JP7374501B2 - メロキシカム組成物、製剤及びその製造方法と応用 - Google Patents
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Description
〔技術分野〕
本発明は薬品製剤分野に属し、具体的にはメロキシカム組成物、製剤及びその製造方法と応用に関するものである。
〔技術背景〕
メロキシカム(Meloxicam或は“MLX”)は、エノール系非ステロイド性抗炎症薬であり、その分子式:C14H13N3O4S2、分子量:351.40、化学名称:4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2ベンゾチアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシドであり、当該化合物は次の化学構造式を有する:
〔発明内容〕
上記の技術課題を解決するため、本発明の第一目的では、以下のような技術案を提供する。メロキシカム及び潜在溶剤が含まれるメロキシカム組成物であって、前記の潜在溶剤は水と有機溶媒とを含む混合溶媒であるメロキシカム組成物。
本発明の実施案において、上記組成物のpH値は3.0~10.0でよく、好ましくは6.5~10.0であり、例えば6.8~9.0、7.2~9.0であり、その実例としては7.4~9.0が挙げられる。
本発明が提供するメロキシカム組成物では、メロキシカムの使用量に関しては特に制限がなく、高くは例えば10g以上、50g以上、100g以上、200g以上、300g以上であってもよいものとし、その具体的な使用量は製造規模に合わせて決めてよい。
1)水のpH値をpH≧10.0、pH≧11.0、pH≧12.0、pH≧12.5、pH≧13.0にさせるように、pH調整剤と水とを混合し、アルカリ性水溶液が得られる。
1)水のpH値をpH≧10.0、例えばpH≧11.0、pH≧12.0、pH≧12.5、pH≧13.0にさせるように、pH調整剤と水とを混合し、アルカリ性水溶液が得られる。
1)水のpH値をpH≧10.0、例えばpH≧11.0、pH≧12.0、pH≧12.5、pH≧13.0にさせるように、第一pH調整剤と水とを混合することでアルカリ性水溶液が得られる。
1)水のpH値をpH≧10.0、例えばpH≧11.0、pH≧12.0、pH≧12.5にさせるように、第一pH調整剤と水とを混合することでアルカリ性水溶液が得られる。
〔発明効果〕
本発明では、意外に、本発明の第一目的として提供した薬品組成物は、メロキシカムの液体製剤中での溶解度を著しく改善していることが明らかになった。例えば、メロキシカムが溶解する前に、溶液系のpH値を12.0以上に調整して、また潜在溶剤中での有機溶剤の体積比率が≧5%である場合、メロキシカム濃度は10mg/mL以上、乃至その以上になり、薬品の溶解度は大いに向上されている。
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例を持って本発明の技術案に対して、さらに詳しく説明する。以下の実施例は、本発明を例示的に解説するだけのものと理解されるべく、本発明が求める保護範囲に対する限定とは理解されないものとする。本発明の上記内容を基盤として実現されるあらゆる技術は、本発明の保護範囲内に包括される。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
PEG400 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH/リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、室温で均一に撹拌してから、メロキシカムを加え、撹拌・溶解させ、リン酸にて溶液のpH値を7.8に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
PEG400 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、メロキシカムを加え、室温で撹拌・溶解させてから、処方量のPEG400を加え、均一に攪拌しリン酸にて溶液のpH値を7.4に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
PEG300 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG300を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、室温で撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を8.0に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
PEG400 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、室温撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を8.2に調整すれば得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 0.938g
PEG400 10mL
水 50mLになるまで加える
NaOH /乳酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、乳酸にて溶液のpH値を7.8に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 0.938g
PEG400 10mL
水 50mLになるまで加える
NaOH /リンゴ酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リンゴ酸にて溶液のpH値を8.4に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 0.938g
PEG400 10mL
水 50mLになるまで加える
NaOH /酒石酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、酒石酸にて溶液のpH値を8.2に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
プロピレングリコール 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のプロピレングリコールを加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を8.4に調整することで得られる。室温放置では不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察したら、不溶性粒子が少量現れた。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
グリセロール 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のグリセロールを加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を8.6に調整することで得られる。室温放置では不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察したら、不溶性粒子が少量現れた。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g
ブタンジオール 15mL
水 100mLになるまで加える
NaOH /リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のブタンジオールを加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を8.2に調整することで得られる。室温放置では不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察したた、不溶性粒子が少量現れた。
メロキシカム組成物
処方:メロキシカム 1.0g または1.5g
PEG400 15mL
NaOH /クエン酸(pH調整剤) 適量
水 100mLになるまで加える
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、二つの処方量のPEG400を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、クエン酸にて溶液のpH値をそれぞれpH=7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0に調整する。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
本発明メロキシカム組成物の拡大製造
下表に示す処方F1~F14通り、各処方の液体組成物を250mL調製した。pH13.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量の有機溶媒を加え、均一に攪拌してからメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を想定の値に調整することで得られる。
メロキシカム組成物の安定性調査
実施例A12のF1~F14各サンプルの溶液を取り、0.22μm微多孔性濾過膜でろ過し、5 mLを計量して、10 mLのバイアル瓶内に密閉させる。それぞれ、室温、2~8℃の冷蔵庫、60℃の恒温恒湿箱にで保管し、結晶化及び関連物質の変化状況を調べ、結果を下表で示す。
本発明メロキシカム組成物の拡大製造
下表に示す処方通り、各処方の液体組成物を調製した。pH13.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量の有機溶媒を加え、均一に攪拌してから違うロットのメロキシカムを加え、撹拌・溶解させてから、リン酸にて溶液のpH値を規定値に調整し、滅菌することで得られる。
メロキシカム組成物の安定性調査
実施例A14をサンプリングし長期及び加速安定性の調査を行い、結果を以下の表に示す。
メロキシカム液体組成物
処方:メロキシカム 0.938g
リジン 0.730g
PEG400 10mL
水 50mLなるまで加える
リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:リジンと、PEG400と、を水に溶解させ、そして均一に撹拌してから、メロキシカムを加え、40℃で撹拌・溶解させ、リン酸にて溶液のpH値を7.5に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム液体組成物
処方:メロキシカム 0.938g
メグルミン 0.975g
PEG400 10mL
水 50mLになるまで加える
リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:メグルミンと、PEG400と、を水に溶解させ、そして均一に撹拌し、メロキシカムを加え、40℃以上で長時間撹拌・溶解させ、リン酸にて溶液のpH値を7.5に調整することで得られる。室温放置で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しても、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム液体組成物
処方:メロキシカム 0.938g
アルギニン 0.870g
PEG400 10mL
水 50mLになるまで加える
リン酸(pH調整剤) 適量
調製方法:アルギニンと、PEG400と、を水に溶解させ、そして均一に撹拌し、メロキシカムを加え、40℃以上で長時間撹拌・溶解させ、リン酸にて溶液のpH値を7.5に調整することで得られる。2~8℃で7日間観察したら、不溶性粒子が少量現れた。
メロキシカムのアルカリまたはアルカリ性アミノ酸溶液(メグルミン、Tris、アルギニンまたはリジン)での溶解度を検討し、その結果を下表に示す。実験から分かるように、メロキシカムの高濃度有機アルカリまたはアルカリ性アミノ酸中での溶解度は10mg/mL以上に達するが、室温では長時間製造(6時間超え)となったり、または比較的高温(40℃)で溶解されるので、製造工程が複雑で、かつ、室温で一晩放置すると結晶が析出されるため、溶液安定性は低い。
各比例のPEG400水溶液におけるメロキシカムの溶解度を検討し、溶解度を下表に示す。結果、メロキシカムの純PEG400中での溶解度はわずかの2.27mg/mLであり、静脈内注射の要件を満たさないことが分かる。
メロキシカム液体組成物
処方:メロキシカム 1.0g或は1.5g
PEG400 15mL
NaOH/リン酸或はクエン酸(pH調整剤) 適量
水 100mLになるまで加える
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に撹拌してから、二つの処方量のメロキシカムを加え、撹拌・溶解させ、リン酸またはクエン酸にて溶液のpH値を7.8に調整することで得られる。室温保存で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃で15日間観察しでも、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム液体組成物の安定性調査
実施例B1で造った各サンプルの溶液を取り、其々0.22μmの微孔性濾過膜にて濾過してから、5mLを採集し10mLバイアル瓶内に密閉させる。60℃の恒温恒湿箱に置いて、関連物質の量の変化を調査し、その結果を表1で示す。
メロキシカム液体組成物
処方:メロキシカム 1.5g
PEG400 20mL
NaOH /クエン酸(pH調整剤) 適量
水 100mLになるまで加える
調製方法:pH12.0の水酸化ナトリウム溶液を調製し、処方量のPEG400を加え、均一に撹拌してから、メロキシカムを加え、撹拌・溶解させ、クエン酸にて溶液のpH値を規定値(pH=8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0)までに調整することで得られる。室温保存で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃での15日間観察でも不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
メロキシカム液体組成物の安定性調査
実施例B3で造った各サンプルの溶液を取り、其々0.22μmの微孔性濾過膜にて濾過してから、5mLを取って10mLバイアル瓶内に密閉させる。60℃の恒温恒湿箱内で10日間保管し、関連物質の量の変化を調査した。調査結果:分解生成物Bの含有量は0.2%以下に維持していた。結果から分かるように、クエン酸をpH調整剤として使った場合、サンプルのPh値が広範囲で変化したにも関わらず、分解生成物Bの含有量を低い範囲内に抑られ、メロキシカムの組成物中での安定性及び製剤の安全性が著しく改善されていることを示している。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、メグルミン(NaOHを代替)及びクエン酸をpH調整剤として使い、組成物のpH値を8.2に調整した。室温保存で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃での15日間観察でも不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。当該製品を1回凍結融解処理したら、底部に細かい顆粒が現れたが、振るとすぐに溶解された。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、水酸化ナトリウムおよびクエン酸をpH調整剤として組成物のpH値を8.2に調整する。室温保存で不溶性微粒子/可視的異物は出ておらず、2~8℃での15日間観察でも不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。当該製品を1回凍結融解処理した場合、不溶性粒子/可視的異物は出てなかった。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、水酸化ナトリウムおよび塩酸をpH調整剤として組成物のpH値を8.2に調整する。2~8℃で1日間観察したら、組成物中に不溶性粒子/可視的異物が現れた。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、水酸化ナトリウムおよび酢酸をpH調整剤として組成物のpH値を8.2に調整する。2~8℃で1日間観察したら、組成物中には不溶性粒子/可視的異物が現れた。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、水酸化ナトリウムおよびリン酸をpH調整剤として組成物のpH値を8.2に調整する。2~8℃で6日間観察した際に、組成物中には不溶性粒子/可視的異物が現れた。1回の凍結融解処理を経て静置しても結晶が現れ、振ってもほぼ溶けなかった。
実施例B1の調製方法を参考に、メロキシカム組成物を下記のように調製する。PEG400の体積濃度は10%で、メロキシカムの濃度は18.75mg/mlとし、メグルミンおよびリン酸をpH調整剤として組成物のpH値を8.2に調整する。室温保存では不溶性微粒子/可視的異物が出ておらず、2~8℃で10日間観察した際には、不溶性粒子/可視的異物が現れた。当製品を1回凍結融解処理して静置したら細かい固形物が大量に析出されたが、振るとすぐに溶解された。
Claims (26)
- メロキシカムおよび潜在溶剤を含むメロキシカム組成物であって、上記潜在溶剤は、水と、有機溶媒と、を含む混合溶媒であり、
前記有機溶媒の潜在溶剤での体積濃度は15%~80%であり、
前記有機溶媒は、ポリエチレングリコールから選ばれ、
前記組成物のpHは6.5~10.0であり、
前記組成物は、可溶化剤および/または界面活性剤を含まず、
前記可溶化剤は、シクロデキストリン及びその誘導体から選ばれ、
前記界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、ポロキサマー、および15-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールからなる群より選ばれる一種以上を含む、メロキシカム組成物。 - 前記有機溶媒は、
i)ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、及びポリエチレングリコール600からなる群より選ばれる一種以上;または
ii)ポリエチレングリコール300、および/またはポリエチレングリコール400;
である、請求項1に記載のメロキシカム組成物。 - 前記組成物のpHは、下記i)~v)のいずれかである、請求項1に記載のメロキシカム組成物:
i)6.8~10.0;
ii)7.2~10.0;
iii)7.2~9.0;
iv)7.4~9.0;または
v)7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、もしくは9.0。 - 前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンを含み、
前記誘導体は、エーテル誘導体、エステル誘導体、またはポリマーを含み、
前記エーテル誘導体は、ブドウ糖誘導体、ヒドロキシプロピル誘導体、およびメチル誘導体からなる群より選ばれる一種以上である、
請求項1に記載のメロキシカム組成物。 - 前記潜在溶剤における前記有機溶媒の体積濃度は、下記i)~vii)のいずれかである、請求項1に記載のメロキシカム組成物:
i)15%~60%、
ii)15%~50%、
iii)15%~40%、
iv)20%~40%、
v)20%~30%、
vi)25%~30%、または
vii)15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%もしくは30%。 - 前記潜在溶剤中の水は、下記i)~iii)のいずれかである、請求項1に記載のメロキシカム組成物:
i)医薬用に適した水、
ii)精製水、または、
iii)注射用水。 - 前記メロキシカムと潜在溶剤との質量体積比は、下記i)~iii)のいずれかである、請求項1に記載のメロキシカム組成物:
i)10~35mg/mL、
ii)15~35mg/mL、または、
iii)20~35mg/mL。 - 前記組成物はpH調整剤を含む、請求項1に記載のメロキシカム組成物。
- 前記pH調整剤は、アルカリ性pH調整剤および/または酸性pH調整剤から選ばれ、
前記アルカリ性pH調整剤は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、Tris(トリヒドロキシメチルアミノメタン)、メグルミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、およびグリシンからなる群より選ばれる一種以上であり;
前記酸性pH調整剤は、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、塩酸、リン酸、および酢酸からなる群より選ばれる一種以上である、
請求項8に記載のメロキシカム組成物。 - 前記pH調整剤は、少なくともクエン酸を含む、請求項8に記載のメロキシカム組成物。
- 前記酸性pH調整剤は、
クエン酸、または、
クエン酸と、アスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、塩酸、リン酸、および酢酸からなる群より選ばれる一種以上との組み合わせからなる混合物;から選ばれる、
請求項9に記載のメロキシカム組成物。 - 前記pH調整剤は、水酸化ナトリウムおよび/またはメグルミン、およびクエン酸を含む、請求項8に記載のメロキシカム組成物。
- 前記pH調整剤は、水酸化ナトリウムおよびクエン酸からなるものであり、またはメグルミンおよびクエン酸からなるものである、請求項8に記載のメロキシカム組成物。
- メロキシカムと、水と、有機溶媒と、を混合することを含み、
前記有機溶媒は、ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項1に記載の組成物の製造方法。 - 更にpH調整剤を混合することを含む、請求項14に記載の組成物の製造方法。
- 1)水のpH値をpH≧10.0にさせるように、第一pH調整剤を、水と混合して、アルカリ性水溶液が得られ;
2)メロキシカムを、工程1)で得られたアルカリ性水溶液と混合して、メロキシカムを含むアルカリ性水溶液が得られ;
3)工程2)で得られた混合溶液を、有機溶媒と混合して、メロキシカムを含む混合溶液が得られ;
4)第二pH調整剤を使って工程3)で得られた溶液のpH値を調整することで、メロキシカム組成物が得られる;
請求項14に記載の組成物の製造方法。 - 前記第一pH調整剤はアルカリ性調整剤であり、前記第二pH調整剤はクエン酸を含む酸性調整剤である、請求項16に記載の組成物の製造方法。
- 前記1)は以下のi)~iii)のいずれかである、請求項16に記載の組成物の製造方法:
i)水のpH値をpH≧11.0にさせるように、第一pH調整剤を、水と混合して、アルカリ性水溶液が得られること;
ii)水のpH値をpH≧12.0にさせるように、第一pH調整剤を、水と混合して、アルカリ性水溶液が得られること;または
iii)水のpH値をpH≧12.5にさせるように、第一pH調整剤を、水と混合して、アルカリ性水溶液が得られること。 - 請求項1に記載のメロキシカム組成物を含む液体製剤。
- 注射剤である、請求項19に記載の液体製剤。
- 静脈内注射剤である、請求項20に記載の液体製剤。
- 前記メロキシカム組成物を容器内に入れ込むことを含み、前記容器内に入れ込む前または後に、前記メロキシカム組成物に対して滅菌処理を行う請求項20に記載の液体製剤の製造方法。
- 術後鎮痛、リウマチ性関節炎、疼痛型骨関節炎、または強直性脊椎炎を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載のメロキシカム組成物の使用。
- 前記医薬品は液体製剤である、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬品は、注射剤である、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬品は、静脈内注射剤である、請求項25に記載の使用。
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