CN110730656B - 水难溶性成分增溶胶束及含有该胶束的液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于使水难溶性成分在液体制剂中增溶、提供一种含水难溶性成分的液体制剂、使水难溶性成分在水(例如，中性、弱酸性、弱碱性)中的溶解性增大、和/或使含水难溶性成分的液体制剂稳定至对作为药物实际使用而言充分的程度等。本发明提供一种胶束，其特征在于，阴离子胶束在其周围被保护剂保护，所述阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分作为构成单元；或者提供一种胶束，其特征在于，阳离子胶束在其周围被保护剂保护，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团、并可形成阳离子胶束的成分作为构成单元。

Description

水难溶性成分增溶胶束及含有该胶束的液体制剂
技术领域
本发明涉及一种水难溶性成分增溶胶束及含有该胶束的液体制剂。
背景技术
非索非那定为组胺H1受体拮抗剂，用于治疗伴随过敏性鼻炎(花粉症等)、荨麻疹、皮肤病的瘙痒，但由于其为水难溶性(pH为7时为0.01％(w/v) 以下；非专利文献1)，因此未曾以液体制剂(特别是滴眼剂、滴鼻剂等) 的形态得到使用。作为非索非那定制剂，已知有混悬剂(专利文献1)。然而，混悬剂在使用时，需要使用者费心振荡容器而使有效成分均匀分散后再进行使用等，需要复杂的制备工序。将非索非那定等水难溶性成分制成液体制剂的制剂化中，需要庞大的设备投资及高额的生产成本，而且混悬剂无法进行膜滤器过滤，因此认为难以确保无菌性及品质。
另一方面，已知一种基于包合在环糊精内的非索非那定增溶技术(专利文献2)。然而，根据本申请的发明人的验证，针对利用专利文献2的实施例5中记载的制备方法制备而成的含非索非那定制剂，确认到非索非那定在室温下或pH为6～7时大量析出，以使用含非索非那定液体制剂作为药物为目的时，该技术具有致命的缺点。另外，利用该技术制备而成的含非索非那定溶液中，并不存在以非索非那定为构成单元的阴离子胶束被保护剂保护的胶束。其他水难溶性成分也与非索非那定相同。
因此，谋求一种作为液体制剂具有对实际使用而言充分的稳定性的含水难溶性成分的液体制剂。此时的稳定性包括：在可适用于人粘膜的 pH范围、即pH5～9下，水难溶性成分的水溶性优异(水难溶性成分不易析出)；在室温下长期稳定；和/或制剂稳定性优异等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5308824号
专利文献2：日本特表2003-519083号公报
非专利文献
非专利文献1：Allegra(注册商标)片剂说明书(InterviewForm)
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于，使水难溶性成分在液体制剂中增溶、提供一种含水难溶性成分的液体制剂、使水难溶性成分在水(例如，中性、弱酸性、弱碱性)中的溶解性增大、和/或解决上述稳定性的技术问题等。
解决技术问题的技术手段
本申请的发明人为了解决上述技术问题反复进行了深入研究，结果发现，通过制备以水难溶性成分为构成单元的阴离子胶束或阳离子胶束被保护剂保护的胶束，能够使水难溶性成分增溶，并能够解决上述技术问题，基于该见解进一步进行研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的发明。
[1]一种胶束，其特征在于，阴离子胶束在其周围被保护剂保护，所述阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分作为构成单元。
[2]根据所述[1]所述的胶束，其特征在于，保护剂的与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，小于该阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度。
[3]根据所述[1]或[2]所述的胶束，其特征在于，保护剂的与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子、及该阴离子胶束的经阴离子化的官能团通过氢键键合。
[4]根据所述[1]～[3]中任一项所述的胶束，其特征在于，保护剂在水中具有羟基(-OH)。
[5]根据所述[1]～[4]中任一项所述的胶束，其特征在于，保护剂为选自由聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、N-乙酰葡糖胺、软骨素硫酸酯(コンドロイチン硫酸エステル)、甘草酸、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯 80组成的组中的1种以上。
[6]根据所述[1]～[5]中任一项所述的胶束，其特征在于，所述成分为在pH为6～8的中性区域中、在水中的溶解度低的成分。
[7]根据所述[1]～[6]中任一项所述的胶束，其特征在于，所述成分为选自由非索非那定、瑞巴派特、吲哚美辛、L-羧甲司坦(L-carbocisteine)、布洛芬及熊去氧胆酸、以及它们的盐组成的组中的1种以上。
[8]一种液体制剂，其含有所述[1]～[7]中任一项所述的胶束，且增溶有具备在碱性下阴离子化的官能团的成分。
[9]根据所述[8]所述的液体制剂，其特征在于，所述成分的浓度为 0.01～5.0％(w/v)。
[10]根据所述[8]或[9]所述的液体制剂，其长期贮藏时的pH为5～9。
[11]根据所述[8]～[10]中任一项所述的液体制剂，其特征在于，其为滴眼剂或滴鼻剂。
[12]一种胶束的制备方法，所述胶束中，阴离子胶束被保护剂保护，所述阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分作为构成单元，所述制备方法含有下述工序(A)及(B)：
(A)将含成分的水悬浊液制成碱性的工序，该成分具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束；
(B)添加保护剂的工序。
[13]一种胶束，其利用所述[12]所述的方法制备而成，其中，阴离子胶束被保护剂保护，所述阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分作为构成单元。
[14]一种使具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分的溶解性增大的方法，其特征在于，其含有使具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分形成阴离子胶束的工序。
[15]一种胶束，其特征在于，阳离子胶束在其周围被保护剂保护，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团、并可形成阳离子胶束的成分作为构成单元。
[16]根据所述[15]所述的胶束，其特征在于，保护剂的与阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，大于该阳离子胶束的经阳离子化的官能团的电子密度。
[17]根据所述[15]或[16]所述的胶束，其特征在于，保护剂的与阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子、及该阳离子胶束的经阳离子化的官能团通过阳离子-π相互作用键合。
[18]根据所述[15]～[17]中任一项所述的胶束，其特征在于，保护剂具有π电子。
[19]根据所述[15]～[18]中任一项所述的胶束，其特征在于，保护剂为泰洛沙泊(tyloxapol)。
[20]根据所述[15]～[19]所述的胶束，其特征在于，在所述[15]～[19] 所述的胶束中，进一步具有存在有表面活性剂的层，该存在有表面活性剂的层与存在有保护剂的层的外侧紧密接触。
[21]根据所述[15]～[20]中任一项所述的胶束，其特征在于，所述成分为选自由布林佐胺、曲美布汀、苯唑卡因、巴氯芬、甲氧氯普胺及利多卡因、以及它们的盐组成的组中的1种以上。
[22]一种液体制剂，其含有所述[15]～[21]中任一项所述的胶束，且增溶有具备在酸性下阳离子化的官能团的成分。
[23]根据所述[22]所述的液体制剂，其特征在于，所述成分的浓度为 0.01～5.0％(w/v)。
[24]根据所述[22]或[23]所述的液体制剂，其长期贮藏时的pH为 5～9。
[25]根据所述[22]～[24]中任一项所述的液体制剂，其特征在于，其为滴眼剂或滴鼻剂。
[26]一种胶束的制备方法，所述胶束中，阳离子胶束被保护剂保护，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团的成分作为构成单元，所述制备方法含有下述工序(a)及(b)：
(a)将含成分的水悬浊液制成酸性的工序，该成分具有在酸性下阳离子化的官能团；
(b)添加保护剂的工序。
[27]一种胶束，其利用所述[26]所述的方法制备而成，其中，阳离子胶束被保护剂保护，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团的成分作为构成单元。
[28]一种使具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的溶解性增大的方法，其特征在于，其含有使具有在酸性下阳离子化的官能团的成分形成阳离子胶束的工序。
发明效果
根据本发明，可使水难溶性成分在液体制剂中增溶、可提供一种含水难溶性成分的液体制剂、可使水难溶性成分在水(例如，中性、弱酸性、弱碱性)中的溶解性增大、和/或可解决上述稳定性的技术问题等。在水难溶性成分为生理活性成分或药物有效成分的情况下，就可以以维持其生理活性或药效的状态使其增溶的点而言，本发明是优异的。另外，本说明书中的“稳定”并非是指可抑制成分化学性分解、或抑制成分与其他物质键合而成为其他物质，而是指增溶的成分在水中维持其增溶的状态，并可抑制其成为非溶解状态的状态。
附图说明
图1为表示胶束α或β的例子的二维示意图(一个例子)。
图2为表示胶束α2或β2的例子的二维示意图(一个例子)。
图3为表示阴离子胶束的示意图(一个例子)。
图4为表示胶束α的例子的示意图。
图5为表示胶束α的例子的示意图。
图6为表示胶束α的例子的示意图。
图7为表示阳离子胶束的示意图(一个例子)。
图8为表示胶束β的例子的示意图。
图9为表示测定试样1～7在波长268nm处的吸光度而得到的结果的图。
图10为表示在试样1～7的最大吸收波长(λmax)附近测定紫外线吸收光谱而得到的结果的图。
图11为表示制备例80的阴离子胶束的粒度分布测定结果的图。
图12为表示制备例81的胶束的粒度分布测定结果的图。
图13为表示制备例82的胶束的粒度分布测定结果的图。
图14为表示非索非那定的药效确认试验结果的图。
具体实施方式
本发明中，除非另有说明，否则“室温”是指第十七改正日本药局方中的室温。具体而言，为1～30℃。另外，“实时室温”为与“室温”不同的概念，是指在通常的居室中温度湿度未被控制的状态。
胶束
本发明提供一种胶束，其特征在于，将下述成分作为构成单元的带负电或正电的胶束被保护剂保护，所述成分具有在不包括pH7的pH区域带负电或正电的官能团。即，本发明提供：(α)一种胶束(以下，也称为胶束α)，其特征在于，阴离子胶束被保护剂保护，所述阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团、并可形成阴离子胶束的成分作为构成单元；和/或(β)一种胶束(以下，也称为胶束β)，其特征在于，阳离子胶束被保护剂保护，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团的成分作为构成单元。
图1或2对各个胶束的一个例子进行了二维图示。
此处，在图1或2中，A核为由成分构成的阴离子胶束或阳离子胶束，其周围被保护剂包围而形成P层，A核及P层整体形成胶束α或胶束β。
在图1表示胶束α的情况下，阴离子胶束(以下，也将其称为A核)表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团带负电。存在有保护剂的层(以下，也将其称为P层)中的保护剂，其与A核表面、即与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，小于A核表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度，该原子与A核表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团形成分子间相互作用(例如，氢键)。
在图1表示胶束β的情况下，阳离子胶束(以下，也将其称为A核)表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团带正电。存在有保护剂的层(以下，也将其称为P层)中的保护剂，其与A核表面、即与阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，大于A核表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团的电子密度，该原子与A核表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团形成分子间相互作用(例如，阳离子-π相互作用)。
在阴离子胶束或阳离子胶束被保护剂保护的状态下，位于存在有保护剂的层的外侧的官能团为疏水性时，表面活性剂可进一步与存在有保护剂的层的外侧紧密接触并附在其上。该表面活性剂在图2中相当于S 层。通过使表面活性剂进一步与存在有保护剂的层的外侧紧密接触并附在其上，能够进一步提高胶束α或β的亲水性。表面活性剂优选为具有长链(例如碳原子数为7或8以上)烷基的化合物。作为表面活性剂，具体而言，可列举出聚山梨酯80(TO-10M)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO60)、聚乙二醇单硬脂酸酯(MYS-40)、聚乙二醇(PEG400)、聚乙二醇(PEG4000) 或聚乙二醇(PEG6000)等。
换言之，图2表示表面活性剂与胶束α或β的存在有保护剂的层的外侧紧密接触并附在其上的胶束α2或β2。
在图2表示胶束α2的情况下，阴离子胶束(以下，也将其称为A核) 表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团带负电。存在有保护剂的层 (以下，也将其称为P层)中的保护剂，其与A核表面、即与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，小于A核表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度，该原子与A核表面、即阴离子胶束的经阴离子化的官能团形成分子间相互作用(例如，氢键)。
图2中，示出与P层的外侧紧密接触且由表面活性剂构成的S层。S 层的表面活性剂与存在于P层的保护剂的疏水性取代基等取代基，通过分子间相互作用(例如范德华力等)而键合，在P层的外侧表面产生多个该分子间相互作用，由此形成与P层的外侧紧密接触且存在有表面活性剂的S层。
在图2表示胶束β2的情况下，阳离子胶束(以下，也将其称为A核) 表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团带正电。存在有保护剂的层 (以下，也将其称为P层)中的保护剂，其与A核表面、即与阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，大于A核表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团的电子密度，该原子与A核表面、即阳离子胶束的经阳离子化的官能团形成分子间相互作用(例如，阳离子-π相互作用)。
图2中，示出与P层的外侧紧密接触且由表面活性剂构成的S层。S 层的表面活性剂与存在于P层的保护剂的疏水性取代基等取代基，通过分子间相互作用(例如范德华力等)而键合，在P层的外侧表面产生多个该分子间相互作用，由此形成与P层的外侧紧密接触且存在有表面活性剂的S层。
胶束α
[成分]
胶束α中的成分具有在碱性下阴离子化的官能团、且可形成阴离子胶束。胶束α中的成分例如优选具有当pH大于7且pH为14以下、pH为 8～14、pH为9～14、pH为10～14、pH为11～pH14、pH为12～14或pH为 13～14时进行阴离子化的官能团，更优选具有当pH为12～14或pH为 13～14时进行阴离子化的官能团。
作为在碱性下阴离子化的官能团，例如可列举出羧基(-COOH)、磺基 (-SO3H)、磷酰基(-O-PO(OH)OH)、羟基(-OH)、磺酰胺。
另外，在碱性下阴离子化的官能团在酸性下(例如，pH小于7、pH 为6以下、pH为5以下等)可以为阴离子化状态。
此外，除了在碱性下阴离子化的官能团以外，胶束α中的成分可以具有在酸性下阳离子化的官能团，也可以不具有在酸性下阳离子化的官能团。
本申请的目的之一在于增溶水难溶性成分，因此作为胶束α中的成分，通常可选择在水中的溶解度低的成分。特别是使用本发明的技术制备液体制剂等药物时，如后文所述，从刺激性的角度等出发，有时要求液体制剂的pH在长期贮藏时或使用时在中性附近，因此若为在pH为6～8 的中性区域、在水中的溶解度低的成分，则本发明的效果会进一步得到发挥，故而优选。作为在pH为6～8的中性区域、在水中的溶解度低的成分，优选其在pH为6～8的中性区域、在水(例如20℃)中的溶解度为 1g/100gH2O以下，更优选为0.1g/100gH2O以下，更优选为0.001g/100gH2O 以下。此外，在pH为6～8的中性区域、在水中的溶解度低的成分可以是第十七改正日本药局方等公定书中记载的难溶于水的药物的有效成分。
此外，在本公开中，长期贮藏时可以指从制备液体制剂开始贮藏1 周时，优选为贮藏2周时，更优选为4周。另外，贮藏期间的贮藏温度可以为40℃，也可以为25℃。
作为胶束α中的成分，可例示出以下的化合物。
[表1]
Figure GDA0003725694230000101
[阴离子胶束]
阴离子胶束是指具有在碱性下阴离子化的官能团的成分所形成的胶束，形成胶束时，构成该胶束表层的官能团带负电。阴离子胶束在示意图1或2中相当于A核。
图3为作为阴离子胶束的例子的示意图，该阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团的成分作为构成单元。图3中的负电荷表示在碱性下阴离子化的官能团的进行了阴离子化的部分。图3中的与负电荷键合的直线所表示的部分简化表示：成分的除在碱性下阴离子化的官能团的进行了阴离子化的部分以外的部分。即，图3中的由负电荷及与其键合的直线构成的一个单元，表示一单元的具有在碱性下阴离子化的官能团的成分。换言之，在阴离子胶束中，具有在碱性下阴离子化的官能团的成分为构成单元。另外，可以存在多种构成单元，也可以存在多种由同一构成单元构成的胶束，还可以存在一种或多种由多个构成单元构成的胶束。
作为胶束的缔合方式，通常已知有H型缔合体与J型缔合体这2种。 H型缔合体通过使各构成单元互为反向并平行叠加而形成，而J型缔合体则通过使各构成单元为相同朝向但以沿斜方向错位的方式叠加而形成。本发明中，如图3所示，优选阴离子胶束进行J型缔合。与各构成单元单分散的情况相比，若发生J型缔合，则紫外-可见光区域的吸收光谱向长波长侧位移，由此能够进行评价。
[保护剂]
当形成上述阴离子胶束时，有时根据成分，溶解性会充分提高，并形成稳定的阴离子胶束，但根据成分，阴离子胶束的稳定性有时也会不充分。特别是将含有本发明的阴离子胶束的液体制剂的pH恢复至中性附近并长期贮藏的情况下，在该pH区域，阴离子胶束有时会崩解。在这样的情况下，通过添加保护剂，可防止阴离子胶束的崩解。
保护剂通过某些化学键与所述阴离子胶束键合，并保护所述阴离子胶束。具体而言，优选保护剂具有使所述阴离子胶束在水中稳定存在的性质。
保护剂优选在水中具有羟基(-OH)。在水中具有的羟基(-OH)在每1 分子中的数目优选为1以上，更优选为2、3、4、5、6、7或8以上。
优选保护剂在水中具有2个以上的羟基(-OH)，并在与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行化学键合(例如氢键)的2个以上的羟基间，具有 1个以上直链状、支链状或环状结构的分子骨架(例如参照图4)。与阴离子胶束进行化学键合(例如氢键)的2个以上的羟基间的分子骨架中的元素数目优选为1以上，更优选为2、3、4、5、6、7或8以上。具有2个以上的分子骨架时，在与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行化学键合(例如氢键)的2个以上的羟基间具有2分子以上所述分子骨架的保护剂可以通过化学键(例如氢键)进行键合而存在(例如参照图5及6)。
作为这样的保护剂，例如可列举出水溶性高分子、多元醇或糖醇等，其中，优选水溶性高分子。
作为保护剂，例如可列举出聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇(例如 D-山梨醇等)、甘露醇、N-乙酰葡糖胺、软骨素硫酸酯、甘草酸、甘草酸二钾、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(例如，甲基纤维素15或甲基纤维素400等)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮(例如聚维酮K30 等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯80、聚乙二醇(例如PEG400、 PEG4000或PEG6000等)、以及它们的任意组合。
[保护剂与阴离子胶束的关系]
图4～6中示出作为胶束α的例子的示意图，但胶束α并不限定于此。
图4中，由内侧的框内表示的阴离子胶束的表面带负电。在内侧框与外侧框之间的存在有保护剂的层中，1分子作为代表例而示出的保护剂，其与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的氢原子的电子密度小于阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度，该氢原子与阴离子胶束的经阴离子化的官能团化学键合(例如，氢键)。即，图4中的虚线表示化学键(例如，氢键)。
图5中，由内侧的框内表示的阴离子胶束的表面带负电。在内侧框与外侧框之间的存在有保护剂的层中，2分子作为代表例而示出的保护剂，其与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的氢原子的电子密度小于阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度，该氢原子与阴离子胶束的经阴离子化的官能团化学键合(例如，氢键)。此外，2分子保护剂互相进行化学键合(例如，氢键)。即，图5中的虚线表示化学键(例如，氢键)。
对于与图5的胶束α相同的胶束，图6详细示出保护剂与阴离子胶束的化学键。
优选保护剂的与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子的电子密度小于该阴离子胶束的经阴离子化的官能团的电子密度。
保护剂的与阴离子胶束的经阴离子化的官能团进行键合的原子、及该阴离子胶束的经阴离子化的官能团优选通过氢键、共价键、基于范德华力的键、或离子键等化学键而键合，更优选通过氢键键合。
[胶束的物性·特征]
通过利用公知的方法测定胶束的粒度分布，能够确认胶束的物性。在本发明的胶束α中，对阴离子胶束的直径及胶束α的直径进行测定时，胶束α的直径大于阴离子胶束的直径。阴离子胶束的直径根据构成成分的分子量或成分的浓度等的不同而大为不同，通常为0.1nm以上、100nm 以下，特别优选为1nm以上10nm以下。胶束α的直径通常为0.2nm以上、150nm以下，特别优选为1.5nm以上20nm以下。
此外，通过向含胶束α的水溶液中添加大量的反离子(阳离子)(例如氯化钠)而使电荷消失，或者通过添加无机盐(例如氯化钠)而使临界胶束浓度(CMC)降低，从而确认成分析出，由此能够确认胶束α的存在。
[液体制剂]
本发明提供一种液体制剂，其含有胶束α、且增溶有具备在碱性下阴离子化的官能团的成分。本发明的液体制剂中的胶束α的下限浓度没有特别限定，以成分(非盐)计，例如为0.01％(w/v)以上、0.02％(w/v)以上、 0.03％(w/v)以上、0.04％(w/v)以上、0.05％(w/v)以上、0.07％(w/v)以上、 0.09％(w/v)以上、0.1％(w/v)以上、0.2％(w/v)以上。本发明的液体制剂中的胶束α的上限浓度没有特别限定，以成分(非盐)计，例如为5.0％(w/v) 以下、3.0％(w/v)以下、1.0％(w/v)以下、0.5％(w/v)以下、0.3％(w/v)以下、 0.25％(w/v)以下、0.2％(w/v)以下、0.15％(w/v)以下、0.1％(w/v)以下。上述所列的下限浓度与上限浓度的所有组合均包含在本发明中。另外，上述胶束α的浓度能够容易地在下述制备方法的任意阶段进行调节。
对本发明的液体制剂进行长期贮藏时的pH没有特别限定，可以为中性附近～酸性附近、中性附近～碱性附近、中性附近～弱酸性附近、中性附近～弱碱性附近等，优选为中性附近。此时的中性附近例如是指pH为5～9、5.5～8.5、6～8、6.5～7.5等。pH的调节按照公知手段(例如，添加盐酸、硫酸或硝酸等的手段)进行。本发明的液体制剂即使在中性附近也可溶解水难溶性成分，因此作为滴眼剂、滴鼻剂或口服液体制剂特别有用。作为滴眼剂、滴鼻剂或口服液体制剂使用时，成人每天的给药量以成分(非盐) 计可以为0.01～10000mg。作为口服液体制剂使用时，成人每天的给药量以成分(非盐)计可以为1～10000mg，也可以为0.1～1000mg，还可以为 1～100mg。每天的给药量可分1次～数次给药。
对于本发明的液体制剂，当具有在碱性下阴离子化的官能团的成分为生理活性成分或药物成分时，能够发挥其活性或药效。在该成分对伴随过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病(湿疹·皮肤炎、皮肤瘙痒症、特应性皮炎)的瘙痒的予防和/或治疗有用的情况下，本发明的液体制剂对伴随过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病(湿疹·皮肤炎、皮肤瘙痒症、特应性皮炎)的瘙痒的予防和/或治疗有用。
[制备方法]
本发明提供一种胶束α的制备方法，该胶束α中，阴离子胶束被保护剂保护，该阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团的成分作为构成单元，所述制备方法含有下述工序(A)及(B)：
(A)将包含具有在碱性下阴离子化的官能团的成分的水悬浊液制成碱性的工序，该成分具有在碱性下阴离子化的官能团的；
(B)添加保护剂的工序。
胶束α的制备方法中，在(A)将包含具有在碱性下阴离子化的官能团的成分的水悬浊液制成碱性的工序中，例如将期望比率的该成分与水混合，利用常规方法进行搅拌，向所得到的悬浊液中添加碱，由此将该悬浊液制成碱性。该悬浊液中的该成分浓度优选为临界胶束浓度(CMC； critical micelle concentration)以上。此外，该成分与水的比率(该成分(g): 水(mL))可根据该成分适当变更，具体而言，可以为(0.001:100)以上(5:100) 以下、(0.01:100)以上(3:100)以下、(0.1:100)以上(1:100)以下等。此时的碱性可以根据该成分适当变更，但优选为使该成分的一部分(例如，50％以上、60％以上、70％以上、80％以上或90％以上)或全部溶解的pH，具体而言，可列举出pH为9以上14以下、pH为10以上13以下、pH为11 以上13以下、pH为11.5以上13以下、或pH为11.7以上12.9以下等。当该成分为非索非那定时，优选pH为12以上。用于pH调节的碱可以为强碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙等)、弱碱(例如，氨、氨丁三醇等)中的任一种，优选为强碱。
胶束α的制备方法中，在(B)添加保护剂的工序中，向通过(A)工序得到的含有成分的组合物中添加期望量的保护剂。成分与保护剂的摩尔比 (成分:保护剂)可根据保护剂适当变更，例如可以为(100:1)～(1:100)。
通过上述的(A)及(B)工序，胶束α获得充分的稳定性，能够直接利用，但例如将本发明用于药物时，若将含有胶束α的溶液直接以该pH适用于人，则存在刺激强、不易使用的情况。在这样的情况下，在胶束α的制备方法中，可以进一步在(B)工序后含有(C)使pH成为可适用于人类的范围的工序。
(C)使pH成为可适用于人类的范围的工序中，向通过(B)工序得到的含有成分的组合物中添加pH调节剂、pH缓冲剂等，由此使组合物的pH 成为可适用于人类的范围。作为pH调节剂或pH缓冲剂，例如可列举出盐酸、柠檬酸及磷酸、以及它们的盐等。可适用于人类的范围例如是指，可对人进行滴眼给药、滴鼻给药、作为液体制剂的口服给药等的范围。此时的可适用于人类的范围例如是指pH为5～9，优选pH为6～8，进一步优选pH为6～7、pH为7～8等。
即使以此方式将pH变化为可适用于人类的范围，通过上述的(A)及(B) 工序等制备的胶束α也不容易崩解，可发挥本发明的效果。
利用上述制备方法制备的胶束
本发明提供一种胶束(也称为胶束α)，其利用上述制备方法制备而成，该胶束中，阴离子胶束被保护剂保护，该阴离子胶束将具有在碱性下阴离子化的官能团的成分作为构成单元。对于胶束α，能够参照胶束α的说明。
[增大成分溶解性的方法]
本发明提供一种使具有在碱性下阴离子化的官能团的成分的溶解性增大的方法，其特征在于，其含有使具有在碱性下阴离子化的官能团的成分形成阴离子胶束的工序。具有在碱性下阴离子化的官能团的成分的溶解性，是指酸碱度在中性附近(例如，pH为6～8、pH为6.5～7.5等)时的该成分的溶解性。使具有在碱性下阴离子化的官能团的成分的溶解性增大的方法优选进一步含有用保护剂保护所形成的阴离子胶束的工序。
应用
本发明包括胶束α在制备高浓度溶解有成分的液体制剂中的应用，该成分具备在碱性下阴离子化的官能团。
胶束β
[成分]
成分具有在酸性下阳离子化的官能团。
胶束β中的成分具有在酸性下阳离子化的官能团。对于胶束β中的成分，例如优选其具有当pH为1以上且pH小于7、pH为1～6、pH为1～5、 pH为1～4、pH为1～3、pH为1～2.5或pH为1～2时进行阳离子化的官能团，更优选其具有当pH为1～2.5或pH为1～2时进行阳离子化的官能团。
作为在酸性下阳离子化的官能团，例如可列举出氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基、二乙基氨基、吗啉基、哌啶基等。
另外，在酸性下阳离子化的官能团在碱性下(例如，pH大于7、pH 为8以上、pH为9以上等)可以为阳离子化状态。
此外，除了在酸性下阳离子化的官能团以外，胶束β中的成分也可以具有在碱性下阴离子化的官能团，还可以不具有在碱性下阴离子化的官能团。作为在pH为6～8的中性区域、在水中的溶解度低的成分，优选其在pH为6～8的中性区域、在水(例如20℃)中的溶解度为1g/100gH2O以下，更优选为0.1g/100gH2O以下，更优选为0.001g/100gH2O以下。此外，在pH为6～8的中性区域、在水中的溶解度低的成分可以为第十七改正日本药局方等公定书中记载的难溶于水的药物的有效成分。
此外，在本公开中，长期贮藏时可以指从制备液体制剂开始贮藏1 周时，优选为贮藏2周时，更优选为贮藏4周时。另外，贮藏期间的贮藏温度可以为40℃，也可以为25℃。
作为胶束β中的成分，可例示出以下的化合物。
[表2]
Figure GDA0003725694230000171
[阳离子胶束]
阳离子胶束是指具有在酸性下阳离子化的官能团的成分所形成的胶束，形成胶束时，构成该胶束表层的官能团带正电。阳离子胶束在示意图1或2中相当于A核。
图7为作为阳离子胶束的例子的示意图。图7中的正电荷表示在酸性下阳离子化的官能团的进行了阳离子化的部分。图7中的与正电荷键合的直线所表示的部分简化表示：成分的除在酸性下阳离子化的官能团的进行了阳离子化的部分以外的部分。即，图7中的由正电荷及与其键合的直线构成的一个单元，表示一单元的具有在酸性下阳离子化的官能团的成分。换言之，在阳离子胶束中，具有在酸性下阳离子化的官能团的成分为构成单元。另外，可以存在多种构成单元，此时，可以存在多种由同一构成单元构成的胶束，也可以存在一种或多种由多个构成单元构成的胶束。
作为胶束的缔合方式，通常已知有H型缔合体与J型缔合体这2种。 H型缔合体通过使各构成单元互为反向并平行叠加而形成，而J型缔合体则通过使各构成单元为相同朝向但以沿斜方向错位的方式叠加而形成。本发明中，如图7所示，优选阳离子胶束进行J型缔合。与各构成单元单分散的情况相比，若发生J型缔合，则紫外-可见光区域的吸收光谱向长波长侧位移，由此能够进行评价。
[保护剂]
当形成上述阳离子胶束时，有时根据成分，溶解性会充分提高，并形成稳定的阳离子胶束，但根据成分，阳离子胶束的稳定性有时也会不充分。特别是将含有本发明的阳离子胶束的液体制剂的pH恢复至中性附近并长期贮藏的情况下，在该pH区域，阳离子胶束有时会崩解。在这样的情况下，通过添加保护剂，可防止阳离子胶束的崩解。
保护剂只要保护所述阳离子胶束即可，具体而言，优选保护剂具有使所述阳离子胶束在水中稳定存在的性质。
保护剂优选在水中具有π电子。π电子是指与π键有关、并存在于p轨道上的电子。由于p轨道对称存在于z轴上，因此由源自z轴正方向与负方向的p轨道的π电子的部分负电荷产生的偶极矩被抵消，但会产生由部分负电荷诱导的重新带电的偶极矩，其结果会形成电四极矩。该电四极矩为与阳离子的分子间相互作用的驱动力。该π电子与阳离子的分子间相互作用(阳离子-π相互作用)显示非共价结合性的分子间相互作用，其键能与氢键匹敌。保护剂优选与阳离子胶束表面显示分子间相互作用(例如阳离子-π相互作用)(作为例子，参照图8)。
作为这样的保护剂，例如优选π电子以稳定状态存在的化合物，具体而言，优选具有苯基作为取代基的化合物或苯衍生物等。
作为保护剂，例如可列举出具有1～10个可被取代的苯环的化合物(取代基可以相同或不同，为-O(C2H4O)mH(m表示8～10的整数)或(C1～10)烷基；此处，(C1～10)烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2,3-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、异己基、2-己基、 3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等直链或支链状的碳原子数为1～10个的烷基))。
此外，作为保护剂，可例示出下述通式(I)(式中，m表示8～10的整数，n表示1～5的整数)所表示的泰洛沙泊。
[化学式1]
Figure GDA0003725694230000191
[保护剂与阳离子胶束的关系]
图8中示出作为胶束β的例子的示意图，但胶束β并不限定于此。
图8中，由内侧的框内表示的阳离子胶束的表面带正电。在内侧框与外侧框之间的存在有保护剂的层中，1分子作为代表例而示出的保护剂，其与阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的苯环的电子密度大于阳离子胶束表面的电子密度，该苯环与阳离子胶束表面形成分子间相互作用(例如，阳离子-π相互作用)。即，图8中箭头(→)表示分子间相互作用(例如，阳离子-π相互作用)。
[胶束的物性·特征]
通过利用公知的方法测定胶束的粒度分布，能够确认胶束的物性。在本发明的胶束β中，对阳离子胶束的直径及胶束β的直径进行测定时，胶束β的直径大于阳离子胶束的直径。阳离子胶束的直径根据构成成分的分子量或成分的浓度等的不同而大为不同，通常为0.1nm以上、100nm 以下，特别优选为1nm以上10nm以下。胶束β的直径通常为0.2nm以上、150nm以下，特别优选为1.5nm以上20nm以下。
此外，通过向含胶束β的水溶液中添加大量的反离子(阴离子)(例如氯化钠)而使电荷消失，或者通过添加无机盐(例如氯化钠)而使临界胶束浓度(CMC)降低，从而确认成分析出，由此能够确认胶束β的存在。
[液体制剂]
本发明提供一种液体制剂，其含有胶束β、且增溶有具备在酸性下阳离子化的官能团的成分。本发明的液体制剂中的胶束β的下限浓度没有特别限定，以成分(非盐)计，例如为0.01％(w/v)以上、0.02％(w/v)以上、 0.03％(w/v)以上、0.04％(w/v)以上、0.05％(w/v)以上、0.07％(w/v)以上、 0.09％(w/v)以上、0.1％(w/v)以上、0.2％(w/v)以上。本发明的液体制剂中的胶束β的上限浓度没有特别限定，以成分(非盐)计，例如为5.0％(w/v) 以下、3.0％(w/v)以下、1.0％(w/v)以下、0.5％(w/v)以下、0.3％(w/v)以下、 0.25％(w/v)以下、0.2％(w/v)以下、0.15％(w/v)以下、0.1％(w/v)以下。上述所列的下限浓度与上限浓度的所有组合均包含在本发明中。另外，上述胶束β的浓度能够容易地在下述制备方法的任意阶段进行调节。
对本发明的液体制剂进行长期贮藏时的pH没有特别限定，可以为中性附近～酸性附近、中性附近～碱性附近、中性附近～弱酸性附近、中性附近～弱碱性附近等，优选为中性附近。此时的中性附近例如是指pH为5～9、 5.5～8.5、6～8、6.5～7.5等。pH的调节按照公知手段(例如，添加氢氧化钠或氢氧化钾等的手段)进行。本发明的液体制剂即使在中性附近也可溶解水难溶性成分，因此作为滴眼剂、滴鼻剂或口服液体制剂特别有用。作为滴眼剂、滴鼻剂或口服液体制剂使用时，成人每天的给药量以成分(非盐)计可以为0.01～10000mg。作为口服液体制剂使用时，成人每天的给药量以成分(非盐)计可以为1～10000mg，也可以为0.1～1000mg，还可以为1～100mg。每天的给药量可分1次～数次给药。
对于本发明的液体制剂，当具有在酸性下阳离子化的官能团的成分为生理活性成分或药物成分时，能够发挥其活性或药效。在该成分对伴随过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病(湿疹·皮肤炎、皮肤瘙痒症、特应性皮炎)的瘙痒的予防和/或治疗有用的情况下，本发明的液体制剂对伴随过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病(湿疹·皮肤炎、皮肤瘙痒症、特应性皮炎)的瘙痒的予防和/或治疗有用。
[制备方法]
本发明提供一种胶束β的制备方法，该胶束β中，阳离子胶束被保护剂保护，该阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团的成分作为构成单元，所述制备方法含有下述工序(a)及(b)：
(a)将包含具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的水悬浊液制成酸性的工序；
(b)添加保护剂的工序。
胶束β的制备方法中，在(a)将包含具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的水悬浊液制成酸性的工序中，例如将期望比率的该成分与水混合，利用常规方法进行搅拌，向所得到的悬浊液中添加酸，由此将该悬浊液制成酸性。该悬浊液中的该成分浓度优选为临界胶束浓度(CMC)以上。此外，该成分与水的比率(该成分(g):水(mL))可根据该成分适当变更，具体而言，可以为(0.001:100)以上(5:100)以下、(0.01:100)以上(3:100)以下、 (0.1:100)以上(1:100)以下等。此时的酸性可以根据该成分适当变更，但优选为使该成分的一部分(例如，50％以上、60％以上、70％以上、80％以上或90％以上)或全部溶解的pH，具体而言，可列举出pH为1以上且小于 7、pH为1以上6以下、pH为1以上5以下、pH为1以上4以下、pH为1以上3以下、pH为1以上2.5以下、或pH为1以上2.2以下等。当该成分为布林佐胺时，优选显示酸性的pH为2以下。酸可以为强酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碘化氢、高氯酸、溴化氢等)、弱酸(例如，柠檬酸、乙酸、甲酸、草酸、硫化氢等)中的任一种，优选为强酸。
胶束β的制备方法中，在(b)添加保护剂的工序中，向通过(a)工序得到的含有成分的组合物中添加期望量的保护剂。成分与保护剂的摩尔比(成分:保护剂)可根据保护剂适当变更，例如可以为(100:1)～(1:1000)。
由于疏水基团位于胶束β的外侧，因此有时根据保护剂的种类不同，胶束β的溶解性无法达到期望的程度。在这样的情况下，根据需要可在胶束β的制备方法中，与(b)工序同时或在(b)工序之后进一步含有(c)添加表面活性剂的工序。(c)工序中，向通过(b)工序得到的含有成分的组合物中添加期望量的表面活性剂。成分与表面活性剂的摩尔比(成分:表面活性剂) 可根据表面活性剂适当变更，例如可以为(100:1)～(1:1000)。
通过上述的(a)及(b)工序、或者根据需要通过(a)、(b)及(c)工序，胶束β获得充分的稳定性，能够直接利用，但例如将本发明用于药物时，若将含有胶束β的液体直接以该pH适用于人，则存在刺激强、不易使用的情况。在这样的情况下，在胶束β的制备方法中，可以进一步在(b)或(c)工序之后含有(d)使pH成为可适用于人类的范围的工序。在胶束β的制备方法中，当在(b)工序后含有(d)工序时，也可以在(d)工序后含有(c)工序。
(d)使pH成为可适用于人类的范围的工序中，向通过(b)或(c)工序得到的含有成分的组合物中添加pH调节剂、pH缓冲剂等，由此使组合物的pH成为可适用于人类的范围。作为pH调节剂或pH缓冲剂，例如可列举出盐酸、柠檬酸及磷酸、以及它们的盐等。可适用于人类的范围例如是指，可对人进行滴眼给药、滴鼻给药、作为液体制剂的口服给药等的范围。此时的可适用于人类的范围例如指pH为5～9，优选pH为6～8，进一步优选pH为6～7、pH为7～8等。
利用上述制备方法制备的胶束
本发明提供一种胶束(也称为胶束β)，其利用上述制备方法制备而成，该胶束中，阳离子胶束被保护剂保护，该阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团的成分作为构成单元。对于胶束β，能够参照胶束β的说明。
[增大成分溶解性的方法]
本发明提供一种使具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的溶解性增大的方法，其特征在于，其含有使具有在酸性下阳离子化的官能团的成分形成阳离子胶束的工序。具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的溶解性是指，酸碱度在中性附近(例如，pH为6～8、pH为6.5～7.5等)时的该成分的溶解性、酸碱度在碱性附近(例如，pH为8～14、pH为8～10、pH为8～9等)时的该成分的溶解性、酸碱度在酸性附近(例如，pH为3～6、 pH为4～6、pH为5～6等)时的该成分的溶解性。使具有在酸性下阳离子化的官能团的成分的溶解性增大的方法优选进一步含有用保护剂保护所形成的阳离子胶束的工序。
应用
本发明包括胶束β在制备高浓度溶解有成分的液体制剂中的应用，该成分具备在酸性下阳离子化的官能团。
实施例
接着，列举出实施例来对本发明进行进一步具体的说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定，在本发明的技术构思内，本领域技术人员能够进行多种变形。各表内的室温这一表述是指“实时室温”。
(1)具有在碱性下阴离子化的官能团的成分
[试验例1]盐酸非索非那定
以下述表3所示的步骤，制备含非索非那定的液体组合物，在制备后立即、在制备1～4周后(实时室温、5℃、40℃条件下)，确认非索非那定的增溶(表4～6)。另外，表4～6中“○”是指通过肉眼未观察到析出，“×”是指通过肉眼观察到了析出，“-”是指未实施试验。另外，在某一条件下确认到析出时，不实施其后相同条件下的试验。
[表3]
Figure GDA0003725694230000241
Figure GDA0003725694230000251
[表5]
按照实施例的步骤制备的含非索非那定组合物(2)
Figure GDA0003725694230000261
[表6]
按照比较例的步骤制备的含非索非那定组合物
Figure GDA0003725694230000262
根据上述表4及5可知，通过使pH成为碱性，然后添加保护剂，由此即使在其后将pH调节至中性附近，也可形成阴离子胶束被保护剂保护的胶束，因此非索非那定的增溶成为可能。
另一方面，根据上述表6可知，比较例中，由于未使pH成为碱性而直接添加了保护剂，因此未形成阴离子胶束，也未形成该阴离子胶束被保护剂保护的胶束，无法使非索非那定增溶。
[试验例2]其他具有在碱性下阴离子化的官能团的成分
使用瑞巴派特、吲哚美辛、L-羧甲司坦、布洛芬或熊去氧胆酸代替非索非那定作为具有在碱性下阴离子化的官能团的成分，并以表7所示的组成制备含有上述成分的液体组合物，除此之外，以与试验例1的实施例相同的步骤制备各样品，并在制备后立即、在制备1周后(实时室温、 40℃条件下)，确认上述成分的增溶(表7)。另外，表7中“○”是指通过肉眼未观察到析出。
[表7]
按照实施例的步骤制备的含难溶性物质的组合物
Figure GDA0003725694230000271
根据上述表7可知，对于上述成分，通过使pH成为碱性，然后添加保护剂，由此即使在其后将pH调节至中性附近，也可形成阴离子胶束被保护剂保护的胶束，因此上述成分的增溶成为可能。
(2)具有在酸性下阳离子化的官能团的成分
[试验例3]布林佐胺
以下述表8所示的步骤，制备含布林佐胺的液体组合物，在制备后立即、在制备1～4周后(实时室温、5℃、40℃条件下)，确认布林佐胺的增溶(表9及10)。另外，表9及10中，“○”是指通过肉眼未观察到析出，“×”是指通过肉眼观察到了析出，“-”是指未实施试验。另外，在某一条件下确认到析出时，不实施其后相同条件下的试验。
[表8]
Figure GDA0003725694230000281
[表9]
按照实施例的步骤制备的含布林佐胺的组合物(1)
Figure GDA0003725694230000282
[表10]
按照比较例的步骤制备的含布林佐胺的组合物
Figure GDA0003725694230000291
根据上述表9可知，通过使pH成为酸性，然后添加保护剂，由此即使在其后将pH调节至中性附近，也可形成阳离子胶束被保护剂保护的胶束，因此布林佐胺的增溶成为可能。
另一方面，根据上述表10可知，比较例中，由于未使pH成为酸性而直接添加保护剂，因此未形成阳离子胶束，也未形成该阳离子胶束被保护剂保护的胶束，无法使布林佐胺增溶。
[试验例4]其他具有在酸性下阳离子化的官能团的成分
使用曲美布汀、苯唑卡因、巴氯芬、甲氧氯普胺或盐酸利多卡因代替布林佐胺作为具有在酸性下阳离子化的官能团的成分，并以表11所示的组成制备含有上述成分的液体组合物，除此之外，以与试验例3的实施例相同的步骤制备各样品，并在制备后立即及制备1周后(实时室温及 40℃条件下)，确认上述成分的增溶(表11)。另外，表11中，“○”是指通过肉眼未观察到析出。
[表11]
按照实施例的步骤制备的含难溶性物质的组合物
Figure GDA0003725694230000301
根据上述表11可知，对于上述成分，通过使pH成为酸性，然后添加保护剂，由此即使在其后将pH调节至中性附近，也可形成阳离子胶束被保护剂保护的胶束，因此上述成分的增溶成为可能。
(3)胶束形成的确认
(3-1)确认1
＜1＞为了制备下述表12所示的试样，向烧杯中量取各量的盐酸非索非那定，精确地添加已将pH调节为12.5的氢氧化钠水溶液5mL，并搅拌15分钟使其溶解。对于试样3～7，添加表12中记载的量的固体氢氧化钠直至溶解。
＜2＞将＜1＞中制备的所有非索非那定水溶液的pH均调节为12.5。
＜3＞测定各试样的紫外线吸收光谱，并测定波长268nm处的吸光度 (表12)。
将各试样的吸光度的结果示于表12，以纵轴为吸光度、横轴为非索非那定浓度，绘制成图表并示于图9。
[表12]
Figure GDA0003725694230000311
图9中，连接非索非那定低浓度区域的点，得到直线。此外，连接非索非那定高浓度区域的点，得到直线。
2个直线的交点表示临界胶束浓度(CMC)，其值为1mg/mL(0.1％w/v)。
根据该结果，确认到0.1％w/v非索非那定阴离子溶液具有胶束结构。
(3-2)确认2
在试样1～7的最大吸收波长(λmax)(参照下述表13)附近测定紫外线吸收光谱。
[表13]
非索非那定浓度(mg/mL) λmax(nm)
试样1 0.20 266.8
试样2 0.38 267
试样3 0.76 267.9
试样4 1.28 268.8
试样5 4.81 271.4
试样6 9.62 272.7
试样7 14.3 273.6
将结果示于图10。如图10所示，观测到从浓度超过CMC的试样4 至试样7，光谱的波峰向长波长侧位移了7nm左右。此外，对试样4进行测定后，稀释为与试样2相同的浓度并即时测定，其结果，其光谱与试样2完全一致，其可逆性得以彰显。
根据这些结果确认到，非索非那定阴离子在超过CMC的浓度、即形成胶束结构的浓度区域内显示J型缔合的行为。
(3-3)确认3
制备下述表14所示的制备例80的阴离子胶束。此外，按照上述表3 的实施例的步骤制备制备例81及82的胶束。
[表14]
制备例 非索非那定 HPMC(TC-5E) 甘油 盐酸 pH
80 0.1％(w/v) - - - 12.5
81 0.1％(w/v) 0.1％ 0.1％ 适量 7.02
82 0.1％(w/v) 0.1％ - 适量 7.04
使用动态光散射式(DLS)纳米粉末粒度分布测定装置(Spectris. Malvem事业部制造，Zetasizer nano ZS)，测定制备例80的阴离子胶束以及制备例81及82的胶束的粒度分布。
其结果，制备例80的阴离子胶束的直径为约1.4nm(表15、图11)，制备例81的胶束的直径为约1.9nm(表16、图12)，制备例82的胶束的直径为约1.5nm(表17、图13)。
另外，制备例80的阴离子胶束以及制备例81及82的胶束的粒度分布的测定条件如下所示。
[制备例80]条件：试样RI：1.60°分散介质RI：1.474粘度：0.94 mpa·s温度：25℃
[制备例81]条件：试样RI：1.60°分散介质RI：1.337粘度：1.24 mpa·s温度：25℃
[制备例82]条件：试样RI：1.60°分散介质RI：1.337粘度：1.15 mpa·s温度：25℃
[表15]
直径(nm) ％个数 宽度(nm)
1.410 100.0 0.2690
0.000 0.0 0.000
0.000 0.0 0.000
[表16]
直径(nm) ％个数 宽度(nm)
1.936 100.0 0.6204
0.000 0.0 0.000
0.000 0.0 0.000
[表17]
直径(n m) ％个数 宽度(nm)
1.535 99.6 0.3116
5.075 0.4 0.000
0.000 0.0 0.000
根据以上的粒径的比较确认到，在制备例81中，非索非那定的周围被羟丙基甲基纤维素(本说明书中，也称为羟丙甲纤维素或HPMC)覆盖，而且HPMC的周围被甘油覆盖。
(3-4)确认4
向制备后立即或于40℃贮藏6个月后的含制备例81的胶束的溶液、或者制备后立即或于40℃贮藏6个月后的含制备例82的胶束的溶液5mL 中添加100mg氯化钠。所有溶液均瞬间析出了非索非那定。这由胶束崩解导致，任意溶液中均能确认到胶束形成。
(4)对日本特表2003-519083的实施例5中记载的制剂的确认
以下述方式确认日本特表2003-519083的实施例5中记载的制剂与本发明的胶束β不同。
(4-1)
基于日本特表2003-519083实施例5的记载制备制剂，然后将制剂放置于实时室温。将结果示于下述表18。
[表18]
1小时后 2小时后 3小时后
无析出 少许析出 大量析出
(4-2)
基于日本特表2003-519083实施例5的记载制备制剂，然后测定制剂的pH。制剂的pH为3.16。
向其中添加1.0N氢氧化钠水溶液，其结果，在pH为6时发生白浊，在pH为7时大量析出。
以上，日本特表2003-519083的实施例5中记载的制剂在室温下的稳定性显著地差，是在非常低的pH下仅可溶解非索非那定1小时的增溶法，特别是以作为药物的使用为目的时，并不实用。
(5)非索非那定的药效确认试验
在麻醉下，将预先制作的卵清蛋白抗血清(抗体效价3)注射于大鼠 (Wistar系、雄性、搬入时为5周龄、从Japan SLC,Inc.购入)的两下睑结膜下，从而使其被动致敏(10μL/眼、n＝6/组)。在48小时后，静脉给药诱导溶液1mL，诱导结膜局部发生过敏反应。在过敏诱导15分钟前及马上开始过敏诱导前，滴眼给药(计2次)试验液。反应诱导30分钟后使大鼠安乐死，将睑结膜沿结膜穹窿部摘出，测定组织重量，然后添加萃取液萃取一晚。经过一晚后将萃取液离心分离，测定上清在620nm处的吸光度。组3使用了制备例14、组4使用了制备例32。
(评价方法)
若血管通透性因过敏反应而增加则伊文思蓝会漏出，因此漏出色素量越少，则血管通透性的增加越是受到了抑制，判断为具有抗过敏效果。使用预先制作的标准曲线，求出每单位组织的漏出色素量(μg/g)，作为抑制效果的指标。
组1：生理盐水
组2：Zaditen(注册商标)滴眼液0.05％
组3：非索非那定增溶制剂0.1％
组4：非索非那定增溶制剂0.3％
将结果示于图14。根据图14可知，通过形成以非索非那定为构成单元的阴离子胶束被保护剂保护的胶束，非索非那定的药效得到了维持而不会降低。
工业实用性
本发明提供一种水难溶性成分的增溶技术，该技术可应用于所有的技术领域，尤其能够利用于医药领域。

Claims (8)

1.一种胶束，其特征在于，阳离子胶束在其周围形成了存在有保护剂的层，并进一步具有存在有表面活性剂的层，该存在有表面活性剂的层与存在有保护剂的层的外侧紧密接触，所述阳离子胶束将具有在酸性下阳离子化的官能团、并可形成阳离子胶束的成分作为构成单元，所述保护剂为泰洛沙泊，所述成分为具有选自氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基及二乙基氨基中的一个以上的取代基的成分，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯及聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述保护剂的与所述阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子的电子密度，大于所述阳离子胶束的经阳离子化的官能团的电子密度。
3.根据权利要求2所述的胶束，其特征在于，所述保护剂的与所述阳离子胶束的经阳离子化的官能团进行键合的原子、及所述阳离子胶束的经阳离子化的官能团通过阳离子-π相互作用键合。
4.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述成分为选自由布林佐胺、曲美布汀、苯唑卡因、巴氯芬、甲氧氯普胺及利多卡因、以及它们的盐组成的组中的1种以上。
5.一种液体制剂，其含有权利要求1～4中任一项所述的胶束，且增溶有所述成分。
6.根据权利要求5所述的液体制剂，其特征在于，所述成分的浓度为0.01～5.0％(w/v)。
7.根据权利要求5所述的液体制剂，其长期贮藏时的pH为5～9。
8.根据权利要求5所述的液体制剂，其特征在于，其为滴眼剂或滴鼻剂。
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