JP2005247798A - 点眼剤 - Google Patents

Abstract

【課題】
低温環境において保存してもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、また、光に対しても実用的に長期にわたりプラノプロフェンの安定性が確保できるプラノプロフェンを配合した点眼剤を提供することを課題とする。

【解決手段】
プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合することにより、プラノプロフェンの水への溶解度が増大し、さらにプラノプロフェンの光による含量低下が改善された。低温環境での保存におけるプラノプロフェンの結晶の析出を防止し、さらにプラノプロフェンの光による含量低下を長期にわたり安定に保つ点眼剤を提供することを可能にした。

Description

本発明は、水への溶解度が低く、光に対して不安定なプラノプロフェンを配合した点眼剤に関し、更に詳しくは、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合することにより、プラノプロフェンの水への溶解度および光に対する安定性を改善し、低温環境において保存してもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、光に対してもプラノプロフェンの分解を抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンを安定に保つことができる点眼剤に関する。

プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である（非特許文献１および２参照）。しかしながらプラノプロフェンは、水への溶解度が低く、水にはほとんど溶けない（非特許文献３参照）。特に酸性域における溶解度は極めて低い。例えば、ｐＨ６．８における水（２５℃）への溶解度は０．１９％（ｗ／ｖ）、ｐＨ４．０では０．００３３％（ｗ／ｖ）である（非特許文献４参照）。このため、プラノプロフェンを配合した点眼剤は、プラノプロフェンの結晶の析出を回避するため、プラノプロフェンの濃度や製剤ｐＨに制約がある製剤設計が余儀なくされていた。即ち、点眼剤のｐＨは通常５．０〜９．０であるが、低温ではプラノプロフェンの水に対する溶解度がさらに低下するため、実用的にはｐＨを限定しなくてはならない。市販のプラノプロフェン含有点眼剤のｐＨ規格は、７．０〜８．０となっている（非特許文献５参照）。
また、プラノプロフェンは光に対して不安定であり、長期にわたり安定に保つことが困難である（特許文献１および特許文献２参照）。このためプラノプロフェンを配合した点眼剤は、プラノプロフェンの光による分解を防止するために、暗所に保存するか、または遮光性の高い袋等で保護する必要がある。

水難溶性薬物の溶解度を改善する技術としては、ＨＬＢ値１０〜１６の非イオン性界面活性剤および有機酸を配合し、ｐＨを４.０〜５.０に調整することにより、アミド誘導体の水への溶解度を高める技術（特許文献３参照）、難溶性薬物を担持させた親水性物質の微粉末を、水溶性高分子をバインダーとして造粒することにより、水難溶性薬物の溶解性を改善する技術（特許文献４参照）、アセチルトリプトファンおよび／またはサッカリンとポリエチレングリコールにより、難溶性薬物を水に溶解する技術（特許文献５参照）、ポリソルベートおよび／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合により、難溶性薬物を水に溶解する技術（特許文献６参照）等が知られているが、水難溶性薬物であるプラノプロフェンの溶解度を改善する技術への応用には至っていない。また、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の水溶性高分子および酸または塩基性物質を添加してプラノプロフェンを澄明に溶解する技術（特許文献７参照）が知られているが、この開示技術は注射剤、噴霧剤または吸入剤として有用なプラノプロフェン水溶液を提供することを目的とし、貼付剤や点眼剤に対しては否定的な見地で言及されている。また、低温保存におけるプラノプロフェンの結晶析出を解決するには不十分であり、更には安全性の観点で好ましくない添加剤の使用を余儀なくされている。

光に対するプラノプロフェンの安定性を改善する技術としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファンおよびヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する技術（特許文献１参照）、プラノプロフェンを含有する水性液剤に、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾールおよびスルフイソミジン等のサルファ剤を配合する技術（特許文献２参照）等が知られている。しかしながら、これらの開示技術では、安全性の観点から望ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題がある。

一方、ベルベリン類はミカン科の植物であるキハダから抽出される成分で、止瀉作用を有する苦味健胃薬として古くから使用されている。また、ベルベリン類にはグラム陽性菌および陰性菌に対して強い抗菌性がある。本発明に使用される塩化ベルベリンまたは硫酸ベルベリンは、キハダから抽出・精製したベルベリンに塩酸または硫酸を加えて酸性とすることにより得られ、これらは抗炎症および殺菌等の目的で点眼剤に配合されている。塩化ベルベリンおよび硫酸ベルベリンは、眼科用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献６参照）にも収載されており、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、新陳代謝賦活化成分であるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、粘膜組織代謝促進正常因子成分である塩酸ピリドキシン、角膜保護成分であるコンドロイチン硫酸ナトリウムおよび眼機能賦活化成分であるアミノエチルスルホン酸との配合点眼剤等が市販されている（非特許文献７参照）。しかしながら、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合した点眼剤は知られていない。

特開平７−３０４６７０号公報 再公表ＷＯ０１／０８７３０３号公報 特開平０７−１０９２１８号公報 特開平０７−１１２９２８号公報 特開２００１−０４８８０７号公報 再公表ＷＯ９９／０６３９６８号公報 特開平０３−２８７５３５号公報 小河貴裕，小笠原朗子，山本佑二郎：ラット実験的結膜炎に対するＰｒａｎｏｐｒｏｐｈｅｎ点眼液の抗炎症作用．日本点眼紀要３３：１２４４〜１２５１（１９８２） 小河貴裕，小笠原朗子：家兎実験的ぶどう膜炎における非ステロイド性抗炎症剤Ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ点眼液の抗炎症効果：あたらしい眼科５（９）：１３３５〜１３４２（１９８８） 第十四改正 日本薬局方 医療用医薬品 品質情報集（オレンジブック） 「テイプロフェン点眼液 添付文書」テイカ製薬株式会社 薬発第６２３号薬務局長通知（昭和６１年） 「新エスビヤンＳゴールド 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社

プラノプロフェンは、水への溶解度が低く、特に酸性域における溶解度は極めて低い。このためプラノプロフェンを配合した点眼剤を低温環境において保存した場合、プラノプロフェンの結晶が析出し、点眼時に不快な使用感が生じる可能性がある。また、プラノプロフェンの結晶が点眼剤容器のノズル部分を詰まらせ、点眼できなくなる等の問題もある。加えて一度低温環境において析出したプラノプロフェンの結晶を室温で再度溶解させることは困難であるということもプラノプロフェンを配合する点眼剤の品質を損ねる重大な要因である。尚、本発明で言うところの「低温環境」とは、具体的には気温５℃以下である環境を示す。一方、プラノプロフェンは、光に対して不安定であるため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を光に対して長期にわたり安定に保つことは困難である。特に非イオン性界面活性剤が共存した場合、光に対してプラノプロフェンの安定性が顕著に低下し、さらに安定に保つことが困難になる。
本発明は、低温環境において保存してもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、また、光に対しても実用的に長期にわたり安定性が確保できるプラノプロフェンを配合した点眼剤を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合することにより、プラノプロフェンの水への溶解度が増大し、低温環境においてプラノプロフェンの結晶が析出しないことを見出した。また、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合することにより、プラノプロフェンの光に対する安定性が改善され、光に対して長期にわたりプラノプロフェンの安定性を確保できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合することにより、低温環境においてプラノプロフェンの結晶が析出することなく、光に対して実用的に長期にわたりプラノプロフェンの安定性が確保できる点眼剤を提供することが可能となった。

本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、適宜増減させて含有させることが可能である。
本発明に用いられるベルベリン類は、塩化ベルベリンおよび／または硫酸ベルベリンが挙げられる。塩化ベルベリンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。硫酸ベルベリンについても通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方外医薬品成分規格収載品を使用することができる。ベルベリン類の配合量は、好ましくは０．００２５〜０．０５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０１〜０．０２５％（ｗ／ｖ）とすることがよい。ベルベリン類の配合量が０．００２５％（ｗ／ｖ）未満であると、プラノプロフェンの水への溶解度を増大させる効果が十分に得られず、低温におけるプラノプロフェンの結晶の析出を防止することができない。また、光に対するプラノプロフェンの安定性改善についても、十分な効果が得られない。一方、０．０５％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合は、その効果はほとんど変わらないが、ベルベリン類自体が容易に溶解しなくなるので、好ましくない。

本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等が挙げられ、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコール又はポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。

本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェン、ベルベリン類および非イオン性界面活性剤以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分；イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類；アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類；コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分；スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤；ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；エリソルビン酸等の抗酸化剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；エタノール、プロピレングリコール等の溶剤；メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤；ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。

本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、ベルベリン類を滅菌精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて非イオン性界面活性剤などの他の薬剤を添加し、ｐＨの調整およびメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期にわたる保存によっても白濁や沈澱は起こらず、安定である。

以下に試験例、実施例および比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩化ベルベリン０．０２５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇおよび塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。

実施例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、塩化ベルベリン０．０３ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、塩化ベルベリン０．０５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００３ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、塩化ベルベリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．００５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、硫酸ベルベリン０．０５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、硫酸ベルベリン０．０１ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例７
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、硫酸ベルベリン０．０２５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例８
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、硫酸ベルベリン０．０４ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ベルベリン０．００５ｇおよび塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、分散させる。予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１０
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、硫酸ベルベリン０．０５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇとポリソルベート８０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、硫酸ベルベリン０．０１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、硫酸ベルベリン０．０２５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０４ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０１ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１４
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、硫酸ベルベリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

実施例１５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ベルベリン０．０２ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇおよび塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．３５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００３ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．００５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇとポリソルベート８０ ０．１ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例７
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例８
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよび塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、分散させる。予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１０
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇとポリソルベート８０ ０．３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０１５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０１ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１４
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

比較例１５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０ ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。

〔試験例１〕
（プラノプロフェンの溶解度に及ぼすベルベリン類の効果）
塩化ベルベリンを０．０２５ｇ含む１．５％（ｗ／ｖ）ホウ酸水溶液１００ｍＬに、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、水酸化ナトリウムによりｐＨを６．０、７．０または８．０に調整した。これらの液を５℃にて１週間保存した後、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、その濾液を試験液とした。別に、対照として塩化ベルベリンが無添加の１．５％（ｗ／ｖ）ホウ酸水溶液１００ｍＬに、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、以下試験液と同様に操作して、対照試験液を調製した。試験液および対照試験液のプラノプロフェン含量を逆相分配高速液体クロマトグラフ法で定量して比較した。

定量結果を示した表である。

表１の定量結果から明らかなように、プラノプロフェンの５℃における溶解度は、塩化ベルベリンの添加により、２．５〜２．７倍程度増大した。

〔試験例２〕
（実施例および比較例の低温保存における外観安定性試験）
実施例および比較例の点眼剤を−５±１℃で１２箇月静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合、および−１０±１℃で１日静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合につき、それぞれ析出したプラノプロフェンの結晶の有無を白色蛍光燈を用いて３０００〜５０００ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察して評価した。評価は、プラノプロフェンの結晶が認められず澄明な場合を−とし、僅かに認められる場合を±とし、認められる場合を＋とし、多く認められる場合を＋＋とし、極めて多く認められる場合を＋＋＋として行った。点眼剤は肉眼で観察するとき、澄明で、たやすく検出される不溶性異物があってはならない。このため、点眼剤の外観安定性として、−がよい。±、＋、＋＋および＋＋＋はプラノプロフェンの結晶が析出するため、点眼剤の外観安定性として不適である。特に＋、＋＋および＋＋＋は外観安定性が極めて悪く不適である。実施例および比較例における外観安定性の評価結果を表２および３に示した。

実施例における外観安定性の評価結果を示した表である。

比較例における外観安定性の評価結果を示した表である。

表２および表３の外観安定性の評価結果から明らかなように、プラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合した点眼剤は、比較例１〜１５のベルベリン類を配合していない点眼剤に較べ、低温環境での保存におけるプラノプロフェンの結晶の析出を防止した。

〔試験例３〕
（実施例および比較例の光照射におけるプラノプロフェンの安定性試験）
実施例および比較例の点眼剤に白色蛍光灯下（２５００ルクス）で積算照度が１２０万ルクス・時間に達するまで光を照射し、内容液中のプラノプロフェンを逆相分配高速液体クロマトグラフ法により定量し、以下の式より残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後のプラノプロフェン含量
Ｗｏ；製造直後のプラノプロフェン含量
また、プラノプロフェンの残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×はプラノプロフェンを光に対して安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
実施例および比較例における安定性試験の結果を表４および表５に示した。

実施例におけるプラノプロフェンの安定性試験の結果を示した表である。

比較例におけるプラノプロフェンの安定性試験の結果を示した表である。

表４および表５の安定性試験の結果から明らかなように、実施例１〜１５のプラノプロフェンとベルベリン類を同時に配合した点眼剤は、比較例１〜１５のベルベリン類を配合していない点眼剤と較べ、光に対するプラノプロフェンの安定性が優れていた。特に非イオン性界面活性剤を含む比較例６、比較例１０、比較例１３および比較例１５のプラノプロフェンの安定性は極めて悪かったのに対し、実施例５、実施例６、実施例１３および実施例１５のプラノプロフェンの安定性は大幅に改善された。

Claims (8)

1. プラノプロフェンとベルベリン類を配合することを特徴とした点眼剤。
   
2. ベルベリン類が塩化ベルベリンまたは硫酸ベルベリンから選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
   
3. ベルベリン類の濃度が０．００２５〜０．０５％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
   
4. プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
   
5. 非イオン性界面活性剤を含む請求項１〜４記載の点眼剤。
   
6. プラノプロフェンを含有する水性製剤にベルベリン類を配合することによりプラノプロフェンの溶解度を増大させる方法。
   
7. プラノプロフェンを含有する水性製剤にベルベリン類を配合することにより、プラノプロフェンを安定化する方法。
   
8. プラノプロフェンと非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤にベルベリン類を配合することにより、プラノプロフェンを安定化する方法。