을 야기하였다. 시험액을 알레르기 야기 15분전 및 직전에 점안 투여하였다(총 2회). 반응 야기 30분 후에 래트를 안락사시키고, 안검 결막을 결막원개부를 따라 적출하고, 조직 중량을 측정한 후, 추출액을 첨가하여 하룻밤 추출하였다. 하룻밤 경과한 추출액을 원심분리하고, 상청(上淸)의 620㎚의 흡광도를 측정하였다. 군 3은 제조예 14, 군 4는 제조예 32를 이용하였다.
(평가 방법)
알레르기 반응에 의해, 혈관 투과성이 항진하면 에반스 블루가 누출되므로, 누출 색소량이 적을수록, 혈관 투과성의 항진이 억제되고, 항알레르기 효과 있음으로 판단된다. 미리 작성한 검량선을 이용하여 단위조직당의 누출 색소량(㎍/g)을 구하고, 억제 효과의 지표로 하였다.
군 1: 생리식염수
군 2: 자디텐(등록상표) 점안액 0.05%
군 3: 펙소페나딘 가용화 제제 0.1%
군 4: 펙소페나딘 가용화 제제 0.3%
결과를 도 14에 나타낸다. 도 14로부터 명백한 바와 같이, 펙소페나딘을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀의 형성에 의해, 펙소페나딘의 약효는 낮아지지는 않고, 유지되었다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명은, 난수용성 성분의 가용화 기술을 제공하는 것이며, 모든 기술분야에 응용 가능하지만, 특히 의약의 분야에서 이용될 수 있다.

Claims (28)

  1. 염기성 하에서 음이온(anion)화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는,
    미셀.
  2. 제1항에 있어서,
    보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도가, 상기 음이온 미셀의 음이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 작은, 미셀.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    보호제의, 음이온 미셀의 음이온화한 관능기와 결합하는 원자와, 상기 음이온 미셀의 음이온화한 관능기가, 수소 결합에 의해 결합되어 있는, 미셀.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    보호제가 수중에서 히드록시기(-OH)를 가지는, 미셀.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    보호제가, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴황산에스테르, 글리시리진산, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리소르베이트 80으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 미셀.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분이, pH6으로부터 pH8의 중성 영역에 있어서 물로의 용해도가 낮은 성분인, 미셀.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분이, 펙소페나딘, 레바미피드, 인도메타신, L-카르보시스테인, 이부프로펜 및 우르소데옥시콜산, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 미셀.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 미셀을 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화(可溶化)되어 있는 액제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 성분의 농도가 0.01∼5.0%(w/v)인, 액제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    장기 보존 시의 pH가 5∼9인, 액제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    점안제(點眼劑) 또는 점비제(點鼻劑)인, 액제.
  12. 하기 공정(A) 및 공정(B)를 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀의 제조 방법:
    (A) 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분 함유 수현탁액(水懸濁液)을 염기성으로 하는 공정
    (B) 보호제를 첨가하는 공정.
  13. 제12항에 기재된 방법에 의해 제조된, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 음이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀.
  14. 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분의 음이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는, 염기성 하에서 음이온화하는 관능기를 가지고, 음이온 미셀을 형성 가능한 성분의 용해성을 증대시키는 방법.
  15. 산성 하에서 양이온(cation)화하는 관능기를 가지고, 양이온 미셀을 형성 가능한 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이, 그 주위에 있어서, 보호제로 보호되어 있는 미셀.
  16. 제15항에 있어서,
    보호제의, 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자의 전자 밀도가, 상기 양이온 미셀의 양이온화한 관능기의 전자 밀도와 비교하여 큰, 미셀.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    보호제의, 양이온 미셀의 양이온화한 관능기와 결합하는 원자와, 상기 양이온 미셀의 양이온화한 관능기가, 양이온-파이(π) 상호 작용에 의해 결합되어 있는, 미셀.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    보호제가 파이(π) 전자를 가지는, 미셀.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    보호제가 틸록사폴(tyloxapol)인, 미셀.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    제15항 내지 제19항에 기재된 미셀에 있어서, 보호제가 존재하는 층의 외측에 밀접하고, 계면활성제가 존재하는 층을 더 가지는, 미셀.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분이, 브린졸라미드, 트리메부틴, 아미노벤조산에틸, 바클로펜, 메토클로프라미드 및 리도카인, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 미셀.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 미셀을 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분이 가용화되어 있는 액제.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 성분의 농도가 0.01∼5.0%(w/v)인, 액제.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    장기 보존 시의 pH가 5∼9인, 액제.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    점안제 또는 점비제인, 액제.
  26. 하기 공정(a) 및 공정(b)를 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀의 제조 방법:
    (a) 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분 함유 수현탁액을 산성으로 하는 공정
    (b) 보호제를 첨가하는 공정.
  27. 제26항에 기재된 방법에 의해 제조된, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분을 구성 단위로 하는 양이온 미셀이 보호제로 보호되어 있는 미셀.
  28. 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 양이온 미셀을 형성시키는 공정을 함유하는, 산성 하에서 양이온화하는 관능기를 가지는 성분의 용해성을 증대시키는 방법.
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