TWI839857B - 微膠粒、含有微膠粒之液劑、微膠粒之製造方法、及增加可形成微膠粒之成分之溶解性的方法 - Google Patents

微膠粒、含有微膠粒之液劑、微膠粒之製造方法、及增加可形成微膠粒之成分之溶解性的方法 Download PDF

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Abstract

本發明目的為：使難水溶性成分可溶化於液劑、提供含難水溶性成分之液劑、增加難水溶性成分對水(例如中性、弱酸性、弱鹼性)之溶解性、及/或使含難水溶性成分之液劑實用上充分程度安定化並作為醫藥品等。
本發明係提供一種微膠粒，係陰離子微膠粒周圍被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元；或提供一種微膠粒，係陽離子微膠粒周圍被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基且可形成陽離子微膠粒之成分為構成單元。

Description

微膠粒、含有微膠粒之液劑、微膠粒之製造方法、及增加可形成微膠粒之成分之溶解性的方法
本發明係關於難水溶性成分經可溶化之微膠粒及含有該微膠粒之液劑。
非索非那定(fexofenadine)為組織胺H1受體拮抗劑，係用於治療由過敏性鼻炎(花粉症等)、蕁麻疹、皮膚疾病引起之搔癢，因其為難水溶性(pH7為0.01%(w/v)以下；非專利文獻1)，故未以液劑(尤其點眼劑、點鼻劑等)形態使用。非索非那定製劑已知有懸濁液製劑(專利文獻1)。但懸濁劑使用時需繁雜調製步驟，如使用者需費心振盪容器使有效成分均一分散再使用等。非索非那定等難水溶性成分之液劑的製劑化需要龐大設備投資及高額生產成本，又，懸濁劑無法進行膜濾器過濾，故難以確保無菌性及品質。
另一方面，已知有藉由環糊精包接之非索非那定可溶 化技術(專利文獻2)。但依本發明人等驗證確認：依專利文獻2之實施例5所記載之製造方法所製造的含非索非那定製劑在室溫下或pH6至7會有非索非那定大量析出，該技術在以使用作為含非索非那定液劑之醫藥品為目的時，係具有致命性的缺點。又，該技術所製造之含非索非那定溶液中並不存在陰離子微膠粒被保護劑保護的微膠粒，該陰離子微膠粒係以非索非那定為構成單元。其他難水溶性成分亦均與非索非那定相同。
因此要求作為液劑具有實用上充分安定性之含難水溶性成分之液劑。此處安定性包括：在可適用於人類黏膜之pH範圍之pH5至9之難水溶性成分的水溶性優異(不易析出難水溶性成分)、室溫下長期安定、及/或製劑安定性優異。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本專利第5308824號
專利文獻2：日本特表2003-519083號公報。
[非專利文獻]
非專利文獻1: allegra(註冊商標)錠Interview Form。
本發明目的在於：使難水溶性成分可溶化 於液劑、提供含難水溶性成分之液劑、增加難水溶性成分對水(例如中性、弱酸性、弱鹼性)之溶解性、及/或解決有關上述安定性之課題等。
本發明人等為了解決上述課題而努力再三研究，結果發現藉由製造以難水溶性成分為構成單元，且其陰離子微膠粒或陽離子微膠粒係被保護劑保護之微膠粒，而可使難水溶性成分可溶化並解決上述課題，根據該發現而進一步研究，終而完成本發明。
亦即本發明係關於以下發明。
〔1〕一種微膠粒，係陰離子微膠粒之周圍被保護劑保護，該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元。
〔2〕如前述〔1〕所記載之微膠粒，其中保護劑之與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子的電子密度小於該陰離子微膠粒之陰離子化官能基之電子密度。
〔3〕如前述〔1〕或〔2〕所記載之微膠粒，其中保護劑之與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子與該陰離子微膠粒之陰離子化官能基係藉由氫鍵而鍵結。
〔4〕如前述〔1〕至〔3〕中任一項所記載之微膠粒，其中保護劑在水中具有羥基(-OH)。
〔5〕如前述〔1〕至〔4〕中任一項所記載之微膠粒，其中保護劑係由聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、N-乙醯基葡萄胺糖、軟骨素硫酸酯、甘草酸、羥基丙基甲 基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、及聚山梨醇酯80所成群組所選擇之1種以上者。
〔6〕如前述〔1〕至〔5〕中任一項所記載之微膠粒，前述成分係在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分。
〔7〕如前述〔1〕至〔6〕中任一項所記載之微膠粒，其中前述成分係由非索非那定、瑞巴派特(rebamipide)、吲哚美辛(indomethacin)、L-羧甲基半胱胺酸、布洛芬(ibuprofen)、及熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)以及此等之鹽所成群組所選擇之1種以上者。
〔8〕一種液劑，係含有前述〔1〕至〔7〕中任一項所記載之微膠粒，且為具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分經可溶化者。
〔9〕如前述〔8〕所記載之液劑，其中前述成分之濃度為0.01至5.0%(w/v)。
〔10〕如前述〔8〕或〔9〕所記載之液劑，其中長期保存時之pH為5至9。
〔11〕如前述〔8〕至〔10〕中任一項所記載之液劑，其係點眼劑或點鼻劑。
〔12〕一種微膠粒之製造方法，該微膠粒係陰離子微膠粒被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元，該製造方法係包含下述步驟(A)及(B)，
(A)使水懸濁液成為鹼性之步驟，該水懸濁液係含有具 有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分；
(B)添加保護劑之步驟。
〔13〕一種微膠粒，係藉由如前述〔12〕所記載之製造方法製造，且陰離子微膠粒係被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元。
〔14〕一種增加可形成陰離子微膠粒之成分之溶解性的方法，該成分係具有在鹼性下會陰離子化之官能基，該方法包括使可形成陰離子微膠粒之成分的陰離子微膠粒形成之步驟，該成分係具有在鹼性下會陰離子化之官能基。
〔15〕一種微膠粒，係陽離子微膠粒周圍被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基且可形成陽離子微膠粒之成分為構成單元。
〔16〕如前述〔15〕所記載之微膠粒，其中保護劑之與陽離子微膠粒之陽離子化官能基鍵結之原子的電子密度大於該陽離子微膠粒之陽離子化官能基之電子密度。
〔17〕如前述〔15〕或〔16〕所記載之微膠粒，其中保護劑中，與陽離子微膠粒之陽離子化官能基鍵結之原子與該陽離子微膠粒之陽離子化官能基係藉由陽離子-π相互作用而鍵結。
〔18〕如前述〔15〕至〔17〕中任一項所記載之微膠粒，其中保護劑係具有π電子。
〔19〕如前述〔15〕至〔18〕中任一項所記載之微膠粒， 其中保護劑為泰洛沙泊(tyloxapol)。
〔20〕如前述〔15〕至〔19〕所記載之微膠粒，在前述微膠粒中，更具有存在界面活性劑之層，且該層係密接於存在保護劑之層的外側。
〔21〕如前述〔15〕至〔20〕中任一項所記載之微膠粒，其中前述成分係由布林佐胺(brinzolamide)、曲美布汀(trimebutine)、胺基安息香酸乙酯、貝可芬(baclofen)、甲氧氯普胺(metoclopramide)及利多卡因(lidocain)、以及此等之鹽所成群組所選擇之1種以上。
〔22〕一種液劑，係含有如前述〔15〕至〔21〕中任一項所記載之微膠粒，且為具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分經可溶化者。
〔23〕如前述〔22〕所記載之液劑，其中前述成分之濃度為0.01至5.0%(w/v)。
〔24〕如前述〔22〕或〔23〕所記載之液劑，其中長期保存時之pH為5至9。
〔25〕如前述〔22〕至〔24〕中任一項所記載之液劑，其係點眼劑或點鼻劑。
〔26〕一種微膠粒之製造方法，該微膠粒係陽離子微膠粒被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分為構成單元，該製造方法係包含下述步驟(a)及(b)，
(a)使水懸濁液成為酸性之步驟，該水懸濁液係含有具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分；
(b)添加保護劑之步驟。
〔27〕一種微膠粒，係藉由如前述〔26〕所記載之製造方法製造，且陽離子微膠粒係被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分為構成單元。
〔28〕一種增加成分之溶解性之方法，該成分係具有在酸性下會陽離子化之官能基，該方法包含，使具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分的陽離子微膠粒形成之步驟。
藉由本發明可使難水溶性成分可溶化於液劑、提供含難水溶性成分之液劑、增加難水溶性成分對水(例如中性、弱酸性、弱鹼性)之溶解性、及/或解決有關上述安定性之課題等。難水溶性成分為生理活性成分或醫藥有效成分時，可在維持其生理活性或藥效下使其可溶化，此點係本發明之優點。又，本說明書中，「安定」並非指抑制成分化學性分解或與其他物質鍵結並變化為其他物質之狀態，而是指可溶化成分在水中維持其可溶化狀態並抑制其成為非溶解狀態之狀態。
第1圖之二維示意圖係表示微膠粒α或β之例(一例)。
第2圖之二維示意圖係表示微膠粒α2或β2之例(一例)。
第3圖之示意圖係表示陰離子微膠粒(一例)。
第4圖之示意圖係表示微膠粒α之例。
第5圖之示意圖係表示微膠粒α之例。
第6圖之示意圖係表示微膠粒α之例。
第7圖之示意圖係表示陽離子微膠粒(一例)。
第8圖之示意圖係表示微膠粒β之例。
第9圖係表示試料1至7在波長268nm之吸光度之測定結果。
第10圖係表示試料1至7在最大吸收波長(λmax)附近之紫外線吸收光譜測定結果。
第11圖係表示製造例80之陰離子微膠粒之粒度分佈測定結果。
第12圖係表示製造例81之微膠粒之粒度分佈測定結果。
第13圖係表示製造例82之微膠粒之粒度分佈測定結果。
第14圖係表示非索非那定之藥效確認試驗結果。
本發明中，「室溫」在未特別說明下為第十七修正版日本藥典之室溫。具體而言為1至30℃。又，「未控制室溫」與「室溫」為相異概念，一般是指居室中未控制溫度、濕度之狀態。
微膠粒
本發明係提供一種微膠粒，且微膠粒係被保護劑保護， 該微膠粒係以具有在pH7以外之pH區域帶負電或正電之官能基之成分為構成單元，且係帶負或正電。亦即，本發明係提供：(α)一種微膠粒，係陰離子微膠粒被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元(以下亦稱為微膠粒α)；及/或(β)一種微膠粒，係陽離子微膠粒被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分為構成單元(以下亦稱為微膠粒β)。
第1圖或第2圖係以2維表示各微膠粒之一例。
在此，第1圖或第2圖中，A核係由成分所構成之陰離子微膠粒或陽離子微膠粒，並在其周圍以保護劑包圍而形成P層，A核及P層整體形成微膠粒α或微膠粒β。
第1圖表示微膠粒α時，陰離子微膠粒(以下亦稱為A核)表面(亦即陰離子微膠粒之陰離子化官能基)帶負電。存在保護劑之層(以下亦稱為P層)中的保護劑中，與A核表面(亦即陰離子微膠粒之陰離子化官能基)鍵結之原子的電子密度係小於A核表面(亦即陰離子微膠粒之陰離子化官能基)之電子密度，並與A核表面(亦即與陰離子微膠粒之陰離子化官能基)形成分子間相互作用(例如氫鍵)。
第1圖表示微膠粒β時，陽離子微膠粒(以下亦稱為A核)表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)帶正電。存在保護劑之層(以下亦稱為P層)中之保護劑中， 與A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)鍵結之原子的電子密度係大於A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)之電子密度，並與A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)形成分子間相互作用(例如陽離子-π相互作用)。
在以保護劑保護陰離子微膠粒或陽離子微膠粒之狀態下，存在保護劑之層的外側所存在官能基為疏水性時，可密接於存在保護劑之層的外側而進一步附有界面活性劑。該界面活性劑相當於第2圖中的S層。藉由於存在保護劑之層的外側密接而進一步附有界面活性劑，可更提高微膠粒α或β之親水性。界面活性劑較佳為具有長鏈(例如碳原子數7或8以上)烷基之化合物。界面活性劑具體而言可舉出聚山梨醇酯80(TO-10M)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO60)、單硬脂酸聚乙二醇(MYS-40)、MACROGOL(PEG400)、MACROGOL(PEG4000)或MACROGOL(PEG6000)等。
換言之，第2圖所示之微膠粒α2或β2中，係密接於微膠粒α或β之存在保護劑之層的外側而進一步附有界面活性劑者。
第2圖表示微膠粒α2時，陰離子微膠粒(以下亦稱為A核)表面(亦即陰離子微膠粒之陰離子化官能基)帶負電。存在保護劑之層(以下亦稱為P層)中的保護劑中，與A核表面(亦即陰離子微膠粒之陰離子化官能基)鍵結之原子的電子密度係小於A核表面(亦即陰離子微膠粒之陰 離子化官能基)之電子密度，並與A核表面(亦即與陰離子微膠粒之陰離子化官能基)形成分子間相互作用(例如氫鍵)。
第2圖中表示藉由與P層外側密接之界面活性劑而構成之S層。S層之界面活性劑與存在於P層之保護劑之疏水性取代基等取代基係藉由分子間相互作用(例如凡得瓦力等)而鍵結，在P層外側表面產生複數該分子間相互作用，藉此形成與P層外側密接之存在界面活性劑之S層。
第2圖表示微膠粒β2時，陽離子微膠粒(以下亦稱為A核)表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)帶正電。存在保護劑之層(以下亦稱為P層)中的保護劑中，與A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)鍵結之原子的電子密度係大於A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)之電子密度，並與A核表面(亦即陽離子微膠粒之陽離子化官能基)形成分子間相互作用(例如陽離子-π相互作用)。
第2圖中表示藉由與P層外側密接之界面活性劑而構成之S層。S層之界面活性劑與存在於P層之保護劑之疏水性取代基等取代基係藉由分子間相互作用(例如凡得瓦力等)而鍵結，在P層外側表面產生複數該分子間相互作用，藉此形成與P層外側密接之存在界面活性劑之S層。
微膠粒α
〔成分〕
微膠粒α中的成分係具有在鹼性下會陰離子化之官能基，並可形成陰離子微膠粒。微膠粒α中的成分較佳為例如具有在pH超過7至pH14、pH8至14、pH9至14、pH10至14、pH11至pH14、pH12至14或pH13至14下會陰離子化之官能基，更佳為具有在pH12至14或pH13至14下會陰離子化之官能基。
在鹼性下會陰離子化之官能基可舉例如羧基(-COOH)、磺基(-SO3H)、磷氧基(-O-PO(OH)OH)、羥基(-OH)、磺醯胺(sulfonamide)。
又，在鹼性下會陰離子化之官能基在酸性下(例如pH未達7、pH6以下、pH5以下等)也可為陰離子化之狀態。
又，微膠粒α中的成分除了在鹼性下會陰離子化之官能基以外，亦可具有或不具有在酸性下會陽離子化之官能基。
本申請案目的之一係使難水溶性成分可溶化，故微膠粒α中的成分通例係選擇對水溶解度低之成分。尤其使用本發明之技術製造液劑等醫藥品時，如後述，以刺激性觀點等來看，係要求液劑長期保存時或使用時pH為中性附近，故若為在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分，則更可發揮本發明之效果，故較佳。在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分較佳為在pH6至8之中性區域中對水(例如20℃)溶解度為1g/100gH2O以下，更佳為0.1g/100gH2O以下，又更佳為0.001g/100gH2O以下。又，在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分可為第十七 修正版日本藥典等公定資料中所記載難溶於水之醫藥品有效成分。
又，本揭示中，長期保存時係指製造液劑後保存1週時，較佳可為保存2週時，更佳可為4週。又，保存期間中，保存溫度可為40℃或25℃。
微膠粒α中的成分可舉出以下化合物。
[表1]
Figure 111135980-A0101-12-0013-37
〔陰離子微膠粒〕
陰離子微膠粒是指由具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分所形成之微膠粒，且微膠粒形成時，構成該微膠粒表層之官能基帶負電者。陰離子微膠粒係相當於第1或第2示意圖中之A核。
第3圖係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分為構成單元之陰離子微膠粒之例之示意圖。第3圖中的負電荷係表示在鹼性下會陰離子化之官能基之陰離子化部分。第3圖中，鍵結於負電荷之直線所示之部分係簡化表示在鹼性下會陰離子化之官能基之陰離子化部分以外之成分的部分。亦即，由第3圖中的負電荷及與其鍵結之直線所構成之1單元，係表示具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分1單元。換言之，陰離子微膠粒中，具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分為構成單元。又，構成單元可存在複數種，也可存在相同構成單元所構成之複數種微膠粒，也可存在1種或複數種由複數構成單元所構成之微膠粒。
微膠粒之集合方式一般已知有H型聚集體及J型聚集體2種。H型聚集體係各構成單元互相方向相反且平行重疊所形成之聚集體，另一方面，J型聚集體係各構成單元之方向相同但斜向偏移重疊藉此而形成之聚集體。本發明中，陰離子微膠粒較佳為如第3圖所示之J型集合。相較於各構成單元單一分散時，若產生J型集合則可使紫外-可見光區域之吸收光譜往長波長側偏移，藉此而可評價。
〔保護劑〕
在形成前述陰離子微膠粒之時點，會依成分而充分提高溶解性並形成安定之陰離子微膠粒，但也會因成分而使陰離子微膠粒之安定性不足。尤其含有本發明之陰離子微膠粒之液劑的pH回到中性附近並長期保存時，該pH區域中陰離子微膠粒會崩壞。此種情形係藉由添加保護劑而可防止陰離子微膠粒之崩壞。
保護劑係藉由某些化學鍵結與前述陰離子微膠粒鍵結，並保護前述陰離子微膠粒。具體而言較佳為具有使前述陰離子微膠粒在水中安定存在之性質。
保護劑較佳為在水中具有羥基(-OH)。在水中所具有之羥基(-OH)其數目在每1分子中較佳為1以上，更佳為2、3、4、5、6、7、或8以上。
保護劑以在水中具有2個以上羥基(-OH)，在與陰離子微膠粒之陰離子化官能基化學鍵結(例如氫鍵)之2個以上羥基間具有1個以上直鏈狀、支鏈狀或環狀構造之分子骨架(參照第4圖為例)為佳。與陰離子微膠粒化學鍵結(例如氫鍵)之2個以上羥基間之分子骨架中，元素數較佳為1以上，更佳為2、3、4、5、6、7、或8以上。具有2個以上分子骨架時，與陰離子微膠粒之陰離子化官能基化學鍵結(例如氫鍵)之2個以上羥基間可存在具有2分子以上之前述分子骨架之保護劑並藉由化學鍵結(例如氫鍵)而鍵結(參照第5圖及第6圖為例)。
此種保護劑可舉例如水溶性高分子、多元醇、或糖醇等，其中較佳為水溶性高分子。
保護劑可舉例如聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇(例如D-山梨醇等)、甘露醇、N-乙醯基葡萄胺糖、軟骨素硫酸酯、甘草酸、甘草酸二鉀、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素(例如甲基纖維素15或甲基纖維素400等)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K30等)、聚氧乙烯氫化菌麻油、及聚山梨醇酯80、MACROGOL(例如PEG400、PEG4000或PEG6000等)、以及該等之任意組合。
〔保護劑與陰離子微膠粒之關係〕
第4至6圖之示意圖表示微膠粒α之例，但微膠粒α並不限定於該等。
第4圖中，內側框內所示之陰離子微膠粒表面帶負電。內側框到外側框間之存在保護劑之層中，作為代表例表示保護劑1分子與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之氫原子之電子密度係小於陰離子微膠粒之陰離子化官能基之電子密度，該氫原子係與陰離子微膠粒之陰離子化官能基化學鍵結(例如氫鍵)。亦即，第4圖中虛線表示化學鍵結(例如氫鍵)。
第5圖中，內側框內所示之陰離子微膠粒表面帶負電。內側框到外側框間之存在保護劑之層中，作為代表例表示保護劑2分子與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之氫原子之電子密度係小於陰離子微膠粒之陰離子化官能基之電子密度，且係與陰離子微膠粒之陰離子化官能基化學鍵 結(例如氫鍵)。又，保護劑2分子互相化學鍵結(例如氫鍵)。亦即，第5圖中虛線表示化學鍵結(例如氫鍵)。
第6圖係與第5圖之微膠粒α相同之微膠粒，係詳細表示保護劑與陰離子微膠粒之化學鍵結。
保護劑中，與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子的電子密度較佳為小於該陰離子微膠粒之陰離子化官能基之電子密度。
保護劑中，與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子及該陰離子微膠粒之陰離子化官能基較佳為藉由氫鍵、共價鍵、藉由凡得瓦力之鍵結、或離子鍵等化學鍵結而鍵結，更佳為藉由氫鍵而鍵結。
〔微膠粒之物性、特徵〕
可藉由公知方法測定微膠粒之粒度分佈，藉此可確認微膠粒之物性。本發明之微膠粒α中，測定陰離子微膠粒之直徑及微膠粒α之直徑時，微膠粒α之直徑大於陰離子微膠粒之直徑。陰離子微膠粒之直徑會因構成成分之分子量、成分濃度等而大為相異，但通常為0.1nm以上100nm以下，尤其較佳為1nm以上10nm以下。微膠粒α之直徑通常為0.2nm以上150nm以下，尤其較佳為1.5nm以上20nm以下。
又，於含微膠粒α之水溶液中藉由添加大量相對離子(陽離子)(例如氯化鈉)使電荷消失、或添加無機鹽(例如氯化鈉)降低臨界微膠粒濃度(CMC)，藉此確認成分析出，而 可確認微膠粒α之存在。
〔液劑〕
本發明提供一種液劑，係含有微膠粒α，並使具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分可溶化。本發明之液劑中，微膠粒α之下限濃度並無特別限定，但作為成分(不為鹽)例如為0.01%(w/v)以上、0.02%(w/v)以上、0.03%(w/v)以上、0.04%(w/v)以上、0.05%(w/v)以上、0.07%(w/v)以上、0.09%(w/v)以上、0.1%(w/v)以上、0.2%(w/v)以上。本發明之液劑中，微膠粒α之上限濃度並無特別限定，但成分(不為鹽)例如為5.0%(w/v)以下、3.0%(w/v)以下、1.0%(w/v)以下、0.5%(w/v)以下、0.3%(w/v)以下、0.25%(w/v)以下、0.2%(w/v)以下、0.15%(w/v)以下、0.1%(w/v)以下。上述所列下限濃度與上限濃度之各種組合係包括於本發明。又，上述微膠粒α之濃度可在下述製造方法之任意階段容易地調節。
本發明之液劑長期保存時之pH並無特別限定，可在中性附近至酸性附近、中性附近至鹼性附近、中性附近至弱酸性附近、中性附近至弱鹼性附近等，但較佳為中性附近。此時中性附近是指例如pH5至9、5.5至8.5、6至8、6.5至7.5等。pH之調節係藉由公知手段(例如添加鹽酸、硫酸、或硝酸等之手段)而進行。本發明之液劑即使在中性附近亦可溶解難水溶性成分，故作為點眼劑、點鼻劑、或經口液劑尤其有用。使用作為點眼劑、點鼻劑、或經口液 劑時，成人每1天之投與量以成分(不為鹽)計可為0.01至10000mg。使用作為經口液劑時之成人每1天之投與量以成分(不為鹽)計可為1至10000mg，也可為0.1至1000mg，也可為1至100mg。每1天之投與量可分為1次至數次投與。
本發明之液劑中，具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分為生理活性成分或醫藥成分時，可發揮其活性或藥效。該成分對於由過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症、異位性皮膚炎)引起之搔癢之預防及/或治療有用時，本發明之液劑對於由過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症、異位性皮膚炎)引起之搔癢之預防及/或治療係有用。
〔製造方法〕
本發明提供一種微膠粒α之製造方法，該微膠粒α係陰離子微膠粒被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分為構成單元，該製造方法係包括下述步驟(A)及(B)。
(A)使水懸濁液成為鹼性之步驟，該水懸濁液係含有具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分；
(B)添加保護劑之步驟。
微膠粒α之製造方法中，(A)使含有具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分的水懸濁液成為鹼性之步驟，係例如將所期望比率之該成分與水混合並藉由常法 攪拌，於所得懸濁液添加鹼，藉此使該懸濁液為鹼性。該懸濁液中，該成分濃度較佳為臨界微膠粒濃度(CMC；critical micelle concentration)以上。又，該成分與水之比率(該成分(g)：水(mL))可依據該成分而適宜變更，具體而言可為(0.001：100)以上(5：100)以下、(0.01：100)以上(3：100)以下、(0.1：100)以上(1：100)以下等。此時之鹼性可依據該成分而適當變更，但較佳為該成分之一部分(例如50%以上、60%以上、70%以上、80%以上或90%以上)或全部溶解之pH，具體而言可舉出pH9以上14以下、pH10以上13以下、pH11以上13以下、pH11.5以上13以下、或pH11.7以上12.9以下等。該成分為非索非那定時，pH較佳為12以上。pH調節所使用之鹼可為強鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、弱鹼(例如氨、三羥甲基胺基甲烷等)之任一者，較佳為強鹼。
微膠粒α之製造方法中，(B)添加保護劑之步驟，係於(A)步驟所得之含成分之組成物中添加期望量之保護劑。成分與保護劑之莫耳比(成分：保護劑)可依據保護劑而適當變更，例如可為(100：1)至(1：100)。
藉由前述(A)及(B)之步驟使微膠粒α可得充分安定性，而可直接利用，但例如本發明用於醫藥品時，若將含微膠粒α之液直接以該pH使用於人類，則刺激過強而難以使用。此情況，於微膠粒α之製造方法中，可在(B)步驟之後進一步含有(C)將pH調整為人類可適用範圍之步驟。
(C)將pH調整為人類可適用範圍之步驟，係於(B)步驟所得之含成分之組成物中添加pH調節劑、pH緩衝劑等，藉此可將組成物之pH調整為人類可適用範圍。pH調節劑或pH緩衝劑可舉例如鹽酸、檸檬酸、及磷酸、以及此等之鹽等。人類可適用範圍是指例如可對人類點眼投與、點鼻投與、作為液劑經口投與等之範圍。此情況，人類可適用範圍例如為pH5至9，較佳為pH6至8，又更佳為pH6至7、pH7至8等。
即使如上述將pH改變為人類可適用範圍，前述(A)及(B)步驟等所製造之微膠粒α不易崩壞，可發揮本發明效果。
上述製造方法所製造之微膠粒
本發明係提供一種微膠粒(亦稱為微膠粒α)，係藉由上述製造方法所製造，且該微膠粒係陰離子微膠粒被保護劑保護，而該陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分為構成單元。微膠粒α可參照微膠粒α之說明。
〔成分溶解性增加方法〕
本發明提供一種增加具有在鹼性下會陰離子化之官能基的成分之溶解性之方法，係包含使具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分的陰離子微膠粒形成之步驟。具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分的溶解性是指液性為 中性附近(例如pH6至8、pH6.5至7.5等)時該成分的溶解性。增加具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分的溶解性之方法中，較佳為進一步包含以保護劑保護所形成之陰離子微膠粒之步驟。
用途
本發明係包括微膠粒α之用途，該微膠粒係用以製造使具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分高濃度溶解的液劑。
微膠粒β
〔成分〕
成分係具有在酸性下會陽離子化之官能基。
微膠粒β中的成分係具有在酸性下會陽離子化之官能基。微膠粒β中的成分較佳為具有例如在pH1至pH未達7、pH1至6、pH1至5、pH1至4、pH1至3、pH1至2.5或pH1至2下會陽離子化之官能基，更佳為具有在pH1至2.5或pH1至2下會陽離子化之官能基。
在酸性下會陽離子化之官能基可舉例如胺基、單甲基胺基、二甲基胺基、單乙基胺基、二乙基胺基、嗎啉基、哌啶基等。
又，在酸性下會陽離子化之官能基亦可為在鹼性下(例如pH超過7、pH8以上、pH9以上等)陽離子化之狀態。
又，微膠粒β中的成分除了在酸性下會陽離子化官能 基以外，可具有或不具有在鹼性下會陰離子化之官能基。在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分較佳為在pH6至8之中性區域中對水(例如20℃)溶解度為1g/100gH2O以下，更佳為0.1g/100gH2O以下，又更佳為0.001g/100gH2O以下。又，在pH6至8之中性區域中對水溶解度低之成分可為第十七修正版日本藥典等公定資料中所記載難溶於水之醫藥品有效成分。
又，本揭示中長期保存時是指由製造液劑起保存1週時，較佳為保存2週時，更佳為保存4週時。又，保存期間中，保存溫度可為40℃，也可為25℃。
微膠粒β中的成分可舉出以下化合物。
[表2]
Figure 111135980-A0101-12-0024-38
〔陽離子微膠粒〕
陽離子微膠粒是指由具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分形成之微膠粒，且形成微膠粒時，構成該微膠粒表層之官能基係帶正電者。陽離子微膠粒係相當於第1或2示意圖中之A核者。
第7圖係陽離子微膠粒之例之示意圖。第7圖中的正電荷係表示在酸性下會陽離子化之官能基之陽離子化部 分。第7圖中，鍵結於正電荷之直線所示部分係簡化表示在酸性下會陽離子化之官能基之陽離子化部分以外之成分的部分。亦即，第7圖中，正電荷及與其鍵結之直線所構成之1單元係表示具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分1單元。換言之，陽離子微膠粒中，具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分為構成單元。又，可存在複數種構成單元，此情況，可存在複數種相同構成單元所構成之微膠粒，也可存在1種或複數種以複數構成單元構成之微膠粒。
微膠粒之集合方式一般已知有H型聚集體及J型聚集體2種。H型聚集體係各構成單元互相方向相反且平行重疊而形成之聚集體，另一方面，J型聚集體係各構成單元之方向相同但斜向偏移重疊藉此而形成之聚集體。本發明中，陽離子微膠粒係如第7圖所示之J型集合。相較於各構成單元單一分散之情況，若產生J型集合則可使紫外-可見光區域之吸收光譜往長波長側偏移，藉此而可評價。
〔保護劑〕
在形成前述陽離子微膠粒之時點，會依成分而充分提高溶解性並形成安定之陽離子微膠粒，但也會依成分而使陽離子微膠粒之安定性不足。尤其在含有本發明之陽離子微膠粒之液劑的pH回到中性附近並長期保存時，該pH區域中陰離子微膠粒會崩壞。如此情形係可藉由添加保護劑而防止陽離子微膠粒之崩壞。
保護劑只要可保護前述陽離子微膠粒者即可，具體而言較佳為具有使前述陽離子微膠粒在水中安定存在之性質。
保護劑較佳為在水中具有π電子。π電子係指關於π鍵結，存在於p軌道上之電子。p軌道係對稱存在於z軸上，故源自於z軸正方向及負方向之p軌道之π電子的部分負電荷所產生之偶極矩會相消，但由部分負電荷所衍生之帶電化會產生新的偶極矩，其結果會形成電四極矩。該電四極矩會成為與陽離子之分子間相互作用之驅動力。該π電子與陽離子之分子間相互作用(陽離子-π相互作用)係顯示為非共價鍵性之分子間相互作用，其鍵結能量可與氫鍵匹敵。保護劑較佳為顯示與陽離子微膠粒表面之分子間相互作用(例如參照陽離子-π相互作用)(例如第8圖)。
此種保護劑較佳為例如使π電子於安定化狀態存在之化合物，具體而言較佳為具有苯基作為取代基之化合物或苯基衍生物等。
保護劑可舉例如具有1至10個可經取代之苯環之化合物(取代基可相同或相異，表示-O(C2H4O)mH(m表示8至10之整數)、或(C1~10)烷基。(在此(C1~10)烷基表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、2,3-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、異己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基等直鏈或支鏈狀之碳原子數1至10個之烷基))。
又，保護劑可例示下述通式(I)(式中，m表示8至10之整數，n表示1至5之整數)所示之泰洛沙泊(tyloxapol)。
Figure 111135980-A0101-12-0027-3
〔保護劑與陽離子微膠粒之關係〕
第8圖表示微膠粒β之例之示意圖，但微膠粒β並不限定於該等。
第8圖中，內側框內所示之陽離子微膠粒表面係帶正電。在內側框至外側框間之存在保護劑之層中，作為代表例表示與保護劑1分子之陽離子微膠粒存在之陽離子化官能基鍵結之苯環之電子密度係大於陽離子微膠粒表面之電子密度，且與陽離子微膠粒表面形成分子間相互作用(例如陽離子-π相互作用)。亦即，第8圖中箭頭(→)表示分子間相互作用(例如陽離子-π相互作用)。
〔微膠粒之物性、特徵〕
以公知方法測定微膠粒之粒度分佈，藉此可確認微膠粒之物性。本發明之微膠粒β中，測定陽離子微膠粒之直徑及微膠粒β之直徑時，微膠粒β之直徑大於陽離子微膠 粒之直徑。陽離子微膠粒之直徑會因構成成分之分子量或成分濃度等而大為相異，但通常為0.1nm以上100nm以下，尤其較佳為1nm以上10nm以下。微膠粒β之直徑通常為0.2nm以上150nm以下，尤其較佳為1.5nm以上20nm以下。
又，於含微膠粒β之水溶液中添加大量相對離子(陰離子)(例如氯化鈉)使電荷消失、或添加無機鹽(例如氯化鈉)而降低臨界微膠粒濃度(CMC)，藉此確認成分析出，可確認微膠粒β之存在。
〔液劑〕
本發明提供一種液劑，係含有微膠粒β，且使具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分可溶化者。本發明之液劑中，微膠粒β之下限濃度並無特別限定，但以成分(不為鹽)計例如為0.01%(w/v)以上、0.02%(w/v)以上、0.03%(w/v)以上、0.04%(w/v)以上、0.05%(w/v)以上、0.07%(w/v)以上、0.09%(w/v)以上、0.1%(w/v)以上、0.2%(w/v)以上。本發明之液劑中之微膠粒β之上限濃度並無特別限定，但以成分(不為鹽)計例如為5.0%(w/v)以下、3.0%(w/v)以下、1.0%(w/v)以下、0.5%(w/v)以下、0.3%(w/v)以下、0.25%(w/v)以下、0.2%(w/v)以下、0.15%(w/v)以下、0.1%(w/v)以下。上述所列之下限濃度與上限濃度之各種組合係包括於本發明。又，上述微膠粒β之濃度可在下述製造方法之任意階段容易地調節。
本發明之液劑在長期保存時之pH並無特別限定，可為中性附近至酸性附近、中性附近至鹼性附近、中性附近至弱酸性附近、中性附近至弱鹼性附近等，較佳為中性附近。此情況，中性附近是指例如pH5至9、5.5至8.5、6至8、6.5至7.5等。pH之調節可根據公知手段(例如添加氫氧化鈉或氫氧化鉀等之手段)進行。本發明之液劑即使在中性附近亦可溶解難水溶性成分，故作為點眼劑、點鼻劑、或經口液劑尤其有用。使用作為點眼劑、點鼻劑、或經口液劑時，成人每1天之投與量以成分(不為鹽)可為0.01至10000mg。使用作為經口液劑時，成人每1天之投與量以成分(不為鹽)計可為1至10000mg，也可為0.1至1000mg，也可為1至100mg。每1天之投與量可分為1次至數次投與。
本發明之液劑所具有之在酸性下會陽離子化之官能基之成分為生理活性成分或醫藥成分時，可發揮其活性或藥效。該成分對於由過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症、異位性皮膚炎)引起搔癢之預防及/或治療有用時，本發明之液劑對於由過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症、異位性皮膚炎)引起之搔癢之預防及/或治療係有用。
〔製造方法〕
本發明提供微膠粒β之製造方法，該微膠粒β係陽離子微膠粒被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係具有在酸性 下會陽離子化之官能基之成分為構成單元，該製造方法係包括下述步驟(a)及(b)。
(a)使水懸濁液成為酸性之步驟，該水懸濁液係含有具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分；
(b)添加保護劑之步驟。
在微膠粒β之製造方法中，在(a)使含有具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分的水懸濁液成為酸性之步驟中，例如將所期望比率之該成分與水混合並藉由常法攪拌，於所得懸濁液中添加酸，藉此使該懸濁液成為酸性。該懸濁液中之該成分濃度較佳為臨界微膠粒濃度(CMC)以上。又，該成分與水之比率(該成分(g)：水(mL))可依據該成分而適當變更，具體而言可為(0.001：100)以上(5：100)以下、(0.01：100)以上(3：100)以下、(0.1：100)以上(1：100)以下等。此情況之酸性可依據該成分而適當變更，但較佳為該成分之一部分(例如50%以上、60%以上、70%以上、80%以上或90%以上)或全部溶解之pH，具體而言可舉出pH1以上且未達7、pH1以上6以下、pH1以上5以下、pH1以上4以下、pH1以上3以下、pH1以上2.5以下、或pH1以上2.2以下等。該成分為布林佐胺時，顯示酸性之pH較佳為2以下。酸可為強酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碘化氫、過氯酸、溴化氫等)、弱酸(例如檸檬酸、乙酸、甲酸、草酸、硫化氫等)之任一者，較佳為強酸。
微膠粒β之製造方法中，(b)添加保護劑之步驟係於(a)步驟所得之含有成分組成物中添加所期望量 之保護劑。成分與保護劑之莫耳比(成分：保護劑)可依據保護劑而適當變更，例如可為(100：1)至(1：1000)。
依據保護劑種類之不同，由於疏水基會位於微膠粒β外側，故有時微膠粒β之溶解性未達所期望程度。如此情形時，視需要可在微膠粒β之製造方法中，與(b)步驟同時或在(b)步驟後進一步含有(c)添加界面活性劑之步驟。(c)步驟係於(b)步驟所得之含有成分組成物中添加所期望量之界面活性劑。成分與界面活性劑之莫耳比(成分：界面活性劑)可依據界面活性劑而適當變更，例如可為(100：1)至(1：1000)。
藉由前述(a)及(b)之步驟、或視需要之(a)、(b)、及(c)之步驟，微膠粒β可得到充分安定性，可直接利用，但例如將本發明用於醫藥品時，若將含有微膠粒β之液直接以其pH適用於人類，則刺激過強而難以使用。此種情形，可在微膠粒β之製造方法中，於(b)或(c)之步驟後進一步含有(d)將pH調整為人類可適用範圍之步驟。微膠粒β之製造方法中，於(b)步驟後含有(d)步驟時，亦可於(d)步驟後含有(c)步驟。
(d)將pH調整為人類可適用範圍之步驟係於(b)或(c)之步驟所得之含有成分組成物中添加pH調節劑、pH緩衝劑等，藉此將組成物之pH調整為人類可適用範圍。pH調節劑或pH緩衝劑可舉例如鹽酸、檸檬酸、及磷酸、以及此等之鹽等。人類可適用範圍是指例如可對人類以點眼投與、點鼻投與、作為液劑之經口投與等之範圍。此情況之人類 可適用範圍例如為pH5至9，較佳為pH6至8，又更佳為pH6至7，pH7至8等。
以上述製造方法製造之微膠粒
本發明提供一種微膠粒(亦稱為微膠粒β)，係以上述製造方法製造，且陽離子微膠粒係被保護劑保護，而該陽離子微膠粒係以具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分為構成單元。關於微膠粒β可參照微膠粒β之說明。
〔成分溶解性增加方法〕
本發明提供一種增加具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分之溶解性之方法，該方法係包括使具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分之陽離子微膠粒形成之步驟。具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分的溶解性是指液性在中性附近(例如pH6至8、pH6.5至7.5等)時該成分的溶解性，亦可為液性在鹼性附近(例如pH8至14、pH8至10、pH8至9等)時該成分的溶解性，也可為液性在酸性附近(例如pH3至6、pH4至6、pH5至6等)時該成分的溶解性。增加具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分的溶解性之方法較佳為進一步含有以保護劑保護所形成之陽離子微膠粒之步驟。
用途
本發明係包括微膠粒β之用途，其係用於製造使具有 在酸性下會陽離子化之官能基之成分高濃度溶解之液劑。
(實施例)
接著舉實施例進一步具體說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例，在本發明技術思想內，所屬技術區域中具有通常知識者可進行各種變形。各表中室溫之表現係指「未控制室溫」。
(1)具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分
〔試驗例1〕非索非那定鹽酸鹽
以下述表3所示順序製造含非索非那定之液體組成物，在製造瞬間後及於製造1至4週後(未控制室溫，5℃、40℃條件下)確認非索非那定之可溶化(表4至6)。又，表4至6中「○」是指目視未觀察到析出，「×」是指目視觀察到析出，「-」是指未實施試驗。又，在某些條件下確認到析出時，則其後不實施相同條件之試驗。
[表3]
Figure 111135980-A0101-12-0034-4
[表4]
Figure 111135980-A0101-12-0035-6
[表5]
Figure 111135980-A0101-12-0036-7
[表6]
Figure 111135980-A0101-12-0036-8
由上述表4及5可知，藉由使pH成為鹼性並於其後添加保護劑，則即使其後將pH調節至中性附近，亦可形成陰離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，故非索非那定可為可溶化。
另一方面，由上述表6可知，於比較例係在未使pH成為鹼性下添加保護劑，故未形成陰離子微膠粒，亦未形成 該陰離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，非索非那定無法可溶化。
〔試驗例2〕其他具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分
除了取代非索非那定而使用瑞巴派特、吲哚美辛、L-羧甲基半胱胺酸、布洛芬或熊去氧膽酸作為具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分，並以表7所示組成製造含有上述成分之液體組成物以外，以與試驗例1之實施例相同順序製造各樣品後，在製造瞬間後及於製造1週後(未控制室溫、40℃條件下)確認上述成分之可溶化(表7)。又，表7中「○」是指目視未觀察到析出。
[表7]
Figure 111135980-A0101-12-0037-9
由上述表7可知，關於上述成分亦藉由使pH成為鹼性並於其後添加保護劑，則即使其後將pH調節至中性附近，亦可形成陰離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，故上述成分可為可溶化。
(2)具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分
〔試驗例3〕布林佐胺
以下述表8所示順序製造含有布林佐胺之液體組成物，在製造瞬間後及於製造1至4週後(未控制室溫、5℃、40℃條件下)確認布林佐胺之可溶化(表9及10)。又，表9及10中「○」是指目視未觀察到析出，「×」是指目視觀察到析出，「-」是指未實施試驗。又，在某些條件下確認到析出時，則其後不實施相同條件之試驗。
[表8]
Figure 111135980-A0101-12-0038-10
[表9]
Figure 111135980-A0101-12-0039-11
[表10]
Figure 111135980-A0101-12-0039-12
由上述表9可知，藉由使pH成為酸性並於其後添加保護劑，則即使在其後將pH調節至中性附近，亦可形成陽離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，故布林佐胺可為可溶化。
另一方面，由上述表10可知，比較例係在未將pH調整為酸性下添加保護劑，故未形成陽離子微膠粒，亦未形成該陽離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，故布林佐胺無法可溶化。
〔試驗例4〕其他具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分
除了取代布林佐胺而使用曲美布汀、胺基安息香酸乙酯、貝可芬、甲氧氯普胺、或利多卡因鹽酸鹽作為具有在酸性下會陽離子化之官能基之成分，並以表11所示組成製造含有上述成分之液體組成物以外，以與試驗例3之實施例相同順序製造各樣品，在製造瞬間後及製造1週後(未控制室溫，及40℃條件下)，確認上述成分之可溶化(表11)。又，表11中「○」是指目視未觀察到析出。
[表11]
Figure 111135980-A0101-12-0040-13
由上述表11明顯可知，藉由使上述成分之pH成為酸性並於其後添加保護劑，則即使其後將pH調節至中性附近，亦可形成陽離子微膠粒被保護劑保護之微膠粒，故上述成分可為可溶化。
(3)微膠粒形成之確認
(3-1)確認1
<1>為了製造下述表12所示之試料，於燒杯分別量取各量的非索非那定鹽酸鹽，正確地加入將pH調製為12.5之氫氧化鈉水溶液5mL，攪拌15分鐘並使溶解。試料3至7係添加表12所記載量之固體氫氧化鈉至溶解為止。
<2>將<1>所調製之所有非索非那定水溶液調製為pH12.5。
<3>測定各試料之紫外線吸收光譜，並測定波長268nm之吸光度(表12)。
將各試料之吸光度結果示於表12，以縱軸為吸光度、橫軸為非索非那定濃度並將繪點之圖表示於第9圖。
[表12]
Figure 111135980-A0101-12-0041-14
第9圖中，連結非索非那定低濃度域之點而得直線。又，連結非索非那定高濃度域之點而得直線。
2個直線之交點表示臨界微膠粒濃度(CMC)，其值為 1mg/mL(0.1%w/v)。
由該結果可確認0.1%w/v非索非那定陰離子溶液係具有微膠粒構造。
(3-2)確認2
在試料1至7之最大吸收波長(λmax)(參照下述表13)附近測定紫外線吸收光譜。
[表13]
Figure 111135980-A0101-12-0042-15
結果示於第10圖。如第10圖所示，由超過CMC之濃度之試料4往試料7，觀測到光譜之波峰往長波長側偏移7nm左右。又，測定試料4後稀釋至與試料2相同濃度並即時測定，結果，其光譜與試料2完全一致，顯示其可逆性。
由該等結果可確認，非索非那定陰離子在超過CMC之濃度，亦即形成微膠粒構造之濃度域係顯示J型集合之行 為。
(3-3)確認3
製造下述表14所示製造例80之陰離子微膠粒。又，根據上述表3之實施例之順序而製造製造例81及82之微膠粒。
[表14]
Figure 111135980-A0101-12-0043-16
使用動態光散射式(DLS)奈米粉末粒度分佈測定裝置(Spectris股份有限公司Malvern事業部製，Zetasizer nano ZS)測定製造例80之陰離子微膠粒以及製造例81及82之微膠粒的粒度分佈。
其結果，製造例80之陰離子微膠粒之直徑約為1.4nm(表15，第11圖)，製造例81之微膠粒之直徑約為1.9nm(表16，第12圖)，製造例82之微膠粒之直徑約為1.5nm(表17，第13圖)。
又，製造例80之陰離子微膠粒以及製造例81及82之微膠粒的粒度分佈之測定條件如下。
〔製造例80〕條件：試料RI：1.60°、分散媒RI：1.474、黏度：0.94mpa．s、溫度：25℃。
〔製造例81〕條件：試料RI：1.60°、分散媒RI：1.337、黏度：1.24mpa．s、溫度：25℃。
〔製造例82〕條件：試料RI：1.60°、分散媒RI：1.337、黏度：1.15mpa．s、溫度：25℃。
[表15]
Figure 111135980-A0101-12-0044-17
[表16]
Figure 111135980-A0101-12-0044-18
[表17]
Figure 111135980-A0101-12-0044-19
由以上之粒徑比較可確認製造例81中，非 索非那定周圍包覆有羥基丙基甲基纖維素(本說明書中亦稱為Hypromellose或HPMC)，又，甘油係包覆於HPMC之周圍。
(3-4)確認4
於在製造瞬間後或在40℃保存6個月後之含有製造例81之微膠粒之溶液、或製造瞬間後或在40℃保存6個月後之含有製造例82之微膠粒之溶液5mL中，添加氯化鈉100mg。任一溶液皆瞬間析出非索非那定。此係微膠粒崩壞所致，可確認於任一溶液中皆形成微膠粒。
(4)有關日本特表2003-519083之實施例5所記載之製劑之確認
可確認日本特表2003-519083之實施例5所記載之製劑與本發明中的微膠粒β有以下相異處。
(4-1)
根據日本特表2003-519083實施例5之記載調製製劑後，將製劑放置於未控制室溫。結果示於下述表18。
[表18]
Figure 111135980-A0101-12-0045-20
(4-2)
根據日本特表2003-519083實施例5之記載調製製劑後，測定製劑之pH。製劑之pH為3.16。
因此添加1.0N氫氧化鈉水溶液，結果在pH6成為白濁，在pH7大量析出。
如上，日本特表2003-519083之實施例5所記載之製劑係在室溫下安定性明顯差，係在非常低pH下僅1小時可溶解非索非那定之可溶化法，尤其以使用作為醫藥品為目的時，並不實用。
(5)非索非那定之藥效確認試驗
將大鼠(Wistar系、雄性、搬入時5週齡、由日本SLC公司購入)在麻酔下於兩下眼結膜下注射預先製作之卵白白蛋白抗血清(抗體價3)，藉此而被動過敏(10μL/眼，n=6/群)。其48小時後將引發溶液1mL靜脈內投與，在結膜局部引發過敏反應。將試驗液於過敏引發15分鐘前及過敏引發之前點眼投與(計2次)。反應引發30分鐘後使大鼠安樂死，將眼瞼結膜沿結膜圓蓋部摘出，測定組織重量後，添加萃取液萃取一晚。將經一晚之萃取液離心分離，並測定上清液之620nm吸光度。群3係使用製造例14，群4係使用製造例32。
(評價方法)
若因過敏反應使血管透過性亢進則會漏出伊凡氏藍，故若漏出色素量少，則判斷為抑制血管透過性之亢進且具有抗過敏效果。使用預先製作之檢量線求得每一單元組織 之漏出色素量(μg/g)作為抑制效果之指標。
群1：生理食鹽水
群2：Zaditen(註冊商標)點眼液0.05%
群3：非索非那定可溶化製劑0.1%
群4：非索非那定可溶化製劑0.3%
結果示於第14圖。由第14圖可知，藉由形成係陰離子微膠粒被保護劑保護的微膠粒，該陰離子微膠粒係以非索非那定為構成單元，不降低非索非那定之藥效而可維持。
(產業利用性)
本發明提供難水溶性成分之可溶化技術，可應用於各種技術區域，尤其可利用於醫藥區域。
由於本案的圖均為例舉之圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (9)

  1. 一種微膠粒，係陰離子微膠粒之周圍被存在保護劑之層包圍而保護，而前述陰離子微膠粒係以具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分為構成單元，其中，前述保護劑係由聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、N-乙醯基葡萄胺糖、軟骨素硫酸酯、甘草酸二鉀、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油、及聚山梨醇酯80所成群組所選擇之1種以上者，前述成分係由非索非那定、瑞巴派特、吲哚美辛、L-羧甲基半胱胺酸、布洛芬、及熊去氧膽酸以及此等之鹽所成群組所選擇之1種以上者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之微膠粒，其中保護劑之與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子的電子密度小於前述陰離子微膠粒之陰離子化官能基之電子密度。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之微膠粒，其中保護劑之與陰離子微膠粒之陰離子化官能基鍵結之原子與前述陰離子微膠粒之陰離子化官能基係藉由氫鍵而鍵結。
  4. 一種液劑，係含有申請專利範圍第1至3項中任一項所述之微膠粒，且為具有在鹼性下會陰離子化之官能基之成分經可溶化者。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之液劑，其中前述成分之濃度為0.01至5.0%(w/v)。
  6. 如申請專利範圍第4或5項所述之液劑，其中長期保存時之pH為5至9。
  7. 如申請專利範圍第4或5項所述之液劑，其係點眼劑或點鼻劑。
  8. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所述之微膠粒之製造方法，該製造方法係包含下述步驟(A)及(B)；(A)使水懸濁液成為鹼性之步驟，該水懸濁液係含有具有在鹼性下會陰離子化之官能基且可形成陰離子微膠粒之成分；(B)形成存在保護劑之層之步驟。
  9. 一種增加可形成陰離子微膠粒之成分之溶解性的方法，該成分係具有在鹼性下會陰離子化之官能基，該方法包含下列步驟：使可形成陰離子微膠粒之成分的陰離子微膠粒形成之步驟，該成分係具有在鹼性下會陰離子化之官能基；以及在以前述成分作為構成單元之陰離子微膠粒之周圍，以存在保護劑的層包圍而保護之步驟；其中，前述保護劑係由聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、N-乙醯基葡萄胺糖、軟骨素硫酸酯、甘草酸二鉀、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 及聚山梨醇酯80所成群組所選擇之1種以上者，前述成分係由非索非那定、瑞巴派特、吲哚美辛、L-羧甲基半胱胺酸、布洛芬、及熊去氧膽酸以及此等之鹽所成群組所選擇之1種以上者。
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